缬沙坦的脉冲释放的制作方法
专利名称：缬沙坦的脉冲释放的制作方法
缬沙坦的脉冲释放
血管紧张素II是引起血管肌肉收缩的非常强效的终端产物化学物质，因它显著 缩窄了这些血管。这种血管缩窄增加了动脉血管内的压力，引起高血压(高血压)。血管紧 张素受体阻滞剂(ARB)是阻滞血管紧张素II作用的药物。因此，动脉血管扩张，血压降低， 从而使心脏泵血更容易。ARB因此除高血压以外，还可用于改善心脏衰竭。另外，它们还减 缓了由于高血压或糖尿病所致的肾病的发展。缬沙坦是一种重要的ARB，其合成与使用描述于美国专利5，399，578，将其整体加 入本文作为参考。但是，缬沙坦具有较差的崩解和溶解度，并因此具有较低的生物利用度。 与较差的水溶解度相关联的低生物利用度要求施用较大剂量的缬沙坦，以控制释放的方式 递送，用以保持所需的治疗活性。传统的控制释放药物递送系统仅限用于(1)在胃肠道中具有窄吸收窗的药物， 即，在十二指肠和/或空肠中被吸收的药物；⑵胃肠道的近端部分(胃和/或十二指肠) 的局部治疗；和(3)在结肠降解的药物。根据药物吸收的基本原理，仅在溶液中以中性形式存在的药物可通过脂质细胞 膜。因此，为了更好的吸收，药物应当在性质上亲脂，并且在胃肠道环境具有足够的溶解度。 例如，缬沙坦具有游离羧酸基团，这使其在酸性条件下不溶，在碱性环境中解离(溶解形 式)。因此缬沙坦在酸性环境中的吸收由于其低溶解度较差。相反，在碱性环境中，缬沙坦 是解离(溶解)形式，并且因此具有低亲脂性，因此具有较差的细胞膜通透。换言之，缬沙 坦由于在酸性/弱酸性的GI环境中游离酸形式较差的溶解度以及溶解(解离)形式较差 的通透性两种情况的结合，因此在胃肠道中具有较差的吸收。这种低溶解度和低通透性的 结果是10-25%的低生物利用度。另外，通过胃肠道的时间常限制在最有效的吸收位置药物可吸收的量。随着药物 溶解度的降低，药物溶出和通过小肠膜吸收所需的时间不够充分，因此，穿过时间成为干 扰有效的药物递送的重要因素。再者，由于其不溶性，略溶或几乎不溶的药物不易通过溶 解-扩散或膜控制递送系统递送。鍵对于缬沙坦生物利用度与释放速度的得到改善的制剂，仍然存在着需要和机会。因此，为了能够改善因其有较差溶解度并因而有较差生物利用度情况的药物治 疗，本文公开了胃滞留脉冲药物递送系统。在口服施用后，这种胃滞留剂型将仍然保留在胃 中，并以控制和延迟的方式释放药物。胃滞留剂型的实例是漂浮剂型和在胃中膨胀、溶胀或 伸展的剂型。本发明提供了改善缬沙坦生物利用度的药物递送系统，其中药物具有改善的溶解 度、改善的滞留时间和改善的释放特性，因此药物或活性成分在多个时间点从递送系统释 放。根据本发明的一方面，提供了用于缬沙坦口服递送的药物递送系统，其包含脉冲、胃滞 留的含缬沙坦的递送系统，并且其中使用了溶解度改善剂和/或通透改善剂对缬沙坦进行处理。
在进一步的实施方案中，药物递送系统包含速释(IR)成分、调释(MR)成分和缬沙 坦。在某些实施方案中，缬沙坦被独立地加至系统的单个成分内，例如顶和/或MR成分。 缬沙坦可以是其未改善形式，用通透改善剂处理，用溶解度改善剂处理，或其任意组合。在某些实施方案中，MR成分包含单个第一延迟释放区。在进一步的实施方案中， MR成分是多区的，并包含第一延迟释放区和第二延迟释放区。在另一个实施方案中，多区 MR成分包含三个或更多延迟释放区。在某些实施方案中，药物递送系统是脉冲的，因此当系统单次施用时，缬沙坦的多 个剂量被相继并连续地从该系统中释放。每个剂量相应为缬沙坦的单个脉冲，其在不同的 时间点从系统中释放。在某些实施方案中，第一脉冲从顶成分中释放，第二脉冲相继第一 脉冲之后的某个时间从第一延迟释放区释放。在其他实施方案中，第一个脉冲从顶成分中 释放，第二脉冲从第二延迟释放区释放，并且第三脉冲从第一延迟释放区释放。缬沙坦可以 未改善形式存在，用通透改善剂处理、用溶解度改善剂处理，或其任意组合。在某些实施方案中，MR成分包含可溶胀凝胶骨架，这样系统溶胀、膨胀、漂浮、粘着 在胃肠道粘膜层或其任意组合。可溶胀的凝胶骨架在液体存在、例如在胃肠道的胃环境时， 可溶胀、膨胀或展开。可溶胀的凝胶骨架允许通过以胃滞留的方式保存系统，以延迟胃肠道 的滞留时间。系统因而在系统移动至小肠前递送治疗有效量的缬沙坦。系统保留在胃肠道 中，因此缬沙坦的所有脉冲在系统递送至小肠前被递送出去。在一些实施方案中，递送系统 可适用于在小肠中递送一个或多个脉冲。在进一步的实施方案中，MR成分是多区的并包含 多个可溶胀凝胶骨架。在某些实施方案中，顶成分和MR成分的延迟释放区是彼此轴向或层间互通的。在一些实施方案中，系统是片剂、胶囊、颗粒、小丸、凝胶、液体或其组合。在某些实 施方案中，系统包含压制的粉末和聚合物材料。可将缬沙坦以颗粒、压制的粉末或其任意组 合加至MR成分中。在某些其他实施方案中，缬沙坦被嵌入MR成分中或MR和顶成分之间。 在某些实施方案中，缬沙坦被输入到第一延迟释放区和第二延迟释放区或两者的可溶胀凝 胶骨架内。在某些其他实施方案中，顶成分包含用缬沙坦浸制的聚合物材料。在某些其他 实施方案中，顶成分包含调释成分，其包含第一延迟释放区和第二延迟释放区。第一和第 二延迟释放区独立地包含压制的粉末层、聚合物层、可溶胀凝胶骨架或其组合。在本发明的其他方面，包含施用以上所述递送系统的治疗方法也在本文进行公 开。在某些实施方案中，本文描述的胃滞留脉冲药物递送系统被用于治疗需要其的个体。在 进一步的实施方案中，所述的递送系统被用于治疗患有高血压、充血性心脏衰竭或心肌梗 塞后的个体。在一些实施方案中，递送系统与能够延迟胃排空的有效量的第二活性成分一 起同时或顺序施用。发明详述^X本文使用的术语“脉冲”、“脉冲剂型”、或“脉冲递送”是表示在给个体单次施用装 置时具有释放多个剂量的能力的装置。单个剂量可以多种间隔施用，间隔长短取决于本文 描述的脉冲药物递送系统或胃滞留脉冲药物递送系统的制剂。本文使用的术语“胃滞留”是指本发明药物递送系统在递送治疗成分(例如，缬沙 坦)时保持在胃肠道内的能力。如本文所使用，“胃滞留”也指本发明的药物递送系统将治疗成分(例如，缬沙坦)与胃环境隔离的能力，否则胃环境会降解治疗成分或将治疗成分从 胃环境移除(例如，胃排空)。因此，本发明的胃滞留成分、药物递送系统允许治疗成分(例 如，缬沙坦)存在于胃环境长时间(与不借助于本发明成分，治疗成分存在于胃环境中的能 力情况相比)，通过允许治疗成分存在于胃环境长时间，可在一定时间段以可控的速度向个 体递送治疗成分(例如，缬沙坦)。本文使用的术语“胃滞留方式”包括系统以超出胃排空时间滞留于胃肠道的能力。本文使用的术语“加入”、“加入内部”或“加入”是表示药物可被一种或多种速释 成分或任何数量的延迟释放区嵌入、输入或环绕的实施方案。术语“嵌入”是指活性成分被 夹在两种成分之间，如被夹在顶成分和MR成分之间的实施方案。术语“输入”是指其中活 性成分被分散或分布在整个聚合物层的实施方案。本文使用的术语“脉冲”是表示活性成分从装置中向周围环境的每个瞬时释放。例 如，第一个脉冲可基本上发生在口服施用递送装置的即刻，这样活性成分的血浆浓度达到 峰值。第二脉冲可发生在第一个脉冲后的一些时间(例如，第一个脉冲后的3至14小时)。 第二个脉冲后可接着有第三个脉冲、第四个脉冲、第五个脉冲等。本文使用的术语“速释成分”、“IR”、或IR成分”是表示装置区域，药物在口服施 用时从该区域基本上立即释放以提供第一个脉冲。本文使用的术语“调释成分”、“MR”、“MR成分”是表示一个或多个(多区)延迟释 放区，它们彼此之间并与速释成分之间是轴向或层间互通的。“调释成分”、“MR”、“MR成分” 可适于从递送系统提供成分的第二个脉冲、或第二个脉冲和第三个脉冲。在具体实施方案 中，MR成分包括一层或多层迟释(DR)区。本文使用的术语“迟释区”是表示可彼此间或与速释成分间在轴向或层间互通的 调释成分区的实施方案。迟释区延缓了缬沙坦的释放，因此其在速释成分释放后的一些时 间释放。如本文所述，缬沙坦从迟释区的释放速率是通过改变制剂参数控制的。术语“缓释”是指在持续时间段提供药物逐步释放的药物制剂，并且优选，尽管不 是必须地，在持续的时间段例如在药物施用后约72小时、约66小时、约60小时、约M小时、 约48小时、约42小时、约36小时、约30小时、约24小时、约18小时、约12小时、约10小 时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时的时 间段得到基本上恒定的药物血水平。术语“递送系统”或“递送装置” 一般表示用于贮存和相继的递送或释放有益成分 或其成分或混合物的用具或系统。本文使用的术语“多区”是描述系统的成分包含多于一个区的实施方案。例如，在 其多区的实施方案中调释成分可包含两个或多个迟释区域。本文使用的术语“轴向互通”是描述本发明装置的层或区是球形、椭球形、曲面或 不具有末端表面的实施方案。术语“层间互通”是描述层或区是堆积的，例如是层压的，其中层间可共用一端 (co-terminus)或可具有不同的长度和/或宽度的实施方案。层内互通的层、区域或成分将 具有末端表面，尽管表面积不必是共用一端的。术语“控释材料”表示包含调节缬沙坦从装置中释放时间的材料。这类材料可选 自本文描述的材料清单中。
术语“调释成分”表示包含的调节缬沙坦一旦从装置中释放的吸收速率的成分。这 些成分可选自本文描述的材料清单中。本文使用的术语“被环绕”表示其中层或区是被球形或椭球形环绕的实施方案。例 如，如本文描述的，药物组合物的MR成分可被顶成分环绕。本文使用的术语“输入”表示其中药物分布在整个聚合物层的实施方案。本文使用的术语“嵌入”表示药物位于两个区域或层间的实施方案。本文使用的术语“核心”表示药物递送系统为球形、椭球形或圆形的实施方案的最 中心区域。术语“胶囊”表示由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉组成的用于支撑或包 含活性成分组成的组合物的球形容器或密封物。硬壳胶囊一般是由相对高的凝胶强度骨和 猪皮明胶的混合物制成的。胶囊本身可包含小量的色素、遮光剂、增塑剂和防腐剂。术语“片剂”是指包含活性成分与适宜的稀释剂压制或模制的固体剂型。片剂可 通过湿法制粒、干法制粒或压制获得的混合物或颗粒压制而制备。术语“改善的溶解度”是指活性成分的溶解速度或溶解程度通过化学化合物的手 段得到改善，当存在于溶液中溶剂中时，增加了溶剂中活性成分的溶解度，但化学化合物本 身不是活性成分的溶剂。本文使用的术语“可溶胀凝胶骨架”表示能够在接触液体环境时膨胀的聚合物水凝胶。术语“胃排空阶段”表示从成分摄入至摄入的成分转移至小肠所必需的时间。术语“个体”表示包括可能患有或承受使用缬沙坦所治疗的病症的动物，病症例如 是高血压、充血性心脏衰竭或心肌梗塞后。个体的实例包括哺乳动物，例如人、犬、牛、马、 猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、家兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中，个体是人，例如 患有、处于患有危险、或潜在可能患有可用缬沙坦治疗的疾病或障碍的人。脉冲剂型使用控制药物递送系统的优点很多。控制药物治疗的重要意义是治疗效率的改 善。控制药物治疗降低了所需的施用频率，在周期性间隔单次给药是充分的，这使得患者的 依从性改善。本发明提供了通过提供胃滞留系统改善缬沙坦生物利用度的药物递送系统，系统 以胃滞留的方式滞留在胃肠道中，同时提供了缬沙坦脉冲递送用于持续、控制释放。根据本 发明一方面，药物载体装置是脉冲剂型，其中缬沙坦用溶解度改善剂、通透改善剂、脂质载 体或其组合处理。在本发明另一方面，药物载体装置是脉冲剂型，其中缬沙坦用溶解度改善 剂、通透改善剂、脂质载体或其组合处理，且该装置是胃滞留的。本发明提供了用于缬沙坦递送的脉冲药物递送系统。缬沙坦可以是改善的形式， 意思是它可用如下文讨论的通透改善剂或溶解度改善剂处理。本发明还提供了适用于提供 改善的或未改善的缬沙坦的治疗有效血浓度水平的药物递送系统。根据本发明，提供了适 用于基于递送系统的单次口服施用持续长达约二十四小时的时间段提供缬沙坦治疗有效 的血浓度水平的药物递送系统。在一个实施方案中，递送系统包含提供第一脉冲的缬沙坦速释(IR)成分。该系统 包含提供至少另外一个缬沙坦的脉冲的的调释(MR)成分。缬沙坦被加至至少一个顶或MR成分中。本文加入的缬沙坦可以是改善的或未改善的形式。顶或11 成分是彼此轴向或层 间互通的，并且递送系统以治疗有效的方式递送缬沙坦。缬沙坦，以其未改善或改善的形式，被加至脉冲药物递送系统中，其中有速释(IR) 成分和调释(MR)成分。顶和MR成分可以独立地包含改善或未改善形式、或其组合的缬沙 坦。例如，顶成分可包含未改善或改善的缬沙坦，或两者兼有。MR成分可同时包含改善形 式或未改善形式的缬沙坦，或二者兼有。顶成分在口服施用后引起缬沙坦基本上立即及基 本上完全的释放。在某些实施方案中，MR成分是多区的，并包含至少两层迟释(DR)区域， 其引起缬沙坦的迟释。DR区引起加入此处的缬沙坦在相继于顶成分中缬沙坦释放后的某 些时间释放。DR区决定了释放时间，且释放时间取决于用于延迟或控制缬沙坦释放特性的 材料。用于延迟或控制缬沙坦释放特性的材料在本文定义为释放控制材料。这些释放控 制材料可选自纤维素和纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟 丙基纤维素、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸酯、纤维素醋酸丁酸酯、纤维素醋酸丙 酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯、纤维素羧甲基醚及其盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯、聚季胺盐-1、聚乙烯醋酸酯(均聚物)、聚乙烯醋 酸邻苯二甲酸酯、海藻酸丙二醇酯、聚乙烯甲基丙烯酸酯(PVM)/甲基丙烯酸(MA)共聚物、 聚维酮(PVP)、PVP/ 二甲基硅氧烷醇丙烯酸/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯、PVP/ 二甲基氨基 乙基丙烯酸甲酯共聚物、PVP/ 二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯/聚氨基甲酰基/聚乙二醇酯、 PVP/聚氨基甲酰基聚乙二醇酯、PVP/乙烯醋酸(VA)共聚物、羊毛脂和羊毛脂衍生物、甘油 单硬脂酸酯、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、三山嵛精、聚烯烃多元醇如聚乙二醇、明胶和 明胶衍生物、海藻酸盐、卡波姆、聚卡波非、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、角叉胶、果胶、脱乙 酰壳多糖、环糊精、卵磷脂、包含半乳甘露聚醣的天然与合成胶类，如黄原胶、西黄蓍胶、阿 拉伯树胶、琼脂、瓜尔胶、卡拉牙胶、刺槐豆胶、阿拉伯胶等，单独使用或组合使用。释放控制材料也可以是肠溶聚合物。适宜的肠溶聚合物包括纤维素及其衍生 物的酯(纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素醋 酸琥珀酸酯)、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、pH-敏感甲基丙烯酸-甲基甲基丙烯酸共聚物 和虫胶。这些聚合物可以干粉或水分散体的形式使用。一些可使用的商购得到的材料 是甲基丙烯酸共聚物，其由罗姆公司(Miom Pharma)生产，商标为Eudragit (L100、S100、 L30D) ；Cellacefate (纤维素醋酸邻苯二甲酸酯)，伊士曼公司(Eastman Chemical Co.)； Aquateric (纤维素醋酸邻苯二甲酸酯水分散体)，FMC公司；和Aquacoat (羟丙基甲基纤维 素醋酸琥珀酸酯水分散体)，信越公司(Shin Etsu K. K.)。释放控制材料也可以是水不溶的。可用于本发明的适宜的水不溶聚合物包括纤维 素衍生物(例如，乙基纤维素)、聚乙烯醋酸酯(Kollicoat SR30D Z，来自BASF)，基于丙烯 酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、带季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物， 如 Eudragit NE、RS 或 RS30D、RL 或 RL30D 等。顶和MR成分被制成制剂，以实现缬沙坦的脉冲释放。在某些实施方案中JR成分 是与MR成分轴向或层间互通的，以使顶成分包含MR成分。