含有匍匐大戟的组合物及其制备方法
专利名称：含有匍匐大戟的组合物及其制备方法
含有匍匐大戟的组合物及其制备方法发明领域本发明涉及含有约0. 1重量％到约99重量％匍匐大戟(Euphorbiaprostrata)的 干提取物和可药用赋形剂的口服药物组合物，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超 过约500微米，还涉及用于制备这种组合物的方法，所述组合物可用于治疗肛门直肠疾病 和结肠疾病，例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡脓疡、炎性肠病等。此外，本发明的药物组合物 为给药提供了治疗和/或预防有效量的匍匐大戟，其中所述组合物具有在哺乳动物特别是 人类中控制炎症、防止毛细血管出血和脆裂的性质。此外，当按照本文描述的使用约2到约 7. 5的生理pH范围以及任选使用表面活性剂的溶出方法进行测试时，所述组合物优选在前 15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干提取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后 提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物的释放。优选，本发明的组合物是片剂、迷你片、粉 剂、胶囊、球粒、颗粒、珠子、压紧剂(compact)等的形式。本发明还提供了使用这样的组合 物治疗肛门直肠疾病包括痔疮和结肠疾病的预防和/或治疗方法。
背景技术：
在各种肛门直肠和结肠疾病中，痔疮占据重要位置，并已成为众多临床研究的主 题。痔疮疾病的特征是没有任何疼痛的出血。在排便后立即出现新鲜血斑。但是，当痔疮 被二次感染或并发有血栓形成和肛裂时，会发生疼痛。痔疮可以由各种不同因素引起，包 括激素、基因、炎症、感染、便秘、运动、血管阻塞、饮食、紧张、排便时的姿势、结缔组织随衰 老丧失弹性等。最广泛被认识的症状是出血、疼痛和脱垂(Hyams和WiiIpot，1970 ；Smith, 1987)。这些症状可伴有血栓形成、瘙痒、水肿等。痔疮可以通过减轻炎症和疼痛、止血、伤 口愈合和血管壁的保护来治疗。因此，急性痔疮发作的有效疗法不仅应该在早至治疗开始 后2-3天时提供缓解，而且应该减少这种发作的复发。现有几种方法用于治疗痔疮。PCT公布W08803398公开了用于这种治疗的外科敷 料。关于外科装置已经授权的专利例如欧洲专利no. 0095142，在痔疮治疗中使用激光的美 国专利no. 4，621，635已经授权。用于痔疮治疗的低温药物疗法技术和电化学技术也已授 权，分别参见欧洲专利no. 0091405和欧洲专利no. 0116688。但是，上述方法的最大缺点是 所涉及的不仅仅是医学专家开药，并可能需要住院。此外，这些方法中的某些在应用于这些 疾病的治疗时在生理和/或心理上令人不快。几项专禾丨J(美国专利 nos. 4，160，148,4, 508，728,4, 797，392,4, 518，583 和 5，234，914)已被授权，它们涉及含有某些伤口愈合剂的组合物，通过促进组织修复、减 轻炎症和促进伤口愈合来提供症状的缓解。其中一些、例如美国专利nos. 4，518，583和 5，234，914，含有抗微生物剂。但是，这些组合物只能缓解与炎症相关的症状，例如发热、瘙 痒、发红、疼痛和肿胀。许多用于治疗肛门直肠疾病(包括痔疮)的组合物是基于组分的麻 醉和血管收缩性质，但它们只提供暂时的症状缓解。已有专利在美国(美国专禾Ij nos. 4，613，498,4, 626，433,5, 166，132,5, 219，880、 5，234，914和4，797，392)和欧洲(欧洲专利nos. 0225832和0513442)获得授权，它们涉及 具有各种不同组分的表面施用的组合物，是含有有机、无机或生物活性剂的适合的可药用载体例如盐、软膏等的形式。但是，这些组合物只提供暂时缓解，并且局限于局部施用，不能 用于全身性使用或口服给药。用于痔疮疼痛以及括约肌和位于胃肠道中的肌肉痉挛的局部治疗，公开在已授权 的专利(美国专利no. 5，595，753)中，其在可药用载体中包含氨基酸L-精氨酸。另一项 已授权的美国专利no. 5，591，436涉及用于治疗痔疮的膳食增补组合物。所述组合物包含 60重量％到95重量％的印度伏牛花andian Barberry)、4. 8重量％到38重量％的铁力 木(Nagkesar)和0. 2重量％到2重量％的印度楝树叶。另一项美国专利no. 5，562，906 公开了两种香槐木科物种茎皮柄果花椒(Xanthoxylum clavaherculisL)和美洲花椒 (Xanthoxylum americanum Hill)的树皮和浆果的使用，用于治疗痔疮和其他静脉和动脉 的膜和毛细血管疾病。静脉、动脉及其组成结构的强度和柔性获得了提高。一项印度专利no. 186803和几项其他专利(澳大利亚No. 698407 ；中国No. CN 1102387C ；欧洲 No. 868914 ；俄罗斯 No. 2174396 ；南非 No. 97/2900 ；韩国 No. 281679 和美国 No. 5，858，371)已授权给本申请人，涉及用于治疗肛门直肠和结肠疾病的包含匍匐大戟的 含类黄酮提取物的组合物。最近，一项美国专利7，371,412已授权给本发明的申请人，涉及 包含植物匍匐大戟的提取物、特别是具有可药用载体/基质以及任选具有其它治疗剂的组 合物，可用于治疗肛门直肠疾病和结肠疾病，例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡、炎性肠病等。现有技术中还没有公开过含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取物 和可药用赋形剂的口服药物组合物，其中匍匐大戟干提取物或药物或活性剂的有效平均粒 度不超过约500微米，其中当按照本文描述的使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使 用表面活性剂的溶出方法进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50% 的匍匐大戟干提取物或药物或活性剂的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于 约80%的匍匐大戟干提取物的释放。本发明人通过智力劳动和精心实验，制备了用于肛门 直肠疾病包括痔疮和结肠疾病的长期管理、安全无痛给药并具有长期有效性的口服药物组 合物。本发明的组合物具有改进的功效和安全性，并可以经济地制造。发明概述本发明的目的是提供用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取 物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约500微米，匍匐大戟 干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的酚类化合物 和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖 苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等， 其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重量％的鞣酸 等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用表 面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干提 取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物的释 放。本文所述的词组“匍匐大戟干提取物”制备如下将植物匍匐大戟在受控的温度和 湿度条件下干燥，从干燥植物制造粉末，用极性溶剂反复提取干燥粗粉以形成提取物，蒸馏 提取物，任选地用非极性有机溶剂洗涤浓缩的提取物，任选地用中等极性的有机溶剂重复提取浓缩的提取物，以及将洗涤过的提取物干燥以产生所需的可药用提取物。