包含环丁氧基的化合物的制作方法
专利名称：包含环丁氧基的化合物的制作方法
包含环丁氧基的化合物本发 明涉及包含环丁氧基的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物 及其作为药物的应用。已知组胺H3受体已经许多年了，并且由Arrang，J. Μ.等(Nature 1983，302， 832-837)在药理学方面进行了鉴定。自从在1999年克隆了人组胺氏受体以来，根据来自 不同种类，包括大鼠、豚鼠、小鼠和猴子的序列同源性成功克隆了组胺H3受体。组胺H3-受体激动剂、拮抗剂和反激动剂已经显示出了如文献中所述的潜在治 疗应用，例如 Stark，H.在 Exp. Opin. Ther. Patents2003，13，851-865 和 Leurs R.等人在 Nature Review Drug Discovery2005，4，107—120 中所述。组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统中表达，而且也在自主神经系统中被发 现。证据证实组胺H3受体展示出高度组成型活性，该活性在没有内源性组胺H3-受体激动 剂存在下出现。因此，组胺H3-受体拮抗剂和/或反激动剂可以抑制这种活性。组胺H3受体，包括H3-受体亚型的一般药理学特性由Hancock，A. A在Life Sci. 2003，73，3043-3072中综述。组胺H3受体不仅被视为组胺能神经元上的突触前自身受 体，而且被视为非-组胺能神经元上的异身受体(Barnes，W.等人，Eur. J. Pharmacol. 2001， 431,215-221)。实际上，已经证实组胺H3受体调节组胺释放，而且调节其它重要神经递质 释放，包括乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和Y-氨基丁酸(GABA)。因此，组胺H3受体为目前用于研发新治疗剂所关注的，并且文献中提示新的组胺 H3-受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况，包括轻度 认知障碍(MCI)、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、认知障碍、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷 多动障碍(ADHD)、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁症、癫痫症、癫痫发作或惊厥、睡眠/觉 醒障碍、发作性睡病、疼痛和/或肥胖。正如Morisset，S.等人在 Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, R1-R2 中报道的，H3-受体 配体单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用还可以用于治疗胆碱功能缺陷病症，轻度认知障碍 和阿尔茨海默病。正如McLeod，R.等人在 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，305，1037-1044 中报道的， H3-受体配体单独或与组胺H1-受体拮抗剂联用H3-受体配体可以用于治疗上呼吸道过敏性 疾病。正如Keith，J. Μ.等人在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，702-706 中报道的，
H3-受体配体单独或与5-羟色胺再摄取抑制剂联用可以用于治疗抑郁症。正如国际专利申请WO 02/072093中报道的，H3-受体配体单独或与毒蕈碱受体配 体且特别是与毒蕈碱M2-受体拮抗剂联用可以用于治疗认知障碍、阿尔茨海默病、注意缺 陷多动障碍。根据Passani，M. B.等人在 Trends Pharmacol. Sci. 2004，25 (12)，618-625 中所 述，H3-受体配体还可以用于治疗睡眠/觉醒障碍和唤醒/警觉障碍，例如睡眠过度和发作 性睡病。一般而言，H3-受体配体且特别是H3-受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗所有类型的与认知相关的障碍，正如Hancock, A. A和Fox, G. B.在Expert Opin. Invest. Drugs 2004，13，1237-1248 中综述的。特别地，组胺H3-受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗疾病中的认知功能障碍，例如轻度认知障碍，痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，唐氏综合征，并且作为非精神兴奋药用 于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)(例如，参见Witkin，J. Μ.等人，Pharmacol. Ther. 2004, 103(1)，1-20)。H3-受体拮抗剂或反激动剂还可以用于治疗精神病，例如精神分裂症，偏头痛，进 食障碍，例如肥胖、炎症、疼痛、焦虑、应激、抑郁症和心血管疾病，特别是急性心肌梗死。因此，对制备能够作为H3-受体配体起作用的新化合物存在需求。早期文献报道(例如Ali，S. Μ.等人，J. Med. Chem. 1999，42，903-909 和 Stark, H.等人，Drugs Fut. 1996，21，507-520)中描述了咪唑官能基主要对组胺H3-受体配体具 有高亲和力；例如，美国专利 US 6，506，756B2，US 6，518，287B2，US 6，528，522B2 和 US 6，762，186B2中证实了这一结果，它们涉及具有H3-受体拮抗剂或双重组胺H1-受体和 H3-受体拮抗剂活性的取代的咪唑化合物。国际专利申请WO 02/12214涉及用于治疗组胺受体介导的病症和疾患的非-咪唑
芳氧基烷基胺类。国际专利申请WO 02/076925涉及用作H3组胺受体拮抗剂的非咪唑芳基烷基化合 物。国际专利申请WO 2004/037800描述了一类作为H3配体的芳基烷氧基胺衍生物。国际专利申请WO 2006/136924描述了一类作为H3-受体拮抗剂的苯氧基环丁基 衍生物。美国专利申请US 2005/171181公开了作为H3-受体调节剂的环丁基-芳基胺类。国际专利申请WO 2006/132914和WO 2007/038074描述了作为H3-受体调节剂的 环丁基胺衍生物。国际专利申请WO 2008/128919公开了包含环丁氧基的化合物。欧洲专利申请n° 08001308. 9公开了作为涉及制备H3-受体配体的合成中间体的 4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲酰胺、4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基) 硫烷基]硫代苯甲酰胺、N-(4-氯吡啶-3-基)-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基] 苯甲酰胺和相关环丁基氧基苯甲酰胺。国际专利申请n° PCT/EP2009/050719公开了作为涉及制备H3-受体配体的合成 中间体的N-(2-氧代氮杂庚环-3-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲 酰胺和N-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酰胺和 相关环丁基氧基苯甲酰胺。目前令人意外地发现式(I)的化合物可以作为H3-受体配体起作用且由此可以对 下述一种或多种病理情况表现出治疗特性。本发明涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上 可接受的盐和所有可能的混合物，
