包含bibw2992的固体药物制剂的制作方法
专利名称：包含bibw 2992的固体药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明在一方面涉及含有活性物质BIBW 2992 二马来酸盐的药物剂型 (pharmaceutical dosage form)，其提供该药品的立即释放溶出特性(immediate release dissolution profile)。根据第二方面，本发明涉及呈粉末形式的压实中间体(compacted intermediates)，其包含沉淀的BIBW 2992 二马来酸盐(下文缩写为BIBW四92獻2)，该压 实中间体可通过组合压实步骤(滚筒压实(roller compaction)、压块(briquetting)或预 压(slugging))以及随后一个或多个筛分步骤，自ΒΙΒ\^992ΜΑ2，任选地与润滑剂例如硬脂 酸镁混合而获得；由该压实中间体制备的中间体掺合物(intermediate blends)；以及提 供立即释放溶出特性的现成可使用/可食入的固体口服制剂，其由所述压实中间体或由所 述中间体掺合物制成，例如口服粉剂或胶囊，和片剂制剂，例如通过直接压缩制备的未包衣 或薄膜包衣的片剂。本发明还提供制备上文提及的压实中间体、中间体掺合物及固体口服 制剂的方法。
背景技术：
活性成分自药物剂型被吸收和在作用部位可获得的速率与程度定义为生物 利用度(Chen, Μ. L.等人’ Bioavailability and bioequivalence :an FDAregulatory overview, Pharm. Res. 2001，18，1645-1648)。但是，在作用位点上评价药物是极不可行 的。因此，生物利用度以全身循环中的药物浓度为基础进行评估。系统曝露(systemic exposure)通过测量药物给药后活性药物在不同时间点的血液或血浆浓度以及计算浓 度-时间曲线下面积(AUC)确定。血液/血浆药物浓度时间分布形态受到溶出动力学、溶 解度、吸收、新陈代谢、分布及排泄所影响。原则上，给药之后自固体口服剂型的药物吸收可取决于固体口服剂型的溶出度， 其源自一系列同时且连续的过程及穿过胃肠道的消化道壁的渗透性。取决于药物物质的 生物医药分类系统(Biopharmaceutical Classification System，BCS)，体外溶出可与 预期体内血浆浓度及其生物利用度相关(Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER))，1997 年 8 月)。基于上述概况考虑，立即释放固体口服剂型(如片剂与胶囊)的体外溶出测试 可用以评估药品的品质。立即释放产品允许成分或活性部分在胃肠道中溶出，而不会引 起药物溶出或吸收的任何延迟或延长。立即释放产品的溶出测试要求，参见Guidance for Industry(CDER 1997) "Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms，，，(CDER 1997) “Immediate release solid oral dosage forms-Scale up and Postapproval Changes，，， ICH GuidanceQ6A, Specifications"Specifications Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products0公开于欧洲药典6. 3 (6th版)中最常采用的溶出测试方法是吊篮法(装置1)与桨法(装置幻。所述方法简单、稳定、良好标准化且全世界通用。其具足够灵活性以允许对 多种药品进行溶出测试。以下影响溶出行为的参数可(例如)与用于立即释放固体口服产 品的适宜体外溶出测试条件的选择相关装置、搅拌速度、溶出介质和温度。BIBff 2992已知为化合物4_ [ (3_氯_4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N- 二甲基氨 基)"I"氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
权利要求
1.活性物质BIBW^92MA2(API盐)的药物剂型，按照欧洲药典6. 2的下列体外溶出条 件装置2 (桨法)，900mL的pH 1至6. 8的溶出介质或水，50至150rpm、优选50或75rpm 的搅拌速度，37 0C的温度，该药物剂型在pH 1至6. 8的生理相关pH值范围内和水中提供在 60分钟或不到60分钟内在体外溶出不少于85% (Q = 80% )的立即释放溶出特性。
2.权利要求1的药物剂型，其提供不少于85%(Q 80%)的活性物质在体外于30分钟 溶出的立即释放特性。
3.权利要求1的药物剂型，其提供不少于85%(Q 80%)的活性物质在体外于15分钟 溶出的立即释放特性。
4.权利要求1至3中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中活性物质在血 浆中的稳态最大浓度(Cmax,ss)以与剂量成比例的方式增加。