本发明的目的是提供用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取 物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约350微米，匍匐大戟 干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的酚类化合物 和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖 苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等， 其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重量％的鞣酸 等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用表 面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干提 取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物的释 放。本发明的目的是提供用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取 物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约250微米，匍匐大戟 干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的酚类化合物 和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖 苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等， 其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重量％的鞣酸 等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用表 面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干提 取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物的释 放。本发明的目的是提供用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的口服药物组合物的制备方法，所述药物组合物如本文所述含有约0.1重 量％到约99重量％的匍匐大戟干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效 平均粒度不超过约500微米，匍匐大戟干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约 10重量％到约50重量％的酚类化合物和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类 黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重 量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等，其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重 量％的没食子酸和1-10重量％的鞣酸等，所述制备方法包括下列步骤i)将提取物干燥以产生所需的可药用提取物，ii)将从步骤(i)获得的干燥提取物与可药用赋形剂混合，iii)将从步骤(ii)中获得的混合物配制成适合的剂型。本发明的另一个目的是提供使用这样的药物组合物治疗肛门直肠或结肠疾病例 如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡和炎性肠病的方法。使用匍匐大戟干提取物治疗肛门直肠疾病包括痔疮和结肠疾病的本发明的组合 物和方法，提供了长期有效性和低脱垂率。发明详述
本发明提供可以口服给药的组合物。本发明提供缓解与痔疮相伴的疼痛。本发明 还显著减少出血并加速患痔疮组织中组织的重新生长。本发明可用于治疗肛门直肠区域中 痔疮之外的病变，并可以配制成几种类型的剂型。所述组合物在人类中使用时没有副作用。 植物匍匐大戟(大戟科(Euphorbiaceae))被确定与肛门直肠和结肠疾病包括痔疮的研究 相关。在印度传统医学中，已熟知匍匐大戟可用于哮喘、出血性痢疾和疮的治疗。在本发明的实施方案中，提供了用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大 戟干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约500微米， 匍匐大戟干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的 酚类化合物和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹 菜素-7-糖苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和 槲皮素等，其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重 量％的鞣酸等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及 任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍 匐大戟干提取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干 提取物的释放。本文所述的词组“匍匐大戟干提取物”是如下制备的将植物匍匐大戟在受控的温 度和湿度条件下干燥，从干燥植物制造粉末，用极性溶剂反复提取干燥粗粉以形成提取物， 蒸馏提取物，任选地用非极性有机溶剂洗涤浓缩的提取物，任选地用中等极性的有机溶剂 重复提取浓缩的提取物，以及将洗涤过的提取物干燥以产生所需的可药用提取物。在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、 开裂、皴裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％ 的匍匐大戟干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约 350微米，匍匐大戟干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50 重量％的酚类化合物和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重 量％的芹菜素-7-糖苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、 木犀草素和槲皮素等，其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸 和1-10重量％的鞣酸等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理 PH范围以及任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于 约50%的匍匐大戟干提取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的 匍匐大戟干提取物的释放。在本发明的实施方案中，提供了用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大 戟干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约250微米， 匍匐大戟干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的 酚类化合物和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹 菜素-7-糖苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和 槲皮素等，其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重 量％的鞣酸等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍 匐大戟干提取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干 提取物的释放。