术语“包围”(encompass)、“包 围”(encompassing)、“包围”(encompassed)或任何其他相似的替换是指层是轴向或层间互 通的。术语轴向互通是指层或区是球形、椭球形、半环形或任何其他实施方案，其中层是彼此间曲线连接的。术语层间互通是指层或区域是平面的，并定义为层间彼此叠放并具有末 端表面。层间可共有一端，或者在宽向、长向或两者可以不在同一水平。在某些实施方案中，递送系统包括顶成分和多区MR成分，有至少两个迟释(DR) 区。在一个更优选的实施方案中，MR成分包含第一迟释区，其被第二迟释区包围，第二迟释 区自身被顶成分包围。第二迟释区分散在第一迟释区与顶成分之间。顶成分、第一 DR区 和第二 DR区是轴向或层间互通的。在某些实施方案中，第一脉冲的改善的或未改善的缬沙 坦从顶成分释放，第二脉冲在第一迟释区的可溶胀凝胶骨架崩解、伸展或溶胀时释放。在 进一步的实施方案中，第一脉冲是从顶成分中释放的，第二脉冲是在第二迟释区的可溶胀 凝胶骨架崩解、伸展或溶胀时被释放，第三脉冲是在第一迟释区的可溶账凝胶骨架崩解、伸 展或溶胀时被释放。本文使用的术语“崩解”表示用于形成DR区的聚合物材料的破碎、溶 出或溶蚀。在本发明的某些其他方面，缬沙坦以其改善或未改善形式被加至脉冲药物递送系 统中，其中有顶成分和多个MR成分。顶和MR成分可单个地包含改善或未改善形式的缬沙 坦，或其任意组合。MR成分可同时包含改善形式或未改善形式的缬沙坦，或二者兼有。顶 成分在口服施用后可引起改善或未改善形式的缬沙坦基本上立即和基本上完全的释放。MR 成分包含多个迟释(DR)区，使缬沙坦延迟释放。MR成分可包含两个或多个DR区。DR区允 许单个地加在这里的缬沙坦在顶成分中缬沙坦释放之后的一些时间释放。DR区可同时、或 彼此相对地依序地释放。DR区同时或依序释放，取决于选择用于延迟加在其中的缬沙坦释 放特性的材料。顶成分和MR成分被制成制剂，以实现缬沙坦的脉冲释放。在某些实施方案中，将脉冲药物递送系统制成封闭的胶囊或多层装置，其中的顶 和MR成分在施用后产生缬沙坦的至少两次释放特性。每个胶囊或多层装置可进一步包含 压制片或多个压制片或多个小丸、在胶囊内的多个颗粒、或多个粒子或其组合。缬沙坦的顶 成分释放在口服使用后基本上立即提供初始剂量的即刻释放。MR成分进一步包含DR区。 DR区包含多个小丸、多个颗粒或多个粒子或其组合，其在口服施用后约3至约14小时释放 缬沙坦以提供第二个剂量。在MR成分包含多个DR区处，第二个DR区可在口服施用约3至 约14小时释放缬沙坦以提供第二个剂量，同时第一个DR区在口服施用后约14至约18小 时释放缬沙坦，以提供第三个剂量。在某些实施方案中，公开了药物递送系统的片剂。片剂具有顶成分和MR成分。顶 成分包含缬沙坦，并提供初始剂量的速释。MR成分可包围在顶成分周围。MR成分可被加 入缬沙坦，并包含一个或多个DR区。例如，MR成分可包含第二个DR区，并且第一个DR区被 第二个DR区包围。第一个和第二个DR区在从顶成分中释放缬沙坦后的一些时间释放缬 沙坦。优选地，第二 DR区在口服施用后约3至约14小时释放缬沙坦，同时第一 DR区在口 服施用后约14至约18小时后释放缬沙坦。在此方面的某些实施方案中，顶成分与MR成 分是轴向或层间互通的。第一 DR区可被第二 DR区包围。第一 DR区可以与第二 DR区轴向 或层间互通。第二 DR区包含加入缬沙坦的内层。第一 DR区包含加入缬沙坦的核心层。在另一个实施方案中，制成脉冲药物递送系统，使其第一 DR区包含小丸或颗粒， 它们在第一DR区溶蚀、崩解、溶胀或伸展时释放缬沙坦。顶成分被加入缬沙坦，并提供初始 剂量的速释。顶成分与MR成分是轴向或层间互通的，并且被顶成分包围。MR成分包含加 入了缬沙坦的一个或多个DR区。例如，MR成分可包含第一 DR区和任选包围第一 DR区的第二 DR区。第一和第二 DR区在顶成分的缬沙坦释放后的一些时间释放缬沙坦。优选地， 第二 DR区在口服施用后的约3小时至约14小时释放缬沙坦。第一 DR区在第二 DR区释放 缬沙坦后的一些时间释放缬沙坦。优选地，第一 DR区在口服施用后约14小时至约18小时 释放缬沙坦。因此，在一些实施方案中，IR成分包含外层，其中加入缬沙坦用于初始剂量的 速释。内层挨着第二 DR区的顶成分。内层中加入缬沙坦。第一 DR区包含小丸或颗粒的 核心。在某些其他的实施方案中，将脉冲药物递送系统制成片剂，使第二 DR区包含加入 了缬沙坦的聚合物层。顶成分包含缬沙坦，并提供初始剂量的速释。MR成分被顶成分包 围，并与顶成分轴向或层间互通。MR成分包含一个或多个加入了缬沙坦的DR区。例如， MR成分可包含第一 DR区和任选包围第一 DR区的第二 DR区。第一和第二 DR区在顶成分 中的缬沙坦释放后的一些时间释放缬沙坦。优选地，第二 DR区在口服施用后的约3小时至 约14小时释放缬沙坦。第一 DR区在第二 DR区缬沙坦释放后的一些时间释放缬沙坦。优 选地，第一 DR区在口服施用后的约14小时至约18小时释放缬沙坦。在一些实施方案中， 第一 DR区包含液体、小丸或颗粒状的缬沙坦。因此，在一些实施方案中，IR成分包含外层， 其中加入的缬沙坦用于初始剂量的速释。内层挨着第二 DR区的顶成分。第二 DR区包含 加入缬沙坦的聚合物层，其中缬沙坦被加入至该层中。第一 DR区被内层包围，并具有被内 层包围的缬沙坦核心。缬沙坦核心可以是液体、小丸或颗粒形式。在某些其他实施方案中，制成脉冲药物递送系统，使缬沙坦以液体或凝胶形式被 加至第二 DR区。顶成分被加入缬沙坦，并提供初始剂量的速释。在某些优选的实施方案 中，当缬沙坦被加至顶成分时，是以缬沙坦的压制粉末的形式加入的。在某些其他实施方 案中，当缬沙坦被加至顶成分中时，它被加至能够生物降解、崩解或膨胀的聚合物材料中。 在某些其他的实施方案中，当缬沙坦被加至顶区时，它被包埋在用于形成顶成分的聚合物 材料和MR成分的聚合物材料之间。MR成分被IR成分包围，并且在轴向或层间与顶成分互 通。MR成分包含有加入缬沙坦的一个或多个DR区。在某些实施方案中，顶成分是加入了 缬沙坦的外层。顶成分提供了初始剂量的缬沙坦的速释。MR成分被顶成分包围，并与顶 成分在轴向或层间互通。MR成分包含一个或多个加入缬沙坦的DR区。一个内层可挨着顶 成分和MR成分。在某些实施方案中，内层不包含缬沙坦。第二 DR区可包含其中以液体或 凝胶形式加入的缬沙坦。第一 DR区可包含整体分布了第二 DR区的缬沙坦液体或凝胶的小 丸或颗粒。片层包含外层、内层和DR区的混合物。在内层崩解时，第一 DR区立即释放缬沙 坦。小丸和颗粒在第一 DR区之后一些时间释放缬沙坦。在某些实施方案中，系统的第一 DR区包含以下讨论的聚合物材料，其中缬沙坦被 聚合物材料包围。包围的缬沙坦可以是压制粉末、颗粒、小丸、凝胶、液体或其任意组合形 式。系统的第二 DR区包含加入至第二 DR区的聚合物材料内或被嵌入在第二 DR区的聚合 物和第一 DR区聚合物之间的缬沙坦。顶成分包含加入缬沙坦的压制粉末或包含加入缬沙 坦的聚合物材料。在某些其它实施方案中，顶成分包含嵌入在顶区的聚合物和如下文讨 论的DR区的聚合物材料之间的缬沙坦。胃滞留剂型本发明进一步提供了上文描述的胃滞留形式的脉冲药物递送系统，其中递送系统 同样保留在胃肠道中超出至少胃排空一段时间。一般地，药物被胃和小肠的近端最有效地吸收。本发明的胃滞留(GR)控制递送系统对有窄吸收窗的药物使用可以是有利的。这些 药物通常在胃肠道上部的有限区段吸收(大多数经常为十二指肠和空肠)。另外，许多这些 药物在以上提及的胃肠道上部通过主动转运系统吸收，或者在小肠介质PH下难溶。通过延 长具有窄吸收窗药物的十二指肠递送，它们的生物利用度和治疗作用能得到改善。设计本发明的递送系统是为了使其在所需药物释放时间以后崩解，这样其全部组 分才从胃中排空。因此，能够在GI中持续滞留时间的药物递送系统将特别有益，脉冲药物 递送系统在单次施用脉冲药物递送系统时可施用多个剂量。在某些方面，本发明因此涉及胃滞留脉冲药物递送系统用于缬沙坦在胃肠道的控 制释放。在某些方面，系统包含上文描述的脉冲剂型，其具有(a)速释(IR)成分(b)调释 (MR)成分和(C)加至顶成分、MR成分或二者的改善或未改善形式的缬沙坦，和(d)能够膨 胀、溶胀、崩解、吸附在胃肠道粘膜或漂浮在胃中的一种或可溶胀凝胶骨架。MR成分的可溶 胀凝胶骨架在接触胃肠道后膨胀或溶胀，系统的表面积比幽门直径更宽。可溶胀凝胶骨架 分布使得骨架与顶成分、MR成分或二者轴向或层间互通。在某些实施方案中，可溶胀凝胶 骨架中被加入改善或未改善形式的缬沙坦。在某些其他实施方案中，第一 DR区的可溶胀凝 胶骨架嵌入了改善或未改善形式的缬沙坦，且第二 DR区的可溶胀凝胶骨架在第一 DR区的 聚合物材料和第二 DR区的聚合物材料之间嵌入缬沙坦。在MR成分包含多个迟释(DR)区 情况下，骨架与一个或多个DR区也可以是轴向或层间互通的。肠不溶和水不溶性聚合物两者均可用于构成骨架。可将这些聚合物增塑。可用于 增塑的增塑剂的代表性实例包括三醋酸甘油酯、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、醋酸三正丁 酯枸橼酸二乙基邻苯二甲酸酯、蓖麻油、癸酸二丁酯、乙酰化单甘油酯等或其混合物。增塑 剂可以是基于聚合物约3至30的重量百分比，且更典型地为10至25重量百分比。增塑剂 的类型及其含量取决于一种聚合物或多种聚合物。和/或包衣系统的属性(例如，基于水 或溶剂，基于溶液或分散体和总的固体)。骨架将通过将系统保持为所需的结构预设的时间长度来控制胃滞留性。系统从胃 中排空应当发生在骨架生物降解、生物溶蚀、溶出或崩解以后，因此使骨架分成较小片段或 骨架崩塌并且系统以任意的其他方式不可避免地崩塌。可通过使用以下技术将胃滞留特性加至剂型/药物递送系统中，例如用具有特异 亲和性与胃粘膜结合的聚合物处理活性成分(例如，缬沙坦)，降低剂型的比重使其漂浮， 增加剂型的尺寸以使其比幽门直径更大，和/或使用延迟胃排空的化学品等，或多于一种 的这些技术的组合。在一个实施方案中，剂型组合物的胃滞留性也可通过延迟胃排空时间 例如食用食物的方法实现。在某些进一步的实施方案中，能够延迟胃排空的第二活性成分 可与药物递送系统同时或依序施用。在本发明的某些其他方面，胃滞留性可以是通过降低递送系统的比重、以便递送 系统漂浮在胃环境中实现的。用于降低比重以使系统漂浮在胃环境中的具体物质包括但不 限于产生气体的成分如水溶性碳酸盐、亚硫酸盐和碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸氢钠、焦亚硫 酸钠、碳酸钙及其混合物。但不想限制于任何具体理论，相信胃的酸性环境进入凝胶化的骨 架，它与产气成分反应产生气体。释放的气体嵌入到凝胶骨架中并随着药物扩散或从凝胶 中递送缓慢地释放出来。在本发明的某些其他方面，胃滞留性是通过将骨架加入至脉冲药物递送系统内，骨架发挥作用，膨胀系统的尺寸使其比幽门直径更大实现的。如上文所述，骨架可以与速释 成分和调释成分轴向或层间互通。药物例如缬沙坦，也可以加至骨架、速释成分、调释成分 或其组合中。骨架将在缬沙坦从速释成分中释放后的一些时间释放缬沙坦。在某些实施方案中，MR成分的DR区包括可溶胀凝胶骨架。骨架可吸收胃液并因 吸收体液而溶胀。装置至幽门的排空通过其具有在与胃液或胃环境接触后可膨胀或溶胀的 可溶胀凝胶骨架成分而延迟。在具体实施方案中，可溶胀的凝胶骨架是聚合物水凝胶。在 一些方面，可溶胀凝胶骨架还起到延迟缬沙坦释放的作用，直至可溶胀凝胶骨架被降解。本文使用的术语“聚合物水凝胶”是指一类在水性介质中大幅度溶胀、但在水中 不溶的聚合物材料。广义地，水凝胶是通过亲水单体在聚合物交联成为足以将溶液成为凝 胶的三维骨架条件下聚合来制备的。生物人工或半合成水凝胶也可通过共价加入亲水聚 合物至蛋白表面制备，以使聚合物和蛋白形成进一步的共价交联三维骨架。此类水凝胶， 由合成聚合物和生物聚合物制备，最近由Giusti，P.等人在Trends in Polymer Science, (261-267,1993)中综述，其内容加入本文作为参考。在本发明脉冲药物递送系统中可使用的骨架也可包含含有水可溶胀聚合物粘合 剂的可溶胀水凝胶，且适宜的聚合物是非毒性的那些，它们在吸水后在尺寸上非限制的方 式溶胀，并随时间逐渐释放药物。符合这一描述的聚合物的实例是纤维素聚合物及其衍生 物，包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素及微晶纤维素，多糖及其衍生物聚亚烷基氧聚乙二醇壳聚糖，聚(乙烯醇) 黄原胶马来酸酐共聚物聚(乙烯吡咯烷酮)淀粉和基于淀粉的聚合物麦芽糊精聚O-乙 基-2-噁唑啉)聚(乙烯亚胺)聚氨基甲酸酯水凝胶交联的聚丙烯酸及其衍生物。在加入可溶胀的凝胶骨架情况下，在与胃环境接触后，系统进入到胃环境将引起 系统膨胀。在其他实施方案中，选择聚合物水凝胶以便系统是粘膜吸附的，这样凝胶骨架即 可吸附在胃肠道粘膜上。在其他实施方案中，骨架包含水凝胶和一种或多种其他粘膜吸附 的聚合物。在其他实施方案中，选择聚合物水凝胶以使系统可漂浮在胃环境中。在其他实 施方案中，骨架包含水凝胶和一种或多种其他降低系统比重的聚合物，以使系统漂浮在胃 环境中。在某些实施方案中，膨胀后的凝胶骨架引起胃滞留脉冲药物递送系统以超出胃排 空的正常时间停留在胃中，以防止系统在药物释放前从胃中排空。在进一步优化的实施方 案中，系统滞留在胃中超出胃排空至少一段时间。在进一步的实施方案中系统滞留在胃中 至少四个小时。本装置可包含一种活性化合物(例如，缬沙坦)，其通过加入的药物剂型主要在胃 液中以可控的方式释放。药物剂型可以是例如，如上文描述的脉冲药物递送系统。在某些 实施方案中，根据本发明的装置可易于辊压或压折(folded)，并且可被填装至胶囊中。在进一步解释性的实施方案中，以膨胀多层或多成分系统的形式用于口服施用的 固体药物组合物，适于在口服施用后或到达胃肠道后即刻在特定的时间段以可控的方式从 第一层或第一成分中递送缬沙坦，并递送第二药物成分，其可以是缬沙坦或不同的药物。第 二层或成分也适于为制剂系统提供膨胀特性，因而使制剂系统在胃中停留更长时间。根据本发明的一方面，上文描述的脉冲药物递送系统用具有特异亲和性的聚合物 处理以使其与胃粘膜结合，使系统在GI上部的滞留时间延长。在本发明的其他方面，配制14上文所述的脉冲药物递送系统，其具有的比重使得其在胃环境中漂浮。在本发明的其他方 面，制成上文描述的脉冲药物递送系统，以便使其尺寸比需要它的哺乳动物的幽门直径更 大。胃滞留脉冲药物递送系统可以是原粉、或溶解、分散或包埋在适宜的液体中、半固 体、微粒或纳米粒、微球或纳米球、片剂、胶囊或适宜骨架的形式。以任意所述形式存在的药 物、或药物混合物，可被嵌入到至少一层的本发明递送系统中。或者，药物可被嵌入定义为 顶成分、MR成分或多个DR区的任意层之间。例如，装置在成分和/或区域之间层间具有互 通的情况下，半固体药物可包含在骨架的任意两层之间。另一个实例是药物包含在片剂、胶 囊或任何药物相容的骨架之间，且含药片剂、胶囊或药物相容骨架被嵌入在骨架的任意两 层之间。这样的多层实施方案优选地具有屏蔽层。或者，药物，优选包含所述含药用具，可 通过约束的手段被约束住，或者被附着在本发明的递送系统中。溶解度与通诱改善的缬沙坦在本文描述的任意实施方案中，缬沙坦可以是修饰的。缬沙坦可用释放调节成分 处理以形成组合物。这类释放调节成分选自以下类别，但不限于这些包括润湿剂、增溶 剂、表面活性剂、增塑剂、溶剂、pH调节剂、张力调节剂等或其混合物。此类成分的适宜实 例包括天然和氢化植物油及乙二醇的反应产物，例如聚氧乙二醇化的天然或氢化蓖麻油如 Cremophor0其他适宜的产物包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如tween、聚氧乙烯脂肪 酸酯，例如MYRJ和CETIOL HE、聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物，例如，PLUR0NIC和聚氧乙烯聚氧 丙烯嵌段共聚物，例如，P0L0XAMER,多库酯钠、月桂醇硫酸钠、丙二醇单-和二 -脂肪酸酯， 例如，MIGLY0L 840，胆汁盐类诸如碱金属盐，例如，胆酸钠、聚乙二醇类、丙二醇、三醋酸甘 油酯、二醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、枸橼酸三乙酯、癸二 酸二丁酯、氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、枸 橼酸钠、枸橼酸、盐酸、乳酸、酒石酸、苹果酸等，或其混合物。缬沙坦可用表面活性剂处理以形成缬沙坦组合物。