作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶抑制剂，更具体而言涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物， 以及它们作为药物的用途。
背景技术：
癌症是一种由组织的异常生长所导致的疾病。某些癌症可能侵入局部组织并且转 移到较远的器官。该疾病可出现于各种不同的器官、组织和细胞类型中。因此术语“癌症” 是指一千种以上不同疾病的集合。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，已经牵 涉于造血系统和非造血系统肿瘤的肿瘤发生。已经报道了神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤中 全长ALK受体蛋白的异常表达；并且在间变性大细胞淋巴瘤中出现了 ALK融合蛋白。对ALK 融合蛋白的研究已经提升了 ALK-阳性恶性疾病患者的新治疗方法的可能性。(Pulford等 人，Cell. Mol. Life Sci. 61 :2939_2953 (2004))。胰岛素样生长因子(IGF-I)信号传导与癌症高度相关，并且IGF-I受体(IGF-1R) 为主导因素。IGR-IR对于肿瘤转化和恶性细胞的存活非常重要，但仅部分涉及正常的细胞 生长。有人提出靶向IGF-IR是有希望的癌症疗法选择(Larsson等人，Br. J. Cancer 92 2097-2101(2005))。R0Sl，V-ros Avian UR2肉瘤病毒致癌基因同系物1 (也称为R0S)在各种肿瘤细胞 系中高度表达。ROSl目前是其激酶结构域与ALK最相关的孤儿受体酪氨酸激酶。ROSl在 各种肿瘤细胞系中高度表达。已在肺癌和某些胶质母细胞瘤细胞系中发现了由遗传畸变所 产生的 ROSl 融合蛋白(Rikova K.等人 Cell 131:1190(2007) ；Sharma S.等人 Oncogene Res. 5 :91(1989))。在神经胶质瘤中发现了 ROSl的异常表达(ffatkins D.等人，Cancer Genet Cytogenet. 1994 72 130 (1994))。ROSl激酶抑制剂能够阻断由ROSl融合或异常表 达或活化所驱动的肿瘤生长。尽管在该领域取得了一些进展，但仍需要用于癌症的治疗和抗癌症的化合物。
发明内容
本发明涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物，以及它们作为药物的用途。一方面，本发明提供了式(1)或(2)化合物或其生理可接受的盐
权利要求
1.式(1)或( 化合物或其生理可接受的盐
2.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式OA)化合物
3.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式C3)化合物
4.权利要求3所述的化合物，其中Rta是甲氧基或异丙氧基；R5b是甲基；R9 是-L-CR(OR17)-CtF(2t+1)，其中 t 是 1-3 ；-L-S (0)2R18,-L-S (0) 2NRR17,-L-S (0)2NR(CR2) DNR(R17)、-L-S (O)2NR(CR2)dOR17 或选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团
5.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(3Α)、(3Β)、(3C)或(3D)化合
6.权利要求5所述的化合物，其中R9是-L-CR(OR17) -CtF(2t+1)，其中t是1_3 ；-L-S (0) 2R1718、-L-S (0)2NRR17、-L-S (O)2NR (CR2)pNR(Rit)、-L-S (O)2NR (CR2)pOR17 或选自式(a)、(b)、(c)或 (d)的基团
7.权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中R1和R2是H。
8.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自下列化合物
9.R5a和R5b彼此独立地是卤素、羟基、CV6烷基、Ch6烷氧基、卤素取代的Ch6烷基或卤素 取代的Cp6烷氧基；R7是S(O)ch2R19、S(O)2NRR20或C(O)NR(R2q)；其中R19和R20彼此独立地是C1^6烷基或卤 素取代的Cp6烷基；或R2tl是H;各R9a彼此独立地是H、CV6烷基、c2_6链烯基或c2_6炔基；-(cig P-0R17、-L-C (0) -R17、-C (0) O-R17 或-L-C (0) -NRR17 ；其中 R 禾口 R17 与 NRR17 中的 N —起可形成 任选地含有0或S的5-6元环； L是(CR2) η或键；R17和R18彼此独立地是苄基、任选地被卤素取代的Cp6烷基或任选地被Cp6烷基或卤素 取代的C3_7环烷基；或R17是H;R21、R22、R24、R27和R29彼此独立地是H或CV6烷基； R23、R25、R26和R28彼此独立地是H、CV6烷基、NR2或卤素； 各R是H或CV6烷基； P是2-4;并且条件是R22和R23不都是H ；R24、R25和R26不都是H ；并且R27和R28不都是H。
10.权利要求9所述的化合物，其中所述的化合物是式(4)化合物并且选自Z 是 NR9a 或 0 ；R1和R2彼此独立地是H、CV6烷基或卤素取代的CV6烷基； R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成选自下组的环
11.权利要求9所述的化合物，其中所述的化合物是式( 化合物并且R9a是H、Ch6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基。
12.权利要求11所述的化合物，其中所述的化合物选自