可以使用本技术领域已知的可药用赋形剂和技术将药物组合物配制成不同剂型。 本发明的药物剂型可以采取选自但不限于片剂(包衣或未包衣的)、咀嚼片、迷你片、锭剂 和菱形片、袋剂、胶囊(硬胶囊或软胶囊)、装填在胶囊中的迷你片/片剂、颗粒、溶液、混悬 齐U、粉剂、舌下剂型、薄片、囊片和其他适合于口服给药的剂型的形式。在实施方案中，可以 通过将含有或不含可药用赋形剂的匍匐大戟干提取物溶解或悬浮在溶剂或溶剂混合物中， 并将溶液或分散液沉积或层铺或喷洒在惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核上，来制备组合 物。有用的惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核可以包含但不限于水溶性材料例如糖球、乳糖 等及其混合物，对此没有限制。惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核还可以包含但不限于水不 溶性材料例如纤维素如微晶纤维素球、玻璃珠、塑料粒子、水不溶性或部分水溶性无机材料 例如碳酸钙、无水磷酸二钙、单水磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁和氧化镁等，及其混合物，对 此没有限制。在本发明的优选实施方案中，组合物配制成片剂形式。片剂可以通过直接压 缩、干法压缩(压制)或通过湿法成粒来制备。在本发明的优选实施方案中，口服组合物使 用本技术领域的专业人员已知的赋形剂，通过直接压缩/压紧、压制、挤压、模制等来制备。 组合物也可以通过湿法成粒技术来制备，所述技术可以使用水性/极性溶剂或非水性/有 机溶剂或其混合物。使用的非水性溶剂选自但不限于乙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮。在实 施方案中，本发明的组合物可以采取压紧的片剂/迷你片、压缩的片剂/迷你片、或模制的 片剂/迷你片、包衣的片剂/迷你片等的形式。在另一个实施方案中，包衣的片剂/迷你 片可以任选在包衣组合物中包含部分或全部活性剂。在本发明的实施方案中，适合的有机 溶剂系统选自但不限于甲醇、乙醇、1- 丁醇、2- 丁醇、3-甲基-1- 丁醇、1-丙醇、2-丙醇、异 丙醇、1-戊醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙 醚、叔丁基甲基醚、甲酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等，或其混合物。在实施方案中，本发明中使用的用于匍匐大戟干提取物制备方法的极性溶剂选自 但不限于丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、水等，单独或以其组合使用。在其他实施方案中，本发明 中使用的用于匍匐大戟干提取物制备方法的非极性溶剂选自但不限于戊烷、己烷、庚烷、石 油醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，单独或以其组合使用。在实施方案中，中等极性有机溶 剂选自但不限于乙酸乙酯、乙基甲基酮、丁醇等，单独或以其组合使用。在本发明的组合物中使用的可药用赋形剂选自但不限于本技术领域的专业人员 公知的赋形剂，例如稀释剂如乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素、木糖醇、果糖、 蔗糖、葡萄糖、磷酸二钙、硫酸钙；崩解剂；粘合剂；填充剂；增量剂例如卵叶车前果壳；有机 酸；着色剂；稳定剂；防腐剂；润滑剂；助流剂；螯合剂；介质；增量剂；稳定剂；防腐剂 ’溶 出增强剂例如甘油、各种等级的聚氧乙烯、二乙二醇单乙基醚和三缩四乙二醇；PH调节剂； 抗氧化剂；渗透剂；螯合剂；增粘剂；润湿剂；乳化剂；酸；糖醇；还原糖；非还原糖等，单独 或以其组合使用。在本发明中使用的崩解剂包括但不限于淀粉或其衍生物、全预胶化玉米 淀粉(淀粉1500 )、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠等，单独或以其组合使用。在本 发明中使用的粘合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或其衍生物、全预胶化玉米淀粉、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶粉末、明胶等，单独或以其组合使用。在本发明中使用的润滑剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、富马酸淀 粉钠等，单独或以其组合使用。胶囊包含约25到约300mg、优选约50到约IOOmg匍匐大戟干提取物以及药物赋形 剂。同样地，片剂可以通过将约25到约300mg、优选约50到约IOOmg匍匐大戟干提取物与 其他药物赋形剂一起分散来制备。在实施方案中，片剂可以是包衣或未包衣的。在本发明的实施方案中，对象可以服用胶囊，每日最多约300mg干提取物或药物 或活性剂。在另一个实施方案中，可以使用赋形剂例如蔗糖、甘露糖醇、碳酸氢钠、柠檬酸等 制备即用的可分散和泡腾形式的颗粒。在另一个实施方案中，组合物被配制成薄膜包衣剂型。用于薄膜包衣的包衣材料 选自但不限于常规使用的材料例如纤维素聚合物等，或其混合物。其他常规使用的用于包 衣的赋形剂包括但不限于增塑剂、溶剂、润滑剂、表面活性剂等，或其混合物。在本发明的实施方案中，提供了用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的口服药物组合物的制备方法，所述药物组合物如本文所述包含 匍匐大戟干提取物和可药用赋形剂，所述制备方法包括下列步骤i)将提取物干燥以产生所需的可药用提取物，ii)将从步骤(i)获得的干燥提取物与可药用赋形剂混合，iii)将从步骤(ii)中获得的混合物配制成适合的剂型。溶出研究方法本发明的溶出研究方法⑴具有下列参数溶出介质0. 5% w/v月桂基硫酸钠的蒸馏水溶液溶出介质体积1000ml装置桨叶式(USP II型)桨叶速度:50rpm溶出时间15、60分钟在实施方案中，下文实施例1中所述含有匍匐大戟干提取物的组合物的溶出情况 如下样品号时间(分钟) 溶出情况(药物释放的％)1107521580330824458356085在本发明的实施方案中，提供了肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的治疗方法，所述方法包含匍匐大戟干提取物和可药用赋形剂。在其他实施方案中，提供了植物匍匐大戟干提取物在制备用于治疗肛门直肠或结 肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡、炎症性肠病等的药物组合物中的用途。使用匍匐大戟干提取物治疗肛门直肠疾病包括痔疮以及结肠疾病的本发明的组 合物和方法，提供了长期有效性和低脱垂率。治疗包括通过口服途径施用有效量的组合物，所述组合物包含可药用载体以及从匍匐大戟提取的类黄酮和酚类化合物的混合物。下面给出的实施例用于说明本发明的实施方案。但是，它们不打算以无论任何方 式限制本发明的范围。实施例1 样品号成分mg/片1.匍匐大戟干提取物100(有效平均粒度不超过500微米)2.甘露糖醇348.3.微晶纤维素414.预胶化淀粉5. 55.纯水(适量)在加工中失去6.交联羧甲基纤维素钠107.甘油二山嵛酸酯38.无水胶态二氧化硅39.硬脂酸镁1. 6510.交联聚维酮37
合在一起
ο聚维酮