表面活性剂可包括聚乙二醇脱 水山梨酸酯、聚乙二醇脂肪酸单酯、PEG-脂肪酸二酯、醇类或多元醇类与由天然和/或氢化 油类组成一类中的至少一种的亲水转酯产物。最常使用的油类是蓖麻油或氢化蓖麻油，或 可食用植物油如玉米油、橄榄油、花生油、棕仁油、杏仁油。优选的多元醇包括甘油、丙二醇、 乙二醇、聚乙二醇、山梨醇和季戊四醇。此类中优选的亲水表面活性剂包括PEG-35蓖麻油、 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Lutrol，BASF)和PEG-40氢化蓖麻油。缬沙坦也可以用通透改善剂处理以形成缬沙坦组合物。此类通透改善剂可选自以 下类别，但不限于这些维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯、胡椒碱、脂质或表面活性剂，或其 混合物。缬沙坦可用溶解度改善剂或溶解度改善成分处理以形成缬沙坦组合物。溶解度 改善剂可选自以下，但不限于这些PEG-20-甘油硬脂酸酯(Capmul , Abitec)、PEG-40 氢化蓖麻油(Cremophor RH 40 ，BASF)、PEG 6 玉米油(Labraf il ，’ Gattefosse)、聚 乙二醇月桂酸酯-32甘油酯(Gelucire 44/14 ，Gattefosse)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯 (Gelucire 50/13 Gattefosse)、聚甘油-10 单二油酸酯(Capro 1 PEG 860，Abitec)、 聚乙二醇油酸酯(Lutrol OP BASF)、丙二醇二辛酯(Captex ，Abitec)、丙二醇辛酸 酯 / 癸酸酯(Labrafac ，Gattefosse)、甘油单油酸酯(Peceol ⑧，Gattefosse)、甘油单15亚油酸酯(Maisine ，feittefosse)、甘油单硬脂酸酯(Capmul ，Abitec)、PEG-20 脱水 山梨醇单月桂酸酯(Tween 20 ，ICI)、PEG-4月桂醇醚(Brij 30 ，ICI)、蔗糖二硬脂酸 酯(Sucroester 7 ，Gattefosse)、蔗糖单棕榈酸酯(Sucroester 15 ，Gattefosse)、 聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF)、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯 (Solutol BASF)、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺琥辛酯、L-羟丙基纤维素、羟乙基 纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸丙二醇酯、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠、甜菜碱、聚 乙二醇(Carbowax ，DOW)、d_ α -生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯(Vitamin E TPGS festman)，或其混合物。更优选地，溶解度改善剂可以是PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH40 ， BASF-HLB-13)、聚乙二醇月桂酸-32 甘油酯(Gelucire 44/14 , Gattefosse-HLB-14)硬 脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 50/13 Gattefosse-HLB-13)、PEG-20脱水山梨醇单月 桂酸酯(Tween 20 ，ICI-HLB-17)、PEG-4 月桂醇醚(Brij 30 ，ICI-HLB-9. 7)、聚氧乙 烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF，有15-30不同的HLB范围)、月桂醇硫酸钠 (HLB-40)、聚乙二醇(Carbowax ，DOW)、d- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS Eastman-HLB-15)，或其混合物。增溶剂也可包括pH改善剂，例如缓冲剂、氨基酸类及氨基酸糖类。在上文任意的缬沙坦组合物中，缬沙坦可以物理混合物、固体分散体、固体溶液、 或与溶解度改善剂的复合物形式存在。可使用不同方法制备缬沙坦与溶解度改善剂的组合 物。以下也包含在本发明的范围内，方法可包括但不限于，使用熔融制粒的溶剂化法、溶剂 处理、物理混合、或与溶解度改善剂一起溶解在溶剂中喷雾干燥。在另一个解释性实施方案中，溶剂化的缬沙坦可以液体形式加入到胶囊中。在该 实施方案中，与熔化的溶解度改善剂混合的缬沙坦在存在或不存在其他赋形剂的情况下被 装入胶囊中。胶囊的内容物在货架期期间可保持为液体或半固体状态，或者装入胶囊中的 液体可在胶囊内开始形成固体物。任选的赋形剂，例如崩解剂、润滑剂、或稀释剂可包含在 制剂中。在另一个解释性实施方案中，溶剂化的缬沙坦可被分散在赋形剂中，如微晶纤维 素、乳糖、甘露醇、硅酸钙、硅酸镁铝(Neusillin)或任何其他口服剂型中常用的赋形剂中。 分散的混合物可被填装至胶囊中或压制成片剂。在另一个解释性实施方案中，溶剂化的缬沙坦可被加至缓释制剂或胃滞留脉冲药 物递送系统中用于缓释。溶解度改善剂确保了对释放特性的更好控制以及药物在要求的时 间间隔的完全释放。在进一步的解释性实施方案中，溶剂化的缬沙坦可被加入到包含一种或多种聚合 物或非聚合物释放阻滞剂的缓释制剂中。可使用的聚合物实例包括但不限于，聚亚烷基氧 化物、纤维素聚合物、丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物、及其酯、马来酸酐聚合物、聚马来酸、聚 (丙烯酰胺)、聚(烯烃醇)类、聚(N-乙烯基内酰胺)、多元醇类、聚氧乙烯化多糖、聚噁唑 啉、聚乙烯胺类、聚乙烯醋酸酯类、聚亚胺类、淀粉及基于淀粉的聚合物、聚氨基甲酸酯水凝 胶、壳聚糖、多糖胶类、玉米蛋白、基于虫胶的聚合物、聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、聚丙烯酸、麦芽糊 精、预胶化淀粉和聚乙烯醇、共聚物，及其混合物。
组合物中使用的溶解度改善剂将增加缬沙坦的溶解度和溶出，特别是在酸性或弱 酸性环境中的缬沙坦。在一个实施方案中，包含组合物的速释成分提供了酸性和弱酸性环 境中至少40%的溶出。在酸性和弱酸性环境中溶解度改善和较高的溶出使得更多的药物渗 透通过GI粘膜，这样就增加了生物利用度。这一溶解度的增加也使得具有PH依赖溶解度 的药物得到了独立于PH的药物释放特性。本发明也降低了药物吸收的患者间和患者内变 异性。本发明提供了缬沙坦口服固体剂型比传统速释剂型多约1. 1至6倍的生物利用 度。生物利用度的增加从Tmax(达到最大血药浓度的时间)的降低，以及Cmax(最大血药浓 度)、AUC。_t、和AUC。—(吸收的程度，或血药浓度对时间曲线下面积)来看是明显的。由于 相对生物利用度的增加，新组合物将同样能够降低一般与缬沙坦相关的变异性。该组合物 也可以实现峰血药浓度少于4小时，优选少于3小时，并且更优选少于2小时。实现的Tmax 值同样较传统速释制剂更快。令人惊异地，已经发现缬沙坦或其盐与某些溶解度改善剂组合在宽PH范围得到 增加的溶解度与改善的溶出速度，从而得到与上市制剂相比改善的生物利用度。治疗方法本发明还涉及使用本发明的胃滞留脉冲药物递送系统或脉冲药物递送系统用于 病症或疾病的治疗或预防。在某些优选的实施方案中，胃滞留脉冲药物递送系统是口服施 用的。在口服施用后，缬沙坦的速释脉冲从递送系统释放，接着至少第二个缬沙坦脉冲。在 某些进一步的实施方案中，递送系统与能够延迟胃排空的第二成分同时或顺序施用。在某些实施方案中，个体待治疗的疾病或障碍包括高血压、(急性和慢性)充血性 心脏衰竭、左室性障碍和肥厚性心肌病、心肌梗塞及其后遗症、室上性和室性心律失常、房 颤或房扑、动脉粥样硬化、心绞痛(不论稳定的或不稳定的)、肾功能不全(糖尿病性和非糖 尿病性)、心脏衰竭、心绞痛、糖尿病、高血压伴随NIDDM、继发性醛固酮增多症、原发性和继 发性肺醛固酮增多症、原发性和继发性高血压、肾衰病症、例如糖尿病性肾病、肾小球性肾 炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、及肾血管性高血压、糖尿病性肾病、其他血管 性障碍的管理，如偏头痛、雷诺氏综合征、管腔增生、认知障碍(如阿尔茨海默病)和卒中， 包括给需要这种治疗的哺乳动物施用如上文描述的脉冲药物递送系统或胃滞留脉冲药物 递送系统。本发明的胃滞留递送系统还适于兽用，用于哺乳动物、特别是家养动物和宠物的 治疗。本发明的胃滞留脉冲药物递送系统和脉冲药物递送系统可用于治疗W004083192、 W00408768U W003066606、US 6，485，745、美国专利申请 2002/0132839 和美国专利申请 2003/0152620中公开的疾病和障碍，将其全部以其整体加入本文。合成方法在以上任意的缬沙坦组合物中，缬沙坦可以物理混合物、固体分散体、固体溶液、 或与溶解度改善剂的复合物的形式存在。可使用不同的方法制备缬沙坦与溶解度改善剂的 组合物。包含在本发明领域内的方法可包括，但不限于使用熔融制粒的溶剂化法、溶剂处 理、物理混合、或与溶解度改善剂一同溶解在溶剂中的喷雾干燥。在熔融制粒的情况下，溶解度改善剂是熔化的。然后将ARB(例如，缬沙坦)加入，并与熔化的物质混合，使其固化形成颗粒，然后将彼此分开。在该系统的另一个解释性实施 方案中，缬沙坦使用熔化的溶解度改善剂制粒。在一些情况下，缬沙坦与溶解度改善剂两者 可熔化在一起并冻凝至室温。在使用溶剂处理法中，溶解度改善剂或缬沙坦、或两者均溶解在溶剂中，然后将其 挥发或喷雾干燥。得到的物质是缬沙坦与溶解度改善剂的混合物，这样缬沙坦的溶解度得 到提高。在该系统中使用的溶剂可以是水性的或非水性的。在物理混合的情况下，缬沙坦与溶解度改善剂优选使用Hobart混合机、V-形混合 机、或高速剪切制粒机密切地干混。释放顶脉冲的顶成分，是使用例如辊压、湿法制粒和熔融制粒等制剂方法获得 的。其他制剂可包括固体分散体和微乳。继发脉冲可以是使用聚合物延迟释放的小丸或片剂。继发脉冲可以通过用溶解度 改善剂、通透改善剂或两者处理缬沙坦制备，这样缬沙坦的吸收得到改善。在一些实施方案 中，呈现改善的缬沙坦或缬沙坦盐的吸收的制剂与未经溶解度改善剂、通透改善剂或两者 处理、具有相同或更高量的原料药的其他剂型相比，缬沙坦将显示出更高的释放和/或更 多的吸收。在一些实施方案中，缬沙坦得到改善的情况下与未经改善相比，相同的治疗效果 可用与较少的缬沙坦实现。或者，脉冲系统可以是顶脉冲和改善的吸收系统的组合。这样 的系统可改善溶解度并促进未离子化种类的吸收。缬沙坦从制剂的控制释放可以通过设计胃滞留系统(GR)实现。一般地，主要从胃 和小肠近端吸收的药物可从这样的系统受益。但是，为了适应在合理的时间量中多个脉冲， 构想了 GR系统。可将胃滞留特性通过例如用具有特异亲和性与胃粘膜结合、降低剂型比重 使其漂浮、增加剂型的尺寸以使其大于幽门直径的聚合物处理活性成分加入至药物递送系 统，和/或使用延迟胃排空的化学品等，或多于一种这样的技术的组合。在一个实施方案 中，剂型组合物的胃滞留性也将通过延迟胃排空时间如食用食物实现。在某些实施方案中，顶成分是通过将缬沙坦或其盐与胶态无水二氧化硅(例如， AER0SIL)、微晶纤维素(例如，AVICEL)、和聚维酮(例如，CR0SP0VID0NE)混合以形成混合物 而形成的。然后将这一混合物过筛以形成第一混合物。在一些实施方案中筛可以是30目。 然后将第一混合物使用适宜的辊压机制粒，并使用适宜的筛粉碎以形成第二混合物。然后 将硬脂酸镁过筛(例如，100目)并与第二混合物混合以形成顶成分。在某些实施方案中，可包括一个或多个DR区的MR成分，用亲水性骨架、可溶胀性 凝胶骨架和溶解度改善的或通透性改善的缬沙坦组成的材料制备。另外，可加入可溶胀的 凝胶骨架，以使MR成分或DR区可以胃滞留。在某些实施方案中，系统的MR成分可以制成片剂或胶囊中的片剂形式，它们被制 成胃滞留系统。用于形成本发明的MR成分或DR区的释放延迟材料可以是可溶胀聚合物。 活性成分可以是组合物的5%至95% w/w，一种或多种释放控制材料为2%至95% w/w的 组合物和一种或多种药物赋形剂为从3%至80% w/w的组合物。这些材料优选在属性上 是亲水的。这些可以是天然的、半合成的、合成的或改性的。适宜的材料包括纤维素和纤 维素衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素醋酸 邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸酯、纤维素醋酸丁酸酯、纤维素醋酸丙酸酯、纤维素醋酸偏苯三 酸酯、纤维素羧甲基醚及其盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥18珀酸酯、聚乙烯；聚季铵盐-1、聚乙烯醋酸酯(均聚物)、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、海藻酸 丙二醇酯、聚乙烯甲基丙烯酸酯(PVM)/甲基丙烯酸(MA)共聚物、聚维酮(PVP)、PVP/二甲 基硅氧烷醇丙烯酸/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯、PVP/ 二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯共聚物、 PVP/ 二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯/聚氨基甲酰基/聚乙二醇酯、PVP/聚氨基甲酰基聚乙 二醇酯、PVP/乙烯醋酸(VA)共聚物、羊毛脂和羊毛脂衍生物、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸、石 蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、三山嵛精、聚烯烃多元醇如聚乙二醇、明胶和明胶衍生物、海藻酸盐、 卡波姆、聚卡波非、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、角叉胶、果胶、脱乙酰壳多糖、环糊精、卵磷 脂、包含半乳甘露聚醣的天然与合成胶类，如黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、琼脂、瓜尔胶、 卡拉牙胶、刺槐豆胶、阿拉伯胶等，单独使用或组合使用。在某些实施方案中，组合物还可以包含其他选择用以延迟或延缓系统中成分(例 如，缬沙坦)释放的聚合物。MR成分也可以包含如上文讨论的通透改善剂或溶解度改善剂。在某些实施方案中，顶成分和MR成分可由相同或不同的材料组成。在用改善的 缬沙坦制备的MR成分中，MR成分的第一混合物是通过混合缬沙坦或其盐、微晶纤维素(例 如，AVICEL)和聚维酮(例如，CR0SP0VID0NE)形成的。将MR成分的第一混合物过筛以形成 MR成分的第二混合物。MR成分的第三混合物是通过Gellucire或维生素(例如，E TPGS) 熔化并加入微晶纤维素至熔化物形成的。然后将MR成分的第二混合物与第三混合物混合 以形成第四混合物。然后将第四混合物制粒，并过筛，与硬脂酸镁混合形成第五混合物。在一些实施方案中，来自MR成分的第二脉冲可通过引入到本发明的几何方法，即 片中三层、或通过片或胶囊中的另外的层得以实现。可以在顶成分释放第一脉冲以后，安 排允许顺序释放第三、第四、或第五脉冲。在某些实施方案中，该系统的组合物是在IA中给 出的实例。在一些实施方案中，MR成分，其包括一个或多个DR区，可与肠溶聚合物一同制备， 使得第二、第三、第四、第五等脉冲在特性上可以是肠溶的。适宜的肠道递送的聚合物如上 文所讨论。在复合物方法中，缬沙坦的复合物可使用不同的技术例如球磨、包括喷雾干燥和 冷冻干燥法的溶剂挥发法、浆法、糊法等。本发明的领域内包括可使用以上提及方法的组合。例如，可使用热熔法、物理混合 法和溶剂处理法的组合。在这种情况下，缬沙坦可最初与一种或多种熔融溶解度改善剂制 粒，其可进一步用相同或不同的溶解度改善剂在溶剂中、或用简单的物理混合进一步处理， 反之亦然。可使用本领域任何已知的任何适于制备药物组合物的一般方法用于本发明的目 的，同样包含在本发明的范围内。