权利要求
1.式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐和 所有可能的混合物，
2.式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐和 所有可能的混合物，
3.权利要求1或权利要求2的式(Ia)的化合物、其药学上可接受的盐和所有可能的混 合物，其中结构部分A和X彼此为反式构型，
4.任一上述权利要求的化合物，其中A1是CH、C-F、C-Cl、C-O-CH3或N。
5.任一上述权利要求的化合物，其中A1是CH。
6.任一上述权利要求的化合物，其中X是0。
7.任一上述权利要求的化合物，其中Y是0。
8.任一上述权利要求的化合物，其中A是通过氮原子连接环丁基的3-8元杂环烷基。
9.任一上述权利要求的化合物，其中A是选自取代或未取代的哌啶-1-基、取代或未取 代的吗啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代或未取 代的氮杂庚环-1-基或取代或未取代的硫代吗啉-4-基的3-8元杂环烷基。
10.任一上述权利要求的化合物，其中A是选自取代或未取代的哌啶-1-基或取代或未 取代的吡啶-1-基的3-8元杂环烷基。
11.任一上述权利要求的化合物，其中B是通过氮原子连接羰基或硫代羰基的3-8元杂 环烷基。
12.任一上述权利要求的化合物，其中B是选自取代或未取代的哌啶-1-基、取代或 未取代的吗啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代 或未取代的硫代吗啉-4-基、取代或未取代的氮杂环丁烷-1-基、取代或未取代的咪唑 烷-1-基、取代或未取代的异噁唑烷-2-基、取代或未取代的1，3-噻唑烷-3-基、取代或未 取代的吡唑烷-1-基和取代或未取代的1，4-氧氮杂庚环-4-基的3-8元杂环烷基。
13.权利要求1-10任一项的化合物，其中B是式-NR4R5的基团，其中R4和R5独立地是氢、C1^6烷基、芳基或杂芳基，条件是R4和R5中的至少一个不是氢。
14.权利要求1或权利要求2的式(Ib)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映 异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
15.权利要求1或权利要求2的式(Ic)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映 异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
16.权利要求1_12、14和15任一项的化合物，其中B是选自取代或未取代的哌 啶-1-基、取代或未取代的吗啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基或取代或未取代的1， 4-氧氮杂庚环-4-基的3-8元杂环烷基。
17.权利要求1_12、14、15和16任一项的化合物，其中B是选自取代或未取代的哌 啶-1-基或取代或未取代的吗啉-4-基的3-8元杂环烷基。
18.任一上述权利要求的化合物，其中R1是氢、甲氧基、氯或氟。
19.任一上述权利要求的化合物，其中R1是氢。
20.权利要求1或权利要求2的化合物，选自.4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吗啉；.4，4-二氟-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶；.1- {反式-3- [4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶；.1-异丙基-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌嗪；.1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-醇；.4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}硫代吗啉；.1- {反式-3- [4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶；.4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}硫代吗啉1，1_ 二氧化物；.1_(反式-3-{4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]苯氧基}环丁基)哌啶；.1-乙酰基-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌嗪；和.1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-醇；.4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；.4-[4-({反式-3-
环丁基}氧基)苯甲酰基]吗啉；4-[4_({反式-3-