基础包衣11.欧巴代II (Opadry II) 13.7512.纯水(适量)在加工中失去 程序i)将匍匐大戟干提取物、微晶纤维素和甘露糖醇通过30#筛目的筛网筛分，并混ο )通过持续搅拌将预胶化淀粉分散在纯水中，制备粘合剂溶液。iii)将步骤(ii)的粘合剂溶液与步骤(i)的材料混合以获得颗粒，然后将颗粒干iv)将交联羧甲基纤维素钠、甘油二山嵛酸酯、无水胶态二氧化硅、硬脂酸镁、交联 起通过30#筛目的筛网筛分。ν)将步骤(iii)的干燥颗粒与步骤(iv)的材料在一起混合10-12分钟。vi)将步骤(ν)的混合的颗粒压制成片剂。vii)将欧巴代II在纯水中混合约45分钟以制备基础包衣溶液。viii)将步骤(vi)的芯片剂用步骤(vii)获得的基础包衣溶液包衣。 实施例2 样品号成分mg/片1.匍匐大戟干提取物100 (有效平均粒度不超过500微米)2.乳糖3403.微晶纤维素454.聚乙烯吡咯烷酮 55.纯水(适量)在加工中失去6.7.8. 9.10羟基乙酸淀粉钠 10 硬脂酸镁3. 5无水胶态二氧化硅3 硬脂酸1. 5交联聚维酮35基础包衣11.欧巴代 II13.7512.纯水(适量)在加工中失去 薄膜包衣13.欧巴代 AMB19.7314.纯水(适量)在加工中失去 程序i)将匍匐大戟干提取物、乳糖和微晶纤维素通过30#筛目的筛网筛分，并混合在 )通过持续搅拌将聚乙烯吡咯烷酮分散在纯水中，制备粘合剂溶液。iii)将步骤(ii)的粘合剂溶液与步骤(i)的材料混合以获得颗粒，然后将颗粒干iv)将羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、无水胶态二氧化硅、硬脂酸、交联聚维酮一起通0089]0090]0091]0092]0093]0094]0095]0096]0097]0098]0099]0100] 0101]-起。 0102]0103]ο0104]过30#筛目的筛网筛分。0105]0106]0107]0108]0109]0110] 0111] 0112]0113]0114]0115]0116]0117]0118]0119]0120] 0121]合在一起
起。ν)将步骤(iii)的干燥颗粒与步骤(iv)的材料在一起混合10-12分钟。vi)将步骤(ν)的混合的颗粒压制成片剂。vii)将欧巴代II在纯水中混合约45分钟以制备基础包衣溶液。viii)将步骤(vi)的芯片剂用步骤(vii)获得的基础包衣溶液包衣。ix)将欧巴代AMB在纯水中混合约45分钟以制备最终包衣溶液。x)将步骤(viii)的基础包衣过的片剂用步骤(ix)获得的薄膜包衣溶液包衣。 实施例3 样品号成分mg/胶囊1. 匍匐大戟干提取物100 (有效平均粒度不超过350微米)2.微晶纤维素200.83.甘露糖醇724.滑石粉3. 25.羟基乙酸淀粉钠 126.胶态二氧化硅 12 程序i)将匍匐大戟干提取物、微晶纤维素和甘露糖醇通过30#筛目的筛网筛分，并混 i)将滑石粉、羟基乙酸淀粉钠和胶态二氧化硅单个地通过细筛，然后混合在一
iii)将步骤(i)和(ii)的材料混合。iv)将步骤(iii)的材料装填到空的硬质明胶胶囊中，平均填充重量为 400mg士2%。ν)将填充后的胶囊包装在气密性包装物中。
权利要求
1.一种口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取物和 可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约500微米，匍匐大戟干提 取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的酚类化合物和 约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖苷、 0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等；并 且其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重量％的鞣 酸等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用 表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干 提取物的释放，和在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物 的释放。
2.权利要求1的组合物，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约350微米，含 有可药用赋形剂；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以 及任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的 匍匐大戟干提取物的释放，和在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大 戟干提取物的释放。
3.权利要求1的组合物，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约250微米，含 有可药用赋形剂；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以 及任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的 匍匐大戟干提取物的释放，和在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大 戟干提取物的释放。
4.权利要求1到3的药物组合物，其使用可药用赋形剂被配制成不同剂型，所述剂型选 自片剂(包衣片剂或未包衣片剂)、咀嚼片剂、迷你片、锭剂和菱形片、袋剂、胶囊(硬胶囊或 软胶囊)、装填在胶囊中的迷你片/片剂、颗粒、溶液、混悬剂、粉剂、舌下剂型、薄片、囊片和 其他适合于口服给药的剂型。
5.权利要求1到4的组合物，其中组合物如下制备将含有或不含可药用赋形剂的匍 匐大戟干提取物溶解或分散在溶剂或溶剂混合物中，以及将溶液或分散液沉积或层铺或喷 洒在惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核上。
6.权利要求5的组合物，其中惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核能够包含水溶性材料例 如糖球、乳糖等及其混合物，以及水不溶性材料例如纤维素如微晶纤维素球、玻璃珠；塑料 粒子；水不溶性或部分水溶性的无机材料例如碳酸钙、无水磷酸二钙、一水磷酸二钙、磷酸 三钙、碳酸镁和氧化镁等；及其混合物。
7.权利要求4的组合物，其中所述组合物被配制成压紧的片剂/迷你片、压缩的片剂/ 迷你片、或模制的片剂/迷你片、包衣的片剂/迷你片等的形式。
8.权利要求7的组合物，其中包衣的片剂/迷你片任选地在包衣组合物中包含部分或 全部活性剂。
9.前述权利要求任一项的组合物，其中本发明的组合物包含一种或多种可药用赋形 剂，所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、填充剂、增量剂、有机酸、着色剂、稳定剂、防腐 剂、润滑剂、助流齐 、螯合齐 、介质、增量齐 、稳定齐 、防腐齐 、溶出增强齐 、PH调节齐 、抗氧化 剂、渗透剂、螯合剂、增粘剂、润湿剂、乳化剂、酸、糖醇、还原糖、非还原糖等，单独或以其组合使用。
10.权利要求1的口服药物组合物的制备方法，所述药物组合物用于肛门直肠或结肠 疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡和炎性肠病的治疗，其如本文所述包含匍匐大戟干提取 物和可药用赋形剂，所述制备方法包括下列步骤i).将提取物干燥以产生所需的可药用提取物，ii).将从步骤(i)获得的干燥提取物与可药用赋形剂混合，iii).将从步骤(ii)中获得的混合物配制成适合的剂型。
11.使用权利要求1的药物组合物的方法，该方法包括向需要其的患者施用有效量的 组合物。
12.使用权利要求11的药物组合物用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的方法，所述药物组合物包含匍匐大戟干提取物或药物或活性剂 以及可药用赋形剂。
13.权利要求1的药物组合物在制备用于管理肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病的药物中的用途。
14.基本上如本文所述和实施例所示例的药物组合物和药物组合物的制备方法。
全文摘要
本发明提供了口服药物组合物，其含有约0.1重量％到约99重量％的匍匐大戟(Euphorbia prostrata)干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约500微米，本发明还提供了用于制备这种组合物的方法，所述组合物可用于治疗肛门直肠疾病和结肠疾病，例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡、炎性肠病等。此外，本发明的药物组合物为给药提供了治疗和/或预防有效量的匍匐大戟，其中组合物具有在哺乳动物特别是人类中控制炎症、防止毛细血管出血和脆裂的性质。优选，本发明的组合物是片剂、迷你片、粉剂、胶囊、球粒、颗粒、珠子、压紧剂等的形式。本发明还提供了使用这样的组合物治疗包括痔疮和结肠疾病在内的肛门直肠疾病的预防和/或治疗方法。
文档编号A61K9/00GK102046191SQ200980120355
