作为tafia抑制剂的大环脲和磺酰胺衍生物的制作方法
专利名称：作为tafia抑制剂的大环脲和磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式I化合物，其抑制酶TAFIa(激活的凝血酶可激活的纤维蛋白溶 Ι ΦΚ Ι^Ο (activated thrombin-activatab 1 e fibrinolysis inhibitor))，还涉及它H白勺 制备及其作为药物的用途。
背景技术：
酶TAFIa通过例如凝血酶激活而由凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂酶原 (TAFI)产生。酶TAFI也称为血浆羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，它是一种与羧肽酶 B 相似的酶原(L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000，第 2511-2518 页)。在凝块形成的过程中，凝血酶作为凝结级联的终产物而产生，它诱导可溶性的血 浆纤维蛋白原转化为不溶性的纤维蛋白基质。同时，凝血酶能够激活内源性纤维蛋白溶解 抑制剂TAFI。因此，在血栓形成和溶解过程中，通过凝血酶的作用，自酶原TAFI产生了激 活的TAFI (TAFIa)；与凝血酶复合的凝血酶调节蛋白(thrombomodulin)将该作用增强了约 1250倍。TAFIa能够在纤维蛋白的羧基末端裂解碱性氨基酸。然后，作为纤溶酶原结合位 点的羧基末端赖氨酸的缺失导致对纤维蛋白溶解的抑制。有效的TAFIa抑制剂能够防止这 些具有高亲和性的纤溶酶原的赖氨酸结合位点的丢失，从而有助于纤溶酶对内源性纤维蛋 白的溶解TAFIa抑制剂具有纤维蛋白溶酶原作用(profibrinolytic effects) 0为了保持血液中的止血，对导致血液凝结以及使得凝块破裂的机制已有研究；它 们处于平衡状态。如果平衡被破坏并向有利于凝结的方向发展，则纤维蛋白大量产生，从而 血栓形成的病理学过程可能在人体中导致严重的病理状态。如同过度凝结可能导致由于血栓形成而产生的严重病理状态一样，由于必需的止 血栓子的形成被干扰，抗血栓形成治疗也会导致不需要的出血风险。TAFIa的抑制增加了内 源性纤维蛋白溶解，同时又不影响凝结和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纤维蛋白 溶解的方向转移。因此，这两种情况均可能对抗临床相关的血栓的积累，增加已经存在的凝 块的溶解。另一方面，止血栓子的积累不会受到破坏，因而预期不会出现出血素质(Bouma 等，J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003,第 1566 1574 页)。TAFIa抑制剂在国际申请W02005/105781中已有描述。
发明内容
本发明的TAFIa抑制剂适用于患有与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性 (hypercoagulability)或纤维化改变(fibrotic change)有关的疾病的患者的预防和治 疗。它们可以用作二级预防，适用于急性和长期疗法。因此，本发明涉及式I化合物和/或式I化合物的立体异构体形式和/或这些形 式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理学可耐受的盐的用途，所述式I如下
权利要求
1.式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物 和/或式I化合物的生理学可耐受的盐，所述式I如下
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中 X 为-C(O)-或-SO2-,U为氧原子、硫原子、NH、-C (0) -NH-或者-(Ctl-C4)-亚烷基-， A为氧原子、硫原子、NH、-C (0) -NH-或者-(Ctl-C4)-亚烷基-， V是D-(C2-C9)-亚烷基-，或者 2)-(C3-C9)-亚链烯基-， D是-(C1-C2)-亚烷基-， Y是1)共价键，2)- (C3-C12)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者4)杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环 结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂 原子，并且其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次^(C1-C3)-烷基、卤 素、-NH2、-CF3 或-O-CF3, Rl是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-(C1-C6)-烷基-0H，4)- (C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，5)- (C1-C10)-烷基-O-C (0) -0-R2，6)- (CH2) r- (C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3 次，并且r是整数0、1、2或3，或者7)-(CH2)S-杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2 或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮 或硫的杂原子，并且其中杂环是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且s是 整数0、1、2或3，R2 是 D-(C1-C6)-烷基，2)- (CH2) r- (C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3 次，并且r是整数0、1、2或3，或者3)- (C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，R3是D-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，2)- (C1-C4)-亚烷基-0- (C1-C4)-亚烷基-NH2,3)- (C1-C4)-亚烷基-SO2- (C1-C4)-亚烷基-NH2,4)- (C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被Rl5取代1、2或3次，5)- (C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-NH2,或者6)-(Ctl-C6)-亚烷基-环胺基团， R6是1)氢原子，2)-((^-(6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，3)-0-((^-(;)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，4)- (C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者 彼此独立被R16取代1、2或3次，5)- (C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、 2或3次，或者6)-(Οτ(；)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立 被R16取代1、2或3次，R7是氢原子、卤素或者"(C1-C6)-焼基，R8是氢原子、卤素或者"(C1-C6)-焼基，R9是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-焼基，R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3> -NH2, -OH、-CF3或者卤素，以及 R16 是-0-CF3、-NH2, -OH、-CF3 或者卤素。