环丁基}氧基)苯甲酰基]吗啉；4- (4- {[反式-3- (2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]氧基}苯甲酰基)吗啉；4- {[4- ({反式-3- [ (2S) -2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}氧基)苯基]硫代羰基}吗啉；4-{3-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吗啉；1-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}咪唑烷-4-酮；4-{2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吗啉；1-[反式-3-(3-氯-4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)环丁基] 哌啶；2-{3-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇； 1-{反式-3-[3-氯-4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶；1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吡唑烷-3-酮；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇；4- {3-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮杂庚环； 1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酰胺； 1- {反式-3- [3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶； 4- {2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮杂庚环；1-[反式-3-(4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)环丁基]哌啶； 4- {2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮杂庚环；2-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇； 1-{3-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-酮；1-{反式-3-[4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶； 1-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酰胺； 1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}咪唑烷-4-酮； 1-[反式-3-(3-氟-4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)环丁基] 哌啶；1-{3-甲氧基-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}咪唑烷-4-酮； 4- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮杂庚环； 4-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吗啉； 1-{反式-3-[3-氟-4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶； 4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯甲酰基}吗啉；和 1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯甲酰基}哌啶-4-酮。
21.药物组合物，包含有效量的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物，或包含有 效量的根据权利要求1-20任一项的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物或其药学 上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
22.根据权利要求1-20任一项的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物或根据权 利要求21的药物组合物，用作药物。
23.根据权利要求1-20任一项的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物，或根据 权利要求21的药物组合物，用于治疗和预防轻度认知障碍、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、注意缺陷多动障碍、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁症、癫痫症、癫痫发作、ι惊厥、睡眠/ 觉醒障碍、认知功能障碍、发作性睡病、睡眠过度、肥胖、上呼吸道过敏性疾病、唐氏综合征、 焦虑、应激、心血管疾病、炎症、疼痛障碍，特别是神经性疼痛或多发性硬化。
24.合成中间体，选自1-[反式--3-4-溴--2-氟苯氧基)环丁基]哌啶；1-[反式--3-4-溴--2-甲氧基苯氧基)环丁基]哌啶1-[反式--3-4-溴--2-氯苯氧基)环丁基]哌啶；1-[反式--3-4-溴--3-氟苯氧基)环丁基]哌啶；1-[反式--3-4-溴--3-氯苯氧基)环丁基]哌啶；4_{[反式-3-_(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸;3-氟_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸； 3-甲氧基_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸 3-氯_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸； 2-氟_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸；和 2-氯_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸。
全文摘要
本发明涉及包含环丁氧基的式(I)的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物及其作为药物用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况，包括轻度认知障碍、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、认知障碍、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁症、癫痫症、癫痫发作、惊厥、睡眠/觉醒障碍和唤醒/警觉障碍例如睡眠过度和发作性睡病、疼痛和/或肥胖的应用。
文档编号A61K31/435GK102083792SQ200980120664
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年6月6日
发明者A·瓦拉德, F·德诺纳, L·普罗万斯, S·塞拉尼勒 申请人:Ucb医药有限公司