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月30日
发明者希尔帕·波哈辛, 拉杰什·贾殷, 苏克吉特·辛格 申请人:万能药生物有限公司
含有匍匐大戟的组合物及其制备方法发明领域本发明涉及含有约0. 1重量％到约99重量％匍匐大戟(Euphorbiaprostrata)的 干提取物和可药用赋形剂的口服药物组合物，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超 过约500微米，还涉及用于制备这种组合物的方法，所述组合物可用于治疗肛门直肠疾病 和结肠疾病，例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡脓疡、炎性肠病等。此外，本发明的药物组合物 为给药提供了治疗和/或预防有效量的匍匐大戟，其中所述组合物具有在哺乳动物特别是 人类中控制炎症、防止毛细血管出血和脆裂的性质。此外，当按照本文描述的使用约2到约 7. 5的生理pH范围以及任选使用表面活性剂的溶出方法进行测试时，所述组合物优选在前 15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干提取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后 提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物的释放。优选，本发明的组合物是片剂、迷你片、粉 剂、胶囊、球粒、颗粒、珠子、压紧剂(compact)等的形式。本发明还提供了使用这样的组合 物治疗肛门直肠疾病包括痔疮和结肠疾病的预防和/或治疗方法。
背景技术：
在各种肛门直肠和结肠疾病中，痔疮占据重要位置，并已成为众多临床研究的主 题。痔疮疾病的特征是没有任何疼痛的出血。在排便后立即出现新鲜血斑。但是，当痔疮 被二次感染或并发有血栓形成和肛裂时，会发生疼痛。痔疮可以由各种不同因素引起，包 括激素、基因、炎症、感染、便秘、运动、血管阻塞、饮食、紧张、排便时的姿势、结缔组织随衰 老丧失弹性等。最广泛被认识的症状是出血、疼痛和脱垂(Hyams和WiiIpot，1970 ；Smith, 1987)。这些症状可伴有血栓形成、瘙痒、水肿等。痔疮可以通过减轻炎症和疼痛、止血、伤 口愈合和血管壁的保护来治疗。因此，急性痔疮发作的有效疗法不仅应该在早至治疗开始 后2-3天时提供缓解，而且应该减少这种发作的复发。现有几种方法用于治疗痔疮。PCT公布W08803398公开了用于这种治疗的外科敷 料。关于外科装置已经授权的专利例如欧洲专利no. 0095142，在痔疮治疗中使用激光的美 国专利no. 4，621，635已经授权。用于痔疮治疗的低温药物疗法技术和电化学技术也已授 权，分别参见欧洲专利no. 0091405和欧洲专利no. 0116688。但是，上述方法的最大缺点是 所涉及的不仅仅是医学专家开药，并可能需要住院。此外，这些方法中的某些在应用于这些 疾病的治疗时在生理和/或心理上令人不快。几项专禾丨J(美国专利 nos. 4，160，148,4, 508，728,4, 797，392,4, 518，583 和 5，234，914)已被授权，它们涉及含有某些伤口愈合剂的组合物，通过促进组织修复、减 轻炎症和促进伤口愈合来提供症状的缓解。其中一些、例如美国专利nos. 4，518，583和 5，234，914，含有抗微生物剂。但是，这些组合物只能缓解与炎症相关的症状，例如发热、瘙 痒、发红、疼痛和肿胀。许多用于治疗肛门直肠疾病(包括痔疮)的组合物是基于组分的麻 醉和血管收缩性质，但它们只提供暂时的症状缓解。已有专利在美国(美国专禾Ij nos. 4，613，498,4, 626，433,5, 166，132,5, 219，880、 5，234，914和4，797，392)和欧洲(欧洲专利nos. 0225832和0513442)获得授权，它们涉及 具有各种不同组分的表面施用的组合物，是含有有机、无机或生物活性剂的适合的可药用载体例如盐、软膏等的形式。但是，这些组合物只提供暂时缓解，并且局限于局部施用，不能 用于全身性使用或口服给药。用于痔疮疼痛以及括约肌和位于胃肠道中的肌肉痉挛的局部治疗，公开在已授权 的专利(美国专利no. 5，595，753)中，其在可药用载体中包含氨基酸L-精氨酸。另一项 已授权的美国专利no. 5，591，436涉及用于治疗痔疮的膳食增补组合物。所述组合物包含 60重量％到95重量％的印度伏牛花andian Barberry)、4. 8重量％到38重量％的铁力 木(Nagkesar)和0. 2重量％到2重量％的印度楝树叶。另一项美国专利no. 5，562，906 公开了两种香槐木科物种茎皮柄果花椒(Xanthoxylum clavaherculisL)和美洲花椒 (Xanthoxylum americanum Hill)的树皮和浆果的使用，用于治疗痔疮和其他静脉和动脉 的膜和毛细血管疾病。静脉、动脉及其组成结构的强度和柔性获得了提高。一项印度专利no. 186803和几项其他专利(澳大利亚No. 698407 ；中国No. CN 1102387C ；欧洲 No. 868914 ；俄罗斯 No. 2174396 ；南非 No. 97/2900 ；韩国 No. 281679 和美国 No. 5，858，371)已授权给本申请人，涉及用于治疗肛门直肠和结肠疾病的包含匍匐大戟的 含类黄酮提取物的组合物。最近，一项美国专利7，371,412已授权给本发明的申请人，涉及 包含植物匍匐大戟的提取物、特别是具有可药用载体/基质以及任选具有其它治疗剂的组 合物，可用于治疗肛门直肠疾病和结肠疾病，例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡、炎性肠病等。现有技术中还没有公开过含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取物 和可药用赋形剂的口服药物组合物，其中匍匐大戟干提取物或药物或活性剂的有效平均粒 度不超过约500微米，其中当按照本文描述的使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使 用表面活性剂的溶出方法进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50% 的匍匐大戟干提取物或药物或活性剂的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于 约80%的匍匐大戟干提取物的释放。本发明人通过智力劳动和精心实验，制备了用于肛门 直肠疾病包括痔疮和结肠疾病的长期管理、安全无痛给药并具有长期有效性的口服药物组 合物。本发明的组合物具有改进的功效和安全性，并可以经济地制造。发明概述本发明的目的是提供用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取 物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约500微米，匍匐大戟 干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的酚类化合物 和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖 苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等， 其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重量％的鞣酸 等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用表 面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干提 取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物的释 放。本文所述的词组“匍匐大戟干提取物”制备如下将植物匍匐大戟在受控的温度和 湿度条件下干燥，从干燥植物制造粉末，用极性溶剂反复提取干燥粗粉以形成提取物，蒸馏 提取物，任选地用非极性有机溶剂洗涤浓缩的提取物，任选地用中等极性的有机溶剂重复提取浓缩的提取物，以及将洗涤过的提取物干燥以产生所需的可药用提取物。