用于皮肤护理的组合物和方法
专利名称：用于皮肤护理的组合物和方法
技术领域：
本发明一般涉及用于治疗影响皮肤的疾病、病症和疾病状态的生物医学组合物和 方法。特别地，本发明提供通过将抗氧化剂高效递送至皮肤成纤维细胞和角化细胞，包括递 送至这些细胞类型中的线粒体来用于治疗皮肤疾病状态的组合物和方法，所述皮肤疾病状 态是由人皮肤中活性氧的产生引起的，例如光老化和其它与年龄相关的皮肤损伤。相关领域的描述在包括哺乳动物特别是人的高等脊椎动物中，皮肤是最大的身体器官并且充当了 重要的环境界面，其提供了对体内平衡至关重要的保护外表。皮肤的外层，即表皮被角质层 覆盖，该角质层为死亡的皮肤表皮细胞(例如角化细胞)和细胞外的结缔组织蛋白的保护 层，角质层由于其被从底层的表皮颗粒细胞、棘细胞和基底细胞层推上来的新材料取代持 续脱落。这里连续地细胞分裂和蛋白合成产生了新的皮肤细胞和皮肤蛋白(例如角蛋白、 胶原蛋白)。真皮位于表皮之下，在真皮中真皮成纤维细胞合成结缔组织蛋白(例如胶原蛋 白、弹性蛋白等)，该结缔组织蛋白组成对皮肤提供柔韧性、强度和弹性的细胞外基质和纤 维状结构。神经、血管、平滑肌细胞、毛囊和皮脂腺都存在于真皮中。皮肤通过其屏障功能、机械强度和不透水性提供了防止环境损害的物理化学保 护。表皮树突状(朗格汉斯)细胞和皮肤中迁移和驻存的白细胞(例如淋巴细胞、巨噬细 胞、肥大细胞)有助于免疫保护同时基底层中的色素性黑素细胞吸收潜在有害的紫外(UV) 辐射。然而，皮肤也是通过物理(例如UV辐射)和化学(例如异生素)剂的广泛范围 的毒性损害的主要目标，所述物理和化学剂能够改变皮肤的结构和功能。氧化应激已经被 视为自然皮肤老化和光老化(由暴露于UV引起的加速皮肤老化)的主要介质，所述自然 皮肤老化和光老化通常伴随一种或多种不良影响，例如起皱纹，干燥，发痒，下垂，质感、色 素沉着或厚度的改变，出现表皮血管、出现包括良性和癌前病变的生长以及其它后遗症。 在包括皮肤老化的自然老化中，氧化应激源于有氧的氧化代谢，其发生在所有的人细胞中 并且是维持生命所必需的。在皮肤光老化中，氧化应激源于在暴露于太阳的UV照射的皮 肤细胞中电磁能向化学活性氧(ROS)的光化学转化。参见例如Mayachi，Skin Diseases Associated with Oxidative Injury (与氧化损伤有关的皮肤病)in Oxidative Stress in Dermatology(皮肤病中的氧化应激)，J. Fuchs (Ed.) ,Marcel Dekker, Inc. ,NY, 1993, pp.323ff0氧化应激引起了复杂排列的细胞应答(例如Xu等人，2006Am. J. Pathol. 169 :823 ； Xu等人，2006 J. Biol. Chem. 281 :27389) 0在这些应答中，信号转导通路的激活增加了基6质金属蛋白酶的产生。基质金属蛋白酶将包含皮肤结缔组织(真皮)的成胶的细胞外基 质分解。主要由I型胶原蛋白构成的真皮细胞外基质的分解损害了皮肤的结构完整性，并 且所述分解是造成老化和光老化皮肤出现薄、皱纹的主要原因(Fisher等人，2002 Arch. Dermatol. 138 :1462)。另外，许多环境污染物或者是氧化剂本身，或者直接或间接催化活性氧(ROS)的 产生。ROS被认为激活了细胞增殖和/或细胞生存信号机制，所述机制包括能够改变(例如 以统计上显著的方式上调或下调)细胞凋亡的途径和其它调控途径，所述调控途径可涉及 包括光敏性疾病和某些类型的皮肤恶性肿瘤的许多皮肤病症的发病机理。皮肤具有一系列与有毒物相互作用以避免其有害作用的防御机制。这些保护机制 包括作为强抗氧化剂或氧化剂降解体系的非酶和酶分子。不幸地是，这些自我平衡的防御， 虽然高效，但是具有有限的能力并且能够被抑制，从而导致了皮肤中的ROS增加，所述ROS 能够促进皮肤病的发展。许多预防或治疗这些ROS介导的皮肤病症的方法是基于各种抗氧化剂的直接局 部给药以努力阻挡组织和细胞中蛋白质、DNA和磷脂的氧化损伤，来恢复生理性自体调节 (例如 Farris，2007 Dermatol. Ther. 20 :322 ；Kang 等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 835 ；Kohen, 1999Biomed. Pharmacother. 53 :181)。这样的抗氧化剂包括局部N-乙酰半胱氨 酸(例如Kang等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 :835)，以及其它通常基于主要形式的人 泛醌、辅酶QlO (CoQlO)的抗氧化剂。然而CoQlO是通常显显示不良生物利用度的生理学非 靶向性化合物，这至少部分由于它的高度疏水性使其难于在氧化性损伤的位点达到CoQlO 抗氧化剂活性的保护水平。其它的非靶向性抗氧化剂是人造泛醌、艾地苯醌，辅酶QlO类似物。艾地苯醌已经 基于其在多种生物化学、细胞生物学和体内方法(例如U. S. Pat. No. 6，756，045)中保护细 胞免受氧化应激损伤的能力显显示具有抗氧化效果，所述能力包括其作为局部药剂来抑制 活体皮肤中的晒伤细胞形成的能力(McDaniel等人，2005 J. Cosmet. Dermatol. 