5.权利要求1至4中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中在给药时间间 隔τ内，分析物/活性物质在血浆中的稳态血浆浓度-时间曲线下面积(AUCT, ss)以与剂 量成比例的方式增加。
6.权利要求1至5中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其特征在于该药物 剂型在单次给药后以及在稳态下，于0. 75与7小时之间，优选具有介于1至6小时之间的 中位数，在癌症患者的血浆中达到最大血浆浓度。
7.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含20mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆 中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与lOOng/mL的范围内，其中几何平均值在15至35ng/mL 之间。
8.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含30mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆 中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与30ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL 之间。
9.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含40mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆 中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL 之间。
10.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含 50mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患 者血浆中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在35至 120ng/mL 之间。
11.权利要求1至10中任一项的药物剂型，其为可口服递送的剂型。
12.权利要求11的药物剂型，其呈片剂、胶囊、丸剂、粉剂或颗粒剂的形式。
13.权利要求11或12的药物剂型，其用作具有抗增殖活性的药物组合物，优选用于治 疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症。
14.一种治疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向由此需要的患者每 日一次或数次口服给药有效量的权利要求1至13中任一项的药物剂型。
15.权利要求1至12中任一项的药物剂型，其包含剂量范围值在1至160mg之间的该活性物质。
16.一种治疗和/或预防选自肿瘤性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向患者每 日一次或数次口服给药有效量的权利要求1至15中任一项的药物剂型。
17.包含BIBW^92MA2(API盐)的呈粉末形式的压实中间体，其通过选自滚筒压实、压 块或预压的压实步骤，在压实之后组合进行至少一个筛分步骤获得，任选地与以API盐的 重量计算为0至2. 0%量的润滑剂混合。
18.权利要求17的压实中间体，其特征在于粒度分布为χΙΟ< 200μπι、1μπι < χ50 < 300 μ m、75 μ m < x90 < 600 μ m。
19.权利要求17的压实中间体，其特征在于堆积密度(Pp)在0. 2g/mL < P p < 1. Og/ mL的范围内和/或Hausner因子(HF)在1. 00 < HF < 1. 30的范围内。
20.中间体或最终掺合物，其自权利要求17至19中任一项的压实中间体制备。
21.权利要求20的中间体或最终掺合物，其另一特征在于选自组份(a)至(g)的内含物(a)约1至99重量％的BIBW2992MA2的压实中间体，(b)任选地一种或多种约10至99重量％的载体，(c)一种或多种约0至99重量％的粘合剂，(d)一种或多种约0至10重量％的助流剂，(e)一种或多种约0至10重量％的崩解剂，(f)一种或多种约0至10重量％的润滑剂，及(g)0至10重量％的其它赋形剂和/或佐剂，其中在该中间体及最终掺合物中必需包含组份(b)至(g)中的至少一种，且除组份(a) 之外，还允许在该中间体及最终掺合物中包含可选用组份(b)至(g)中的两种至最多所有 六种，所有组份的和总计为100%。
22.现成可使用/可食入的固体口服制剂，其自权利要求17至19中任一项的BIBW 2992MA2的压实中间体或自权利要求20或21的中间体掺合物制备。
23.权利要求22的固体口服制剂，其选自粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊、咀嚼片、分散 片、含片和锭剂。