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中 X 为-C(O)-或者-SO2-,U为氧原子、硫原子、NH、-C (0) -NH-或者-(Ctl-C4)-亚烷基-， A是氧原子或者-(Ctl-C4)-亚烷基-，V是-(C2-C8)-亚烷基-或者-(C3-C6)-亚链烯基-，D是-(C1-C2)-亚烷基_，Y是1)共价键，2)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，3)- (C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、蒽基或芴基，并且其中芳基是未取代的或 者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者4)杂环，其中杂环选自吖啶基、氮杂革基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙基、苯并咪唑啉基、 苯并咪唑基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并巧$唑 基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异巧$唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔 唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯 基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]_四氢呋喃基、 二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪 唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、二氢吲哚基^丨嗪基、口引哚基、3H-吲哚基、异苯并呋 喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异 噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异巧ξ、唑基、异5 唑烷基、2-异5 唑啉基、吗啉基、二 氮杂萘基、八氢异喹啉基、巧悉二唑基、1，2，3-巧|、二唑基、1，2，4-^|、二唑基、1，2，5_巧1、二 唑基、1，3，4-巧$、二唑基、气|、唑烷基、τ^唑基、T^唑烷基、氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、 菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻巧1基、吩气嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤 基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并^S唑基、吡啶并咪唑基、 吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、 吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2， 3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩 基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪 基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、·1，3，4-三唑基和咕吨基， 并且其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次^(C1-C3)-烷基、卤 素、-NH2、-CF3 或-O-CF3,Rl是1)氢原子，或者2)-(C1-C4)-烷基，R3是D-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，2)- (C1-C4)-亚烷基-SO2- (C1-C4)-亚烷基-MH2,或者3)- (C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被Rl5取代1、2或3次，R6是1)氢原子，2)-((^-(6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，3)-0-((^-(;)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，4)- (C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，5)- (C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、 2或3次，或者6)-(Οτ(；)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立 被R16取代1、2或3次，R7是氢原子，F或者"(C1-C4)-焼基，R8是氢原子、F或者"(C1-C4)-焼基，R9是氢原子、F或者-(C1-C4)-焼基，R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3> -NH2, -OH、-CF3或者卤素，以及 R16 是-0-CF3、-OH、-CF3 或者 F。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中 X 是-C(O)-，U是氧原子，A是氧原子或者-(Ctl-C4)-亚烷基-，V是D-(C2-C8)-亚烷基_，其中亚烷基是未取代的或者彼此独立被_0H、F或Cl取代1 次或2次，2)- (C1-C2)-亚烷基-环丙基-(C1-C2)-亚烷基-，其中环丙基被F取代1次或2次，或者3)-(C3-C6)-亚链烯基-， D是-(C1-C2)-亚烷基-， Y是1)共价键，或者2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次， Rl是1)氢原子，或者 2)-(C1-C4)-烷基， R3 是 1) - (C2-C6)-亚烷基-NH2,2)- (C1-C4)-亚烷基-SO2- (C1-C4)-亚烷基-NH2,或者3)-(Ctl-C4)-亚烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次， R6是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-CF3,4)-(Ctl-C4)-亚烷基-苯基，或者5)- (C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基， R7、R8和R9各自均为氢原子，以及R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者卤素。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中 X 为-c(o)-，U是氧原子，A是氧原子或者-(Ctl-C4)-亚烷基-， V是-(C2-C8)-亚烷基-或者-(C3-C6)-亚链烯基-，D是-(C1-C2)-亚烷基_， Y是1)共价键，或者2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次， Rl是1)氢原子，或者 2)-(C1-C4)-烷基， R3 是 1) - (C2-C6)-亚烷基-NH2,2)- (C1-C4)-亚烷基-SO2- (C1-C4)-亚烷基-NH2,或者3)-(Ctl-C4)-亚烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代并且被R15取代1、2或3次， R6是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-CF3,4)-(Ctl-C4)-亚烷基-苯基，或者5)- (C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基， R7、R8和R9各自均为氢原子，以及R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者卤素。