4 :10 ；也参 见综述Farris，2007Dermatol. Ther. 20 322)。尽管已经质疑艾地苯醌作为抗氧化剂皮肤 防光剂的有效性(Tournas等人，2006 J. Invest. Dermatol. 126 :1185)，但是已经报道了艾 地苯醌在对照临床试验中作为局部乳膏剂来保护皮肤免受损伤。艾地苯醌通常主要是作为 化妆品(Prevage )应用的，并由Allergan和Elizabeth Arden销售。然而作为非靶向性 抗氧化剂，艾地苯醌缺乏将高局部浓度的抗氧剂活性传递送至可发生氧化性损伤的组织、 细胞和亚细胞位点的能力。例如，当在皮肤成纤维细胞上测试时，比CoQlO更高浓度高的艾 地苯醌是得到重要的细胞保护效应所必需的，并且两个化合物都不能积聚在线粒体中，所 述线粒体为ROS产生的主要位点(Jauslin等人，2003 FASEB J. 17:1972)。很多局部皮肤 病产品声称使用抗氧化剂保护皮肤免受光老化，但是通常只提供低浓度的抗氧化剂化合物 并且表现出不良的皮肤吸收(Kang等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 :835 ；Tournas等 人，2006J. Invest. Dermatol. 126 :1185)。另外，有待证明通过诸如CoQlO或艾地苯醌的非 靶向性抗氧化剂有益地将抗氧化剂活性递送至其它皮肤细胞类型。多种复杂的细胞呼吸、氧化和代谢过程是在线粒体中进行调节的并且由它调节， 所述线粒体为高等有机体中主要的细胞能量来源。这些过程包括电子传输链(ETC)活性， 其促使氧化磷酸化作用产生三磷酸腺苷(ATP)形式的代谢能量，并且其还在细胞内钙稳态7中构成线粒体核心作用的基础。具有损害细胞和组织的潜在可能性的高活性自由基可产生于改变的或有缺陷的 线粒体活性，包括但不限于在ETC的任何步骤的衰退。这些自由基可以包括活性氧(ROS)， 例如超氧化物、过氧化亚硝酸盐和羟基自由基，以及其它可对细胞有毒的潜在地活性组分。 例如，已经显显示UV诱导的信号转导和ROS产生已经显显示诱导基质金属蛋白酶(MMP)在 人皮肤中表达以作为部分潜在光老化分子机制(Kang等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 835)。显然，本领域亟需用于治疗由ROS产生和氧化损伤引起的皮肤疾病状态的改进的 组合物和方法，其包括将抗氧化剂有效递送至ROS产生的皮肤位，所述皮肤点例如角化细 胞和成纤维细胞线粒体。本公开的发明技术方案满足了这种需求并提供了其它相关优势。简述根据本发明的某些技术方案，提供治疗由个体皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤 疾病状态的方法，所述方法包括将局部制剂应用于皮肤，所述局部制剂包含(a)抗氧化剂 化合物，所述抗氧化剂化合物包含(i)通过连接部分连接到抗氧化剂部分的亲脂阳离子部 分，和(ii)用于所述阳离子部分的阴离子补偿物(anionic complement)，以及(b)用于局 部使用的药物赋形剂或载体，其中所述制剂将治疗有效量的抗氧化剂化合物递送至皮肤成 纤维细胞和角化细胞，并且所述阳离子部分能够将抗氧化剂部分靶向线粒体，并且其中所 述阴离子补偿物为药物可接受的阴离子，其不为溴离子或硝酸根阴离子并且不表现出对所 述抗氧化剂部分、阳离子部分或连接部分的反应活性，并由此治疗由皮肤中的活性氧产生 引起的皮肤疾病状态。在某些实施方案中，所述抗氧化剂部分包含至少一种选自以下的抗 氧化剂部分(i)醌或对苯二酚，( )维生素E或维生素E衍生物，(iii)抗坏血酸或抗坏血 酸衍生物，(iv) α-硫辛酸或其衍生物，(ν)断链抗氧化剂，(vi)衍生的富勒烯，(vii)自旋 补截剂(spin trap), (vii i)选自丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、5，5-二甲基吡 咯啉-N-氧化物、叔丁基亚硝基苯、叔亚硝基苯和α -苯基-叔丁基硝酮的抗氧化剂部分， 以及(ix)N-乙酰基半胱氨酸。在某些实施方案中，所述局部制剂还包含视黄酸。在某些实 施方案中，所述抗氧化剂化合物能够改变(i)人皮肤成纤维细胞中的活性氧可检测指示和 ( )人皮肤角化细胞中的活性氧可检测指示。在某些实施方案中，所述亲脂阳离子部分为 三苯基鳞阳离子。在某些实施方案中，所述药物可接受的阴离子不是卤离子。在某些实施 方案中，所述药物可接受的阴离子不是亲核的。在某些实施方案中，所述药物可接受的阴离 子为烷基磺酸盐。在某些实施方案中，所述药物可接受的阴离子选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸 盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。在某些实施方案中，所述药物可接受的阴离子为甲 磺酸盐。在某些实施方案中，所述抗氧剂化合物具有通式I或其对苯二酚形式
权利要求