本发明的目的是提供用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取 物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约350微米，匍匐大戟 干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的酚类化合物 和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖 苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等， 其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重量％的鞣酸 等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用表 面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干提 取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物的释 放。本发明的目的是提供用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取 物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约250微米，匍匐大戟 干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的酚类化合物 和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖 苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等， 其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重量％的鞣酸 等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用表 面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干提 取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物的释 放。本发明的目的是提供用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的口服药物组合物的制备方法，所述药物组合物如本文所述含有约0.1重 量％到约99重量％的匍匐大戟干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效 平均粒度不超过约500微米，匍匐大戟干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约 10重量％到约50重量％的酚类化合物和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类 黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重 量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等，其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重 量％的没食子酸和1-10重量％的鞣酸等，所述制备方法包括下列步骤i)将提取物干燥以产生所需的可药用提取物，ii)将从步骤(i)获得的干燥提取物与可药用赋形剂混合，iii)将从步骤(ii)中获得的混合物配制成适合的剂型。本发明的另一个目的是提供使用这样的药物组合物治疗肛门直肠或结肠疾病例 如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡和炎性肠病的方法。使用匍匐大戟干提取物治疗肛门直肠疾病包括痔疮和结肠疾病的本发明的组合 物和方法，提供了长期有效性和低脱垂率。发明详述
本发明提供可以口服给药的组合物。本发明提供缓解与痔疮相伴的疼痛。本发明 还显著减少出血并加速患痔疮组织中组织的重新生长。本发明可用于治疗肛门直肠区域中 痔疮之外的病变，并可以配制成几种类型的剂型。所述组合物在人类中使用时没有副作用。 植物匍匐大戟(大戟科(Euphorbiaceae))被确定与肛门直肠和结肠疾病包括痔疮的研究 相关。在印度传统医学中，已熟知匍匐大戟可用于哮喘、出血性痢疾和疮的治疗。在本发明的实施方案中，提供了用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大 戟干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约500微米， 匍匐大戟干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的 酚类化合物和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹 菜素-7-糖苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和 槲皮素等，其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重 量％的鞣酸等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及 任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍 匐大戟干提取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干 提取物的释放。本文所述的词组“匍匐大戟干提取物”是如下制备的将植物匍匐大戟在受控的温 度和湿度条件下干燥，从干燥植物制造粉末，用极性溶剂反复提取干燥粗粉以形成提取物， 蒸馏提取物，任选地用非极性有机溶剂洗涤浓缩的提取物，任选地用中等极性的有机溶剂 重复提取浓缩的提取物，以及将洗涤过的提取物干燥以产生所需的可药用提取物。在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、 开裂、皴裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％ 的匍匐大戟干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约 350微米，匍匐大戟干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50 重量％的酚类化合物和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重 量％的芹菜素-7-糖苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、 木犀草素和槲皮素等，其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸 和1-10重量％的鞣酸等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理 PH范围以及任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于 约50%的匍匐大戟干提取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的 匍匐大戟干提取物的释放。在本发明的实施方案中，提供了用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大 戟干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约250微米， 匍匐大戟干提取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的 酚类化合物和约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹 菜素-7-糖苷、0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和 槲皮素等，其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重 量％的鞣酸等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍 匐大戟干提取物的释放，在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干 提取物的释放。