作为激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
专利名称：作为激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶抑制剂及使用这样的化合物的方法。更具体而言，本发明涉 及R0S、IGF-lR、InS和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂以及它们作为治疗剂的用途。
背景技术：
癌症是源自组织的异常生长的疾病。一些癌症有可能侵入局部组织并且还转移至 远处器官。这种疾病可能发育成不同器官、组织和细胞类型的广泛变化。因此，术语“癌症” 指的是超过一千种不同疾病的集合。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，参与造 血系统和非造血系统肿瘤的瘤形成过程。在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中发现了全长 ALK受体蛋白的异常表达；并且在间变性大细胞淋巴瘤中发现了 ALK融合蛋白。对ALK融 合蛋白的研究为患有ALK-阳性的恶性肿瘤的患者提出了新的治疗可能性。(Pulford等人， Cell. Mol. Life Sci.61 :2939-2953 (2004))。胰岛素样生长因子(IGF-I)信号传导与癌症高度相关，并且IGF-I受体(IGF-1R) 是占主导地位的因子。IGR-IR对于肿瘤转化和恶性细胞的存活是很重要的，但仅部分参与 正常细胞的生长。靶向于IGF-IR对于癌症治疗而言被认为是很有前景的选择。(Larsson 等人，Br. J. Cancer 92 :2097-2101 (2005))。c-ros癌基因1(R0S1，也称为R0S)，是酪氨酸激酶胰岛素受体基因家族中的一员， 在许多肿瘤细胞系中高表达。尽管本领域中有些进展，但对癌症治疗和抗癌化合物仍然有需求。
发明内容
本发明涉及三嗪和嘧啶衍生物及其药物组合物以及它们作为治疗剂的用途。一方面，本发明提供式(1)或O)的化合物或其生理学可接受的盐
权利要求
1.式(1)或O)的化合物或其生理学可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式OA)、QB)或QC)的化合物其中Z2和Z3中的一个为NR6、0或S，且另一个为CH2 ； Z4 为 NR6、0 或 S ； 环E可以任选地含有一个双键；
3.权利要求1的化合物，其中X为5-6元杂芳基；或者X为C^6烷基、C2_6链烯基或C2_6 炔基，它们可以任选地被卤素、氨基或羟基取代；或者为(CR2) HCO2R7或(CR2)HCR(NRRt) (CO2R7)；R5'如果存在于X上，则为羟基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的Cp6烷基或卤素取代的Cp6烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中X为含有NR6、0或S的6元杂环。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(3Α)或(3Β)的化合物
6.权利要求5的化合物，其中Z7为NR6或0；且Z5和Z6为CH2。
7.权利要求6的化合物，其中R6为H、CV6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基，它们可以任选 地被卤素、氨基或羟基取代；或者为卤素、硝基或氰基；-L-W、-L-C (0) -R7、- (CR2) H-C (0) - (C R2) q-0R7, -C(O) OR8、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-CR (R7)-NRR7、-L-S (0) 2R8，或者为式(a)或(b) 的基团
8.权利要求5的化合物，其中R5b为H ；且R5a和萨独立地为卤素、羟基、C1^6烷基、C烷氧基、卤素取代的Cp6烷基或卤素取代的Cp6烷氧基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(3C)或(3D)的化合物
10.权利要求
11.权利要求
12.权利要求
13.权利要求
14.权利要求
15.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物和生理学可接 受的载体，以及任选的第二种治疗剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述第二种治疗剂为抗过度增殖药物。
17.抑制细胞中的激酶的方法，其包括将所述细胞接触有效量的权利要求1-14中任 一项的化合物或其生理学可接受的盐，并任选地与第二种治疗剂联用，所述激酶选自Ros、 IGF-1R、InsR和间变性淋巴瘤激酶，从而抑制所述激酶。
18.权利要求1-14中任一项的化合物或其药物组合物、并且任选地与第二种治疗剂联 用在制备用于治疗ALK-介导的病症的药物中的用途，其中所述病症为自身免疫性疾病、移 植病、感染性疾病或细胞增殖性病症。
19.权利要求1-14中任一项的化合物或其药物组合物、并且任选地与第二种治疗剂 联用在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途，其中所述细胞增殖性病症为多发性 骨髓瘤、成神经细胞瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、尤因肉瘤、肝细胞 瘤、胃肠道间质瘤或乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫、呼吸道、脑、 消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺或甲状旁腺的实体瘤。
20.权利要求18的用途，其中所述第二种治疗剂为化学治疗剂。
全文摘要
本发明涉及具有式(1)或(2)的三嗪和嘧啶衍生物，以及使用这样的化合物的方法。例如，本发明的化合物可用于治疗、改善或预防对抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性、c-ros癌基因(ROS)、胰岛素样生长因子(IGF-1R)和/或胰岛素受体(InsR)或它们的组合有响应的病症。
文档编号A61K31/519GK102056925SQ200980121026
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月3日 优先权日2008年4月7日
发明者P-Y·米歇里斯, T·N·源, 吴报根, 朱雪峰, 江涛, 裴伟 申请人:Irm责任有限公司