1.治疗由个体皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态的方法，所述方法包括 将局部制剂施用于皮肤，所述局部制剂包含(a)抗氧化剂化合物，其包含(i)通过连接部分连接到抗氧化剂部分的亲脂阳离子部分，和 ( )用于所述阳离子部分的阴离子补偿物，以及(b)用于局部使用的药物赋形剂或载体，其中所述制剂将治疗有效量的所述抗氧化剂化合物递送至皮肤成纤维细胞和角化细 胞并且所述阳离子部分能够使所述抗氧化剂部分靶向线粒体，并且其中所述阴离子补体为药物可接受的阴离子，其不是溴离子或硝酸根阴离子并且不表 现出对所述抗氧化剂部分、所述阳离子部分或所述连接部分的反应活性，并由此治疗所述 由皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂部分包含至少一种选自以下的抗氧化 剂部分(i)醌或对苯二酚，(ii)维生素E或维生素E衍生物，(iii)抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，(iv)α-硫辛酸或其衍生物， (ν)断链抗氧化剂，(vi)衍生的富勒烯，(vii)自旋补截剂，(viii)抗氧化剂部分，其选自丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、5，5_二甲基 吡咯啉-N-氧化物、叔丁基亚硝基苯、叔亚硝基苯和α -苯基叔丁基硝酮，以及(ix)N-乙酰基半胱氨酸。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述局部制剂还包含视黄酸。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物能够改变(i)人皮肤成纤维细 胞中活性氧的可检测指示，以及(ii)人皮肤角化细胞中活性氧的可检测指示。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述亲脂阳离子部分为三苯基鳞阳离子。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子不是卤离子。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子不是亲核的。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子为烷基磺酸盐。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子选自甲磺酸盐、对甲苯磺 酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子为甲磺酸盐。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物具有通式I或其对苯二酚形
12.如权利要求11所述的方法，其中Z选自烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和硝酸盐。
13.如权利要求11所述的方法，其中(C)nWC是饱和的。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物具有如下通式或其对苯二酚 形式，
15.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物具有如下通式或其对苯二酚 形式，
16.如权利要求1所述的方法，其中所述药物赋形剂或载体包括环糊精。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物和环糊精以化合物对环糊精 的摩尔比为约10 1至约1 10存在。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物和环糊精以选自以下的化合 物对环糊精的摩尔比存在⑴约5 1至约1 5，(ii)约4 1至约1 4，(iii)约 2 1 至约 1 2，(iv)约 1 1 和(ν)约 1 2。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述环糊精为β-环糊精。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物和环糊精以化合物对环糊精 的摩尔比为约12存在。
21.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态，其特征在 于改变(i)人皮肤成纤维细胞中活性氧的可检测指示和(ii)人皮肤角化细胞中活性氧的 可检测指示中的至少一种。
22.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态，其特征在 于改变(i)人皮肤成纤维细胞中活性氧的可检测指示和(ii)人皮肤角化细胞中活性氧的 可检测指示。
23.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态为与年龄 相关的皮肤损伤。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述与年龄相关的皮肤损伤包括皮肤光老化。
25.如权利要求M所述的方法，其中所述皮肤光老化包括起皱纹、疤痕组织沉积、改变 的皮肤弹性、改变的皮肤颜色、改变的皮肤肌理、改变的皮肤厚度、血管瘤、毛细管扩张、晒 伤、干燥、发痒、瘤形成以及癌症前期生长中的一种或多种。