包含环丁氧基的化合物本发 明涉及包含环丁氧基的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物 及其作为药物的应用。已知组胺H3受体已经许多年了，并且由Arrang，J. Μ.等(Nature 1983，302， 832-837)在药理学方面进行了鉴定。自从在1999年克隆了人组胺氏受体以来，根据来自 不同种类，包括大鼠、豚鼠、小鼠和猴子的序列同源性成功克隆了组胺H3受体。组胺H3-受体激动剂、拮抗剂和反激动剂已经显示出了如文献中所述的潜在治 疗应用，例如 Stark，H.在 Exp. Opin. Ther. Patents2003，13，851-865 和 Leurs R.等人在 Nature Review Drug Discovery2005，4，107—120 中所述。组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统中表达，而且也在自主神经系统中被发 现。证据证实组胺H3受体展示出高度组成型活性，该活性在没有内源性组胺H3-受体激动 剂存在下出现。因此，组胺H3-受体拮抗剂和/或反激动剂可以抑制这种活性。组胺H3受体，包括H3-受体亚型的一般药理学特性由Hancock，A. A在Life Sci. 2003，73，3043-3072中综述。组胺H3受体不仅被视为组胺能神经元上的突触前自身受 体，而且被视为非-组胺能神经元上的异身受体(Barnes，W.等人，Eur. J. Pharmacol. 2001， 431,215-221)。实际上，已经证实组胺H3受体调节组胺释放，而且调节其它重要神经递质 释放，包括乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和Y-氨基丁酸(GABA)。因此，组胺H3受体为目前用于研发新治疗剂所关注的，并且文献中提示新的组胺 H3-受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况，包括轻度 认知障碍(MCI)、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、认知障碍、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷 多动障碍(ADHD)、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁症、癫痫症、癫痫发作或惊厥、睡眠/觉 醒障碍、发作性睡病、疼痛和/或肥胖。正如Morisset，S.等人在 Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, R1-R2 中报道的，H3-受体 配体单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用还可以用于治疗胆碱功能缺陷病症，轻度认知障碍 和阿尔茨海默病。正如McLeod，R.等人在 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，305，1037-1044 中报道的， H3-受体配体单独或与组胺H1-受体拮抗剂联用H3-受体配体可以用于治疗上呼吸道过敏性 疾病。正如Keith，J. Μ.等人在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，702-706 中报道的，
H3-受体配体单独或与5-羟色胺再摄取抑制剂联用可以用于治疗抑郁症。正如国际专利申请WO 02/072093中报道的，H3-受体配体单独或与毒蕈碱受体配 体且特别是与毒蕈碱M2-受体拮抗剂联用可以用于治疗认知障碍、阿尔茨海默病、注意缺 陷多动障碍。根据Passani，M. B.等人在 Trends Pharmacol. Sci. 2004，25 (12)，618-625 中所 述，H3-受体配体还可以用于治疗睡眠/觉醒障碍和唤醒/警觉障碍，例如睡眠过度和发作 性睡病。一般而言，H3-受体配体且特别是H3-受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗所有类型的与认知相关的障碍，正如Hancock, A. A和Fox, G. B.在Expert Opin. Invest. Drugs 2004，13，1237-1248 中综述的。特别地，组胺H3-受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗疾病中的认知功能障碍，例如轻度认知障碍，痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，唐氏综合征，并且作为非精神兴奋药用 于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)(例如，参见Witkin，J. Μ.等人，Pharmacol. Ther. 2004, 103(1)，1-20)。H3-受体拮抗剂或反激动剂还可以用于治疗精神病，例如精神分裂症，偏头痛，进 食障碍，例如肥胖、炎症、疼痛、焦虑、应激、抑郁症和心血管疾病，特别是急性心肌梗死。因此，对制备能够作为H3-受体配体起作用的新化合物存在需求。早期文献报道(例如Ali，S. Μ.等人，J. Med. Chem. 1999，42，903-909 和 Stark, H.等人，Drugs Fut. 1996，21，507-520)中描述了咪唑官能基主要对组胺H3-受体配体具 有高亲和力；例如，美国专利 US 6，506，756B2，US 6，518，287B2，US 6，528，522B2 和 US 6，762，186B2中证实了这一结果，它们涉及具有H3-受体拮抗剂或双重组胺H1-受体和 H3-受体拮抗剂活性的取代的咪唑化合物。国际专利申请WO 02/12214涉及用于治疗组胺受体介导的病症和疾患的非-咪唑
芳氧基烷基胺类。国际专利申请WO 02/076925涉及用作H3组胺受体拮抗剂的非咪唑芳基烷基化合 物。国际专利申请WO 2004/037800描述了一类作为H3配体的芳基烷氧基胺衍生物。国际专利申请WO 2006/136924描述了一类作为H3-受体拮抗剂的苯氧基环丁基 衍生物。美国专利申请US 2005/171181公开了作为H3-受体调节剂的环丁基-芳基胺类。国际专利申请WO 2006/132914和WO 2007/038074描述了作为H3-受体调节剂的 环丁基胺衍生物。国际专利申请WO 2008/128919公开了包含环丁氧基的化合物。欧洲专利申请n° 08001308. 9公开了作为涉及制备H3-受体配体的合成中间体的 4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲酰胺、4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基) 硫烷基]硫代苯甲酰胺、N-(4-氯吡啶-3-基)-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基] 苯甲酰胺和相关环丁基氧基苯甲酰胺。国际专利申请n° PCT/EP2009/050719公开了作为涉及制备H3-受体配体的合成 中间体的N-(2-氧代氮杂庚环-3-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲 酰胺和N-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酰胺和 相关环丁基氧基苯甲酰胺。目前令人意外地发现式(I)的化合物可以作为H3-受体配体起作用且由此可以对 下述一种或多种病理情况表现出治疗特性。本发明涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上 可接受的盐和所有可能的混合物，