24.权利要求22的固体口服片剂，其通过权利要求20或21的最终掺合物的直接压缩 获得，或通过将权利要求20或21的中间体掺合物通过常规的湿法、干法或热熔融制粒法所 获得的丸粒或颗粒压片获得。
25.权利要求对的片剂，所述片剂未包衣或包衣，例如薄膜包衣。
26.权利要求M或25的片剂，其包含以BIBW2992 (游离碱)计1至150mg的API。
27.权利要求24,25或26的片剂，其包含1 至 150mg 的 BIBff 2992，50至500mg的载体、粘合剂或其组合，0. 1至5mg的助流剂，1至15mg的崩解剂，及1至15mg的润滑剂。
28.权利要求22至27中任一项的固体制剂，其封装于PVC泡罩、PVDC泡罩，或防潮包装材料，例如铝箔泡罩包装、alu/alu泡罩、具有囊袋的透明或不透明聚合物泡罩、聚丙烯管、 彩色泡罩材料、管、棕色玻璃瓶和HDPE瓶，其任选含有防止儿童开启的特征，任选地包含干 燥剂例如分子筛或硅胶。
29.一种制备呈粉末形式的BIBW四92獻2的压实中间体的方法，该方法包括选自滚筒 压实、压块或预压的压实步骤，与至少一个筛分步骤组合。
30.权利要求四的方法，其中所述滚筒压实步骤使用以下进行 -BIBff四92獻2，单独，或任选与-在自由下落或转筒式掺合机中含0至1. 0%润滑剂的BIBW 2992MA2的预掺合物，以 防止大量附着在所述压实滚筒上。
31.权利要求30的方法，其中所述滚筒压实步骤在滚筒压实机上如下进行 -任选使用水平、垂直或45°角度排列的压实滚筒，-其表面可为平滑或有形状； 使用的变化压实力为 -在 lkN/cm 与 20kN/cm 之间， 压实滚筒的压实速度为 -介于Irpm与30rpm之间， 且压实滚筒之间的间隙宽度为 -介于1mm与1Omm之间。
全文摘要
本发明涉及包含活性物质BIBW 2992二马来酸盐的药物剂型，该药物剂型提供活性物质的立即释放特性，此外，本发明涉及呈粉末形式的包含BIBW 2992二马来酸盐(BIBW 2992MA2)的压实中间体，其通过使用组合滚筒压实步骤与筛分步骤，自BIBW 2992MA2制备，自所述压实中间体制备的中间体掺合物，以及提供该活性物质的立即释放特性的现成可使用/可食入的固体口服制剂，其由所述压实中间体或由所述中间体掺合物制成，例如胶囊及片剂制剂，例如通过直接压缩制备的未包衣或薄膜包衣片剂；及其制备方法。
文档编号A61P35/00GK102056589SQ200980121080
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月6日
发明者托马斯·弗里德尔, 罗曼·梅瑟施米德 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
技术领域：
本发明在一方面涉及含有活性物质BIBW 2992 二马来酸盐的药物剂型 (pharmaceutical dosage form)，其提供该药品的立即释放溶出特性(immediate release dissolution profile)。根据第二方面，本发明涉及呈粉末形式的压实中间体(compacted intermediates)，其包含沉淀的BIBW 2992 二马来酸盐(下文缩写为BIBW四92獻2)，该压 实中间体可通过组合压实步骤(滚筒压实(roller compaction)、压块(briquetting)或预 压(slugging))以及随后一个或多个筛分步骤，自ΒΙΒ\^992ΜΑ2，任选地与润滑剂例如硬脂 酸镁混合而获得；由该压实中间体制备的中间体掺合物(intermediate blends)；以及提 供立即释放溶出特性的现成可使用/可食入的固体口服制剂，其由所述压实中间体或由所 述中间体掺合物制成，例如口服粉剂或胶囊，和片剂制剂，例如通过直接压缩制备的未包衣 或薄膜包衣的片剂。本发明还提供制备上文提及的压实中间体、中间体掺合物及固体口服 制剂的方法。
背景技术：
活性成分自药物剂型被吸收和在作用部位可获得的速率与程度定义为生物 利用度(Chen, Μ. L.等人’ Bioavailability and bioequivalence :an FDAregulatory overview, Pharm. Res. 2001，18，1645-1648)。但是，在作用位点上评价药物是极不可行 的。因此，生物利用度以全身循环中的药物浓度为基础进行评估。系统曝露(systemic exposure)通过测量药物给药后活性药物在不同时间点的血液或血浆浓度以及计算浓 度-时间曲线下面积(AUC)确定。血液/血浆药物浓度时间分布形态受到溶出动力学、溶 解度、吸收、新陈代谢、分布及排泄所影响。原则上，给药之后自固体口服剂型的药物吸收可取决于固体口服剂型的溶出度， 其源自一系列同时且连续的过程及穿过胃肠道的消化道壁的渗透性。取决于药物物质的 生物医药分类系统(Biopharmaceutical Classification System，BCS)，体外溶出可与 预期体内血浆浓度及其生物利用度相关(Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER))，1997 年 8 月)。基于上述概况考虑，立即释放固体口服剂型(如片剂与胶囊)的体外溶出测试 可用以评估药品的品质。立即释放产品允许成分或活性部分在胃肠道中溶出，而不会引 起药物溶出或吸收的任何延迟或延长。