可以使用本技术领域已知的可药用赋形剂和技术将药物组合物配制成不同剂型。 本发明的药物剂型可以采取选自但不限于片剂(包衣或未包衣的)、咀嚼片、迷你片、锭剂 和菱形片、袋剂、胶囊(硬胶囊或软胶囊)、装填在胶囊中的迷你片/片剂、颗粒、溶液、混悬 齐U、粉剂、舌下剂型、薄片、囊片和其他适合于口服给药的剂型的形式。在实施方案中，可以 通过将含有或不含可药用赋形剂的匍匐大戟干提取物溶解或悬浮在溶剂或溶剂混合物中， 并将溶液或分散液沉积或层铺或喷洒在惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核上，来制备组合 物。有用的惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核可以包含但不限于水溶性材料例如糖球、乳糖 等及其混合物，对此没有限制。惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核还可以包含但不限于水不 溶性材料例如纤维素如微晶纤维素球、玻璃珠、塑料粒子、水不溶性或部分水溶性无机材料 例如碳酸钙、无水磷酸二钙、单水磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁和氧化镁等，及其混合物，对 此没有限制。在本发明的优选实施方案中，组合物配制成片剂形式。片剂可以通过直接压 缩、干法压缩(压制)或通过湿法成粒来制备。在本发明的优选实施方案中，口服组合物使 用本技术领域的专业人员已知的赋形剂，通过直接压缩/压紧、压制、挤压、模制等来制备。 组合物也可以通过湿法成粒技术来制备，所述技术可以使用水性/极性溶剂或非水性/有 机溶剂或其混合物。使用的非水性溶剂选自但不限于乙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮。在实 施方案中，本发明的组合物可以采取压紧的片剂/迷你片、压缩的片剂/迷你片、或模制的 片剂/迷你片、包衣的片剂/迷你片等的形式。在另一个实施方案中，包衣的片剂/迷你 片可以任选在包衣组合物中包含部分或全部活性剂。在本发明的实施方案中，适合的有机 溶剂系统选自但不限于甲醇、乙醇、1- 丁醇、2- 丁醇、3-甲基-1- 丁醇、1-丙醇、2-丙醇、异 丙醇、1-戊醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙 醚、叔丁基甲基醚、甲酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等，或其混合物。在实施方案中，本发明中使用的用于匍匐大戟干提取物制备方法的极性溶剂选自 但不限于丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、水等，单独或以其组合使用。在其他实施方案中，本发明 中使用的用于匍匐大戟干提取物制备方法的非极性溶剂选自但不限于戊烷、己烷、庚烷、石 油醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，单独或以其组合使用。在实施方案中，中等极性有机溶 剂选自但不限于乙酸乙酯、乙基甲基酮、丁醇等，单独或以其组合使用。在本发明的组合物中使用的可药用赋形剂选自但不限于本技术领域的专业人员 公知的赋形剂，例如稀释剂如乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素、木糖醇、果糖、 蔗糖、葡萄糖、磷酸二钙、硫酸钙；崩解剂；粘合剂；填充剂；增量剂例如卵叶车前果壳；有机 酸；着色剂；稳定剂；防腐剂；润滑剂；助流剂；螯合剂；介质；增量剂；稳定剂；防腐剂 ’溶 出增强剂例如甘油、各种等级的聚氧乙烯、二乙二醇单乙基醚和三缩四乙二醇；PH调节剂； 抗氧化剂；渗透剂；螯合剂；增粘剂；润湿剂；乳化剂；酸；糖醇；还原糖；非还原糖等，单独 或以其组合使用。在本发明中使用的崩解剂包括但不限于淀粉或其衍生物、全预胶化玉米 淀粉(淀粉1500 )、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠等，单独或以其组合使用。在本 发明中使用的粘合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或其衍生物、全预胶化玉米淀粉、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶粉末、明胶等，单独或以其组合使用。在本发明中使用的润滑剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、富马酸淀 粉钠等，单独或以其组合使用。胶囊包含约25到约300mg、优选约50到约IOOmg匍匐大戟干提取物以及药物赋形 剂。同样地，片剂可以通过将约25到约300mg、优选约50到约IOOmg匍匐大戟干提取物与 其他药物赋形剂一起分散来制备。在实施方案中，片剂可以是包衣或未包衣的。在本发明的实施方案中，对象可以服用胶囊，每日最多约300mg干提取物或药物 或活性剂。在另一个实施方案中，可以使用赋形剂例如蔗糖、甘露糖醇、碳酸氢钠、柠檬酸等 制备即用的可分散和泡腾形式的颗粒。在另一个实施方案中，组合物被配制成薄膜包衣剂型。用于薄膜包衣的包衣材料 选自但不限于常规使用的材料例如纤维素聚合物等，或其混合物。其他常规使用的用于包 衣的赋形剂包括但不限于增塑剂、溶剂、润滑剂、表面活性剂等，或其混合物。在本发明的实施方案中，提供了用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的口服药物组合物的制备方法，所述药物组合物如本文所述包含 匍匐大戟干提取物和可药用赋形剂，所述制备方法包括下列步骤i)将提取物干燥以产生所需的可药用提取物，ii)将从步骤(i)获得的干燥提取物与可药用赋形剂混合，iii)将从步骤(ii)中获得的混合物配制成适合的剂型。溶出研究方法本发明的溶出研究方法⑴具有下列参数溶出介质0. 5% w/v月桂基硫酸钠的蒸馏水溶液溶出介质体积1000ml装置桨叶式(USP II型)桨叶速度:50rpm溶出时间15、60分钟在实施方案中，下文实施例1中所述含有匍匐大戟干提取物的组合物的溶出情况 如下样品号时间(分钟) 溶出情况(药物释放的％)1107521580330824458356085在本发明的实施方案中，提供了肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓 疡、炎性肠病等的治疗方法，所述方法包含匍匐大戟干提取物和可药用赋形剂。在其他实施方案中，提供了植物匍匐大戟干提取物在制备用于治疗肛门直肠或结 肠疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡、炎症性肠病等的药物组合物中的用途。使用匍匐大戟干提取物治疗肛门直肠疾病包括痔疮以及结肠疾病的本发明的组 合物和方法，提供了长期有效性和低脱垂率。治疗包括通过口服途径施用有效量的组合物，所述组合物包含可药用载体以及从匍匐大戟提取的类黄酮和酚类化合物的混合物。下面给出的实施例用于说明本发明的实施方案。但是，它们不打算以无论任何方 式限制本发明的范围。实施例1 样品号成分mg/片1.匍匐大戟干提取物100(有效平均粒度不超过500微米)2.甘露糖醇348.3.微晶纤维素414.预胶化淀粉5. 55.纯水(适量)在加工中失去6.交联羧甲基纤维素钠107.甘油二山嵛酸酯38.无水胶态二氧化硅39.硬脂酸镁1. 6510.交联聚维酮37
合在一起
ο聚维酮