权利要求
1.式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐和 所有可能的混合物，
2.式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐和 所有可能的混合物，
3.权利要求1或权利要求2的式(Ia)的化合物、其药学上可接受的盐和所有可能的混 合物，其中结构部分A和X彼此为反式构型，
4.任一上述权利要求的化合物，其中A1是CH、C-F、C-Cl、C-O-CH3或N。
5.任一上述权利要求的化合物，其中A1是CH。
6.任一上述权利要求的化合物，其中X是0。
7.任一上述权利要求的化合物，其中Y是0。
8.任一上述权利要求的化合物，其中A是通过氮原子连接环丁基的3-8元杂环烷基。
9.任一上述权利要求的化合物，其中A是选自取代或未取代的哌啶-1-基、取代或未取 代的吗啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代或未取 代的氮杂庚环-1-基或取代或未取代的硫代吗啉-4-基的3-8元杂环烷基。
10.任一上述权利要求的化合物，其中A是选自取代或未取代的哌啶-1-基或取代或未 取代的吡啶-1-基的3-8元杂环烷基。
11.任一上述权利要求的化合物，其中B是通过氮原子连接羰基或硫代羰基的3-8元杂 环烷基。
12.任一上述权利要求的化合物，其中B是选自取代或未取代的哌啶-1-基、取代或 未取代的吗啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代 或未取代的硫代吗啉-4-基、取代或未取代的氮杂环丁烷-1-基、取代或未取代的咪唑 烷-1-基、取代或未取代的异噁唑烷-2-基、取代或未取代的1，3-噻唑烷-3-基、取代或未 取代的吡唑烷-1-基和取代或未取代的1，4-氧氮杂庚环-4-基的3-8元杂环烷基。
13.权利要求1-10任一项的化合物，其中B是式-NR4R5的基团，其中R4和R5独立地是氢、C1^6烷基、芳基或杂芳基，条件是R4和R5中的至少一个不是氢。
14.权利要求1或权利要求2的式(Ib)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映 异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
15.权利要求1或权利要求2的式(Ic)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映 异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
16.权利要求1_12、14和15任一项的化合物，其中B是选自取代或未取代的哌 啶-1-基、取代或未取代的吗啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基或取代或未取代的1， 4-氧氮杂庚环-4-基的3-8元杂环烷基。
17.权利要求1_12、14、15和16任一项的化合物，其中B是选自取代或未取代的哌 啶-1-基或取代或未取代的吗啉-4-基的3-8元杂环烷基。
18.任一上述权利要求的化合物，其中R1是氢、甲氧基、氯或氟。
19.任一上述权利要求的化合物，其中R1是氢。
20.权利要求1或权利要求2的化合物，选自.4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吗啉；.4，4-二氟-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶；.1- {反式-3- [4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶；.1-异丙基-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌嗪；.1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-醇；.4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}硫代吗啉；.1- {反式-3- [4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶；.4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}硫代吗啉1，1_ 二氧化物；.1_(反式-3-{4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]苯氧基}环丁基)哌啶；.1-乙酰基-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌嗪；和.1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-醇；.4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；.4-[4-({反式-3-
环丁基}氧基)苯甲酰基]吗啉；4-[4_({反式-3-