熔融制粒和密切的物理混合物是用于制备根据本发明的脉冲递送剂型的最优选 的方法。溶解度的增加可通过研究在溶解度改善剂存在下缬沙坦的实际溶解度研究、或通 过在适宜的溶出介质中进行溶出度研究确定。优选溶出度方法，因为它可允许通过测定在 不同时间间隔缬沙坦溶解的量比较不同制剂的溶出速率。在某些实施方案中，IR成分被分布在MR成分周围，其可包括一个或多个DR区，使 得顶成分包括层间或轴向互通的MR成分。本文使用的术语“分布在周围”是指其中顶成 分通过适宜的用于形成分层片、胶囊等的手段附着于MR成分。在某些实施方案中，改善形式、未改善形式或两者兼有缬沙坦贯穿分布在系统中，19使得缬沙坦至少在顶成分、DR区或其任意组合之一中。本文使用的术语“贯穿分布”是指 实施这些实例，其中缬沙坦被加入以上定义的系统中。可溶胀的凝胶骨架被加入到MR成分 中，使得该系统是胃滞留的。可溶胀凝胶骨架可包含如上讨论的聚合物水凝胶。组合物可被加至各种药物剂型中，包括但不限于，在胃中崩解的片剂、可在口中崩 解的片剂，可在液体(水)中泡腾崩解的片剂、可在液体(例如水)中分散的片剂、包衣片 剂、指定剂量包装在袋中的粉剂、混悬剂、明胶胶囊、软明胶胶囊、半固体剂型和其他药物递 送系统。本发明优选的剂型是固体剂型，优选形状上可变化的片剂，包括但不限于卵形、三 角形、杏仁形、花生形、平行四边形、五角形。可装入胶囊的剂型也包含在本发明的范围内。根据本发明的片剂可使用本领域已知的传统压片技术生产，例如，但不限于直接 压片、湿法制粒、干法制粒、或挤出/熔融制粒。根据本发明的剂型可包括本领域已知的传统赋形剂例如填充剂、粘合剂和润滑 剂。可使用填充剂，例如，但不限于乳糖一水合物、微晶纤维素、磷酸钙、硅酸钙、硅酸镁铝 (Neusillin)等。可使用粘合剂，例如，但不限于聚维酮(PVP)、共聚维酮等。可使用润滑 剂，例如，但不限于AerOsil-200、硬脂酸镁、氢化植物油、硬脂酸三甘油酯、棕榈酸等。缬沙坦可使用脂质载体处理以形成缬沙坦组合物。脂质载体可包括脂肪醇类、脂 肪酸甘油酯类、乙酰化甘油脂肪酸酯类、脂肪酸低级醇酯类、脂肪酸丙二醇酯类、脂肪酸脱 水山梨醇酯类、聚乙烯醇脂肪酸脱水山梨醇酯类、留醇和留醇衍生物、聚氧乙烯化留醇或甾 醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯类、糖醚类、乳酸单-或二-甘油酯衍生物类、多元醇与以 下至少一类的疏水转酯产物甘油酯类、植物油类、氢化植物油类、脂肪酸类和留醇类、油溶 性维生素类/维生素衍生物、聚乙二醇(PEG)脱水山梨酸酯类、PEG甘油脂肪酸酯类、聚甘 油化脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物类、脂肪酸脱水山梨酸酯类、d- α -生育酚聚 乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS⑧，Eastman-HLB-15)，或其混合物。在一个解释性实施方案中，剂型可任选被包衣。使用表面衣层可用于美观目的或 用于二维稳定压制的剂型。表面衣层可使用任何适用于口服的传统包衣成分进行。包衣可 采用传统成分使用任何传统技术进行。表面衣层可例如使用快速溶解膜衣使用传统聚合物 得到，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇聚甲基丙烯酸酯等。在进一步的解释性实施方案中，口服施用的多层或多组分系统固体药物组合物， 可适于从第一层、或施用后或接触胃肠道后的即释成分中递送第一活性药物成分，并从第 二层或成分中以可控的方式在特定时间段递送第二药物成分，其可以与第一成分相同或不 同。实施例为了进一步解释本发明及其优点，给出以下具体实施例，应理解目的仅是为了解 释说明而非限制。实施例权利要求
1.用于给个体缓慢递送缬沙坦的胃滞留脉冲药物递送系统，其包括提供缬沙坦的第一脉冲的速释(IR)成分；和提供缬沙坦至少另一个脉冲的调释(MR)成分；其中缬沙坦是以溶解度改善形式存在，使得缬沙坦的脉冲递送表现为治疗有效和胃滞 留的方式。
2.权利要求1的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦被加至至少一种的 或MR成 分中，并且其中顶和MR成分是彼此轴向或层间互通的。
3.权利要求2的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统是胃滞留的，使得其停留在胃肠 道中超出胃排空至少一段时间。
4.权利要求2的胃滞留脉冲药物递送系统，其中MR成分是多区的并且包含第一延迟释 放区和第二延迟释放区，其中第二延迟释放区被安排在第一延迟释放区和顶成分之间，使 得缬沙坦从MR成分以至少两个脉冲被递送，并且其中所述顶成分、第一延迟释放区和第二延迟释放区是彼此轴向或层间互通的。
5.权利要求4的胃滞留脉冲药物递送系统，其中第一延迟释放区和第二延迟释放区分 别包含第一可溶胀凝胶骨架和第二可溶胀凝胶骨架，使得在与胃环境接触时第一可溶胀凝 胶骨架或第二可溶胀凝胶骨架或两者膨胀超出幽门的直径，使得装置保留在胃肠道超出胃 排空至少一段时间。
6.权利要求5的胃滞留脉冲药物递送系统，其中顶成分包含注入缬沙坦的压制粉末、 注入缬沙坦的聚合物、或将缬沙坦嵌入在聚合物和第二凝胶骨架之间的聚合物中的至少一 种。
7.权利要求5的胃滞留脉冲药物递送系统，其中将缬沙坦注入至第一可溶胀凝胶骨架 中，或被第一可溶胀凝胶骨架包围。
8.权利要求5的胃滞留脉冲药物递送系统，其中将缬沙坦注入至第二可溶胀凝胶骨架 中，或将其嵌入在第二可溶胀凝胶骨架和第一可溶胀凝胶骨架之间。
9.权利要求7的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦被第一凝胶骨架包围，并且其 中缬沙坦为包括压制粉末、颗粒、小丸、凝胶、液体或其任何组合的形式。
10.权利要求8的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦是以包括压制粉末、颗粒、小 丸、凝胶、液体或其任意组合的方式存在。
11.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦基本上在口服施 用后立即从顶成分中释放，并且其中缬沙坦在从顶成分中释放之后一些时间从调释成分 中释放。
12.权利要求11的胃滞留脉冲药物递送系统，其中第二延迟释放成分位于轴向或层间互通的第一延迟释放成分和顶成分之间，其中缬沙坦的第一脉冲在口服施用后基本上立即从顶成分中释放；缬沙坦的第二脉冲是在某个中间时间从第二延迟释放区释放；缬沙坦的第三脉冲在第二脉冲后的某个时间从第一延迟释放区释放。
13.权利要求12的胃滞留脉冲药物递送系统，其中第一脉冲在口服施用后基本上立即 释放，第二脉冲在口服施用后约3小时至14小时从第二延迟释放区释放，且第三脉冲在口服施用后约14小时至18小时从第一延迟释放区释放。
14.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦用溶解度改善剂处理。
15.权利要求14的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦的溶解度至少为40%。
16.权利要求14的胃滞留脉冲药物递送系统，其中溶解度改善剂选自PEG-20-甘油酯、 硬脂酸酯(Capmul ,Abitec 公司)、PEG-40 氢化蓖麻油(Cremophor RH 40 ,BASF公司)、 PEG 6玉米油(Labrafil ，Gattefosse公司)、聚乙二醇月桂酸酯-32甘油酯(Gelucire 44/14 ，Gattefosse 公司)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(Gelucire 50/13 ，Gattefosse 公 司)、聚甘油-10单二油酸酯(Caprol PEG 860，Abitec公司)、聚乙二醇油酸酯(Lutrol 0 ’@，8々5 公司)、丙二醇二辛酯(Captex ，Abitec公司)、丙二醇辛酸酯/癸酸酯 (Labrafac Gattefosse 公司)、甘油单油酸酯(Peceol ，Gattefosse 公司)、甘油单亚 油酸酯(Maisine ,Gattefosse 公司)、甘油单硬脂酸酯(Capmul ，Abitec 公司)、PEG_20脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20 ICI公司)、PEG-4月桂醇醚(Brij 30 ，ICI公 司)、蔗糖二硬脂酸酯(Sucroester 7 ,Gattefosse公司)、蔗糖单棕榈酸酯(Sucroester 15 , Gattefosse公司)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF公司)、聚 乙二醇660羟基硬脂酸酯(Solutol ，BASF公司)、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺琥 辛酯钠、L-羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸丙二醇酯、胆酸钠、甘氨胆 酸钠、去氧胆酸钠、甜菜碱、聚乙二醇(Carbowax DOW公司)、d_a -生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯(Vitamin E TPGS Eastman公司)，或其混合物。
17.权利要求2-13的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦被用通透改善剂 处理。
18.权利要求17的胃滞留脉冲药物递送系统，其中通透改善剂选自维生素E、生育酚、 琥珀酸丙二醇酯、胡椒碱、脂质、表面活性剂及其混合物。
19.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中所述的可溶胀凝胶骨架 包含聚合物的水凝胶。
20.权利要求19的胃滞留脉冲药物递送系统，其中聚合物水凝胶包括羟甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、和微晶纤维素多糖类及 其衍生物、聚亚烷基氧化物类、聚乙二醇类、脱乙酰壳聚糖、聚(乙烯醇)黄原胶、马来酸酐 共聚物类、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉、麦芽糊精聚乙基-噁唑啉)聚(乙烯亚胺)聚氨 酯水凝胶类、交联聚丙烯酸类及其衍生物。
21.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统在胃中保留超出胃 排空一段时间。
22.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统粘附于胃肠粘膜。
23.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统漂浮在胃环境中。
24.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中在胃肠道的滞留时间至 少4小时。
25.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统是片剂、层状膜、或胶囊。
26.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中递送系统包括用量为 0. 至99%重量的缬沙坦，并用一种或多种用量为从0. 至99%重量的释放控制材料 处理，并且一种或多种赋形剂用量为从0. 9%至90%的重量。
27.在需要其的个体中治疗高血压、充血性心脏衰竭或心肌梗塞后的方法，其包括给个 体口服施用权利要求216的任意一项的药物递送系统，以治疗高血压、充血性心脏衰竭或 心肌梗塞后。
28.权利要求27的方法，其中递送系统与能够延迟胃排空的有效量的第二活性成分同 时或顺序施用。
29.制备胃滞留脉冲药物递送系统的方法，其包括通过将缬沙坦或其盐与胶态无水二氧化硅、微晶纤维素和聚维酮混合以形成混合物， 并将混合物过筛以形成顶成分的第一混合物，使用适宜的辊压机和带适宜筛子的粉碎机将第一混合物制粒，以形成顶成分的第二 混合物，将硬脂酸镁过筛并与第二混合物混合以形成顶成分，通过将缬沙坦或其盐、微晶纤维素、和聚维酮混合以形成MR成分的第一混合物，将第一混合物过筛以形成MR成分的第二混合物，熔化Gellucire或维生素并向熔化物中加入微晶纤维素以形成MR成分的第三混合物，将MR成分的第二混合物与MR成分的第三混合物混合，以形成MR成分的第四混合物，制粒并将MR成分的第四混合物通过筛网，然后将第四混合物与硬脂酸镁混合以形成 MR成分的第五混合物，将可溶胀凝胶骨架加至系统中，使得所述系统是胃滞留的；将顶成分分布在MR成分周围，使得顶成分包围MR成分，并且所述成分是彼此轴向或 层间互通的；并且将缬沙坦加至系统中，使得缬沙坦以改善的形式、未改善的形式或二者兼有分布在整 个系统中。
30.权利要求四的方法，其中MR成分包含两个延迟释放区。
31.权利要求四的方法，其中缬沙坦是通过用溶解度改善剂、通透改善剂或二者处理 而得到改善的。
32.权利要求31的方法，其中通透改善剂选自维生素E、生育酚、琥珀酸丙二醇酯、胡椒 碱、脂质、表面活性剂及其混合物。
33.权利要求31的方法，其中溶解度改善剂选自PEG-20-甘油酯、硬脂酸酯 (Capmul ，Abitec 公司)、PEG-40 氢化蓖麻油(Cremophor RH 40 ,BASF 公司)、PEG 6 玉 米油(Labrafil Gattefosse 公司)、聚乙二醇月桂酸酯-32 甘油酯(Gelucire 44/14 , Gattefosse公司)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(Gelucire 50/13 ，Gattefosse公司)、聚甘 油-10 单二油酸酯(Caprol PEG 860，Abitec 公司)、聚乙二醇油酸酯(Lutrol OP '(§), BASF公司)、丙二醇二辛酯(Captex ,Abitec公司)、丙二醇辛酸酯/癸酸酯(Labrafac , Gattefosse公司)、甘油单油酸酯(Peceol Gattefosse公司)、甘油单亚油酸酯 (Maisine ，Gattefosse 公司)、甘油单硬脂酸酯(Capmul Abitec 公司)、PEG_20 脱水 山梨醇单月桂酸酯(Tween 20 ICI公司)、PEG-4月桂醇醚(Brij 30 ICI公司)、蔗糖二硬脂酸酯(Sucroester 7 Gattefosse公司)、蔗糖单棕榈酸酯(Sucroester 15 , Gattefosse公司)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF公司)、聚乙二 醇660羟基硬脂酸酯(Solutol ，BASF公司)、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺琥辛酯 钠、L-羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸丙二醇酯、胆酸钠、甘氨胆酸钠、 去氧胆酸钠、甜菜碱、聚乙二醇(Carbowax DOW公司)、d_ α -生育酚聚乙二醇1000琥珀 酸酯(Vitamin E TPGS Eastman公司)，和其混合物。
34.权利要求四的方法，其中可溶胀凝胶骨架是聚合物水凝胶，其包括羟甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、和微晶纤维素多糖类及 其衍生物、聚亚烷基氧化物类、聚乙二醇类、脱乙酰壳聚糖、聚(乙烯醇)黄原胶、马来酸酐 共聚物类、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉、麦芽糊精聚乙基-噁唑啉)聚(乙烯亚胺)聚氨 酯水凝胶类、交联聚丙烯酸类及其衍生物。
全文摘要
本发明提供了改善缬沙坦生物利用度的胃滞留脉冲药物递送系统，其中药物具有改善的溶解度、改善的在胃肠道的居留时间和脉冲释放特性。
文档编号A61P9/10GK102046154SQ200980120484
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月1日 优先权日2008年6月3日
发明者A·S·马塔鲁, A·塔亚尔达, R·F·瓦格纳 申请人:诺瓦提斯公司