26.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态包括皮肤 感染。
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述皮肤感染包括细菌感染、病毒感染、寄生虫感 染以及真菌感染中的至少一种。
28.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态包括痤疮、 淀粉样变、良性皮肤瘤、水疱或溃疡、大疱性疾病、皮肤癌、皮炎、湿疹、炎症、鱼鳞癣、昆虫咬 伤或昆虫蛰伤、毛发角化病、瘙痒症、银屑病、鳞屑病、皮疹、白癜风和汗腺病症中的一种或 多种。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物能够改变(i)人皮肤成纤维 细胞中活性氧的至少一种可检测指示，其选自活性氧产生、基质金属蛋白酶表达和细胞外 信号调节激酶(ERK)磷酸化状态，以及(ii)人皮肤角化细胞中活性氧的至少一种可检测指 示，其选自活性氧产生、基质金属蛋白酶表达和细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化状态。
30.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态包括选自 由激光手术、放射治疗、晒伤、蔷薇科植物、烧伤或脓毒症引起的红斑、皮肤发红和炎症中的 一种或多种疾病状态。
31.促进个体皮肤的局部伤口愈合的方法，所述方法包括将局部制剂施用于皮肤，所述局部制剂包含(a)抗氧化剂化合物，其包含(i)通过连接部分连接到抗氧化剂部分的亲脂阳离子部分，和(ii)用于所述阳离子部分的阴离子补体，以及(b)用于局部使用的药物赋形剂或载体，其中所述制剂将治疗有效量的所述抗氧化剂化合物递送至皮肤成纤维细胞和角化细 胞并且所述阳离子部分能够使所述抗氧化剂部分靶向线粒体，并且其中所述阴离子补体为药物可接受的阴离子，其不为溴离子或硝酸根阴离子并且不表 现出对所述抗氧化剂部分、所述阳离子部分或所述连接部分的反应活性，并由此治疗所述 由皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述抗氧化剂部分包含至少一种抗氧化剂部分， 其选自(i)醌或对苯二酚，(ii)维生素E或维生素E衍生物，(iii)抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，(iv)α-硫辛酸或其衍生物，(ν)断链式抗氧化剂，(vi)衍生的富勒烯，(vii)自旋补截剂，(viii)抗氧化剂部分，其选自丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、5，5_二甲基 吡咯啉-N-氧化物、叔丁基亚硝基苯、叔亚硝基苯和α -苯基叔丁基硝酮，以及(ix)N-乙酰基半胱氨酸。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述局部制剂还包含视黄酸。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物能够改变(i)人皮肤成纤维 细胞中的活性氧的可检测指示，以及(ii)人皮肤角化细胞中的活性氧的可检测指示。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述亲脂阳离子部分为三苯基鳞阳离子。
36.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子不是卤离子。
37.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子不是亲核的。
38.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子为烷基磺酸盐。
39.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子选自甲磺酸盐、对甲苯 磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。
40.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子为甲磺酸盐。
全文摘要
本发明公开了用于治疗由个体皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态的组合物和方法，所述组合物和方法包括施用局部制剂，所述局部制剂包含亲脂阳离子-靶向线粒体的抗氧化剂化合物并将治疗有效量的抗氧化剂化合物递送至皮肤成纤维细胞和角化细胞。
文档编号A61K47/40GK102046178SQ200980120366
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月24日 优先权日2008年4月1日
发明者罗宾·A·J·史密斯, 肯尼思·马丁·泰勒, 迈克尔·帕特里克·墨菲 申请人:安蒂博汀医药公司
技术领域：