基础包衣11.欧巴代II (Opadry II) 13.7512.纯水(适量)在加工中失去 程序i)将匍匐大戟干提取物、微晶纤维素和甘露糖醇通过30#筛目的筛网筛分，并混ο )通过持续搅拌将预胶化淀粉分散在纯水中，制备粘合剂溶液。iii)将步骤(ii)的粘合剂溶液与步骤(i)的材料混合以获得颗粒，然后将颗粒干iv)将交联羧甲基纤维素钠、甘油二山嵛酸酯、无水胶态二氧化硅、硬脂酸镁、交联 起通过30#筛目的筛网筛分。ν)将步骤(iii)的干燥颗粒与步骤(iv)的材料在一起混合10-12分钟。vi)将步骤(ν)的混合的颗粒压制成片剂。vii)将欧巴代II在纯水中混合约45分钟以制备基础包衣溶液。viii)将步骤(vi)的芯片剂用步骤(vii)获得的基础包衣溶液包衣。 实施例2 样品号成分mg/片1.匍匐大戟干提取物100 (有效平均粒度不超过500微米)2.乳糖3403.微晶纤维素454.聚乙烯吡咯烷酮 55.纯水(适量)在加工中失去6.7.8. 9.10羟基乙酸淀粉钠 10 硬脂酸镁3. 5无水胶态二氧化硅3 硬脂酸1. 5交联聚维酮35基础包衣11.欧巴代 II13.7512.纯水(适量)在加工中失去 薄膜包衣13.欧巴代 AMB19.7314.纯水(适量)在加工中失去 程序i)将匍匐大戟干提取物、乳糖和微晶纤维素通过30#筛目的筛网筛分，并混合在 )通过持续搅拌将聚乙烯吡咯烷酮分散在纯水中，制备粘合剂溶液。iii)将步骤(ii)的粘合剂溶液与步骤(i)的材料混合以获得颗粒，然后将颗粒干iv)将羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、无水胶态二氧化硅、硬脂酸、交联聚维酮一起通0089]0090]0091]0092]0093]0094]0095]0096]0097]0098]0099]0100] 0101]-起。 0102]0103]ο0104]过30#筛目的筛网筛分。0105]0106]0107]0108]0109]0110] 0111] 0112]0113]0114]0115]0116]0117]0118]0119]0120] 0121]合在一起
起。ν)将步骤(iii)的干燥颗粒与步骤(iv)的材料在一起混合10-12分钟。vi)将步骤(ν)的混合的颗粒压制成片剂。vii)将欧巴代II在纯水中混合约45分钟以制备基础包衣溶液。viii)将步骤(vi)的芯片剂用步骤(vii)获得的基础包衣溶液包衣。ix)将欧巴代AMB在纯水中混合约45分钟以制备最终包衣溶液。x)将步骤(viii)的基础包衣过的片剂用步骤(ix)获得的薄膜包衣溶液包衣。 实施例3 样品号成分mg/胶囊1. 匍匐大戟干提取物100 (有效平均粒度不超过350微米)2.微晶纤维素200.83.甘露糖醇724.滑石粉3. 25.羟基乙酸淀粉钠 126.胶态二氧化硅 12 程序i)将匍匐大戟干提取物、微晶纤维素和甘露糖醇通过30#筛目的筛网筛分，并混 i)将滑石粉、羟基乙酸淀粉钠和胶态二氧化硅单个地通过细筛，然后混合在一
iii)将步骤(i)和(ii)的材料混合。iv)将步骤(iii)的材料装填到空的硬质明胶胶囊中，平均填充重量为 400mg士2%。ν)将填充后的胶囊包装在气密性包装物中。
权利要求
1.一种口服药物组合物，其含有约0. 1重量％到约99重量％的匍匐大戟干提取物和 可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约500微米，匍匐大戟干提 取物包含约3重量％到约9重量％的类黄酮、约10重量％到约50重量％的酚类化合物和 约41重量％到约87重量％的其他化合物，其中类黄酮包含1-5重量％的芹菜素-7-糖苷、 0. 3-4重量％的木犀草素-7-糖苷以及0. 01-1重量％的芹菜素、木犀草素和槲皮素等；并 且其中酚类化合物包含1-15重量％的鞣花酸、1-12重量％的没食子酸和1-10重量％的鞣 酸等；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以及任选使用 表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的匍匐大戟干 提取物的释放，和在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大戟干提取物 的释放。
2.权利要求1的组合物，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约350微米，含 有可药用赋形剂；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以 及任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的 匍匐大戟干提取物的释放，和在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大 戟干提取物的释放。
3.权利要求1的组合物，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约250微米，含 有可药用赋形剂；并且其中当按照本文描述的溶出方法使用约2到约7. 5的生理pH范围以 及任选使用表面活性剂进行测试时，所述组合物优选在前15分钟内提供不少于约50%的 匍匐大戟干提取物的释放，和在约60分钟的整个溶出研究后提供不少于约80%的匍匐大 戟干提取物的释放。
4.权利要求1到3的药物组合物，其使用可药用赋形剂被配制成不同剂型，所述剂型选 自片剂(包衣片剂或未包衣片剂)、咀嚼片剂、迷你片、锭剂和菱形片、袋剂、胶囊(硬胶囊或 软胶囊)、装填在胶囊中的迷你片/片剂、颗粒、溶液、混悬剂、粉剂、舌下剂型、薄片、囊片和 其他适合于口服给药的剂型。
5.权利要求1到4的组合物，其中组合物如下制备将含有或不含可药用赋形剂的匍 匐大戟干提取物溶解或分散在溶剂或溶剂混合物中，以及将溶液或分散液沉积或层铺或喷 洒在惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核上。
6.权利要求5的组合物，其中惰性珠子、球、芯、核种、粒子或核能够包含水溶性材料例 如糖球、乳糖等及其混合物，以及水不溶性材料例如纤维素如微晶纤维素球、玻璃珠；塑料 粒子；水不溶性或部分水溶性的无机材料例如碳酸钙、无水磷酸二钙、一水磷酸二钙、磷酸 三钙、碳酸镁和氧化镁等；及其混合物。
7.权利要求4的组合物，其中所述组合物被配制成压紧的片剂/迷你片、压缩的片剂/ 迷你片、或模制的片剂/迷你片、包衣的片剂/迷你片等的形式。
8.权利要求7的组合物，其中包衣的片剂/迷你片任选地在包衣组合物中包含部分或 全部活性剂。
9.前述权利要求任一项的组合物，其中本发明的组合物包含一种或多种可药用赋形 剂，所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、填充剂、增量剂、有机酸、着色剂、稳定剂、防腐 剂、润滑剂、助流齐 、螯合齐 、介质、增量齐 、稳定齐 、防腐齐 、溶出增强齐 、PH调节齐 、抗氧化 剂、渗透剂、螯合剂、增粘剂、润湿剂、乳化剂、酸、糖醇、还原糖、非还原糖等，单独或以其组合使用。
10.权利要求1的口服药物组合物的制备方法，所述药物组合物用于肛门直肠或结肠 疾病例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡和炎性肠病的治疗，其如本文所述包含匍匐大戟干提取 物和可药用赋形剂，所述制备方法包括下列步骤i).将提取物干燥以产生所需的可药用提取物，ii).将从步骤(i)获得的干燥提取物与可药用赋形剂混合，iii).将从步骤(ii)中获得的混合物配制成适合的剂型。
11.使用权利要求1的药物组合物的方法，该方法包括向需要其的患者施用有效量的 组合物。
12.使用权利要求11的药物组合物用于治疗肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病等的方法，所述药物组合物包含匍匐大戟干提取物或药物或活性剂 以及可药用赋形剂。
13.权利要求1的药物组合物在制备用于管理肛门直肠或结肠疾病例如痔疮、开裂、皴 裂、瘘、脓疡、炎性肠病的药物中的用途。
14.基本上如本文所述和实施例所示例的药物组合物和药物组合物的制备方法。
全文摘要
本发明提供了口服药物组合物，其含有约0.1重量％到约99重量％的匍匐大戟(Euphorbia prostrata)干提取物和可药用赋形剂，其中匍匐大戟干提取物的有效平均粒度不超过约500微米，本发明还提供了用于制备这种组合物的方法，所述组合物可用于治疗肛门直肠疾病和结肠疾病，例如痔疮、开裂、皴裂、瘘、脓疡、炎性肠病等。此外，本发明的药物组合物为给药提供了治疗和/或预防有效量的匍匐大戟，其中组合物具有在哺乳动物特别是人类中控制炎症、防止毛细血管出血和脆裂的性质。优选，本发明的组合物是片剂、迷你片、粉剂、胶囊、球粒、颗粒、珠子、压紧剂等的形式。本发明还提供了使用这样的组合物治疗包括痔疮和结肠疾病在内的肛门直肠疾病的预防和/或治疗方法。
文档编号A61K9/00GK102046191SQ200980120355
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月30日
发明者希尔帕·波哈辛, 拉杰什·贾殷, 苏克吉特·辛格 申请人:万能药生物有限公司
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