缬沙坦的脉冲释放
血管紧张素II是引起血管肌肉收缩的非常强效的终端产物化学物质，因它显著 缩窄了这些血管。这种血管缩窄增加了动脉血管内的压力，引起高血压(高血压)。血管紧 张素受体阻滞剂(ARB)是阻滞血管紧张素II作用的药物。因此，动脉血管扩张，血压降低， 从而使心脏泵血更容易。ARB因此除高血压以外，还可用于改善心脏衰竭。另外，它们还减 缓了由于高血压或糖尿病所致的肾病的发展。缬沙坦是一种重要的ARB，其合成与使用描述于美国专利5，399，578，将其整体加 入本文作为参考。但是，缬沙坦具有较差的崩解和溶解度，并因此具有较低的生物利用度。 与较差的水溶解度相关联的低生物利用度要求施用较大剂量的缬沙坦，以控制释放的方式 递送，用以保持所需的治疗活性。传统的控制释放药物递送系统仅限用于(1)在胃肠道中具有窄吸收窗的药物， 即，在十二指肠和/或空肠中被吸收的药物；⑵胃肠道的近端部分(胃和/或十二指肠) 的局部治疗；和(3)在结肠降解的药物。根据药物吸收的基本原理，仅在溶液中以中性形式存在的药物可通过脂质细胞 膜。因此，为了更好的吸收，药物应当在性质上亲脂，并且在胃肠道环境具有足够的溶解度。 例如，缬沙坦具有游离羧酸基团，这使其在酸性条件下不溶，在碱性环境中解离(溶解形 式)。因此缬沙坦在酸性环境中的吸收由于其低溶解度较差。相反，在碱性环境中，缬沙坦 是解离(溶解)形式，并且因此具有低亲脂性，因此具有较差的细胞膜通透。换言之，缬沙 坦由于在酸性/弱酸性的GI环境中游离酸形式较差的溶解度以及溶解(解离)形式较差 的通透性两种情况的结合，因此在胃肠道中具有较差的吸收。这种低溶解度和低通透性的 结果是10-25%的低生物利用度。另外，通过胃肠道的时间常限制在最有效的吸收位置药物可吸收的量。随着药物 溶解度的降低，药物溶出和通过小肠膜吸收所需的时间不够充分，因此，穿过时间成为干 扰有效的药物递送的重要因素。再者，由于其不溶性，略溶或几乎不溶的药物不易通过溶 解-扩散或膜控制递送系统递送。鍵对于缬沙坦生物利用度与释放速度的得到改善的制剂，仍然存在着需要和机会。因此，为了能够改善因其有较差溶解度并因而有较差生物利用度情况的药物治 疗，本文公开了胃滞留脉冲药物递送系统。在口服施用后，这种胃滞留剂型将仍然保留在胃 中，并以控制和延迟的方式释放药物。胃滞留剂型的实例是漂浮剂型和在胃中膨胀、溶胀或 伸展的剂型。本发明提供了改善缬沙坦生物利用度的药物递送系统，其中药物具有改善的溶解 度、改善的滞留时间和改善的释放特性，因此药物或活性成分在多个时间点从递送系统释 放。根据本发明的一方面，提供了用于缬沙坦口服递送的药物递送系统，其包含脉冲、胃滞 留的含缬沙坦的递送系统，并且其中使用了溶解度改善剂和/或通透改善剂对缬沙坦进行处理。
在进一步的实施方案中，药物递送系统包含速释(IR)成分、调释(MR)成分和缬沙 坦。在某些实施方案中，缬沙坦被独立地加至系统的单个成分内，例如顶和/或MR成分。 缬沙坦可以是其未改善形式，用通透改善剂处理，用溶解度改善剂处理，或其任意组合。在某些实施方案中，MR成分包含单个第一延迟释放区。在进一步的实施方案中， MR成分是多区的，并包含第一延迟释放区和第二延迟释放区。在另一个实施方案中，多区 MR成分包含三个或更多延迟释放区。在某些实施方案中，药物递送系统是脉冲的，因此当系统单次施用时，缬沙坦的多 个剂量被相继并连续地从该系统中释放。每个剂量相应为缬沙坦的单个脉冲，其在不同的 时间点从系统中释放。在某些实施方案中，第一脉冲从顶成分中释放，第二脉冲相继第一 脉冲之后的某个时间从第一延迟释放区释放。在其他实施方案中，第一个脉冲从顶成分中 释放，第二脉冲从第二延迟释放区释放，并且第三脉冲从第一延迟释放区释放。缬沙坦可以 未改善形式存在，用通透改善剂处理、用溶解度改善剂处理，或其任意组合。在某些实施方案中，MR成分包含可溶胀凝胶骨架，这样系统溶胀、膨胀、漂浮、粘着 在胃肠道粘膜层或其任意组合。可溶胀的凝胶骨架在液体存在、例如在胃肠道的胃环境时， 可溶胀、膨胀或展开。可溶胀的凝胶骨架允许通过以胃滞留的方式保存系统，以延迟胃肠道 的滞留时间。系统因而在系统移动至小肠前递送治疗有效量的缬沙坦。系统保留在胃肠道 中，因此缬沙坦的所有脉冲在系统递送至小肠前被递送出去。在一些实施方案中，递送系统 可适用于在小肠中递送一个或多个脉冲。在进一步的实施方案中，MR成分是多区的并包含 多个可溶胀凝胶骨架。在某些实施方案中，顶成分和MR成分的延迟释放区是彼此轴向或层间互通的。在一些实施方案中，系统是片剂、胶囊、颗粒、小丸、凝胶、液体或其组合。在某些实 施方案中，系统包含压制的粉末和聚合物材料。可将缬沙坦以颗粒、压制的粉末或其任意组 合加至MR成分中。在某些其他实施方案中，缬沙坦被嵌入MR成分中或MR和顶成分之间。 在某些实施方案中，缬沙坦被输入到第一延迟释放区和第二延迟释放区或两者的可溶胀凝 胶骨架内。在某些其他实施方案中，顶成分包含用缬沙坦浸制的聚合物材料。在某些其他 实施方案中，顶成分包含调释成分，其包含第一延迟释放区和第二延迟释放区。第一和第 二延迟释放区独立地包含压制的粉末层、聚合物层、可溶胀凝胶骨架或其组合。在本发明的其他方面，包含施用以上所述递送系统的治疗方法也在本文进行公 开。在某些实施方案中，本文描述的胃滞留脉冲药物递送系统被用于治疗需要其的个体。在 进一步的实施方案中，所述的递送系统被用于治疗患有高血压、充血性心脏衰竭或心肌梗 塞后的个体。在一些实施方案中，递送系统与能够延迟胃排空的有效量的第二活性成分一 起同时或顺序施用。发明详述^X本文使用的术语“脉冲”、“脉冲剂型”、或“脉冲递送”是表示在给个体单次施用装 置时具有释放多个剂量的能力的装置。单个剂量可以多种间隔施用，间隔长短取决于本文 描述的脉冲药物递送系统或胃滞留脉冲药物递送系统的制剂。本文使用的术语“胃滞留”是指本发明药物递送系统在递送治疗成分(例如，缬沙 坦)时保持在胃肠道内的能力。如本文所使用，“胃滞留”也指本发明的药物递送系统将治疗成分(例如，缬沙坦)与胃环境隔离的能力，否则胃环境会降解治疗成分或将治疗成分从 胃环境移除(例如，胃排空)。因此，本发明的胃滞留成分、药物递送系统允许治疗成分(例 如，缬沙坦)存在于胃环境长时间(与不借助于本发明成分，治疗成分存在于胃环境中的能 力情况相比)，通过允许治疗成分存在于胃环境长时间，可在一定时间段以可控的速度向个 体递送治疗成分(例如，缬沙坦)。本文使用的术语“胃滞留方式”包括系统以超出胃排空时间滞留于胃肠道的能力。本文使用的术语“加入”、“加入内部”或“加入”是表示药物可被一种或多种速释 成分或任何数量的延迟释放区嵌入、输入或环绕的实施方案。术语“嵌入”是指活性成分被 夹在两种成分之间，如被夹在顶成分和MR成分之间的实施方案。术语“输入”是指其中活 性成分被分散或分布在整个聚合物层的实施方案。本文使用的术语“脉冲”是表示活性成分从装置中向周围环境的每个瞬时释放。例 如，第一个脉冲可基本上发生在口服施用递送装置的即刻，这样活性成分的血浆浓度达到 峰值。第二脉冲可发生在第一个脉冲后的一些时间(例如，第一个脉冲后的3至14小时)。 第二个脉冲后可接着有第三个脉冲、第四个脉冲、第五个脉冲等。本文使用的术语“速释成分”、“IR”、或IR成分”是表示装置区域，药物在口服施 用时从该区域基本上立即释放以提供第一个脉冲。本文使用的术语“调释成分”、“MR”、“MR成分”是表示一个或多个(多区)延迟释 放区，它们彼此之间并与速释成分之间是轴向或层间互通的。“调释成分”、“MR”、“MR成分” 可适于从递送系统提供成分的第二个脉冲、或第二个脉冲和第三个脉冲。在具体实施方案 中，MR成分包括一层或多层迟释(DR)区。本文使用的术语“迟释区”是表示可彼此间或与速释成分间在轴向或层间互通的 调释成分区的实施方案。迟释区延缓了缬沙坦的释放，因此其在速释成分释放后的一些时 间释放。如本文所述，缬沙坦从迟释区的释放速率是通过改变制剂参数控制的。术语“缓释”是指在持续时间段提供药物逐步释放的药物制剂，并且优选，尽管不 是必须地，在持续的时间段例如在药物施用后约72小时、约66小时、约60小时、约M小时、 约48小时、约42小时、约36小时、约30小时、约24小时、约18小时、约12小时、约10小 时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时的时 间段得到基本上恒定的药物血水平。术语“递送系统”或“递送装置” 一般表示用于贮存和相继的递送或释放有益成分 或其成分或混合物的用具或系统。本文使用的术语“多区”是描述系统的成分包含多于一个区的实施方案。例如，在 其多区的实施方案中调释成分可包含两个或多个迟释区域。本文使用的术语“轴向互通”是描述本发明装置的层或区是球形、椭球形、曲面或 不具有末端表面的实施方案。术语“层间互通”是描述层或区是堆积的，例如是层压的，其中层间可共用一端 (co-terminus)或可具有不同的长度和/或宽度的实施方案。层内互通的层、区域或成分将 具有末端表面，尽管表面积不必是共用一端的。术语“控释材料”表示包含调节缬沙坦从装置中释放时间的材料。这类材料可选 自本文描述的材料清单中。
术语“调释成分”表示包含的调节缬沙坦一旦从装置中释放的吸收速率的成分。这 些成分可选自本文描述的材料清单中。本文使用的术语“被环绕”表示其中层或区是被球形或椭球形环绕的实施方案。例 如，如本文描述的，药物组合物的MR成分可被顶成分环绕。本文使用的术语“输入”表示其中药物分布在整个聚合物层的实施方案。本文使用的术语“嵌入”表示药物位于两个区域或层间的实施方案。本文使用的术语“核心”表示药物递送系统为球形、椭球形或圆形的实施方案的最 中心区域。术语“胶囊”表示由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉组成的用于支撑或包 含活性成分组成的组合物的球形容器或密封物。硬壳胶囊一般是由相对高的凝胶强度骨和 猪皮明胶的混合物制成的。胶囊本身可包含小量的色素、遮光剂、增塑剂和防腐剂。术语“片剂”是指包含活性成分与适宜的稀释剂压制或模制的固体剂型。片剂可 通过湿法制粒、干法制粒或压制获得的混合物或颗粒压制而制备。术语“改善的溶解度”是指活性成分的溶解速度或溶解程度通过化学化合物的手 段得到改善，当存在于溶液中溶剂中时，增加了溶剂中活性成分的溶解度，但化学化合物本 身不是活性成分的溶剂。本文使用的术语“可溶胀凝胶骨架”表示能够在接触液体环境时膨胀的聚合物水凝胶。术语“胃排空阶段”表示从成分摄入至摄入的成分转移至小肠所必需的时间。术语“个体”表示包括可能患有或承受使用缬沙坦所治疗的病症的动物，病症例如 是高血压、充血性心脏衰竭或心肌梗塞后。个体的实例包括哺乳动物，例如人、犬、牛、马、 猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、家兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中，个体是人，例如 患有、处于患有危险、或潜在可能患有可用缬沙坦治疗的疾病或障碍的人。脉冲剂型使用控制药物递送系统的优点很多。控制药物治疗的重要意义是治疗效率的改 善。控制药物治疗降低了所需的施用频率，在周期性间隔单次给药是充分的，这使得患者的 依从性改善。本发明提供了通过提供胃滞留系统改善缬沙坦生物利用度的药物递送系统，系统 以胃滞留的方式滞留在胃肠道中，同时提供了缬沙坦脉冲递送用于持续、控制释放。根据本 发明一方面，药物载体装置是脉冲剂型，其中缬沙坦用溶解度改善剂、通透改善剂、脂质载 体或其组合处理。在本发明另一方面，药物载体装置是脉冲剂型，其中缬沙坦用溶解度改善 剂、通透改善剂、脂质载体或其组合处理，且该装置是胃滞留的。本发明提供了用于缬沙坦递送的脉冲药物递送系统。缬沙坦可以是改善的形式， 意思是它可用如下文讨论的通透改善剂或溶解度改善剂处理。本发明还提供了适用于提供 改善的或未改善的缬沙坦的治疗有效血浓度水平的药物递送系统。根据本发明，提供了适 用于基于递送系统的单次口服施用持续长达约二十四小时的时间段提供缬沙坦治疗有效 的血浓度水平的药物递送系统。在一个实施方案中，递送系统包含提供第一脉冲的缬沙坦速释(IR)成分。该系统 包含提供至少另外一个缬沙坦的脉冲的的调释(MR)成分。缬沙坦被加至至少一个顶或MR成分中。本文加入的缬沙坦可以是改善的或未改善的形式。顶或11 成分是彼此轴向或层 间互通的，并且递送系统以治疗有效的方式递送缬沙坦。缬沙坦，以其未改善或改善的形式，被加至脉冲药物递送系统中，其中有速释(IR) 成分和调释(MR)成分。顶和MR成分可以独立地包含改善或未改善形式、或其组合的缬沙 坦。例如，顶成分可包含未改善或改善的缬沙坦，或两者兼有。MR成分可同时包含改善形 式或未改善形式的缬沙坦，或二者兼有。顶成分在口服施用后引起缬沙坦基本上立即及基 本上完全的释放。在某些实施方案中，MR成分是多区的，并包含至少两层迟释(DR)区域， 其引起缬沙坦的迟释。DR区引起加入此处的缬沙坦在相继于顶成分中缬沙坦释放后的某 些时间释放。DR区决定了释放时间，且释放时间取决于用于延迟或控制缬沙坦释放特性的 材料。用于延迟或控制缬沙坦释放特性的材料在本文定义为释放控制材料。这些释放控 制材料可选自纤维素和纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟 丙基纤维素、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸酯、纤维素醋酸丁酸酯、纤维素醋酸丙 酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯、纤维素羧甲基醚及其盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯、聚季胺盐-1、聚乙烯醋酸酯(均聚物)、聚乙烯醋 酸邻苯二甲酸酯、海藻酸丙二醇酯、聚乙烯甲基丙烯酸酯(PVM)/甲基丙烯酸(MA)共聚物、 聚维酮(PVP)、PVP/ 二甲基硅氧烷醇丙烯酸/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯、PVP/ 二甲基氨基 乙基丙烯酸甲酯共聚物、PVP/ 二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯/聚氨基甲酰基/聚乙二醇酯、 PVP/聚氨基甲酰基聚乙二醇酯、PVP/乙烯醋酸(VA)共聚物、羊毛脂和羊毛脂衍生物、甘油 单硬脂酸酯、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、三山嵛精、聚烯烃多元醇如聚乙二醇、明胶和 明胶衍生物、海藻酸盐、卡波姆、聚卡波非、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、角叉胶、果胶、脱乙 酰壳多糖、环糊精、卵磷脂、包含半乳甘露聚醣的天然与合成胶类，如黄原胶、西黄蓍胶、阿 拉伯树胶、琼脂、瓜尔胶、卡拉牙胶、刺槐豆胶、阿拉伯胶等，单独使用或组合使用。释放控制材料也可以是肠溶聚合物。适宜的肠溶聚合物包括纤维素及其衍生 物的酯(纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素醋 酸琥珀酸酯)、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、pH-敏感甲基丙烯酸-甲基甲基丙烯酸共聚物 和虫胶。这些聚合物可以干粉或水分散体的形式使用。一些可使用的商购得到的材料 是甲基丙烯酸共聚物，其由罗姆公司(Miom Pharma)生产，商标为Eudragit (L100、S100、 L30D) ；Cellacefate (纤维素醋酸邻苯二甲酸酯)，伊士曼公司(Eastman Chemical Co.)； Aquateric (纤维素醋酸邻苯二甲酸酯水分散体)，FMC公司；和Aquacoat (羟丙基甲基纤维 素醋酸琥珀酸酯水分散体)，信越公司(Shin Etsu K. K.)。释放控制材料也可以是水不溶的。可用于本发明的适宜的水不溶聚合物包括纤维 素衍生物(例如，乙基纤维素)、聚乙烯醋酸酯(Kollicoat SR30D Z，来自BASF)，基于丙烯 酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、带季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物， 如 Eudragit NE、RS 或 RS30D、RL 或 RL30D 等。顶和MR成分被制成制剂，以实现缬沙坦的脉冲释放。在某些实施方案中JR成分 是与MR成分轴向或层间互通的，以使顶成分包含MR成分。