本发明一般涉及用于治疗影响皮肤的疾病、病症和疾病状态的生物医学组合物和 方法。特别地，本发明提供通过将抗氧化剂高效递送至皮肤成纤维细胞和角化细胞，包括递 送至这些细胞类型中的线粒体来用于治疗皮肤疾病状态的组合物和方法，所述皮肤疾病状 态是由人皮肤中活性氧的产生引起的，例如光老化和其它与年龄相关的皮肤损伤。相关领域的描述在包括哺乳动物特别是人的高等脊椎动物中，皮肤是最大的身体器官并且充当了 重要的环境界面，其提供了对体内平衡至关重要的保护外表。皮肤的外层，即表皮被角质层 覆盖，该角质层为死亡的皮肤表皮细胞(例如角化细胞)和细胞外的结缔组织蛋白的保护 层，角质层由于其被从底层的表皮颗粒细胞、棘细胞和基底细胞层推上来的新材料取代持 续脱落。这里连续地细胞分裂和蛋白合成产生了新的皮肤细胞和皮肤蛋白(例如角蛋白、 胶原蛋白)。真皮位于表皮之下，在真皮中真皮成纤维细胞合成结缔组织蛋白(例如胶原蛋 白、弹性蛋白等)，该结缔组织蛋白组成对皮肤提供柔韧性、强度和弹性的细胞外基质和纤 维状结构。神经、血管、平滑肌细胞、毛囊和皮脂腺都存在于真皮中。皮肤通过其屏障功能、机械强度和不透水性提供了防止环境损害的物理化学保 护。表皮树突状(朗格汉斯)细胞和皮肤中迁移和驻存的白细胞(例如淋巴细胞、巨噬细 胞、肥大细胞)有助于免疫保护同时基底层中的色素性黑素细胞吸收潜在有害的紫外(UV) 辐射。然而，皮肤也是通过物理(例如UV辐射)和化学(例如异生素)剂的广泛范围 的毒性损害的主要目标，所述物理和化学剂能够改变皮肤的结构和功能。氧化应激已经被 视为自然皮肤老化和光老化(由暴露于UV引起的加速皮肤老化)的主要介质，所述自然 皮肤老化和光老化通常伴随一种或多种不良影响，例如起皱纹，干燥，发痒，下垂，质感、色 素沉着或厚度的改变，出现表皮血管、出现包括良性和癌前病变的生长以及其它后遗症。 在包括皮肤老化的自然老化中，氧化应激源于有氧的氧化代谢，其发生在所有的人细胞中 并且是维持生命所必需的。在皮肤光老化中，氧化应激源于在暴露于太阳的UV照射的皮 肤细胞中电磁能向化学活性氧(ROS)的光化学转化。参见例如Mayachi，Skin Diseases Associated with Oxidative Injury (与氧化损伤有关的皮肤病)in Oxidative Stress in Dermatology(皮肤病中的氧化应激)，J. Fuchs (Ed.) ,Marcel Dekker, Inc. ,NY, 1993, pp.323ff0氧化应激引起了复杂排列的细胞应答(例如Xu等人，2006Am. J. Pathol. 169 :823 ； Xu等人，2006 J. Biol. Chem. 281 :27389) 0在这些应答中，信号转导通路的激活增加了基6质金属蛋白酶的产生。基质金属蛋白酶将包含皮肤结缔组织(真皮)的成胶的细胞外基 质分解。主要由I型胶原蛋白构成的真皮细胞外基质的分解损害了皮肤的结构完整性，并 且所述分解是造成老化和光老化皮肤出现薄、皱纹的主要原因(Fisher等人，2002 Arch. Dermatol. 138 :1462)。另外，许多环境污染物或者是氧化剂本身，或者直接或间接催化活性氧(ROS)的 产生。ROS被认为激活了细胞增殖和/或细胞生存信号机制，所述机制包括能够改变(例如 以统计上显著的方式上调或下调)细胞凋亡的途径和其它调控途径，所述调控途径可涉及 包括光敏性疾病和某些类型的皮肤恶性肿瘤的许多皮肤病症的发病机理。皮肤具有一系列与有毒物相互作用以避免其有害作用的防御机制。这些保护机制 包括作为强抗氧化剂或氧化剂降解体系的非酶和酶分子。不幸地是，这些自我平衡的防御， 虽然高效，但是具有有限的能力并且能够被抑制，从而导致了皮肤中的ROS增加，所述ROS 能够促进皮肤病的发展。许多预防或治疗这些ROS介导的皮肤病症的方法是基于各种抗氧化剂的直接局 部给药以努力阻挡组织和细胞中蛋白质、DNA和磷脂的氧化损伤，来恢复生理性自体调节 (例如 Farris，2007 Dermatol. Ther. 20 :322 ；Kang 等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 835 ；Kohen, 1999Biomed. Pharmacother. 53 :181)。这样的抗氧化剂包括局部N-乙酰半胱氨 酸(例如Kang等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 :835)，以及其它通常基于主要形式的人 泛醌、辅酶QlO (CoQlO)的抗氧化剂。然而CoQlO是通常显显示不良生物利用度的生理学非 靶向性化合物，这至少部分由于它的高度疏水性使其难于在氧化性损伤的位点达到CoQlO 抗氧化剂活性的保护水平。其它的非靶向性抗氧化剂是人造泛醌、艾地苯醌，辅酶QlO类似物。艾地苯醌已经 基于其在多种生物化学、细胞生物学和体内方法(例如U. S. Pat. No. 6，756，045)中保护细 胞免受氧化应激损伤的能力显显示具有抗氧化效果，所述能力包括其作为局部药剂来抑制 活体皮肤中的晒伤细胞形成的能力(McDaniel等人，2005 J. Cosmet. Dermatol. 4 :10 ；也参 见综述Farris，2007Dermatol. Ther. 20 322)。