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶抑制剂及使用这样的化合物的方法。更具体而言，本发明涉 及R0S、IGF-lR、InS和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂以及它们作为治疗剂的用途。
背景技术：
癌症是源自组织的异常生长的疾病。一些癌症有可能侵入局部组织并且还转移至 远处器官。这种疾病可能发育成不同器官、组织和细胞类型的广泛变化。因此，术语“癌症” 指的是超过一千种不同疾病的集合。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，参与造 血系统和非造血系统肿瘤的瘤形成过程。在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中发现了全长 ALK受体蛋白的异常表达；并且在间变性大细胞淋巴瘤中发现了 ALK融合蛋白。对ALK融 合蛋白的研究为患有ALK-阳性的恶性肿瘤的患者提出了新的治疗可能性。(Pulford等人， Cell. Mol. Life Sci.61 :2939-2953 (2004))。胰岛素样生长因子(IGF-I)信号传导与癌症高度相关，并且IGF-I受体(IGF-1R) 是占主导地位的因子。IGR-IR对于肿瘤转化和恶性细胞的存活是很重要的，但仅部分参与 正常细胞的生长。靶向于IGF-IR对于癌症治疗而言被认为是很有前景的选择。(Larsson 等人，Br. J. Cancer 92 :2097-2101 (2005))。c-ros癌基因1(R0S1，也称为R0S)，是酪氨酸激酶胰岛素受体基因家族中的一员， 在许多肿瘤细胞系中高表达。尽管本领域中有些进展，但对癌症治疗和抗癌化合物仍然有需求。
发明内容
本发明涉及三嗪和嘧啶衍生物及其药物组合物以及它们作为治疗剂的用途。一方面，本发明提供式(1)或O)的化合物或其生理学可接受的盐
权利要求
1.式(1)或O)的化合物或其生理学可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式OA)、QB)或QC)的化合物其中Z2和Z3中的一个为NR6、0或S，且另一个为CH2 ； Z4 为 NR6、0 或 S ； 环E可以任选地含有一个双键；
3.权利要求1的化合物，其中X为5-6元杂芳基；或者X为C^6烷基、C2_6链烯基或C2_6 炔基，它们可以任选地被卤素、氨基或羟基取代；或者为(CR2) HCO2R7或(CR2)HCR(NRRt) (CO2R7)；R5'如果存在于X上，则为羟基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的Cp6烷基或卤素取代的Cp6烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中X为含有NR6、0或S的6元杂环。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(3Α)或(3Β)的化合物
6.权利要求5的化合物，其中Z7为NR6或0；且Z5和Z6为CH2。
7.权利要求6的化合物，其中R6为H、CV6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基，它们可以任选 地被卤素、氨基或羟基取代；或者为卤素、硝基或氰基；-L-W、-L-C (0) -R7、- (CR2) H-C (0) - (C R2) q-0R7, -C(O) OR8、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-CR (R7)-NRR7、-L-S (0) 2R8，或者为式(a)或(b) 的基团
8.权利要求5的化合物，其中R5b为H ；且R5a和萨独立地为卤素、羟基、C1^6烷基、C烷氧基、卤素取代的Cp6烷基或卤素取代的Cp6烷氧基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(3C)或(3D)的化合物
10.权利要求
11.权利要求
12.权利要求
13.权利要求
14.权利要求
15.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物和生理学可接 受的载体，以及任选的第二种治疗剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述第二种治疗剂为抗过度增殖药物。
17.抑制细胞中的激酶的方法，其包括将所述细胞接触有效量的权利要求1-14中任 一项的化合物或其生理学可接受的盐，并任选地与第二种治疗剂联用，所述激酶选自Ros、 IGF-1R、InsR和间变性淋巴瘤激酶，从而抑制所述激酶。
18.权利要求1-14中任一项的化合物或其药物组合物、并且任选地与第二种治疗剂联 用在制备用于治疗ALK-介导的病症的药物中的用途，其中所述病症为自身免疫性疾病、移 植病、感染性疾病或细胞增殖性病症。
19.权利要求1-14中任一项的化合物或其药物组合物、并且任选地与第二种治疗剂 联用在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途，其中所述细胞增殖性病症为多发性 骨髓瘤、成神经细胞瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、尤因肉瘤、肝细胞 瘤、胃肠道间质瘤或乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫、呼吸道、脑、 消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺或甲状旁腺的实体瘤。
20.权利要求18的用途，其中所述第二种治疗剂为化学治疗剂。
全文摘要
本发明涉及具有式(1)或(2)的三嗪和嘧啶衍生物，以及使用这样的化合物的方法。例如，本发明的化合物可用于治疗、改善或预防对抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性、c-ros癌基因(ROS)、胰岛素样生长因子(IGF-1R)和/或胰岛素受体(InsR)或它们的组合有响应的病症。
文档编号A61K31/519GK102056925SQ200980121026
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月3日 优先权日2008年4月7日
发明者P-Y·米歇里斯, T·N·源, 吴报根, 朱雪峰, 江涛, 裴伟 申请人:Irm责任有限公司
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