立即释放产品的溶出测试要求，参见Guidance for Industry(CDER 1997) "Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms，，，(CDER 1997) “Immediate release solid oral dosage forms-Scale up and Postapproval Changes，，， ICH GuidanceQ6A, Specifications"Specifications Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products0公开于欧洲药典6. 3 (6th版)中最常采用的溶出测试方法是吊篮法(装置1)与桨法(装置幻。所述方法简单、稳定、良好标准化且全世界通用。其具足够灵活性以允许对 多种药品进行溶出测试。以下影响溶出行为的参数可(例如)与用于立即释放固体口服产 品的适宜体外溶出测试条件的选择相关装置、搅拌速度、溶出介质和温度。BIBff 2992已知为化合物4_ [ (3_氯_4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N- 二甲基氨 基)"I"氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
权利要求
1.活性物质BIBW^92MA2(API盐)的药物剂型，按照欧洲药典6. 2的下列体外溶出条 件装置2 (桨法)，900mL的pH 1至6. 8的溶出介质或水，50至150rpm、优选50或75rpm 的搅拌速度，37 0C的温度，该药物剂型在pH 1至6. 8的生理相关pH值范围内和水中提供在 60分钟或不到60分钟内在体外溶出不少于85% (Q = 80% )的立即释放溶出特性。
2.权利要求1的药物剂型，其提供不少于85%(Q 80%)的活性物质在体外于30分钟 溶出的立即释放特性。
3.权利要求1的药物剂型，其提供不少于85%(Q 80%)的活性物质在体外于15分钟 溶出的立即释放特性。
4.权利要求1至3中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中活性物质在血 浆中的稳态最大浓度(Cmax,ss)以与剂量成比例的方式增加。
5.权利要求1至4中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中在给药时间间 隔τ内，分析物/活性物质在血浆中的稳态血浆浓度-时间曲线下面积(AUCT, ss)以与剂 量成比例的方式增加。
6.权利要求1至5中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其特征在于该药物 剂型在单次给药后以及在稳态下，于0. 75与7小时之间，优选具有介于1至6小时之间的 中位数，在癌症患者的血浆中达到最大血浆浓度。
7.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含20mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆 中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与lOOng/mL的范围内，其中几何平均值在15至35ng/mL 之间。
8.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含30mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆 中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与30ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL 之间。
9.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含40mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆 中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL 之间。
10.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含 50mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患 者血浆中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在35至 120ng/mL 之间。
11.权利要求1至10中任一项的药物剂型，其为可口服递送的剂型。
12.权利要求11的药物剂型，其呈片剂、胶囊、丸剂、粉剂或颗粒剂的形式。
13.权利要求11或12的药物剂型，其用作具有抗增殖活性的药物组合物，优选用于治 疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症。
