C-环取代的孕甾-4-烯-21,17-羧内酯,以及含有其的药物制剂的制作方法
专利名称：C-环取代的孕甾-4-烯-21,17-羧内酯,以及含有其的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的C-环取代的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯
权利要求
1.通式I的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯
2.如权利要求1所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特征在于R9位于α位。
3.如权利要求1所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特征在于R11位于β位。
4.如权利要求1所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特征在于所述卤素原子R11是 氟原子或氯原子。
5.如权利要求4所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特征在于所述卤素原子R11是 氟原子。
6.如权利要求1所述的6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4， 9(11)-二烯-21，17β-羧内酯。
7.如权利要求1所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特别是11β-氯-6β，7β ；15 β，16 β-二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17 β -羧内酯6β，7β ； 15β，16β-二亚甲基-11β-氟-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17 β -羧内酯6α ,7α ；15 β，16 β - 二亚甲基-11 β -氟 _3_ 氧代-17-孕甾 _4_ 烯-21，17 β -羧内酯。
8.药物制剂，其包含至少一种如权利要求1所述的通式I的化合物以及药学上可接受 的载体。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其包含6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧 代-17-孕甾-4，9 (11)- 二烯-21，17 β -羧内酯。
10.如权利要求8所述的药物制剂，其包含6β，7 β ；15 β，16 β - 二亚甲 基-11 β-氟-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17 β-羧内酯。
11.如权利要求8、9或10所述的药物制剂，其另外包含至少一种雌激素。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其包含炔雌醇。
13.如权利要求11所述的药物制剂，其包含天然雌激素。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其包含雌二醇。
15.如权利要求13所述的药物制剂，其包含戊酸雌二醇。
16.如权利要求13所述的药物制剂，其包含至少一种共轭雌激素。
17.11α-羟基-15 β，16 β -亚甲基雄甾_4_烯_3，17- 二酮，其作为起始化合物，用于 制备所述通式I的化合物。
18.制备110-羟基-15日，163-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮的方法，其特征在 于在发酵罐中用以下种类的微生物羟基化15 β，16 β -亚甲基雄甾-4-烯-3，17- 二酮 梨头霉属(Absidia sp·)、支丁页抱属(Acremonium sp·)、壳二抱属(Ascochyta sp.)、曲霉 菌属(Aspergillus sp·)、芽抱杆菌属(Bacillus sp·)、白僵菌属(Beauveria sp·)、球二 抱属(Botryodipoldia sp.)、Caldariomyces sp.、HI3赤壳属(Calonectria sp.)、毛盘抱 属(Colletotrichum sp·)、弯抱霉属(Curvularia sp·)、,廉刀菌属(Fusarium sp·)、赤霉 菌属(Gibberella sp·)、盘长抱属(Gloeosporium sp·)、小丛壳属(Glomerella sp.)、日 规壳属(Gnomonia sp.)、Haplosporella sp.、卷枝霉属(Helicostylum sp.)、长螺抱属 (Helminthosporium sp.)、绿僵菌属(Metarhizium sp.)、毛霉菌属(Mucor sp.)、漂抱子菌 属(Nigrospora sp.)、根霉菌属(Rhizopus sp.)、侧孢霉属(Sporotrichum sp.)、共头霉属 (Syncephalastrum sp.)禾口 Wojnowicia sp. 0
