吲哚满酮衍生物的立即释放药物剂型的制作方法
专利名称：吲哚满酮衍生物的立即释放药物剂型的制作方法
吲哚满酮衍生物的立即释放药物剂型本发明涉及具有立即释放(immediate release)特性的药物剂型，其含有活性物 质3-Z- [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮(indolinone)-单乙磺酸盐。
背景技术：
活性成份或活性部分自药物剂型被吸收和在作用位点上的可获得的速率与程 度定义为生物利用度(Chen，M.L.等人，Bioavailability and bioequivalence :an FDA regulatory overview, Pharm. Res. 2001,18,1645-1648)。但是，在作用位点上评价药物是极不可行的。因此，生物利用度以全身循环中的药 物浓度为基础进行评估。系统曝露(systemic exposure)通过测量药物给药后活性药物在 不同时间点的血液或血浆浓度以及计算浓度-时间曲线下面积(AUC)确定。血液/血浆药 物浓度时间分布形态受到溶出动力学、溶解度、吸收、新陈代谢、分布及排泄所影响。给药之后自固体剂型的药物吸收，除了取决于其透过胃肠道壁的渗透性 以外，还取决于药物物质自药品中的释放、药物在生理学条件下的溶出或增溶作用 (solubilization)。制剂的较高溶出速率一般会最大程度增加该剂型的释放，这是成份或 活性部分具有充分生物利用度的前提条件。由于此步骤非常关键，故体外溶出度可能与 预期体内血浆浓度及其生物利用度相关(Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research(CEDR), August 1997)。观察到的药物吸收速率与程度的体内差别取决于体内药白勺i ·。 (Amidon，G.L· 入，A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification :The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharmaceutical Research, 12 :413-420 (1995))。基于上述概况考虑，立即释放固体口服剂型(如片剂与胶囊)的体外溶出测 试可用以评估药品的品质。立即释放产品允许活性物在胃肠道中溶出，而不会引起药 物溶出或吸收的任何延迟或延长。立即释放产品的溶出测试要求，参见Guicknce for Industry(CDER 1997)Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms， (CDER 1997)Immediate release solid oral dosages forms-Scale up and Postapproval Changes， ICH Guidance Q6A， Specifications :Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drup Products。公幵于欧洲药 典6.2(6&版)中最常采用的方法是吊篮法(装置1)与桨法(装置幻。所述方法简单、稳 定、良好标准化且全世界通用。其具足够灵活性以允许对多种药品进行溶出测试。与确立 的管理手册(如欧洲药典6. 2，6th版)相一致，影响溶出行为的下列参数与(例如)对立即 释放固体口服产品的适宜体外溶出测试条件的选择相关装置、搅拌速度、溶出介质，温度。3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)_苯胺 基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐是具有有价值的药理 学性质的新发明物质，尤其用于治疗肿瘤性疾病(oncological diseases)、免疫性疾病(immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理学病症或纤维变性疾病。该物质的化学结构如下式(I)所示。式(I)
权利要求
1.活性物质3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其中按照 欧洲药典6. 2的下述体外溶出条件装置2 (桨法)、具有0. IM HCl (pHl)的溶出介质，50至 150rpm的搅拌速度，37°C的温度，其具有不低于70% (Q65% )的活性物质在体外于60分钟 溶出的立即释放特性。
2.权利要求1所述的药物剂型，其具有不低于75%(Q70%)的活性物质在体外于60 分钟溶出的立即释放特性。
3.权利要求1所述的药物剂型，其具有不低于85%(Q80%)的活性物质在体外于60 分钟溶出的立即释放特性。
4.权利要求1所述的药物剂型，其具有不低于85%(Q80% )的活性物质在体外于45 分钟溶出的立即释放特性。
5.权利要求1所述的药物剂型，其具有不低于85%(Q80%)的活性物质在体外于30 分钟溶出的立即释放特性。
6.权利要求1至5中任一项所述的药物剂型，其显示相当的体外溶出性质，而与5至 IOOOmg的所述活性物质的剂量强度无关。
7.活性物质3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其具有如 下立即释放特性，分析物/活性物质在血浆中的稳态最大浓度(Cmax, ss)以与剂量成比例的 方式增加。
8.活性物质3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其具有 如下立即释放特性，其中在给药时间间隔τ内，分析物/活性物质在血浆中的稳态血浆浓 度-时间的曲线下面积(AUCT,ss)以与剂量成比例的方式增加。