6.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，其是下列式I化合物 (S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) _9_ 异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((R)-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1(17)， 14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((R)-9，9-二甲基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2] 十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-11-氧代-9-苯基 _2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-苄基-11-氧代-2，7- 二氧杂 _10_ 氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) _9_ 环己基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-乙基-11-氧代-2，7- 二氧杂 _10_ 氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-甲基-11-氧代 _2，7_ 二氧杂 _10_ 氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -9-叔 丁基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((13S，16R)-13-异丙基-15-氧代-2，11- 二氧杂-14-氮杂二环 [16. 2. 2] 二十二 -1 (21)，18 (22)，19-三烯-16-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((E) - (9S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，4，14 (18)，15-四烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环十四烷_6_基)脲基]己酸，(R) -3- (2-氨基乙烷磺酰基)-2- [3- ((9S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧 杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R) -9-异丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧 杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- {3- [ (9S，12R) -9- ((S)-仲丁基)-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二 环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基]脲基}己酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环 十四烷-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2-[3- ((3S，6R) -3-甲基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环 十四烷-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环 十四烷-6-基)脲基]丙酸乙酯，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2-[3- ((3S，6R) -3-甲基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环 十四烷-6-基)脲基]丙酸乙酯，(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)_9_ 环丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧 杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) _9_ 异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1(17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]_6_ 甲基庚酸，(S) -3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R) -9-异丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧 杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1-(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸乙酯，(S)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代 _2，7- 二氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2] 十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]_3_ (哌啶-3-基)丙酸，(S) -3- [6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((9S，12R) -9-甲基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮 杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -2- [3- ((9S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2] 十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]_3_ (哌啶-3-基)丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((8S，11R) -8-异丙基-10-氧代-6-氧杂-1，9， 14-三氮杂二环[11.2. 1]十六-13 (16)，14-二烯-11-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3R，6S) -6-异丙基-4-氧代-8-氧杂-5-氮杂二 环[11.2. 2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-3-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((9S，12R)-16-氟-9-异丙基-11_ 氧代-2，7- 二 氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1，8- 二氧杂-4-氮 杂环十二-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1，8- 二氧杂-4-氮 杂环十二 -6-基)脲基]丙酸甲酯，(S) -6-氨基-2- [3- ((3S，6R) _3_异丙基-5-氧代_1，8- 二氧杂-4-氮杂环十二 _6_基) 脲基]己酸，(S) -6-氨基-2-[3-((9S，12S)-9-异丙基-11-氧代 _2，7- 二氧杂-10-氮杂二 环-[12. 2. 2]十八-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- ((8S，11R) -8-异丙基-3，10- 二氧代-6-氧杂-2，9- 二氮杂二环 [11.2.2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-11-基氨基)己酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((8S，11 -8-甲基-3，10- 二氧代-6-氧杂 _2， 9-二氮杂二环[11.2. 2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸，(S) -3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R) _3_ 异丙基-5，9- 二氧代-1-氧杂-4， 10" 二氮杂环十三-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((8S，11R) -8-异丙基 _2，10- 二氧代 _6_ 氧杂-3， 9-二氮杂二环[11.2. 