术语“包围”(encompass)、“包 围”(encompassing)、“包围”(encompassed)或任何其他相似的替换是指层是轴向或层间互 通的。术语轴向互通是指层或区是球形、椭球形、半环形或任何其他实施方案，其中层是彼此间曲线连接的。术语层间互通是指层或区域是平面的，并定义为层间彼此叠放并具有末 端表面。层间可共有一端，或者在宽向、长向或两者可以不在同一水平。在某些实施方案中，递送系统包括顶成分和多区MR成分，有至少两个迟释(DR) 区。在一个更优选的实施方案中，MR成分包含第一迟释区，其被第二迟释区包围，第二迟释 区自身被顶成分包围。第二迟释区分散在第一迟释区与顶成分之间。顶成分、第一 DR区 和第二 DR区是轴向或层间互通的。在某些实施方案中，第一脉冲的改善的或未改善的缬沙 坦从顶成分释放，第二脉冲在第一迟释区的可溶胀凝胶骨架崩解、伸展或溶胀时释放。在 进一步的实施方案中，第一脉冲是从顶成分中释放的，第二脉冲是在第二迟释区的可溶胀 凝胶骨架崩解、伸展或溶胀时被释放，第三脉冲是在第一迟释区的可溶账凝胶骨架崩解、伸 展或溶胀时被释放。本文使用的术语“崩解”表示用于形成DR区的聚合物材料的破碎、溶 出或溶蚀。在本发明的某些其他方面，缬沙坦以其改善或未改善形式被加至脉冲药物递送系 统中，其中有顶成分和多个MR成分。顶和MR成分可单个地包含改善或未改善形式的缬沙 坦，或其任意组合。MR成分可同时包含改善形式或未改善形式的缬沙坦，或二者兼有。顶 成分在口服施用后可引起改善或未改善形式的缬沙坦基本上立即和基本上完全的释放。MR 成分包含多个迟释(DR)区，使缬沙坦延迟释放。MR成分可包含两个或多个DR区。DR区允 许单个地加在这里的缬沙坦在顶成分中缬沙坦释放之后的一些时间释放。DR区可同时、或 彼此相对地依序地释放。DR区同时或依序释放，取决于选择用于延迟加在其中的缬沙坦释 放特性的材料。顶成分和MR成分被制成制剂，以实现缬沙坦的脉冲释放。在某些实施方案中，将脉冲药物递送系统制成封闭的胶囊或多层装置，其中的顶 和MR成分在施用后产生缬沙坦的至少两次释放特性。每个胶囊或多层装置可进一步包含 压制片或多个压制片或多个小丸、在胶囊内的多个颗粒、或多个粒子或其组合。缬沙坦的顶 成分释放在口服使用后基本上立即提供初始剂量的即刻释放。MR成分进一步包含DR区。 DR区包含多个小丸、多个颗粒或多个粒子或其组合，其在口服施用后约3至约14小时释放 缬沙坦以提供第二个剂量。在MR成分包含多个DR区处，第二个DR区可在口服施用约3至 约14小时释放缬沙坦以提供第二个剂量，同时第一个DR区在口服施用后约14至约18小 时释放缬沙坦，以提供第三个剂量。在某些实施方案中，公开了药物递送系统的片剂。片剂具有顶成分和MR成分。顶 成分包含缬沙坦，并提供初始剂量的速释。MR成分可包围在顶成分周围。MR成分可被加 入缬沙坦，并包含一个或多个DR区。例如，MR成分可包含第二个DR区，并且第一个DR区被 第二个DR区包围。第一个和第二个DR区在从顶成分中释放缬沙坦后的一些时间释放缬 沙坦。优选地，第二 DR区在口服施用后约3至约14小时释放缬沙坦，同时第一 DR区在口 服施用后约14至约18小时后释放缬沙坦。在此方面的某些实施方案中，顶成分与MR成 分是轴向或层间互通的。第一 DR区可被第二 DR区包围。第一 DR区可以与第二 DR区轴向 或层间互通。第二 DR区包含加入缬沙坦的内层。第一 DR区包含加入缬沙坦的核心层。在另一个实施方案中，制成脉冲药物递送系统，使其第一 DR区包含小丸或颗粒， 它们在第一DR区溶蚀、崩解、溶胀或伸展时释放缬沙坦。顶成分被加入缬沙坦，并提供初始 剂量的速释。顶成分与MR成分是轴向或层间互通的，并且被顶成分包围。MR成分包含加 入了缬沙坦的一个或多个DR区。例如，MR成分可包含第一 DR区和任选包围第一 DR区的第二 DR区。第一和第二 DR区在顶成分的缬沙坦释放后的一些时间释放缬沙坦。优选地， 第二 DR区在口服施用后的约3小时至约14小时释放缬沙坦。第一 DR区在第二 DR区释放 缬沙坦后的一些时间释放缬沙坦。优选地，第一 DR区在口服施用后约14小时至约18小时 释放缬沙坦。因此，在一些实施方案中，IR成分包含外层，其中加入缬沙坦用于初始剂量的 速释。内层挨着第二 DR区的顶成分。内层中加入缬沙坦。第一 DR区包含小丸或颗粒的 核心。在某些其他的实施方案中，将脉冲药物递送系统制成片剂，使第二 DR区包含加入 了缬沙坦的聚合物层。顶成分包含缬沙坦，并提供初始剂量的速释。MR成分被顶成分包 围，并与顶成分轴向或层间互通。MR成分包含一个或多个加入了缬沙坦的DR区。例如， MR成分可包含第一 DR区和任选包围第一 DR区的第二 DR区。第一和第二 DR区在顶成分 中的缬沙坦释放后的一些时间释放缬沙坦。优选地，第二 DR区在口服施用后的约3小时至 约14小时释放缬沙坦。第一 DR区在第二 DR区缬沙坦释放后的一些时间释放缬沙坦。优 选地，第一 DR区在口服施用后的约14小时至约18小时释放缬沙坦。在一些实施方案中， 第一 DR区包含液体、小丸或颗粒状的缬沙坦。因此，在一些实施方案中，IR成分包含外层， 其中加入的缬沙坦用于初始剂量的速释。内层挨着第二 DR区的顶成分。第二 DR区包含 加入缬沙坦的聚合物层，其中缬沙坦被加入至该层中。第一 DR区被内层包围，并具有被内 层包围的缬沙坦核心。缬沙坦核心可以是液体、小丸或颗粒形式。在某些其他实施方案中，制成脉冲药物递送系统，使缬沙坦以液体或凝胶形式被 加至第二 DR区。顶成分被加入缬沙坦，并提供初始剂量的速释。在某些优选的实施方案 中，当缬沙坦被加至顶成分时，是以缬沙坦的压制粉末的形式加入的。在某些其他实施方 案中，当缬沙坦被加至顶成分中时，它被加至能够生物降解、崩解或膨胀的聚合物材料中。 在某些其他的实施方案中，当缬沙坦被加至顶区时，它被包埋在用于形成顶成分的聚合物 材料和MR成分的聚合物材料之间。MR成分被IR成分包围，并且在轴向或层间与顶成分互 通。MR成分包含有加入缬沙坦的一个或多个DR区。在某些实施方案中，顶成分是加入了 缬沙坦的外层。顶成分提供了初始剂量的缬沙坦的速释。MR成分被顶成分包围，并与顶 成分在轴向或层间互通。MR成分包含一个或多个加入缬沙坦的DR区。一个内层可挨着顶 成分和MR成分。在某些实施方案中，内层不包含缬沙坦。第二 DR区可包含其中以液体或 凝胶形式加入的缬沙坦。第一 DR区可包含整体分布了第二 DR区的缬沙坦液体或凝胶的小 丸或颗粒。片层包含外层、内层和DR区的混合物。在内层崩解时，第一 DR区立即释放缬沙 坦。小丸和颗粒在第一 DR区之后一些时间释放缬沙坦。在某些实施方案中，系统的第一 DR区包含以下讨论的聚合物材料，其中缬沙坦被 聚合物材料包围。包围的缬沙坦可以是压制粉末、颗粒、小丸、凝胶、液体或其任意组合形 式。系统的第二 DR区包含加入至第二 DR区的聚合物材料内或被嵌入在第二 DR区的聚合 物和第一 DR区聚合物之间的缬沙坦。顶成分包含加入缬沙坦的压制粉末或包含加入缬沙 坦的聚合物材料。在某些其它实施方案中，顶成分包含嵌入在顶区的聚合物和如下文讨 论的DR区的聚合物材料之间的缬沙坦。胃滞留剂型本发明进一步提供了上文描述的胃滞留形式的脉冲药物递送系统，其中递送系统 同样保留在胃肠道中超出至少胃排空一段时间。一般地，药物被胃和小肠的近端最有效地吸收。本发明的胃滞留(GR)控制递送系统对有窄吸收窗的药物使用可以是有利的。这些 药物通常在胃肠道上部的有限区段吸收(大多数经常为十二指肠和空肠)。另外，许多这些 药物在以上提及的胃肠道上部通过主动转运系统吸收，或者在小肠介质PH下难溶。通过延 长具有窄吸收窗药物的十二指肠递送，它们的生物利用度和治疗作用能得到改善。设计本发明的递送系统是为了使其在所需药物释放时间以后崩解，这样其全部组 分才从胃中排空。因此，能够在GI中持续滞留时间的药物递送系统将特别有益，脉冲药物 递送系统在单次施用脉冲药物递送系统时可施用多个剂量。在某些方面，本发明因此涉及胃滞留脉冲药物递送系统用于缬沙坦在胃肠道的控 制释放。在某些方面，系统包含上文描述的脉冲剂型，其具有(a)速释(IR)成分(b)调释 (MR)成分和(C)加至顶成分、MR成分或二者的改善或未改善形式的缬沙坦，和(d)能够膨 胀、溶胀、崩解、吸附在胃肠道粘膜或漂浮在胃中的一种或可溶胀凝胶骨架。MR成分的可溶 胀凝胶骨架在接触胃肠道后膨胀或溶胀，系统的表面积比幽门直径更宽。可溶胀凝胶骨架 分布使得骨架与顶成分、MR成分或二者轴向或层间互通。在某些实施方案中，可溶胀凝胶 骨架中被加入改善或未改善形式的缬沙坦。在某些其他实施方案中，第一 DR区的可溶胀凝 胶骨架嵌入了改善或未改善形式的缬沙坦，且第二 DR区的可溶胀凝胶骨架在第一 DR区的 聚合物材料和第二 DR区的聚合物材料之间嵌入缬沙坦。在MR成分包含多个迟释(DR)区 情况下，骨架与一个或多个DR区也可以是轴向或层间互通的。肠不溶和水不溶性聚合物两者均可用于构成骨架。可将这些聚合物增塑。可用于 增塑的增塑剂的代表性实例包括三醋酸甘油酯、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、醋酸三正丁 酯枸橼酸二乙基邻苯二甲酸酯、蓖麻油、癸酸二丁酯、乙酰化单甘油酯等或其混合物。增塑 剂可以是基于聚合物约3至30的重量百分比，且更典型地为10至25重量百分比。增塑剂 的类型及其含量取决于一种聚合物或多种聚合物。和/或包衣系统的属性(例如，基于水 或溶剂，基于溶液或分散体和总的固体)。骨架将通过将系统保持为所需的结构预设的时间长度来控制胃滞留性。系统从胃 中排空应当发生在骨架生物降解、生物溶蚀、溶出或崩解以后，因此使骨架分成较小片段或 骨架崩塌并且系统以任意的其他方式不可避免地崩塌。可通过使用以下技术将胃滞留特性加至剂型/药物递送系统中，例如用具有特异 亲和性与胃粘膜结合的聚合物处理活性成分(例如，缬沙坦)，降低剂型的比重使其漂浮， 增加剂型的尺寸以使其比幽门直径更大，和/或使用延迟胃排空的化学品等，或多于一种 的这些技术的组合。在一个实施方案中，剂型组合物的胃滞留性也可通过延迟胃排空时间 例如食用食物的方法实现。在某些进一步的实施方案中，能够延迟胃排空的第二活性成分 可与药物递送系统同时或依序施用。在本发明的某些其他方面，胃滞留性可以是通过降低递送系统的比重、以便递送 系统漂浮在胃环境中实现的。用于降低比重以使系统漂浮在胃环境中的具体物质包括但不 限于产生气体的成分如水溶性碳酸盐、亚硫酸盐和碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸氢钠、焦亚硫 酸钠、碳酸钙及其混合物。但不想限制于任何具体理论，相信胃的酸性环境进入凝胶化的骨 架，它与产气成分反应产生气体。释放的气体嵌入到凝胶骨架中并随着药物扩散或从凝胶 中递送缓慢地释放出来。在本发明的某些其他方面，胃滞留性是通过将骨架加入至脉冲药物递送系统内，骨架发挥作用，膨胀系统的尺寸使其比幽门直径更大实现的。如上文所述，骨架可以与速释 成分和调释成分轴向或层间互通。药物例如缬沙坦，也可以加至骨架、速释成分、调释成分 或其组合中。骨架将在缬沙坦从速释成分中释放后的一些时间释放缬沙坦。在某些实施方案中，MR成分的DR区包括可溶胀凝胶骨架。骨架可吸收胃液并因 吸收体液而溶胀。装置至幽门的排空通过其具有在与胃液或胃环境接触后可膨胀或溶胀的 可溶胀凝胶骨架成分而延迟。在具体实施方案中，可溶胀的凝胶骨架是聚合物水凝胶。在 一些方面，可溶胀凝胶骨架还起到延迟缬沙坦释放的作用，直至可溶胀凝胶骨架被降解。本文使用的术语“聚合物水凝胶”是指一类在水性介质中大幅度溶胀、但在水中 不溶的聚合物材料。广义地，水凝胶是通过亲水单体在聚合物交联成为足以将溶液成为凝 胶的三维骨架条件下聚合来制备的。生物人工或半合成水凝胶也可通过共价加入亲水聚 合物至蛋白表面制备，以使聚合物和蛋白形成进一步的共价交联三维骨架。此类水凝胶， 由合成聚合物和生物聚合物制备，最近由Giusti，P.等人在Trends in Polymer Science, (261-267,1993)中综述，其内容加入本文作为参考。在本发明脉冲药物递送系统中可使用的骨架也可包含含有水可溶胀聚合物粘合 剂的可溶胀水凝胶，且适宜的聚合物是非毒性的那些，它们在吸水后在尺寸上非限制的方 式溶胀，并随时间逐渐释放药物。符合这一描述的聚合物的实例是纤维素聚合物及其衍生 物，包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素及微晶纤维素，多糖及其衍生物聚亚烷基氧聚乙二醇壳聚糖，聚(乙烯醇) 黄原胶马来酸酐共聚物聚(乙烯吡咯烷酮)淀粉和基于淀粉的聚合物麦芽糊精聚O-乙 基-2-噁唑啉)聚(乙烯亚胺)聚氨基甲酸酯水凝胶交联的聚丙烯酸及其衍生物。在加入可溶胀的凝胶骨架情况下，在与胃环境接触后，系统进入到胃环境将引起 系统膨胀。在其他实施方案中，选择聚合物水凝胶以便系统是粘膜吸附的，这样凝胶骨架即 可吸附在胃肠道粘膜上。在其他实施方案中，骨架包含水凝胶和一种或多种其他粘膜吸附 的聚合物。在其他实施方案中，选择聚合物水凝胶以使系统可漂浮在胃环境中。在其他实 施方案中，骨架包含水凝胶和一种或多种其他降低系统比重的聚合物，以使系统漂浮在胃 环境中。在某些实施方案中，膨胀后的凝胶骨架引起胃滞留脉冲药物递送系统以超出胃排 空的正常时间停留在胃中，以防止系统在药物释放前从胃中排空。在进一步优化的实施方 案中，系统滞留在胃中超出胃排空至少一段时间。在进一步的实施方案中系统滞留在胃中 至少四个小时。本装置可包含一种活性化合物(例如，缬沙坦)，其通过加入的药物剂型主要在胃 液中以可控的方式释放。药物剂型可以是例如，如上文描述的脉冲药物递送系统。在某些 实施方案中，根据本发明的装置可易于辊压或压折(folded)，并且可被填装至胶囊中。在进一步解释性的实施方案中，以膨胀多层或多成分系统的形式用于口服施用的 固体药物组合物，适于在口服施用后或到达胃肠道后即刻在特定的时间段以可控的方式从 第一层或第一成分中递送缬沙坦，并递送第二药物成分，其可以是缬沙坦或不同的药物。第 二层或成分也适于为制剂系统提供膨胀特性，因而使制剂系统在胃中停留更长时间。根据本发明的一方面，上文描述的脉冲药物递送系统用具有特异亲和性的聚合物 处理以使其与胃粘膜结合，使系统在GI上部的滞留时间延长。在本发明的其他方面，配制14上文所述的脉冲药物递送系统，其具有的比重使得其在胃环境中漂浮。在本发明的其他方 面，制成上文描述的脉冲药物递送系统，以便使其尺寸比需要它的哺乳动物的幽门直径更 大。胃滞留脉冲药物递送系统可以是原粉、或溶解、分散或包埋在适宜的液体中、半固 体、微粒或纳米粒、微球或纳米球、片剂、胶囊或适宜骨架的形式。以任意所述形式存在的药 物、或药物混合物，可被嵌入到至少一层的本发明递送系统中。或者，药物可被嵌入定义为 顶成分、MR成分或多个DR区的任意层之间。例如，装置在成分和/或区域之间层间具有互 通的情况下，半固体药物可包含在骨架的任意两层之间。另一个实例是药物包含在片剂、胶 囊或任何药物相容的骨架之间，且含药片剂、胶囊或药物相容骨架被嵌入在骨架的任意两 层之间。这样的多层实施方案优选地具有屏蔽层。或者，药物，优选包含所述含药用具，可 通过约束的手段被约束住，或者被附着在本发明的递送系统中。溶解度与通诱改善的缬沙坦在本文描述的任意实施方案中，缬沙坦可以是修饰的。缬沙坦可用释放调节成分 处理以形成组合物。这类释放调节成分选自以下类别，但不限于这些包括润湿剂、增溶 剂、表面活性剂、增塑剂、溶剂、pH调节剂、张力调节剂等或其混合物。此类成分的适宜实 例包括天然和氢化植物油及乙二醇的反应产物，例如聚氧乙二醇化的天然或氢化蓖麻油如 Cremophor0其他适宜的产物包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如tween、聚氧乙烯脂肪 酸酯，例如MYRJ和CETIOL HE、聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物，例如，PLUR0NIC和聚氧乙烯聚氧 丙烯嵌段共聚物，例如，P0L0XAMER,多库酯钠、月桂醇硫酸钠、丙二醇单-和二 -脂肪酸酯， 例如，MIGLY0L 840，胆汁盐类诸如碱金属盐，例如，胆酸钠、聚乙二醇类、丙二醇、三醋酸甘 油酯、二醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、枸橼酸三乙酯、癸二 酸二丁酯、氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、枸 橼酸钠、枸橼酸、盐酸、乳酸、酒石酸、苹果酸等，或其混合物。缬沙坦可用表面活性剂处理以形成缬沙坦组合物。表面活性剂可包括聚乙二醇脱 水山梨酸酯、聚乙二醇脂肪酸单酯、PEG-脂肪酸二酯、醇类或多元醇类与由天然和/或氢化 油类组成一类中的至少一种的亲水转酯产物。