9.活性物质3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其具有如 下立即释放特性，其特征在于在人类患者的血液中，在低于0. 75与6小时之间的时间内达 到最大血浆浓度。
10.活性物质3-Z-[1-(4-(N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其具有如 下立即释放特性，其中如果已经给药包含150mg(50mg χ 3) 3_Ζ_[1-(N-((4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚 满酮-单乙磺酸盐的剂型时，其在人类患者血浆中的最大血浆浓度至少在如g/mL与32ng/ mL的范围内，且具有14ng/mL的几何平均值。
11.权利要求1至10中任一项所述的药物剂型，其为可口服递送的剂型。
12.权利要求1至10中任一项所述的药物剂型，其为片剂、胶囊、口服溶液、酏剂、乳剂、 丸剂、粉剂或颗粒剂的形式。
13.权利要求1至10中任一项所述的药物剂型，其包含所述活性物质的悬浮液。
14.权利要求13所述的药物剂型，其中所述活性物质的悬浮液为包含载体与增稠剂的 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的粘稠悬浮液。
15.权利要求1至14中任一项所述的药物剂型，其用作药物。
16.权利要求1至14中任一项所述的药物剂型，其包含占组合物0.01至90重量％的 所述活性物质。
17.权利要求1至14中任一项所述的药物剂型，其包含剂量范围值在5至IOOOmg之间 的所述活性物质。
18.权利要求1至14中任一项所述的药物剂型，其以与体重无关(BWI)的给药方式使用。
19.治疗和/或预防选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫学成份的病理学病症及 纤维变性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向患者每日一次或数次口服给药有效量的 权利要求1至17中任一项所述的药物剂型。
全文摘要
本发明涉及具有立即释放特性的药物剂型，其含有活性物质3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐。
文档编号A61K47/24GK102056599SQ200980121070
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月6日
发明者彼得·拉克, 彼得·斯托普弗, 德克·特罗梅斯豪瑟, 托斯滕·索科利斯, 罗曼·梅瑟施米德 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
吲哚满酮衍生物的立即释放药物剂型本发明涉及具有立即释放(immediate release)特性的药物剂型，其含有活性物 质3-Z- [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮(indolinone)-单乙磺酸盐。
背景技术：
活性成份或活性部分自药物剂型被吸收和在作用位点上的可获得的速率与程 度定义为生物利用度(Chen，M.L.等人，Bioavailability and bioequivalence :an FDA regulatory overview, Pharm. Res. 2001,18,1645-1648)。但是，在作用位点上评价药物是极不可行的。因此，生物利用度以全身循环中的药 物浓度为基础进行评估。系统曝露(systemic exposure)通过测量药物给药后活性药物在 不同时间点的血液或血浆浓度以及计算浓度-时间曲线下面积(AUC)确定。血液/血浆药 物浓度时间分布形态受到溶出动力学、溶解度、吸收、新陈代谢、分布及排泄所影响。给药之后自固体剂型的药物吸收，除了取决于其透过胃肠道壁的渗透性 以外，还取决于药物物质自药品中的释放、药物在生理学条件下的溶出或增溶作用 (solubilization)。制剂的较高溶出速率一般会最大程度增加该剂型的释放，这是成份或 活性部分具有充分生物利用度的前提条件。由于此步骤非常关键，故体外溶出度可能与 预期体内血浆浓度及其生物利用度相关(Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research(CEDR), August 1997)。观察到的药物吸收速率与程度的体内差别取决于体内药白勺i ·。 (Amidon，G.L· 入，A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification :The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharmaceutical Research, 12 :413-420 (1995))。基于上述概况考虑，立即释放固体口服剂型(如片剂与胶囊)的体外溶出测 试可用以评估药品的品质。立即释放产品允许活性物在胃肠道中溶出，而不会引起药 物溶出或吸收的任何延迟或延长。立即释放产品的溶出测试要求，参见Guicknce for Industry(CDER 1997)Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms， (CDER 1997)Immediate release solid oral dosages forms-Scale up and Postapproval Changes， ICH Guidance Q6A， Specifications :Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drup Products。