环丁基}氧基)苯甲酰基]吗啉；4- (4- {[反式-3- (2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]氧基}苯甲酰基)吗啉；4- {[4- ({反式-3- [ (2S) -2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}氧基)苯基]硫代羰基}吗啉；4-{3-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吗啉；1-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}咪唑烷-4-酮；4-{2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吗啉；1-[反式-3-(3-氯-4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)环丁基] 哌啶；2-{3-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇； 1-{反式-3-[3-氯-4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶；1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吡唑烷-3-酮；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇；4- {3-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮杂庚环； 1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酰胺； 1- {反式-3- [3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶； 4- {2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮杂庚环；1-[反式-3-(4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)环丁基]哌啶； 4- {2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮杂庚环；2-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇； 1-{3-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-酮；1-{反式-3-[4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶； 1-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酰胺； 1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}咪唑烷-4-酮； 1-[反式-3-(3-氟-4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)环丁基] 哌啶；1-{3-甲氧基-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}咪唑烷-4-酮； 4- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基} -1，4-氧氮杂庚环； 4-{2-氯-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰基}吗啉； 1-{反式-3-[3-氟-4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯氧基]环丁基}哌啶； 4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯甲酰基}吗啉；和 1-{4-[(反式_3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯甲酰基}哌啶-4-酮。
21.药物组合物，包含有效量的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物，或包含有 效量的根据权利要求1-20任一项的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物或其药学 上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
22.根据权利要求1-20任一项的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物或根据权 利要求21的药物组合物，用作药物。
23.根据权利要求1-20任一项的式(I)、式(la)、式(Ib)或式(Ic)的化合物，或根据 权利要求21的药物组合物，用于治疗和预防轻度认知障碍、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、注意缺陷多动障碍、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁症、癫痫症、癫痫发作、ι惊厥、睡眠/ 觉醒障碍、认知功能障碍、发作性睡病、睡眠过度、肥胖、上呼吸道过敏性疾病、唐氏综合征、 焦虑、应激、心血管疾病、炎症、疼痛障碍，特别是神经性疼痛或多发性硬化。
24.合成中间体，选自1-[反式--3-4-溴--2-氟苯氧基)环丁基]哌啶；1-[反式--3-4-溴--2-甲氧基苯氧基)环丁基]哌啶1-[反式--3-4-溴--2-氯苯氧基)环丁基]哌啶；1-[反式--3-4-溴--3-氟苯氧基)环丁基]哌啶；1-[反式--3-4-溴--3-氯苯氧基)环丁基]哌啶；4_{[反式-3-_(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸;3-氟_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸； 3-甲氧基_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸 3-氯_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸； 2-氟_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸；和 2-氯_4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酸。
全文摘要
本发明涉及包含环丁氧基的式(I)的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物及其作为药物用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况，包括轻度认知障碍、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、认知障碍、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁症、癫痫症、癫痫发作、惊厥、睡眠/觉醒障碍和唤醒/警觉障碍例如睡眠过度和发作性睡病、疼痛和/或肥胖的应用。
文档编号A61K31/435GK102083792SQ200980120664
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年6月6日
发明者A·瓦拉德, F·德诺纳, L·普罗万斯, S·塞拉尼勒 申请人:Ucb医药有限公司
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