13.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至12任一项的化合物和生理可接受 的载体。
14.抑制细胞内的选自Ros、IGF-1R、hsR和间变性淋巴瘤激酶的激酶的方法，该方法 包括将细胞与有效量的权利要求1-12任一项的化合物或其药物组合物相接触。N7-(2-(异丙基横苯 基)-N5-(2-曱 fL^-5-曱基-4-(哌 啶-4-基)笨基)-3Η-[1，2，3]三唑并 [4，5-d嘧咬-5,7-二胺
15.权利要求1至12任一项的化合物或其药物组合物任选地联合第二种治疗剂在制备 用于治疗由选自Ros、IGF-1R、hsR和间变性淋巴瘤激酶的激酶所介导的病症的药物中的 用途，其中所述病症是自身免疫疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性病症。
16.权利要求1至12任一项的化合物或其药物组合物任选地联合第二种治疗剂在制备 用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途，其中所述细胞增殖性病症是多发性骨髓瘤、神 经母细胞瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤、肝细胞瘤、胃肠 道基质肿瘤或乳房、肾、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫、呼吸道、脑、消化道、 泌尿道、眼睛、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺或甲状旁腺的固体肿瘤。
17.权利要求15的用途，其中所述的第二种治疗剂是化疗剂。
18.合成式(6)化合物或其可药用盐的方法
19.权利要求18的方法，其中所述的式(6)化合物是式(6f)、(6g)、(6h)或(6i)化合物
20.权利要求18的方法，其中所述的式(6e)的试剂通过下列方法合成 i)将式(J)的试剂与烷基化剂相接触以形成式(8)的中间体，
21.权利要求20的方法，其中所述的烷基化剂是对甲苯磺酸甲酯。
22.权利要求20的方法，其中所述的式(8)的中间体通过氢化还原,
全文摘要
本发明提供了新的嘧啶衍生物及其药物组合物以及使用这类化合物的方法。例如，本发明的嘧啶衍生物可用于治疗、改善或预防对抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性、c-ros致癌基因(ROS)、胰岛素样生长因子(IGF-1R)和/或胰岛素受体(InsR)或其组合有响应的病症。
文档编号A61P35/00GK102131788SQ200980121030
公开日2011年7月20日 申请日期2009年4月3日 优先权日2008年4月7日
发明者P-Y·米歇里斯, T·H·马尔西利耶, T·N·源, 吴报根, 朱雪峰, 李云成, 江涛, 葛永辉, 裴伟, 陈蓓, 高照波, 黄琛 申请人:Irm责任有限公司, 诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶抑制剂，更具体而言涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物， 以及它们作为药物的用途。
背景技术：
癌症是一种由组织的异常生长所导致的疾病。某些癌症可能侵入局部组织并且转 移到较远的器官。该疾病可出现于各种不同的器官、组织和细胞类型中。因此术语“癌症” 是指一千种以上不同疾病的集合。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，已经牵 涉于造血系统和非造血系统肿瘤的肿瘤发生。已经报道了神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤中 全长ALK受体蛋白的异常表达；并且在间变性大细胞淋巴瘤中出现了 ALK融合蛋白。对ALK 融合蛋白的研究已经提升了 ALK-阳性恶性疾病患者的新治疗方法的可能性。(Pulford等 人，Cell. Mol. Life Sci. 61 :2939_2953 (2004))。胰岛素样生长因子(IGF-I)信号传导与癌症高度相关，并且IGF-I受体(IGF-1R) 为主导因素。IGR-IR对于肿瘤转化和恶性细胞的存活非常重要，但仅部分涉及正常的细胞 生长。有人提出靶向IGF-IR是有希望的癌症疗法选择(Larsson等人，Br. J. Cancer 92 2097-2101(2005))。R0Sl，V-ros Avian UR2肉瘤病毒致癌基因同系物1 (也称为R0S)在各种肿瘤细胞 系中高度表达。ROSl目前是其激酶结构域与ALK最相关的孤儿受体酪氨酸激酶。ROSl在 各种肿瘤细胞系中高度表达。已在肺癌和某些胶质母细胞瘤细胞系中发现了由遗传畸变所 产生的 ROSl 融合蛋白(Rikova K.等人 Cell 131:1190(2007) ；Sharma S.等人 Oncogene Res. 5 :91(1989))。在神经胶质瘤中发现了 ROSl的异常表达(ffatkins D.等人，Cancer Genet Cytogenet. 1994 72 130 (1994))。ROSl激酶抑制剂能够阻断由ROSl融合或异常表 达或活化所驱动的肿瘤生长。尽管在该领域取得了一些进展，但仍需要用于癌症的治疗和抗癌症的化合物。
发明内容
本发明涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物，以及它们作为药物的用途。一方面，本发明提供了式(1)或(2)化合物或其生理可接受的盐
权利要求
1.式(1)或( 化合物或其生理可接受的盐
2.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式OA)化合物
3.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式C3)化合物