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于使用以下微生物进行羟基化犁头霉 菌(Absidia orchidis)、蓝色犁头霉(Absidia coerulea)、直立顶孢霉(Acremonium strictum)、铁线莲壳二抱(Ascochyta clematidina)、洋葱曲霉(Aspergillus alliaceus)、泡盛曲霉(Aspergillus awamori)、费舍尔曲霉(Aspergillus fischeri)、 黄曲霉(Aspergillus flavus)、Aspergillus malignus、蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)、构巢曲霉菌(Aspergillus nidulans)、漂曲霉菌(Aspergillus niger)、赭曲 霉菌(Aspergillus ochraceus)、杂色曲霉(Aspergillus variecolor)、巨大芽抱杆菌 (Bacillus megaterium)、巴西安白僵菌(Beauveria bassiana)、纤细白僵菌(Beauveria tenella)、Botryodiplodia malorum、Caldariomyces fumago、Calonectria decora、 #^^ ^ (Colletotrichum phomoides) Λ ^ ^^(Curvularia lunata) Λ 尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporium)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、玉米赤霉 (Gibberella zeae)、围小丛壳菌(Glomerella cingulata)、果生盘长抱(Gloeosporium fructigenum)、Gloeosporium higgensianum、棉盘抱子菌(Gloeosporium kaki)、悦色盘长 ？包菌(Gloeosporium lacticolor)、油橄榄番前炭疽病毛盘孢(Gloeosporium olivarum)、 Glomerella fusaroides、Gnomonia cingulata、Haplosporella hesperedica、长螺抱 菌(Helminthosporium sp·)、梨形卷枝霉(Helicostylum piriforme)、金龟子绿僵菌 (Metarhizium anisopliae)、密丛毛霉(Mucor plumbeus)、朿Ij状毛霉菌(Mucor spinosus)、 球漂抱菌(Nigrospora sphaerica)、无根根霉菌(Rhizopus arrhizus)、禾斗恩根霉 (Rhizopus cohnii)、代氏根霉(Rhizopus delemar)、日本根霉(Rhizopus japonicus)、 Rhizopus kazaensis、小抱根霉(Rhizopus microsporus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、 Rhizopus shanghaiensis、匍莲根霉菌(Rhizopus stolonifer)、小麦麥曲根霉(Rhizopus tritici)、Sporotrichum sulfurescens、总状共头霉(Syncephalastrum racemosum)、 Wojnowicia graminis 禾口 Wojnowicia hirta0
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于使用以下微生物进行羟基化犁头霉菌 (ATCC 6647)、直立顶孢霉(NRRL 5759)、铁线莲壳二孢(CBS)、洋葱曲霉(ATCC 10060)、泡 盛曲霉(CBS)、费舍尔曲霉(ATCC 1020)、Aspergillus malignus (IMI 16061)、蜂蜜曲霉(CBS) 、构巢曲霉菌(ATCC 11267)、黑曲霉菌(ATCC 9142、ATCC 11394)、赭曲霉菌(NRRL 405、NRRL 410、CBS 13252、ATCC 46504)、杂色曲霉(ATCC 10067)、巨大芽孢杆菌(ATCC 13368)、巴西安白僵菌(IFO 5838, ATCC 13144、IFO 4848、CBS 11025、CBS 12736、ATCC 7159)、Botryodiplodia malorum(CBS 13450)、Caldariomyces fumago(ATCC 16373)、 Calonectria decora (ATCC 14767)、月状弯孢菌(IX 3、NRRL 2380)、腐皮镰刀菌(ATCC 12823)、尖孢镰刀菌(ATCC 7808)、玉米赤霉(CBS 4474)、围小丛壳菌(ATCC 12097、ATCC 10534、CBS 23849、CBS 23749、ATCC 16646、IFO 6459、IFO 6425、IFO 6470、ATCC 15093、 ATCC 10529、IFO 5257、ATCC 56596、ATCC 64682)、Glomerella fusaroides (ATCC 9552)、 Gnomonia cingulata(CBS 15226)、Haplosporella hesperedica(CBS 20837)、梨形卷枝霉 (ATCC 8992)、长蠕孢菌(NRRL 4671)、金龟子绿僵菌(IF0 5940)、密丛毛霉(CBS 29563)、 球黑孢菌(ATCC 12772)、无根根霉菌(ATCC 11145)、米根霉(ATCC 4858、ATCC 34102、CBS 32947)、匍莲根霉菌(ATCC 15441)、总状共头霉(IF0 4827)和 Wojnowicia graminis(CBS 89168)。
全文摘要
本发明涉及通式I的C-环取代的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其中R6，7是α-或β-亚甲基，并且R9是氢原子，且R11是溴原子、氯原子或氟原子，或者R9和R11共同为键。该新化合物为促孕抗盐皮质激素物质。
文档编号A61K31/58GK102046646SQ200980120606
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月26日 优先权日2008年6月2日