2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -4，5- 二羟基 _9_ 异丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧杂 _10_ 氮 杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -5-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂 二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((9S，12R) -4，5- 二羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7- 二 氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -4-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂 二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，或者(S) -6-氨基-2- [ ((9S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基氨磺酰基)氨基]己酸。
7. 一种制备如权利要求1至6中任一项所述的式I化合物的方法，其包括 a)使式(II)化合物与式(III)的氨基酸反应，得到式(IV)化合物 式(II)化合物如下
8.—种药物，其含有有效量的至少一种如权利要求1至6中一项或多项所要求保护的 式I化合物以及可药用的和生理学可耐受的载体、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂。
9.如权利要求1至6中一项或多项所要求保护的式I化合物在预防、二级预防和治疗 与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性或纤维化改变有关的一种或多种疾病中的用途。
10.权利要求9所要求保护的用途，其中所述一种或多种疾病选自心肌梗塞、心绞痛和 其它形式的急性冠脉综合征、中风、外周血管疾病、深部静脉血栓形成、肺栓塞、心率失常导 致的栓塞或血栓形成事件、心血管事件例如血管再形成和血管成形术以及类似处置例如支 架植入和搭桥手术后的再狭窄，或用于降低手术例如膝和髋关节手术后血栓形成的风险， 或用于弥漫性血管内凝血、脓毒症以及其它与炎症有关的血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿 病和代谢综合征及其后遗症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎性和变性关节疾病例如类风湿性关 节炎和关节病、止血系统的损害例如纤维蛋白沉积、肺纤维化改变例如慢性阻塞性肺病、成 人呼吸窘迫综合征或眼部手术后眼中纤维蛋白沉积，或用于预防或治疗瘢痕。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，这些化合物为活化的凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂。所述式I化合物适用于生产预防、二级预防和治疗与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性或纤维化改变有关的一种或多种疾病。
文档编号A61K31/553GK102056922SQ200980121076
公开日2011年5月11日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年6月6日
发明者克里斯托弗·卡勒斯, 安德烈亚斯·埃弗尔斯, 安贾·格洛比希, 赫尔曼·施鲁德, 迈克尔·瓦格纳, 马克·不伦斯特拉普 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明涉及新的式I化合物，其抑制酶TAFIa(激活的凝血酶可激活的纤维蛋白溶 Ι ΦΚ Ι^Ο (activated thrombin-activatab 1 e fibrinolysis inhibitor))，还涉及它H白勺 制备及其作为药物的用途。
背景技术：
酶TAFIa通过例如凝血酶激活而由凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂酶原 (TAFI)产生。酶TAFI也称为血浆羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，它是一种与羧肽酶 B 相似的酶原(L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000，第 2511-2518 页)。在凝块形成的过程中，凝血酶作为凝结级联的终产物而产生，它诱导可溶性的血 浆纤维蛋白原转化为不溶性的纤维蛋白基质。同时，凝血酶能够激活内源性纤维蛋白溶解 抑制剂TAFI。因此，在血栓形成和溶解过程中，通过凝血酶的作用，自酶原TAFI产生了激 活的TAFI (TAFIa)；与凝血酶复合的凝血酶调节蛋白(thrombomodulin)将该作用增强了约 1250倍。TAFIa能够在纤维蛋白的羧基末端裂解碱性氨基酸。然后，作为纤溶酶原结合位 点的羧基末端赖氨酸的缺失导致对纤维蛋白溶解的抑制。有效的TAFIa抑制剂能够防止这 些具有高亲和性的纤溶酶原的赖氨酸结合位点的丢失，从而有助于纤溶酶对内源性纤维蛋 白的溶解TAFIa抑制剂具有纤维蛋白溶酶原作用(profibrinolytic effects) 0为了保持血液中的止血，对导致血液凝结以及使得凝块破裂的机制已有研究；它 们处于平衡状态。如果平衡被破坏并向有利于凝结的方向发展，则纤维蛋白大量产生，从而 血栓形成的病理学过程可能在人体中导致严重的病理状态。如同过度凝结可能导致由于血栓形成而产生的严重病理状态一样，由于必需的止 血栓子的形成被干扰，抗血栓形成治疗也会导致不需要的出血风险。TAFIa的抑制增加了内 源性纤维蛋白溶解，同时又不影响凝结和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纤维蛋白 溶解的方向转移。因此，这两种情况均可能对抗临床相关的血栓的积累，增加已经存在的凝 块的溶解。另一方面，止血栓子的积累不会受到破坏，因而预期不会出现出血素质(Bouma 等，J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003,第 1566 1574 页)。TAFIa抑制剂在国际申请W02005/105781中已有描述。
发明内容
本发明的TAFIa抑制剂适用于患有与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性 (hypercoagulability)或纤维化改变(fibrotic change)有关的疾病的患者的预防和治 疗。它们可以用作二级预防，适用于急性和长期疗法。因此，本发明涉及式I化合物和/或式I化合物的立体异构体形式和/或这些形 式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理学可耐受的盐的用途，所述式I如下
权利要求
1.式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物 和/或式I化合物的生理学可耐受的盐，所述式I如下