最常使用的油类是蓖麻油或氢化蓖麻油，或 可食用植物油如玉米油、橄榄油、花生油、棕仁油、杏仁油。优选的多元醇包括甘油、丙二醇、 乙二醇、聚乙二醇、山梨醇和季戊四醇。此类中优选的亲水表面活性剂包括PEG-35蓖麻油、 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Lutrol，BASF)和PEG-40氢化蓖麻油。缬沙坦也可以用通透改善剂处理以形成缬沙坦组合物。此类通透改善剂可选自以 下类别，但不限于这些维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯、胡椒碱、脂质或表面活性剂，或其 混合物。缬沙坦可用溶解度改善剂或溶解度改善成分处理以形成缬沙坦组合物。溶解度 改善剂可选自以下，但不限于这些PEG-20-甘油硬脂酸酯(Capmul , Abitec)、PEG-40 氢化蓖麻油(Cremophor RH 40 ，BASF)、PEG 6 玉米油(Labraf il ，’ Gattefosse)、聚 乙二醇月桂酸酯-32甘油酯(Gelucire 44/14 ，Gattefosse)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯 (Gelucire 50/13 Gattefosse)、聚甘油-10 单二油酸酯(Capro 1 PEG 860，Abitec)、 聚乙二醇油酸酯(Lutrol OP BASF)、丙二醇二辛酯(Captex ，Abitec)、丙二醇辛酸 酯 / 癸酸酯(Labrafac ，Gattefosse)、甘油单油酸酯(Peceol ⑧，Gattefosse)、甘油单15亚油酸酯(Maisine ，feittefosse)、甘油单硬脂酸酯(Capmul ，Abitec)、PEG-20 脱水 山梨醇单月桂酸酯(Tween 20 ，ICI)、PEG-4月桂醇醚(Brij 30 ，ICI)、蔗糖二硬脂酸 酯(Sucroester 7 ，Gattefosse)、蔗糖单棕榈酸酯(Sucroester 15 ，Gattefosse)、 聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF)、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯 (Solutol BASF)、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺琥辛酯、L-羟丙基纤维素、羟乙基 纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸丙二醇酯、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠、甜菜碱、聚 乙二醇(Carbowax ，DOW)、d_ α -生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯(Vitamin E TPGS festman)，或其混合物。更优选地，溶解度改善剂可以是PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH40 ， BASF-HLB-13)、聚乙二醇月桂酸-32 甘油酯(Gelucire 44/14 , Gattefosse-HLB-14)硬 脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 50/13 Gattefosse-HLB-13)、PEG-20脱水山梨醇单月 桂酸酯(Tween 20 ，ICI-HLB-17)、PEG-4 月桂醇醚(Brij 30 ，ICI-HLB-9. 7)、聚氧乙 烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF，有15-30不同的HLB范围)、月桂醇硫酸钠 (HLB-40)、聚乙二醇(Carbowax ，DOW)、d- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS Eastman-HLB-15)，或其混合物。增溶剂也可包括pH改善剂，例如缓冲剂、氨基酸类及氨基酸糖类。在上文任意的缬沙坦组合物中，缬沙坦可以物理混合物、固体分散体、固体溶液、 或与溶解度改善剂的复合物形式存在。可使用不同方法制备缬沙坦与溶解度改善剂的组合 物。以下也包含在本发明的范围内，方法可包括但不限于，使用熔融制粒的溶剂化法、溶剂 处理、物理混合、或与溶解度改善剂一起溶解在溶剂中喷雾干燥。在另一个解释性实施方案中，溶剂化的缬沙坦可以液体形式加入到胶囊中。在该 实施方案中，与熔化的溶解度改善剂混合的缬沙坦在存在或不存在其他赋形剂的情况下被 装入胶囊中。胶囊的内容物在货架期期间可保持为液体或半固体状态，或者装入胶囊中的 液体可在胶囊内开始形成固体物。任选的赋形剂，例如崩解剂、润滑剂、或稀释剂可包含在 制剂中。在另一个解释性实施方案中，溶剂化的缬沙坦可被分散在赋形剂中，如微晶纤维 素、乳糖、甘露醇、硅酸钙、硅酸镁铝(Neusillin)或任何其他口服剂型中常用的赋形剂中。 分散的混合物可被填装至胶囊中或压制成片剂。在另一个解释性实施方案中，溶剂化的缬沙坦可被加至缓释制剂或胃滞留脉冲药 物递送系统中用于缓释。溶解度改善剂确保了对释放特性的更好控制以及药物在要求的时 间间隔的完全释放。在进一步的解释性实施方案中，溶剂化的缬沙坦可被加入到包含一种或多种聚合 物或非聚合物释放阻滞剂的缓释制剂中。可使用的聚合物实例包括但不限于，聚亚烷基氧 化物、纤维素聚合物、丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物、及其酯、马来酸酐聚合物、聚马来酸、聚 (丙烯酰胺)、聚(烯烃醇)类、聚(N-乙烯基内酰胺)、多元醇类、聚氧乙烯化多糖、聚噁唑 啉、聚乙烯胺类、聚乙烯醋酸酯类、聚亚胺类、淀粉及基于淀粉的聚合物、聚氨基甲酸酯水凝 胶、壳聚糖、多糖胶类、玉米蛋白、基于虫胶的聚合物、聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、聚丙烯酸、麦芽糊 精、预胶化淀粉和聚乙烯醇、共聚物，及其混合物。
组合物中使用的溶解度改善剂将增加缬沙坦的溶解度和溶出，特别是在酸性或弱 酸性环境中的缬沙坦。在一个实施方案中，包含组合物的速释成分提供了酸性和弱酸性环 境中至少40%的溶出。在酸性和弱酸性环境中溶解度改善和较高的溶出使得更多的药物渗 透通过GI粘膜，这样就增加了生物利用度。这一溶解度的增加也使得具有PH依赖溶解度 的药物得到了独立于PH的药物释放特性。本发明也降低了药物吸收的患者间和患者内变 异性。本发明提供了缬沙坦口服固体剂型比传统速释剂型多约1. 1至6倍的生物利用 度。生物利用度的增加从Tmax(达到最大血药浓度的时间)的降低，以及Cmax(最大血药浓 度)、AUC。_t、和AUC。—(吸收的程度，或血药浓度对时间曲线下面积)来看是明显的。由于 相对生物利用度的增加，新组合物将同样能够降低一般与缬沙坦相关的变异性。该组合物 也可以实现峰血药浓度少于4小时，优选少于3小时，并且更优选少于2小时。实现的Tmax 值同样较传统速释制剂更快。令人惊异地，已经发现缬沙坦或其盐与某些溶解度改善剂组合在宽PH范围得到 增加的溶解度与改善的溶出速度，从而得到与上市制剂相比改善的生物利用度。治疗方法本发明还涉及使用本发明的胃滞留脉冲药物递送系统或脉冲药物递送系统用于 病症或疾病的治疗或预防。在某些优选的实施方案中，胃滞留脉冲药物递送系统是口服施 用的。在口服施用后，缬沙坦的速释脉冲从递送系统释放，接着至少第二个缬沙坦脉冲。在 某些进一步的实施方案中，递送系统与能够延迟胃排空的第二成分同时或顺序施用。在某些实施方案中，个体待治疗的疾病或障碍包括高血压、(急性和慢性)充血性 心脏衰竭、左室性障碍和肥厚性心肌病、心肌梗塞及其后遗症、室上性和室性心律失常、房 颤或房扑、动脉粥样硬化、心绞痛(不论稳定的或不稳定的)、肾功能不全(糖尿病性和非糖 尿病性)、心脏衰竭、心绞痛、糖尿病、高血压伴随NIDDM、继发性醛固酮增多症、原发性和继 发性肺醛固酮增多症、原发性和继发性高血压、肾衰病症、例如糖尿病性肾病、肾小球性肾 炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、及肾血管性高血压、糖尿病性肾病、其他血管 性障碍的管理，如偏头痛、雷诺氏综合征、管腔增生、认知障碍(如阿尔茨海默病)和卒中， 包括给需要这种治疗的哺乳动物施用如上文描述的脉冲药物递送系统或胃滞留脉冲药物 递送系统。本发明的胃滞留递送系统还适于兽用，用于哺乳动物、特别是家养动物和宠物的 治疗。本发明的胃滞留脉冲药物递送系统和脉冲药物递送系统可用于治疗W004083192、 W00408768U W003066606、US 6，485，745、美国专利申请 2002/0132839 和美国专利申请 2003/0152620中公开的疾病和障碍，将其全部以其整体加入本文。合成方法在以上任意的缬沙坦组合物中，缬沙坦可以物理混合物、固体分散体、固体溶液、 或与溶解度改善剂的复合物的形式存在。可使用不同的方法制备缬沙坦与溶解度改善剂的 组合物。包含在本发明领域内的方法可包括，但不限于使用熔融制粒的溶剂化法、溶剂处 理、物理混合、或与溶解度改善剂一同溶解在溶剂中的喷雾干燥。在熔融制粒的情况下，溶解度改善剂是熔化的。然后将ARB(例如，缬沙坦)加入，并与熔化的物质混合，使其固化形成颗粒，然后将彼此分开。在该系统的另一个解释性实施 方案中，缬沙坦使用熔化的溶解度改善剂制粒。在一些情况下，缬沙坦与溶解度改善剂两者 可熔化在一起并冻凝至室温。在使用溶剂处理法中，溶解度改善剂或缬沙坦、或两者均溶解在溶剂中，然后将其 挥发或喷雾干燥。得到的物质是缬沙坦与溶解度改善剂的混合物，这样缬沙坦的溶解度得 到提高。在该系统中使用的溶剂可以是水性的或非水性的。在物理混合的情况下，缬沙坦与溶解度改善剂优选使用Hobart混合机、V-形混合 机、或高速剪切制粒机密切地干混。释放顶脉冲的顶成分，是使用例如辊压、湿法制粒和熔融制粒等制剂方法获得 的。其他制剂可包括固体分散体和微乳。继发脉冲可以是使用聚合物延迟释放的小丸或片剂。继发脉冲可以通过用溶解度 改善剂、通透改善剂或两者处理缬沙坦制备，这样缬沙坦的吸收得到改善。在一些实施方案 中，呈现改善的缬沙坦或缬沙坦盐的吸收的制剂与未经溶解度改善剂、通透改善剂或两者 处理、具有相同或更高量的原料药的其他剂型相比，缬沙坦将显示出更高的释放和/或更 多的吸收。在一些实施方案中，缬沙坦得到改善的情况下与未经改善相比，相同的治疗效果 可用与较少的缬沙坦实现。或者，脉冲系统可以是顶脉冲和改善的吸收系统的组合。这样 的系统可改善溶解度并促进未离子化种类的吸收。缬沙坦从制剂的控制释放可以通过设计胃滞留系统(GR)实现。一般地，主要从胃 和小肠近端吸收的药物可从这样的系统受益。但是，为了适应在合理的时间量中多个脉冲， 构想了 GR系统。可将胃滞留特性通过例如用具有特异亲和性与胃粘膜结合、降低剂型比重 使其漂浮、增加剂型的尺寸以使其大于幽门直径的聚合物处理活性成分加入至药物递送系 统，和/或使用延迟胃排空的化学品等，或多于一种这样的技术的组合。在一个实施方案 中，剂型组合物的胃滞留性也将通过延迟胃排空时间如食用食物实现。在某些实施方案中，顶成分是通过将缬沙坦或其盐与胶态无水二氧化硅(例如， AER0SIL)、微晶纤维素(例如，AVICEL)、和聚维酮(例如，CR0SP0VID0NE)混合以形成混合物 而形成的。然后将这一混合物过筛以形成第一混合物。在一些实施方案中筛可以是30目。 然后将第一混合物使用适宜的辊压机制粒，并使用适宜的筛粉碎以形成第二混合物。然后 将硬脂酸镁过筛(例如，100目)并与第二混合物混合以形成顶成分。在某些实施方案中，可包括一个或多个DR区的MR成分，用亲水性骨架、可溶胀性 凝胶骨架和溶解度改善的或通透性改善的缬沙坦组成的材料制备。另外，可加入可溶胀的 凝胶骨架，以使MR成分或DR区可以胃滞留。在某些实施方案中，系统的MR成分可以制成片剂或胶囊中的片剂形式，它们被制 成胃滞留系统。用于形成本发明的MR成分或DR区的释放延迟材料可以是可溶胀聚合物。 活性成分可以是组合物的5%至95% w/w，一种或多种释放控制材料为2%至95% w/w的 组合物和一种或多种药物赋形剂为从3%至80% w/w的组合物。这些材料优选在属性上 是亲水的。这些可以是天然的、半合成的、合成的或改性的。适宜的材料包括纤维素和纤 维素衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素醋酸 邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸酯、纤维素醋酸丁酸酯、纤维素醋酸丙酸酯、纤维素醋酸偏苯三 酸酯、纤维素羧甲基醚及其盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥18珀酸酯、聚乙烯；聚季铵盐-1、聚乙烯醋酸酯(均聚物)、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、海藻酸 丙二醇酯、聚乙烯甲基丙烯酸酯(PVM)/甲基丙烯酸(MA)共聚物、聚维酮(PVP)、PVP/二甲 基硅氧烷醇丙烯酸/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯、PVP/ 二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯共聚物、 PVP/ 二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯/聚氨基甲酰基/聚乙二醇酯、PVP/聚氨基甲酰基聚乙 二醇酯、PVP/乙烯醋酸(VA)共聚物、羊毛脂和羊毛脂衍生物、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸、石 蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、三山嵛精、聚烯烃多元醇如聚乙二醇、明胶和明胶衍生物、海藻酸盐、 卡波姆、聚卡波非、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、角叉胶、果胶、脱乙酰壳多糖、环糊精、卵磷 脂、包含半乳甘露聚醣的天然与合成胶类，如黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、琼脂、瓜尔胶、 卡拉牙胶、刺槐豆胶、阿拉伯胶等，单独使用或组合使用。在某些实施方案中，组合物还可以包含其他选择用以延迟或延缓系统中成分(例 如，缬沙坦)释放的聚合物。MR成分也可以包含如上文讨论的通透改善剂或溶解度改善剂。在某些实施方案中，顶成分和MR成分可由相同或不同的材料组成。在用改善的 缬沙坦制备的MR成分中，MR成分的第一混合物是通过混合缬沙坦或其盐、微晶纤维素(例 如，AVICEL)和聚维酮(例如，CR0SP0VID0NE)形成的。将MR成分的第一混合物过筛以形成 MR成分的第二混合物。MR成分的第三混合物是通过Gellucire或维生素(例如，E TPGS) 熔化并加入微晶纤维素至熔化物形成的。然后将MR成分的第二混合物与第三混合物混合 以形成第四混合物。然后将第四混合物制粒，并过筛，与硬脂酸镁混合形成第五混合物。在一些实施方案中，来自MR成分的第二脉冲可通过引入到本发明的几何方法，即 片中三层、或通过片或胶囊中的另外的层得以实现。可以在顶成分释放第一脉冲以后，安 排允许顺序释放第三、第四、或第五脉冲。在某些实施方案中，该系统的组合物是在IA中给 出的实例。在一些实施方案中，MR成分，其包括一个或多个DR区，可与肠溶聚合物一同制备， 使得第二、第三、第四、第五等脉冲在特性上可以是肠溶的。适宜的肠道递送的聚合物如上 文所讨论。在复合物方法中，缬沙坦的复合物可使用不同的技术例如球磨、包括喷雾干燥和 冷冻干燥法的溶剂挥发法、浆法、糊法等。本发明的领域内包括可使用以上提及方法的组合。例如，可使用热熔法、物理混合 法和溶剂处理法的组合。在这种情况下，缬沙坦可最初与一种或多种熔融溶解度改善剂制 粒，其可进一步用相同或不同的溶解度改善剂在溶剂中、或用简单的物理混合进一步处理， 反之亦然。可使用本领域任何已知的任何适于制备药物组合物的一般方法用于本发明的目 的，同样包含在本发明的范围内。熔融制粒和密切的物理混合物是用于制备根据本发明的脉冲递送剂型的最优选 的方法。