尽管已经质疑艾地苯醌作为抗氧化剂皮肤 防光剂的有效性(Tournas等人，2006 J. Invest. Dermatol. 126 :1185)，但是已经报道了艾 地苯醌在对照临床试验中作为局部乳膏剂来保护皮肤免受损伤。艾地苯醌通常主要是作为 化妆品(Prevage )应用的，并由Allergan和Elizabeth Arden销售。然而作为非靶向性 抗氧化剂，艾地苯醌缺乏将高局部浓度的抗氧剂活性传递送至可发生氧化性损伤的组织、 细胞和亚细胞位点的能力。例如，当在皮肤成纤维细胞上测试时，比CoQlO更高浓度高的艾 地苯醌是得到重要的细胞保护效应所必需的，并且两个化合物都不能积聚在线粒体中，所 述线粒体为ROS产生的主要位点(Jauslin等人，2003 FASEB J. 17:1972)。很多局部皮肤 病产品声称使用抗氧化剂保护皮肤免受光老化，但是通常只提供低浓度的抗氧化剂化合物 并且表现出不良的皮肤吸收(Kang等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 :835 ；Tournas等 人，2006J. Invest. Dermatol. 126 :1185)。另外，有待证明通过诸如CoQlO或艾地苯醌的非 靶向性抗氧化剂有益地将抗氧化剂活性递送至其它皮肤细胞类型。多种复杂的细胞呼吸、氧化和代谢过程是在线粒体中进行调节的并且由它调节， 所述线粒体为高等有机体中主要的细胞能量来源。这些过程包括电子传输链(ETC)活性， 其促使氧化磷酸化作用产生三磷酸腺苷(ATP)形式的代谢能量，并且其还在细胞内钙稳态7中构成线粒体核心作用的基础。具有损害细胞和组织的潜在可能性的高活性自由基可产生于改变的或有缺陷的 线粒体活性，包括但不限于在ETC的任何步骤的衰退。这些自由基可以包括活性氧(ROS)， 例如超氧化物、过氧化亚硝酸盐和羟基自由基，以及其它可对细胞有毒的潜在地活性组分。 例如，已经显显示UV诱导的信号转导和ROS产生已经显显示诱导基质金属蛋白酶(MMP)在 人皮肤中表达以作为部分潜在光老化分子机制(Kang等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 835)。显然，本领域亟需用于治疗由ROS产生和氧化损伤引起的皮肤疾病状态的改进的 组合物和方法，其包括将抗氧化剂有效递送至ROS产生的皮肤位，所述皮肤点例如角化细 胞和成纤维细胞线粒体。本公开的发明技术方案满足了这种需求并提供了其它相关优势。简述根据本发明的某些技术方案，提供治疗由个体皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤 疾病状态的方法，所述方法包括将局部制剂应用于皮肤，所述局部制剂包含(a)抗氧化剂 化合物，所述抗氧化剂化合物包含(i)通过连接部分连接到抗氧化剂部分的亲脂阳离子部 分，和(ii)用于所述阳离子部分的阴离子补偿物(anionic complement)，以及(b)用于局 部使用的药物赋形剂或载体，其中所述制剂将治疗有效量的抗氧化剂化合物递送至皮肤成 纤维细胞和角化细胞，并且所述阳离子部分能够将抗氧化剂部分靶向线粒体，并且其中所 述阴离子补偿物为药物可接受的阴离子，其不为溴离子或硝酸根阴离子并且不表现出对所 述抗氧化剂部分、阳离子部分或连接部分的反应活性，并由此治疗由皮肤中的活性氧产生 引起的皮肤疾病状态。在某些实施方案中，所述抗氧化剂部分包含至少一种选自以下的抗 氧化剂部分(i)醌或对苯二酚，( )维生素E或维生素E衍生物，(iii)抗坏血酸或抗坏血 酸衍生物，(iv) α-硫辛酸或其衍生物，(ν)断链抗氧化剂，(vi)衍生的富勒烯，(vii)自旋 补截剂(spin trap), (vii i)选自丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、5，5-二甲基吡 咯啉-N-氧化物、叔丁基亚硝基苯、叔亚硝基苯和α -苯基-叔丁基硝酮的抗氧化剂部分， 以及(ix)N-乙酰基半胱氨酸。在某些实施方案中，所述局部制剂还包含视黄酸。在某些实 施方案中，所述抗氧化剂化合物能够改变(i)人皮肤成纤维细胞中的活性氧可检测指示和 ( )人皮肤角化细胞中的活性氧可检测指示。在某些实施方案中，所述亲脂阳离子部分为 三苯基鳞阳离子。在某些实施方案中，所述药物可接受的阴离子不是卤离子。在某些实施 方案中，所述药物可接受的阴离子不是亲核的。在某些实施方案中，所述药物可接受的阴离 子为烷基磺酸盐。在某些实施方案中，所述药物可接受的阴离子选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸 盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。在某些实施方案中，所述药物可接受的阴离子为甲 磺酸盐。在某些实施方案中，所述抗氧剂化合物具有通式I或其对苯二酚形式
权利要求