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中 X 为-C(O)-或-SO2-,U为氧原子、硫原子、NH、-C (0) -NH-或者-(Ctl-C4)-亚烷基-， A为氧原子、硫原子、NH、-C (0) -NH-或者-(Ctl-C4)-亚烷基-， V是D-(C2-C9)-亚烷基-，或者 2)-(C3-C9)-亚链烯基-， D是-(C1-C2)-亚烷基-， Y是1)共价键，2)- (C3-C12)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者4)杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环 结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂 原子，并且其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次^(C1-C3)-烷基、卤 素、-NH2、-CF3 或-O-CF3, Rl是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-(C1-C6)-烷基-0H，4)- (C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，5)- (C1-C10)-烷基-O-C (0) -0-R2，6)- (CH2) r- (C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3 次，并且r是整数0、1、2或3，或者7)-(CH2)S-杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2 或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮 或硫的杂原子，并且其中杂环是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且s是 整数0、1、2或3，R2 是 D-(C1-C6)-烷基，2)- (CH2) r- (C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3 次，并且r是整数0、1、2或3，或者3)- (C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，R3是D-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，2)- (C1-C4)-亚烷基-0- (C1-C4)-亚烷基-NH2,3)- (C1-C4)-亚烷基-SO2- (C1-C4)-亚烷基-NH2,4)- (C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被Rl5取代1、2或3次，5)- (C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-NH2,或者6)-(Ctl-C6)-亚烷基-环胺基团， R6是1)氢原子，2)-((^-(6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，3)-0-((^-(;)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，4)- (C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者 彼此独立被R16取代1、2或3次，5)- (C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、 2或3次，或者6)-(Οτ(；)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立 被R16取代1、2或3次，R7是氢原子、卤素或者"(C1-C6)-焼基，R8是氢原子、卤素或者"(C1-C6)-焼基，R9是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-焼基，R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3> -NH2, -OH、-CF3或者卤素，以及 R16 是-0-CF3、-NH2, -OH、-CF3 或者卤素。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中 X 为-C(O)-或者-SO2-,U为氧原子、硫原子、NH、-C (0) -NH-或者-(Ctl-C4)-亚烷基-， A是氧原子或者-(Ctl-C4)-亚烷基-，V是-(C2-C8)-亚烷基-或者-(C3-C6)-亚链烯基-，D是-(C1-C2)-亚烷基_，Y是1)共价键，2)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，3)- (C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、蒽基或芴基，并且其中芳基是未取代的或 者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者4)杂环，其中杂环选自吖啶基、氮杂革基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙基、苯并咪唑啉基、 苯并咪唑基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并巧$唑 基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异巧$唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔 唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯 基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]_四氢呋喃基、 二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪 唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、二氢吲哚基^丨嗪基、口引哚基、3H-吲哚基、异苯并呋 喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异 噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异巧ξ、唑基、异5 唑烷基、2-异5 唑啉基、吗啉基、二 氮杂萘基、八氢异喹啉基、巧悉二唑基、1，2，3-巧|、二唑基、1，2，4-^|、二唑基、1，2，5_巧1、二 唑基、1，3，4-巧$、二唑基、气|、唑烷基、τ^唑基、T^唑烷基、氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、 菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻巧1基、吩气嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤 基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并^S唑基、吡啶并咪唑基、 吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、 吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2， 3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩 基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪 基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、·1，3，4-三唑基和咕吨基， 并且其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次^(C1-C3)-烷基、卤 素、-NH2、-CF3 或-O-CF3,Rl是1)氢原子，或者2)-(C1-C4)-烷基，R3是D-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，2)- (C1-C4)-亚烷基-SO2- (C1-C4)-亚烷基-MH2,或者3)- (C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被Rl5取代1、2或3次，R6是1)氢原子，2)-((^-(6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，3)-0-((^-(;)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，4)- (C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，5)- (C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、 2或3次，或者6)-(Οτ(；)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立 被R16取代1、2或3次，R7是氢原子，F或者"(C1-C4)-焼基，R8是氢原子、F或者"(C1-C4)-焼基，R9是氢原子、F或者-(C1-C4)-焼基，R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3> -NH2, -OH、-CF3或者卤素，以及 R16 是-0-CF3、-OH、-CF3 或者 F。