14.一种治疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向由此需要的患者每 日一次或数次口服给药有效量的权利要求1至13中任一项的药物剂型。
15.权利要求1至12中任一项的药物剂型，其包含剂量范围值在1至160mg之间的该活性物质。
16.一种治疗和/或预防选自肿瘤性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向患者每 日一次或数次口服给药有效量的权利要求1至15中任一项的药物剂型。
17.包含BIBW^92MA2(API盐)的呈粉末形式的压实中间体，其通过选自滚筒压实、压 块或预压的压实步骤，在压实之后组合进行至少一个筛分步骤获得，任选地与以API盐的 重量计算为0至2. 0%量的润滑剂混合。
18.权利要求17的压实中间体，其特征在于粒度分布为χΙΟ< 200μπι、1μπι < χ50 < 300 μ m、75 μ m < x90 < 600 μ m。
19.权利要求17的压实中间体，其特征在于堆积密度(Pp)在0. 2g/mL < P p < 1. Og/ mL的范围内和/或Hausner因子(HF)在1. 00 < HF < 1. 30的范围内。
20.中间体或最终掺合物，其自权利要求17至19中任一项的压实中间体制备。
21.权利要求20的中间体或最终掺合物，其另一特征在于选自组份(a)至(g)的内含物(a)约1至99重量％的BIBW2992MA2的压实中间体，(b)任选地一种或多种约10至99重量％的载体，(c)一种或多种约0至99重量％的粘合剂，(d)一种或多种约0至10重量％的助流剂，(e)一种或多种约0至10重量％的崩解剂，(f)一种或多种约0至10重量％的润滑剂，及(g)0至10重量％的其它赋形剂和/或佐剂，其中在该中间体及最终掺合物中必需包含组份(b)至(g)中的至少一种，且除组份(a) 之外，还允许在该中间体及最终掺合物中包含可选用组份(b)至(g)中的两种至最多所有 六种，所有组份的和总计为100%。
22.现成可使用/可食入的固体口服制剂，其自权利要求17至19中任一项的BIBW 2992MA2的压实中间体或自权利要求20或21的中间体掺合物制备。
23.权利要求22的固体口服制剂，其选自粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊、咀嚼片、分散 片、含片和锭剂。
24.权利要求22的固体口服片剂，其通过权利要求20或21的最终掺合物的直接压缩 获得，或通过将权利要求20或21的中间体掺合物通过常规的湿法、干法或热熔融制粒法所 获得的丸粒或颗粒压片获得。
25.权利要求对的片剂，所述片剂未包衣或包衣，例如薄膜包衣。
26.权利要求M或25的片剂，其包含以BIBW2992 (游离碱)计1至150mg的API。
27.权利要求24,25或26的片剂，其包含1 至 150mg 的 BIBff 2992，50至500mg的载体、粘合剂或其组合，0. 1至5mg的助流剂，1至15mg的崩解剂，及1至15mg的润滑剂。
28.权利要求22至27中任一项的固体制剂，其封装于PVC泡罩、PVDC泡罩，或防潮包装材料，例如铝箔泡罩包装、alu/alu泡罩、具有囊袋的透明或不透明聚合物泡罩、聚丙烯管、 彩色泡罩材料、管、棕色玻璃瓶和HDPE瓶，其任选含有防止儿童开启的特征，任选地包含干 燥剂例如分子筛或硅胶。
29.一种制备呈粉末形式的BIBW四92獻2的压实中间体的方法，该方法包括选自滚筒 压实、压块或预压的压实步骤，与至少一个筛分步骤组合。
30.权利要求四的方法，其中所述滚筒压实步骤使用以下进行 -BIBff四92獻2，单独，或任选与-在自由下落或转筒式掺合机中含0至1. 0%润滑剂的BIBW 2992MA2的预掺合物，以 防止大量附着在所述压实滚筒上。
31.权利要求30的方法，其中所述滚筒压实步骤在滚筒压实机上如下进行 -任选使用水平、垂直或45°角度排列的压实滚筒，-其表面可为平滑或有形状； 使用的变化压实力为 -在 lkN/cm 与 20kN/cm 之间， 压实滚筒的压实速度为 -介于Irpm与30rpm之间， 且压实滚筒之间的间隙宽度为 -介于1mm与1Omm之间。
全文摘要
本发明涉及包含活性物质BIBW 2992二马来酸盐的药物剂型，该药物剂型提供活性物质的立即释放特性，此外，本发明涉及呈粉末形式的包含BIBW 2992二马来酸盐(BIBW 2992MA2)的压实中间体，其通过使用组合滚筒压实步骤与筛分步骤，自BIBW 2992MA2制备，自所述压实中间体制备的中间体掺合物，以及提供该活性物质的立即释放特性的现成可使用/可食入的固体口服制剂，其由所述压实中间体或由所述中间体掺合物制成，例如胶囊及片剂制剂，例如通过直接压缩制备的未包衣或薄膜包衣片剂；及其制备方法。
文档编号A61P35/00GK102056589SQ200980121080
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月6日
发明者托马斯·弗里德尔, 罗曼·梅瑟施米德 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
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