1.治疗由个体皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态的方法，所述方法包括 将局部制剂施用于皮肤，所述局部制剂包含(a)抗氧化剂化合物，其包含(i)通过连接部分连接到抗氧化剂部分的亲脂阳离子部分，和 ( )用于所述阳离子部分的阴离子补偿物，以及(b)用于局部使用的药物赋形剂或载体，其中所述制剂将治疗有效量的所述抗氧化剂化合物递送至皮肤成纤维细胞和角化细 胞并且所述阳离子部分能够使所述抗氧化剂部分靶向线粒体，并且其中所述阴离子补体为药物可接受的阴离子，其不是溴离子或硝酸根阴离子并且不表 现出对所述抗氧化剂部分、所述阳离子部分或所述连接部分的反应活性，并由此治疗所述 由皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂部分包含至少一种选自以下的抗氧化 剂部分(i)醌或对苯二酚，(ii)维生素E或维生素E衍生物，(iii)抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，(iv)α-硫辛酸或其衍生物， (ν)断链抗氧化剂，(vi)衍生的富勒烯，(vii)自旋补截剂，(viii)抗氧化剂部分，其选自丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、5，5_二甲基 吡咯啉-N-氧化物、叔丁基亚硝基苯、叔亚硝基苯和α -苯基叔丁基硝酮，以及(ix)N-乙酰基半胱氨酸。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述局部制剂还包含视黄酸。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物能够改变(i)人皮肤成纤维细 胞中活性氧的可检测指示，以及(ii)人皮肤角化细胞中活性氧的可检测指示。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述亲脂阳离子部分为三苯基鳞阳离子。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子不是卤离子。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子不是亲核的。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子为烷基磺酸盐。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子选自甲磺酸盐、对甲苯磺 酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子为甲磺酸盐。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物具有通式I或其对苯二酚形
12.如权利要求11所述的方法，其中Z选自烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和硝酸盐。
13.如权利要求11所述的方法，其中(C)nWC是饱和的。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物具有如下通式或其对苯二酚 形式，
15.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物具有如下通式或其对苯二酚 形式，
16.如权利要求1所述的方法，其中所述药物赋形剂或载体包括环糊精。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物和环糊精以化合物对环糊精 的摩尔比为约10 1至约1 10存在。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物和环糊精以选自以下的化合 物对环糊精的摩尔比存在⑴约5 1至约1 5，(ii)约4 1至约1 4，(iii)约 2 1 至约 1 2，(iv)约 1 1 和(ν)约 1 2。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述环糊精为β-环糊精。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物和环糊精以化合物对环糊精 的摩尔比为约12存在。
21.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态，其特征在 于改变(i)人皮肤成纤维细胞中活性氧的可检测指示和(ii)人皮肤角化细胞中活性氧的 可检测指示中的至少一种。
22.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态，其特征在 于改变(i)人皮肤成纤维细胞中活性氧的可检测指示和(ii)人皮肤角化细胞中活性氧的 可检测指示。
23.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态为与年龄 相关的皮肤损伤。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述与年龄相关的皮肤损伤包括皮肤光老化。
25.如权利要求M所述的方法，其中所述皮肤光老化包括起皱纹、疤痕组织沉积、改变 的皮肤弹性、改变的皮肤颜色、改变的皮肤肌理、改变的皮肤厚度、血管瘤、毛细管扩张、晒 伤、干燥、发痒、瘤形成以及癌症前期生长中的一种或多种。