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中 X 是-C(O)-，U是氧原子，A是氧原子或者-(Ctl-C4)-亚烷基-，V是D-(C2-C8)-亚烷基_，其中亚烷基是未取代的或者彼此独立被_0H、F或Cl取代1 次或2次，2)- (C1-C2)-亚烷基-环丙基-(C1-C2)-亚烷基-，其中环丙基被F取代1次或2次，或者3)-(C3-C6)-亚链烯基-， D是-(C1-C2)-亚烷基-， Y是1)共价键，或者2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次， Rl是1)氢原子，或者 2)-(C1-C4)-烷基， R3 是 1) - (C2-C6)-亚烷基-NH2,2)- (C1-C4)-亚烷基-SO2- (C1-C4)-亚烷基-NH2,或者3)-(Ctl-C4)-亚烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次， R6是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-CF3,4)-(Ctl-C4)-亚烷基-苯基，或者5)- (C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基， R7、R8和R9各自均为氢原子，以及R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者卤素。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中 X 为-c(o)-，U是氧原子，A是氧原子或者-(Ctl-C4)-亚烷基-， V是-(C2-C8)-亚烷基-或者-(C3-C6)-亚链烯基-，D是-(C1-C2)-亚烷基_， Y是1)共价键，或者2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次， Rl是1)氢原子，或者 2)-(C1-C4)-烷基， R3 是 1) - (C2-C6)-亚烷基-NH2,2)- (C1-C4)-亚烷基-SO2- (C1-C4)-亚烷基-NH2,或者3)-(Ctl-C4)-亚烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代并且被R15取代1、2或3次， R6是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-CF3,4)-(Ctl-C4)-亚烷基-苯基，或者5)- (C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基， R7、R8和R9各自均为氢原子，以及R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者卤素。
6.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，其是下列式I化合物 (S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) _9_ 异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((R)-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1(17)， 14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((R)-9，9-二甲基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2] 十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-11-氧代-9-苯基 _2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-苄基-11-氧代-2，7- 二氧杂 _10_ 氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) _9_ 环己基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-乙基-11-氧代-2，7- 二氧杂 _10_ 氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-甲基-11-氧代 _2，7_ 二氧杂 _10_ 氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -9-叔 丁基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((13S，16R)-13-异丙基-15-氧代-2，11- 二氧杂-14-氮杂二环 [16. 2. 2] 二十二 -1 (21)，18 (22)，19-三烯-16-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((E) - (9S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，4，14 (18)，15-四烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环十四烷_6_基)脲基]己酸，(R) -3- (2-氨基乙烷磺酰基)-2- [3- ((9S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧 杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R) -9-异丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧 杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- {3- [ (9S，12R) -9- ((S)-仲丁基)-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二 环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基]脲基}己酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环 十四烷-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2-[3- ((3S，6R) -3-甲基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环 十四烷-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环 十四烷-6-基)脲基]丙酸乙酯，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2-[3- ((3S，6R) -3-甲基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环 十四烷-6-基)脲基]丙酸乙酯，(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)_9_ 环丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧 杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) _9_ 异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1(17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]_6_ 