溶解度的增加可通过研究在溶解度改善剂存在下缬沙坦的实际溶解度研究、或通 过在适宜的溶出介质中进行溶出度研究确定。优选溶出度方法，因为它可允许通过测定在 不同时间间隔缬沙坦溶解的量比较不同制剂的溶出速率。在某些实施方案中，IR成分被分布在MR成分周围，其可包括一个或多个DR区，使 得顶成分包括层间或轴向互通的MR成分。本文使用的术语“分布在周围”是指其中顶成 分通过适宜的用于形成分层片、胶囊等的手段附着于MR成分。在某些实施方案中，改善形式、未改善形式或两者兼有缬沙坦贯穿分布在系统中，19使得缬沙坦至少在顶成分、DR区或其任意组合之一中。本文使用的术语“贯穿分布”是指 实施这些实例，其中缬沙坦被加入以上定义的系统中。可溶胀的凝胶骨架被加入到MR成分 中，使得该系统是胃滞留的。可溶胀凝胶骨架可包含如上讨论的聚合物水凝胶。组合物可被加至各种药物剂型中，包括但不限于，在胃中崩解的片剂、可在口中崩 解的片剂，可在液体(水)中泡腾崩解的片剂、可在液体(例如水)中分散的片剂、包衣片 剂、指定剂量包装在袋中的粉剂、混悬剂、明胶胶囊、软明胶胶囊、半固体剂型和其他药物递 送系统。本发明优选的剂型是固体剂型，优选形状上可变化的片剂，包括但不限于卵形、三 角形、杏仁形、花生形、平行四边形、五角形。可装入胶囊的剂型也包含在本发明的范围内。根据本发明的片剂可使用本领域已知的传统压片技术生产，例如，但不限于直接 压片、湿法制粒、干法制粒、或挤出/熔融制粒。根据本发明的剂型可包括本领域已知的传统赋形剂例如填充剂、粘合剂和润滑 剂。可使用填充剂，例如，但不限于乳糖一水合物、微晶纤维素、磷酸钙、硅酸钙、硅酸镁铝 (Neusillin)等。可使用粘合剂，例如，但不限于聚维酮(PVP)、共聚维酮等。可使用润滑 剂，例如，但不限于AerOsil-200、硬脂酸镁、氢化植物油、硬脂酸三甘油酯、棕榈酸等。缬沙坦可使用脂质载体处理以形成缬沙坦组合物。脂质载体可包括脂肪醇类、脂 肪酸甘油酯类、乙酰化甘油脂肪酸酯类、脂肪酸低级醇酯类、脂肪酸丙二醇酯类、脂肪酸脱 水山梨醇酯类、聚乙烯醇脂肪酸脱水山梨醇酯类、留醇和留醇衍生物、聚氧乙烯化留醇或甾 醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯类、糖醚类、乳酸单-或二-甘油酯衍生物类、多元醇与以 下至少一类的疏水转酯产物甘油酯类、植物油类、氢化植物油类、脂肪酸类和留醇类、油溶 性维生素类/维生素衍生物、聚乙二醇(PEG)脱水山梨酸酯类、PEG甘油脂肪酸酯类、聚甘 油化脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物类、脂肪酸脱水山梨酸酯类、d- α -生育酚聚 乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS⑧，Eastman-HLB-15)，或其混合物。在一个解释性实施方案中，剂型可任选被包衣。使用表面衣层可用于美观目的或 用于二维稳定压制的剂型。表面衣层可使用任何适用于口服的传统包衣成分进行。包衣可 采用传统成分使用任何传统技术进行。表面衣层可例如使用快速溶解膜衣使用传统聚合物 得到，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇聚甲基丙烯酸酯等。在进一步的解释性实施方案中，口服施用的多层或多组分系统固体药物组合物， 可适于从第一层、或施用后或接触胃肠道后的即释成分中递送第一活性药物成分，并从第 二层或成分中以可控的方式在特定时间段递送第二药物成分，其可以与第一成分相同或不 同。实施例为了进一步解释本发明及其优点，给出以下具体实施例，应理解目的仅是为了解 释说明而非限制。实施例权利要求
1.用于给个体缓慢递送缬沙坦的胃滞留脉冲药物递送系统，其包括提供缬沙坦的第一脉冲的速释(IR)成分；和提供缬沙坦至少另一个脉冲的调释(MR)成分；其中缬沙坦是以溶解度改善形式存在，使得缬沙坦的脉冲递送表现为治疗有效和胃滞 留的方式。
2.权利要求1的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦被加至至少一种的 或MR成 分中，并且其中顶和MR成分是彼此轴向或层间互通的。
3.权利要求2的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统是胃滞留的，使得其停留在胃肠 道中超出胃排空至少一段时间。
4.权利要求2的胃滞留脉冲药物递送系统，其中MR成分是多区的并且包含第一延迟释 放区和第二延迟释放区，其中第二延迟释放区被安排在第一延迟释放区和顶成分之间，使 得缬沙坦从MR成分以至少两个脉冲被递送，并且其中所述顶成分、第一延迟释放区和第二延迟释放区是彼此轴向或层间互通的。
5.权利要求4的胃滞留脉冲药物递送系统，其中第一延迟释放区和第二延迟释放区分 别包含第一可溶胀凝胶骨架和第二可溶胀凝胶骨架，使得在与胃环境接触时第一可溶胀凝 胶骨架或第二可溶胀凝胶骨架或两者膨胀超出幽门的直径，使得装置保留在胃肠道超出胃 排空至少一段时间。
6.权利要求5的胃滞留脉冲药物递送系统，其中顶成分包含注入缬沙坦的压制粉末、 注入缬沙坦的聚合物、或将缬沙坦嵌入在聚合物和第二凝胶骨架之间的聚合物中的至少一 种。
7.权利要求5的胃滞留脉冲药物递送系统，其中将缬沙坦注入至第一可溶胀凝胶骨架 中，或被第一可溶胀凝胶骨架包围。
8.权利要求5的胃滞留脉冲药物递送系统，其中将缬沙坦注入至第二可溶胀凝胶骨架 中，或将其嵌入在第二可溶胀凝胶骨架和第一可溶胀凝胶骨架之间。
9.权利要求7的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦被第一凝胶骨架包围，并且其 中缬沙坦为包括压制粉末、颗粒、小丸、凝胶、液体或其任何组合的形式。
10.权利要求8的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦是以包括压制粉末、颗粒、小 丸、凝胶、液体或其任意组合的方式存在。
11.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦基本上在口服施 用后立即从顶成分中释放，并且其中缬沙坦在从顶成分中释放之后一些时间从调释成分 中释放。
12.权利要求11的胃滞留脉冲药物递送系统，其中第二延迟释放成分位于轴向或层间互通的第一延迟释放成分和顶成分之间，其中缬沙坦的第一脉冲在口服施用后基本上立即从顶成分中释放；缬沙坦的第二脉冲是在某个中间时间从第二延迟释放区释放；缬沙坦的第三脉冲在第二脉冲后的某个时间从第一延迟释放区释放。
13.权利要求12的胃滞留脉冲药物递送系统，其中第一脉冲在口服施用后基本上立即 释放，第二脉冲在口服施用后约3小时至14小时从第二延迟释放区释放，且第三脉冲在口服施用后约14小时至18小时从第一延迟释放区释放。
14.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦用溶解度改善剂处理。
15.权利要求14的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦的溶解度至少为40%。
16.权利要求14的胃滞留脉冲药物递送系统，其中溶解度改善剂选自PEG-20-甘油酯、 硬脂酸酯(Capmul ,Abitec 公司)、PEG-40 氢化蓖麻油(Cremophor RH 40 ,BASF公司)、 PEG 6玉米油(Labrafil ，Gattefosse公司)、聚乙二醇月桂酸酯-32甘油酯(Gelucire 44/14 ，Gattefosse 公司)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(Gelucire 50/13 ，Gattefosse 公 司)、聚甘油-10单二油酸酯(Caprol PEG 860，Abitec公司)、聚乙二醇油酸酯(Lutrol 0 ’@，8々5 公司)、丙二醇二辛酯(Captex ，Abitec公司)、丙二醇辛酸酯/癸酸酯 (Labrafac Gattefosse 公司)、甘油单油酸酯(Peceol ，Gattefosse 公司)、甘油单亚 油酸酯(Maisine ,Gattefosse 公司)、甘油单硬脂酸酯(Capmul ，Abitec 公司)、PEG_20脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20 ICI公司)、PEG-4月桂醇醚(Brij 30 ，ICI公 司)、蔗糖二硬脂酸酯(Sucroester 7 ,Gattefosse公司)、蔗糖单棕榈酸酯(Sucroester 15 , Gattefosse公司)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF公司)、聚 乙二醇660羟基硬脂酸酯(Solutol ，BASF公司)、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺琥 辛酯钠、L-羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸丙二醇酯、胆酸钠、甘氨胆 酸钠、去氧胆酸钠、甜菜碱、聚乙二醇(Carbowax DOW公司)、d_a -生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯(Vitamin E TPGS Eastman公司)，或其混合物。
17.权利要求2-13的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中缬沙坦被用通透改善剂 处理。
18.权利要求17的胃滞留脉冲药物递送系统，其中通透改善剂选自维生素E、生育酚、 琥珀酸丙二醇酯、胡椒碱、脂质、表面活性剂及其混合物。
19.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中所述的可溶胀凝胶骨架 包含聚合物的水凝胶。
20.权利要求19的胃滞留脉冲药物递送系统，其中聚合物水凝胶包括羟甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、和微晶纤维素多糖类及 其衍生物、聚亚烷基氧化物类、聚乙二醇类、脱乙酰壳聚糖、聚(乙烯醇)黄原胶、马来酸酐 共聚物类、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉、麦芽糊精聚乙基-噁唑啉)聚(乙烯亚胺)聚氨 酯水凝胶类、交联聚丙烯酸类及其衍生物。
21.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统在胃中保留超出胃 排空一段时间。
22.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统粘附于胃肠粘膜。
23.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统漂浮在胃环境中。
24.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中在胃肠道的滞留时间至 少4小时。
25.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中系统是片剂、层状膜、或胶囊。
26.前述权利要求的任意项的胃滞留脉冲药物递送系统，其中递送系统包括用量为 0. 至99%重量的缬沙坦，并用一种或多种用量为从0. 至99%重量的释放控制材料 处理，并且一种或多种赋形剂用量为从0. 9%至90%的重量。
27.在需要其的个体中治疗高血压、充血性心脏衰竭或心肌梗塞后的方法，其包括给个 体口服施用权利要求216的任意一项的药物递送系统，以治疗高血压、充血性心脏衰竭或 心肌梗塞后。
28.权利要求27的方法，其中递送系统与能够延迟胃排空的有效量的第二活性成分同 时或顺序施用。
29.制备胃滞留脉冲药物递送系统的方法，其包括通过将缬沙坦或其盐与胶态无水二氧化硅、微晶纤维素和聚维酮混合以形成混合物， 并将混合物过筛以形成顶成分的第一混合物，使用适宜的辊压机和带适宜筛子的粉碎机将第一混合物制粒，以形成顶成分的第二 混合物，将硬脂酸镁过筛并与第二混合物混合以形成顶成分，通过将缬沙坦或其盐、微晶纤维素、和聚维酮混合以形成MR成分的第一混合物，将第一混合物过筛以形成MR成分的第二混合物，熔化Gellucire或维生素并向熔化物中加入微晶纤维素以形成MR成分的第三混合物，将MR成分的第二混合物与MR成分的第三混合物混合，以形成MR成分的第四混合物，制粒并将MR成分的第四混合物通过筛网，然后将第四混合物与硬脂酸镁混合以形成 MR成分的第五混合物，将可溶胀凝胶骨架加至系统中，使得所述系统是胃滞留的；将顶成分分布在MR成分周围，使得顶成分包围MR成分，并且所述成分是彼此轴向或 层间互通的；并且将缬沙坦加至系统中，使得缬沙坦以改善的形式、未改善的形式或二者兼有分布在整 个系统中。
30.权利要求四的方法，其中MR成分包含两个延迟释放区。
31.权利要求四的方法，其中缬沙坦是通过用溶解度改善剂、通透改善剂或二者处理 而得到改善的。
32.权利要求31的方法，其中通透改善剂选自维生素E、生育酚、琥珀酸丙二醇酯、胡椒 碱、脂质、表面活性剂及其混合物。
33.权利要求31的方法，其中溶解度改善剂选自PEG-20-甘油酯、硬脂酸酯 (Capmul ，Abitec 公司)、PEG-40 氢化蓖麻油(Cremophor RH 40 ,BASF 公司)、PEG 6 玉 米油(Labrafil Gattefosse 公司)、聚乙二醇月桂酸酯-32 甘油酯(Gelucire 44/14 , Gattefosse公司)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(Gelucire 50/13 ，Gattefosse公司)、聚甘 油-10 单二油酸酯(Caprol PEG 860，Abitec 公司)、聚乙二醇油酸酯(Lutrol OP '(§), BASF公司)、丙二醇二辛酯(Captex ,Abitec公司)、丙二醇辛酸酯/癸酸酯(Labrafac , Gattefosse公司)、甘油单油酸酯(Peceol Gattefosse公司)、甘油单亚油酸酯 (Maisine ，Gattefosse 公司)、甘油单硬脂酸酯(Capmul Abitec 公司)、PEG_20 脱水 山梨醇单月桂酸酯(Tween 20 ICI公司)、PEG-4月桂醇醚(Brij 30 ICI公司)、蔗糖二硬脂酸酯(Sucroester 7 Gattefosse公司)、蔗糖单棕榈酸酯(Sucroester 15 , Gattefosse公司)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF公司)、聚乙二 醇660羟基硬脂酸酯(Solutol ，BASF公司)、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺琥辛酯 钠、L-羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸丙二醇酯、胆酸钠、甘氨胆酸钠、 去氧胆酸钠、甜菜碱、聚乙二醇(Carbowax DOW公司)、d_ α -生育酚聚乙二醇1000琥珀 酸酯(Vitamin E TPGS Eastman公司)，和其混合物。
34.权利要求四的方法，其中可溶胀凝胶骨架是聚合物水凝胶，其包括羟甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、和微晶纤维素多糖类及 其衍生物、聚亚烷基氧化物类、聚乙二醇类、脱乙酰壳聚糖、聚(乙烯醇)黄原胶、马来酸酐 共聚物类、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉、麦芽糊精聚乙基-噁唑啉)聚(乙烯亚胺)聚氨 酯水凝胶类、交联聚丙烯酸类及其衍生物。
全文摘要
本发明提供了改善缬沙坦生物利用度的胃滞留脉冲药物递送系统，其中药物具有改善的溶解度、改善的在胃肠道的居留时间和脉冲释放特性。
文档编号A61P9/10GK102046154SQ200980120484
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月1日 优先权日2008年6月3日
发明者A·S·马塔鲁, A·塔亚尔达, R·F·瓦格纳 申请人:诺瓦提斯公司
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