26.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态包括皮肤 感染。
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述皮肤感染包括细菌感染、病毒感染、寄生虫感 染以及真菌感染中的至少一种。
28.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态包括痤疮、 淀粉样变、良性皮肤瘤、水疱或溃疡、大疱性疾病、皮肤癌、皮炎、湿疹、炎症、鱼鳞癣、昆虫咬 伤或昆虫蛰伤、毛发角化病、瘙痒症、银屑病、鳞屑病、皮疹、白癜风和汗腺病症中的一种或 多种。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物能够改变(i)人皮肤成纤维 细胞中活性氧的至少一种可检测指示，其选自活性氧产生、基质金属蛋白酶表达和细胞外 信号调节激酶(ERK)磷酸化状态，以及(ii)人皮肤角化细胞中活性氧的至少一种可检测指 示，其选自活性氧产生、基质金属蛋白酶表达和细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化状态。
30.如权利要求1所述的方法，其中由活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态包括选自 由激光手术、放射治疗、晒伤、蔷薇科植物、烧伤或脓毒症引起的红斑、皮肤发红和炎症中的 一种或多种疾病状态。
31.促进个体皮肤的局部伤口愈合的方法，所述方法包括将局部制剂施用于皮肤，所述局部制剂包含(a)抗氧化剂化合物，其包含(i)通过连接部分连接到抗氧化剂部分的亲脂阳离子部分，和(ii)用于所述阳离子部分的阴离子补体，以及(b)用于局部使用的药物赋形剂或载体，其中所述制剂将治疗有效量的所述抗氧化剂化合物递送至皮肤成纤维细胞和角化细 胞并且所述阳离子部分能够使所述抗氧化剂部分靶向线粒体，并且其中所述阴离子补体为药物可接受的阴离子，其不为溴离子或硝酸根阴离子并且不表 现出对所述抗氧化剂部分、所述阳离子部分或所述连接部分的反应活性，并由此治疗所述 由皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述抗氧化剂部分包含至少一种抗氧化剂部分， 其选自(i)醌或对苯二酚，(ii)维生素E或维生素E衍生物，(iii)抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，(iv)α-硫辛酸或其衍生物，(ν)断链式抗氧化剂，(vi)衍生的富勒烯，(vii)自旋补截剂，(viii)抗氧化剂部分，其选自丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、5，5_二甲基 吡咯啉-N-氧化物、叔丁基亚硝基苯、叔亚硝基苯和α -苯基叔丁基硝酮，以及(ix)N-乙酰基半胱氨酸。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述局部制剂还包含视黄酸。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述抗氧化剂化合物能够改变(i)人皮肤成纤维 细胞中的活性氧的可检测指示，以及(ii)人皮肤角化细胞中的活性氧的可检测指示。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述亲脂阳离子部分为三苯基鳞阳离子。
36.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子不是卤离子。
37.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子不是亲核的。
38.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子为烷基磺酸盐。
39.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子选自甲磺酸盐、对甲苯 磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。
40.如权利要求31所述的方法，其中所述药物可接受的阴离子为甲磺酸盐。
全文摘要
本发明公开了用于治疗由个体皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态的组合物和方法，所述组合物和方法包括施用局部制剂，所述局部制剂包含亲脂阳离子-靶向线粒体的抗氧化剂化合物并将治疗有效量的抗氧化剂化合物递送至皮肤成纤维细胞和角化细胞。
文档编号A61K47/40GK102046178SQ200980120366
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月24日 优先权日2008年4月1日
发明者罗宾·A·J·史密斯, 肯尼思·马丁·泰勒, 迈克尔·帕特里克·墨菲 申请人:安蒂博汀医药公司
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