甲基庚酸，(S) -3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R) -9-异丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧 杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1-(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸乙酯，(S)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代 _2，7- 二氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2] 十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]_3_ (哌啶-3-基)丙酸，(S) -3- [6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((9S，12R) -9-甲基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮 杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -2- [3- ((9S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2] 十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]_3_ (哌啶-3-基)丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((8S，11R) -8-异丙基-10-氧代-6-氧杂-1，9， 14-三氮杂二环[11.2. 1]十六-13 (16)，14-二烯-11-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3R，6S) -6-异丙基-4-氧代-8-氧杂-5-氮杂二 环[11.2. 2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-3-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((9S，12R)-16-氟-9-异丙基-11_ 氧代-2，7- 二 氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1，8- 二氧杂-4-氮 杂环十二-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-异丙基-5-氧代-1，8- 二氧杂-4-氮 杂环十二 -6-基)脲基]丙酸甲酯，(S) -6-氨基-2- [3- ((3S，6R) _3_异丙基-5-氧代_1，8- 二氧杂-4-氮杂环十二 _6_基) 脲基]己酸，(S) -6-氨基-2-[3-((9S，12S)-9-异丙基-11-氧代 _2，7- 二氧杂-10-氮杂二 环-[12. 2. 2]十八-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- ((8S，11R) -8-异丙基-3，10- 二氧代-6-氧杂-2，9- 二氮杂二环 [11.2.2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-11-基氨基)己酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((8S，11 -8-甲基-3，10- 二氧代-6-氧杂 _2， 9-二氮杂二环[11.2. 2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸，(S) -3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R) _3_ 异丙基-5，9- 二氧代-1-氧杂-4， 10" 二氮杂环十三-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((8S，11R) -8-异丙基 _2，10- 二氧代 _6_ 氧杂-3， 9-二氮杂二环[11.2. 2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -4，5- 二羟基 _9_ 异丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧杂 _10_ 氮 杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -5-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂 二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((9S，12R) -4，5- 二羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7- 二 氧杂-10-氮杂二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -4-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂 二环[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，或者(S) -6-氨基-2- [ ((9S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2，7- 二氧杂-10-氮杂二环 [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基氨磺酰基)氨基]己酸。
7. 一种制备如权利要求1至6中任一项所述的式I化合物的方法，其包括 a)使式(II)化合物与式(III)的氨基酸反应，得到式(IV)化合物 式(II)化合物如下
8.—种药物，其含有有效量的至少一种如权利要求1至6中一项或多项所要求保护的 式I化合物以及可药用的和生理学可耐受的载体、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂。
9.如权利要求1至6中一项或多项所要求保护的式I化合物在预防、二级预防和治疗 与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性或纤维化改变有关的一种或多种疾病中的用途。
10.权利要求9所要求保护的用途，其中所述一种或多种疾病选自心肌梗塞、心绞痛和 其它形式的急性冠脉综合征、中风、外周血管疾病、深部静脉血栓形成、肺栓塞、心率失常导 致的栓塞或血栓形成事件、心血管事件例如血管再形成和血管成形术以及类似处置例如支 架植入和搭桥手术后的再狭窄，或用于降低手术例如膝和髋关节手术后血栓形成的风险， 或用于弥漫性血管内凝血、脓毒症以及其它与炎症有关的血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿 病和代谢综合征及其后遗症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎性和变性关节疾病例如类风湿性关 节炎和关节病、止血系统的损害例如纤维蛋白沉积、肺纤维化改变例如慢性阻塞性肺病、成 人呼吸窘迫综合征或眼部手术后眼中纤维蛋白沉积，或用于预防或治疗瘢痕。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，这些化合物为活化的凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂。所述式I化合物适用于生产预防、二级预防和治疗与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性或纤维化改变有关的一种或多种疾病。
文档编号A61K31/553GK102056922SQ200980121076
公开日2011年5月11日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年6月6日
发明者克里斯托弗·卡勒斯, 安德烈亚斯·埃弗尔斯, 安贾·格洛比希, 赫尔曼·施鲁德, 迈克尔·瓦格纳, 马克·不伦斯特拉普 申请人:赛诺菲-安万特
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