发明者J·库恩克, K·普雷莱, L·索恩, R·博尔曼, S·博登, S·林 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及通式I的C-环取代的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯
权利要求
1.通式I的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯
2.如权利要求1所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特征在于R9位于α位。
3.如权利要求1所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特征在于R11位于β位。
4.如权利要求1所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特征在于所述卤素原子R11是 氟原子或氯原子。
5.如权利要求4所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特征在于所述卤素原子R11是 氟原子。
6.如权利要求1所述的6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4， 9(11)-二烯-21，17β-羧内酯。
7.如权利要求1所述的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特别是11β-氯-6β，7β ；15 β，16 β-二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17 β -羧内酯6β，7β ； 15β，16β-二亚甲基-11β-氟-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17 β -羧内酯6α ,7α ；15 β，16 β - 二亚甲基-11 β -氟 _3_ 氧代-17-孕甾 _4_ 烯-21，17 β -羧内酯。
8.药物制剂，其包含至少一种如权利要求1所述的通式I的化合物以及药学上可接受 的载体。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其包含6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧 代-17-孕甾-4，9 (11)- 二烯-21，17 β -羧内酯。
10.如权利要求8所述的药物制剂，其包含6β，7 β ；15 β，16 β - 二亚甲 基-11 β-氟-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17 β-羧内酯。
11.如权利要求8、9或10所述的药物制剂，其另外包含至少一种雌激素。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其包含炔雌醇。
13.如权利要求11所述的药物制剂，其包含天然雌激素。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其包含雌二醇。
15.如权利要求13所述的药物制剂，其包含戊酸雌二醇。
16.如权利要求13所述的药物制剂，其包含至少一种共轭雌激素。
17.11α-羟基-15 β，16 β -亚甲基雄甾_4_烯_3，17- 二酮，其作为起始化合物，用于 制备所述通式I的化合物。
18.制备110-羟基-15日，163-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮的方法，其特征在 于在发酵罐中用以下种类的微生物羟基化15 β，16 β -亚甲基雄甾-4-烯-3，17- 二酮 梨头霉属(Absidia sp·)、支丁页抱属(Acremonium sp·)、壳二抱属(Ascochyta sp.)、曲霉 菌属(Aspergillus sp·)、芽抱杆菌属(Bacillus sp·)、白僵菌属(Beauveria sp·)、球二 抱属(Botryodipoldia sp.)、Caldariomyces sp.、HI3赤壳属(Calonectria sp.)、毛盘抱 属(Colletotrichum sp·)、弯抱霉属(Curvularia sp·)、,廉刀菌属(Fusarium sp·)、赤霉 菌属(Gibberella sp·)、盘长抱属(Gloeosporium sp·)、小丛壳属(Glomerella sp.)、日 规壳属(Gnomonia sp.)、Haplosporella sp.、卷枝霉属(Helicostylum sp.)、长螺抱属 (Helminthosporium sp.)、绿僵菌属(Metarhizium sp.)、毛霉菌属(Mucor sp.)、漂抱子菌 属(Nigrospora sp.)、根霉菌属(Rhizopus sp.)、侧孢霉属(Sporotrichum sp.)、共头霉属 (Syncephalastrum sp.)禾口 Wojnowicia sp. 0
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于使用以下微生物进行羟基化犁头霉 菌(Absidia orchidis)、蓝色犁头霉(Absidia coerulea)、直立顶孢霉(Acremonium strictum)、铁线莲壳二抱(Ascochyta clematidina)、洋葱曲霉(Aspergillus alliaceus)、泡盛曲霉(Aspergillus awamori)、费舍尔曲霉(Aspergillus fischeri)、 黄曲霉(Aspergillus flavus)、Aspergillus malignus、蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)、构巢曲霉菌(Aspergillus nidulans)、漂曲霉菌(Aspergillus niger)、赭曲 