公幵于欧洲药 典6.2(6&版)中最常采用的方法是吊篮法(装置1)与桨法(装置幻。所述方法简单、稳 定、良好标准化且全世界通用。其具足够灵活性以允许对多种药品进行溶出测试。与确立 的管理手册(如欧洲药典6. 2，6th版)相一致，影响溶出行为的下列参数与(例如)对立即 释放固体口服产品的适宜体外溶出测试条件的选择相关装置、搅拌速度、溶出介质，温度。3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)_苯胺 基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐是具有有价值的药理 学性质的新发明物质，尤其用于治疗肿瘤性疾病(oncological diseases)、免疫性疾病(immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理学病症或纤维变性疾病。该物质的化学结构如下式(I)所示。式(I)
权利要求
1.活性物质3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其中按照 欧洲药典6. 2的下述体外溶出条件装置2 (桨法)、具有0. IM HCl (pHl)的溶出介质，50至 150rpm的搅拌速度，37°C的温度，其具有不低于70% (Q65% )的活性物质在体外于60分钟 溶出的立即释放特性。
2.权利要求1所述的药物剂型，其具有不低于75%(Q70%)的活性物质在体外于60 分钟溶出的立即释放特性。
3.权利要求1所述的药物剂型，其具有不低于85%(Q80%)的活性物质在体外于60 分钟溶出的立即释放特性。
4.权利要求1所述的药物剂型，其具有不低于85%(Q80% )的活性物质在体外于45 分钟溶出的立即释放特性。
5.权利要求1所述的药物剂型，其具有不低于85%(Q80%)的活性物质在体外于30 分钟溶出的立即释放特性。
6.权利要求1至5中任一项所述的药物剂型，其显示相当的体外溶出性质，而与5至 IOOOmg的所述活性物质的剂量强度无关。
7.活性物质3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其具有如 下立即释放特性，分析物/活性物质在血浆中的稳态最大浓度(Cmax, ss)以与剂量成比例的 方式增加。
8.活性物质3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其具有 如下立即释放特性，其中在给药时间间隔τ内，分析物/活性物质在血浆中的稳态血浆浓 度-时间的曲线下面积(AUCT,ss)以与剂量成比例的方式增加。
9.活性物质3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其具有如 下立即释放特性，其特征在于在人类患者的血液中，在低于0. 75与6小时之间的时间内达 到最大血浆浓度。
10.活性物质3-Z-[1-(4-(N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的药物剂型，其具有如 下立即释放特性，其中如果已经给药包含150mg(50mg χ 3) 3_Ζ_[1-(N-((4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚 满酮-单乙磺酸盐的剂型时，其在人类患者血浆中的最大血浆浓度至少在如g/mL与32ng/ mL的范围内，且具有14ng/mL的几何平均值。
11.权利要求1至10中任一项所述的药物剂型，其为可口服递送的剂型。
12.权利要求1至10中任一项所述的药物剂型，其为片剂、胶囊、口服溶液、酏剂、乳剂、 丸剂、粉剂或颗粒剂的形式。
13.权利要求1至10中任一项所述的药物剂型，其包含所述活性物质的悬浮液。
14.权利要求13所述的药物剂型，其中所述活性物质的悬浮液为包含载体与增稠剂的 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的粘稠悬浮液。
15.权利要求1至14中任一项所述的药物剂型，其用作药物。
16.权利要求1至14中任一项所述的药物剂型，其包含占组合物0.01至90重量％的 所述活性物质。
17.权利要求1至14中任一项所述的药物剂型，其包含剂量范围值在5至IOOOmg之间 的所述活性物质。
18.权利要求1至14中任一项所述的药物剂型，其以与体重无关(BWI)的给药方式使用。
19.治疗和/或预防选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫学成份的病理学病症及 纤维变性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向患者每日一次或数次口服给药有效量的 权利要求1至17中任一项所述的药物剂型。
全文摘要
本发明涉及具有立即释放特性的药物剂型，其含有活性物质3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐。
文档编号A61K47/24GK102056599SQ200980121070
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月6日
发明者彼得·拉克, 彼得·斯托普弗, 德克·特罗梅斯豪瑟, 托斯滕·索科利斯, 罗曼·梅瑟施米德 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
最新回复(0)