4.权利要求3所述的化合物，其中Rta是甲氧基或异丙氧基；R5b是甲基；R9 是-L-CR(OR17)-CtF(2t+1)，其中 t 是 1-3 ；-L-S (0)2R18,-L-S (0) 2NRR17,-L-S (0)2NR(CR2) DNR(R17)、-L-S (O)2NR(CR2)dOR17 或选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团
5.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(3Α)、(3Β)、(3C)或(3D)化合
6.权利要求5所述的化合物，其中R9是-L-CR(OR17) -CtF(2t+1)，其中t是1_3 ；-L-S (0) 2R1718、-L-S (0)2NRR17、-L-S (O)2NR (CR2)pNR(Rit)、-L-S (O)2NR (CR2)pOR17 或选自式(a)、(b)、(c)或 (d)的基团
7.权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中R1和R2是H。
8.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自下列化合物
9.R5a和R5b彼此独立地是卤素、羟基、CV6烷基、Ch6烷氧基、卤素取代的Ch6烷基或卤素 取代的Cp6烷氧基；R7是S(O)ch2R19、S(O)2NRR20或C(O)NR(R2q)；其中R19和R20彼此独立地是C1^6烷基或卤 素取代的Cp6烷基；或R2tl是H;各R9a彼此独立地是H、CV6烷基、c2_6链烯基或c2_6炔基；-(cig P-0R17、-L-C (0) -R17、-C (0) O-R17 或-L-C (0) -NRR17 ；其中 R 禾口 R17 与 NRR17 中的 N —起可形成 任选地含有0或S的5-6元环； L是(CR2) η或键；R17和R18彼此独立地是苄基、任选地被卤素取代的Cp6烷基或任选地被Cp6烷基或卤素 取代的C3_7环烷基；或R17是H;R21、R22、R24、R27和R29彼此独立地是H或CV6烷基； R23、R25、R26和R28彼此独立地是H、CV6烷基、NR2或卤素； 各R是H或CV6烷基； P是2-4;并且条件是R22和R23不都是H ；R24、R25和R26不都是H ；并且R27和R28不都是H。
10.权利要求9所述的化合物，其中所述的化合物是式(4)化合物并且选自Z 是 NR9a 或 0 ；R1和R2彼此独立地是H、CV6烷基或卤素取代的CV6烷基； R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成选自下组的环
11.权利要求9所述的化合物，其中所述的化合物是式( 化合物并且R9a是H、Ch6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基。
12.权利要求11所述的化合物，其中所述的化合物选自
13.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至12任一项的化合物和生理可接受 的载体。
14.抑制细胞内的选自Ros、IGF-1R、hsR和间变性淋巴瘤激酶的激酶的方法，该方法 包括将细胞与有效量的权利要求1-12任一项的化合物或其药物组合物相接触。N7-(2-(异丙基横苯 基)-N5-(2-曱 fL^-5-曱基-4-(哌 啶-4-基)笨基)-3Η-[1，2，3]三唑并 [4，5-d嘧咬-5,7-二胺
15.权利要求1至12任一项的化合物或其药物组合物任选地联合第二种治疗剂在制备 用于治疗由选自Ros、IGF-1R、hsR和间变性淋巴瘤激酶的激酶所介导的病症的药物中的 用途，其中所述病症是自身免疫疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性病症。
16.权利要求1至12任一项的化合物或其药物组合物任选地联合第二种治疗剂在制备 用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途，其中所述细胞增殖性病症是多发性骨髓瘤、神 经母细胞瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤、肝细胞瘤、胃肠 道基质肿瘤或乳房、肾、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫、呼吸道、脑、消化道、 泌尿道、眼睛、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺或甲状旁腺的固体肿瘤。
17.权利要求15的用途，其中所述的第二种治疗剂是化疗剂。
18.合成式(6)化合物或其可药用盐的方法
19.权利要求18的方法，其中所述的式(6)化合物是式(6f)、(6g)、(6h)或(6i)化合物
20.权利要求18的方法，其中所述的式(6e)的试剂通过下列方法合成 i)将式(J)的试剂与烷基化剂相接触以形成式(8)的中间体，
21.权利要求20的方法，其中所述的烷基化剂是对甲苯磺酸甲酯。
22.权利要求20的方法，其中所述的式(8)的中间体通过氢化还原,
全文摘要
本发明提供了新的嘧啶衍生物及其药物组合物以及使用这类化合物的方法。例如，本发明的嘧啶衍生物可用于治疗、改善或预防对抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性、c-ros致癌基因(ROS)、胰岛素样生长因子(IGF-1R)和/或胰岛素受体(InsR)或其组合有响应的病症。
文档编号A61P35/00GK102131788SQ200980121030
公开日2011年7月20日 申请日期2009年4月3日 优先权日2008年4月7日
发明者P-Y·米歇里斯, T·H·马尔西利耶, T·N·源, 吴报根, 朱雪峰, 李云成, 江涛, 葛永辉, 裴伟, 陈蓓, 高照波, 黄琛 申请人:Irm责任有限公司, 诺瓦提斯公司
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