霉菌(Aspergillus ochraceus)、杂色曲霉(Aspergillus variecolor)、巨大芽抱杆菌 (Bacillus megaterium)、巴西安白僵菌(Beauveria bassiana)、纤细白僵菌(Beauveria tenella)、Botryodiplodia malorum、Caldariomyces fumago、Calonectria decora、 #^^ ^ (Colletotrichum phomoides) Λ ^ ^^(Curvularia lunata) Λ 尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporium)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、玉米赤霉 (Gibberella zeae)、围小丛壳菌(Glomerella cingulata)、果生盘长抱(Gloeosporium fructigenum)、Gloeosporium higgensianum、棉盘抱子菌(Gloeosporium kaki)、悦色盘长 ？包菌(Gloeosporium lacticolor)、油橄榄番前炭疽病毛盘孢(Gloeosporium olivarum)、 Glomerella fusaroides、Gnomonia cingulata、Haplosporella hesperedica、长螺抱 菌(Helminthosporium sp·)、梨形卷枝霉(Helicostylum piriforme)、金龟子绿僵菌 (Metarhizium anisopliae)、密丛毛霉(Mucor plumbeus)、朿Ij状毛霉菌(Mucor spinosus)、 球漂抱菌(Nigrospora sphaerica)、无根根霉菌(Rhizopus arrhizus)、禾斗恩根霉 (Rhizopus cohnii)、代氏根霉(Rhizopus delemar)、日本根霉(Rhizopus japonicus)、 Rhizopus kazaensis、小抱根霉(Rhizopus microsporus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、 Rhizopus shanghaiensis、匍莲根霉菌(Rhizopus stolonifer)、小麦麥曲根霉(Rhizopus tritici)、Sporotrichum sulfurescens、总状共头霉(Syncephalastrum racemosum)、 Wojnowicia graminis 禾口 Wojnowicia hirta0
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于使用以下微生物进行羟基化犁头霉菌 (ATCC 6647)、直立顶孢霉(NRRL 5759)、铁线莲壳二孢(CBS)、洋葱曲霉(ATCC 10060)、泡 盛曲霉(CBS)、费舍尔曲霉(ATCC 1020)、Aspergillus malignus (IMI 16061)、蜂蜜曲霉(CBS) 、构巢曲霉菌(ATCC 11267)、黑曲霉菌(ATCC 9142、ATCC 11394)、赭曲霉菌(NRRL 405、NRRL 410、CBS 13252、ATCC 46504)、杂色曲霉(ATCC 10067)、巨大芽孢杆菌(ATCC 13368)、巴西安白僵菌(IFO 5838, ATCC 13144、IFO 4848、CBS 11025、CBS 12736、ATCC 7159)、Botryodiplodia malorum(CBS 13450)、Caldariomyces fumago(ATCC 16373)、 Calonectria decora (ATCC 14767)、月状弯孢菌(IX 3、NRRL 2380)、腐皮镰刀菌(ATCC 12823)、尖孢镰刀菌(ATCC 7808)、玉米赤霉(CBS 4474)、围小丛壳菌(ATCC 12097、ATCC 10534、CBS 23849、CBS 23749、ATCC 16646、IFO 6459、IFO 6425、IFO 6470、ATCC 15093、 ATCC 10529、IFO 5257、ATCC 56596、ATCC 64682)、Glomerella fusaroides (ATCC 9552)、 Gnomonia cingulata(CBS 15226)、Haplosporella hesperedica(CBS 20837)、梨形卷枝霉 (ATCC 8992)、长蠕孢菌(NRRL 4671)、金龟子绿僵菌(IF0 5940)、密丛毛霉(CBS 29563)、 球黑孢菌(ATCC 12772)、无根根霉菌(ATCC 11145)、米根霉(ATCC 4858、ATCC 34102、CBS 32947)、匍莲根霉菌(ATCC 15441)、总状共头霉(IF0 4827)和 Wojnowicia graminis(CBS 89168)。
全文摘要
本发明涉及通式I的C-环取代的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其中R6，7是α-或β-亚甲基，并且R9是氢原子，且R11是溴原子、氯原子或氟原子，或者R9和R11共同为键。该新化合物为促孕抗盐皮质激素物质。
文档编号A61K31/58GK102046646SQ200980120606
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月26日 优先权日2008年6月2日
发明者J·库恩克, K·普雷莱, L·索恩, R·博尔曼, S·博登, S·林 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司
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