杂环衍生物及其用途的制作方法
专利名称：杂环衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有特定结构的化合物、或其盐、或其前体药物，以及其制备方法和用 途等等，该化合物显示出可溶性鸟苷酸环化酶(在本说明书中有时缩写为SGC)活化作用， 并可有效用于预防或治疗高血压症，缺血性心脏病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病(脑卒 中等等)，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病性并发症，代谢性综合症，周围动脉阻塞 症，勃起功能障碍等等。(发明背景)sGC是存在于细胞质中的杂二聚体血红素蛋白，其是催化由鸟苷三磷酸(GTP)生 物合成环鸟苷酸(cGMP)的酶。存在于身体内的sGC活化物质是一氧化氮(NO)和其类似 的分子种类(一氧化碳等等)。在哺乳动物细胞中，cGMP是重要的细胞传递物质，通过 cGMP-依赖性蛋白激酶、cGMP-依赖性离子通道和cGMP-依赖性磷酸二酯酶等等的调节，其 显示各种生物反应。例如，可以提及的是平滑肌松弛作用、利钠作用、血小板活化的抑制、 细胞增殖的抑制、白细胞粘附力的抑制、促进组织对糖的吸收，等等。在病理条件下，sGC的 降低或sGC活化能力的减弱，导致例如血压升高、血小板活化、细胞增殖和细胞粘附提高、 血糖升高和肾功能低下。结果，形成高血压症，内皮功能障碍，动脉粥样硬化，稳定或不稳定 型心绞痛，血栓，心肌梗塞，勃起功能障碍，肾病，肾炎，糖尿病，代谢性综合症等等。具有sGC 活化作用的化合物使它们正常化，并且提供治疗和预防效果。在高血压症、糖尿病和与其有关的各种疾病中，血管内皮机能减弱(例如，内皮依 赖性血管舒张，血小板活化的抑制，细胞增殖的抑制，炎性细胞浸润的抑制，抑制致炎物质 产生，等等)在导致这种疾病的过程中起重要作用。由于降低了一氧化氮(其是内原性的 sGC活化物质)的产生，和sGC活化能力减弱，出现内皮功能的减弱。因此，sGC活化使血管 内皮和血管平滑肌的功能正常化，恢复向周围组织的循环和代谢功能，保护组织免于器官 障碍，和实现病变的改善和预防。通过sGC活化，产生cGMP，并且血管平滑肌通过胞内钙的降低、各种蛋白质磷酸化 等等而得到松驰。由此，具有sGC活化作用的化合物在高血压症病变中显示出降血压作用。 另外，在缺血性心脏疾病中，它增加冠状动脉血流量，并且显示了抗心绞痛作用、预防心肌 梗塞发作和提高心肌梗塞预测效果。在例如高血压症、心脏病、肾病、糖尿病、代谢性综合症等等疾病中，胰岛素抵抗性 与病变的年年个和组织障碍有深入的关系。胰岛素通过NO-cGMP信号而引起各种生物反 应，但在上述病变中，胰岛素信号衰减。sGC活化导致胰岛素信号的正常化，促进葡萄糖转运 体向细胞膜的转移，等等。具有sGC活化作用的化合物，通过改善胰岛素抵抗性、通过促进 周围组织对糖的吸收改善代谢功能、校正高血糖、使脂质异常正常化、胰腺保护作用等等， 在上述疾病的发作和进展方面显示出了预防性效果。在例如高血压症、心脏病、肾病、肥胖症、糖尿病等等疾病中，血压升高伴有的肾脏 利尿作用减弱中与sGC功能低下有关。作为对血压升高的反应，由于肾脏灌注压力的提高 而引起的剪应力，产生N0，通过sGC的活化而产生cGMP，钠在肾小管中的再吸收降低，钠利尿作用引起血压降低。在先前提及的病变中，NO-cGMP信号减弱。因此，在这些病变中，sGC 活化促进利钠作用，出现降压和肾小球内压力的降低，由此具有肾脏保护作用。相应地，具有sGC活化作用的化合物于预防和治疗高血压症，缺血性心脏病，心力 衰竭，肾病，动脉硬化疾病(包括动脉粥样硬化、脑卒中、周围动脉阻塞症等等)、心房纤颤、 糖尿病、糖尿病性并发症和与代谢性综合症有关的心血管或代谢疾病等是极其可用的。US-B-6335334描述了下式代表的化合物
权利要求
1.sGC活化剂，其包含式(I)代表的化合物或其盐、或其前体药物作为有效成分
2.按照权利要求1的sGC活化剂，其中，在式(I)中，当&和Y1二者键合时，环D1的任 选取代的芳烃环的取代基或任选取代的5或6元芳香杂环的取代基选自卤素原子、被卤素 原子取代的烷基和被卤素原子取代的烷氧基。
3.式(II)代表的化合物或其盐
4.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环A2是任选进一步被选自下列的取代基取代 的吡唑环任选被卤素原子取代的CV6烷基和CV6烷氧基。
5.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环A2是吡唑。
6.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环化是任选取代的5元芳香杂环。
7.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环化是任选取代的噻唑环，任选取代的-恶唑 环，任选取代的呋喃环，任选取代的噻吩环，任选取代的1^.二唑环，或任选取代的噻二唑环。
8.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环化是任选取代的噻唑环。
9.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环&是任选取代的芳烃环。
10.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环&是任选取代的苯环。
11.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环D2是被CV6烷基取代的苯环，其中所述CV6 烷基任选被商素原子取代，所述苯环任选进一步被取代。
12.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环&是被取代基取代的苯环，取代基选自卤 素原子和任选被卤素原子取代的Cp6烷基。
13.按照权利要求3的化合物或其盐，其中&是羧基。
14.按照权利要求3的化合物或其盐，其中&存在于吡唑环的4位。
15.按照权利要求3的化合物或其盐，其中\是Cp6亚烷基。
16.按照权利要求3的化合物或其盐，其中\是键或任选取代的Cp6亚烷基。
17.按照权利要求3的化合物或其盐，其中\是键。
18.按照权利要求3的化合物，其中环A2是任选进一步被选自下列的取代基取代的吡唑环任选被卤素原子取代的CV6烷基和Cp6烷氧基； R2是羧基；环D2是被卤素原子和Cp6烷基取代的苯环，其中Cp6烷基任选被卤素原子取代。
19.1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}甲基)-IH-吡唑-4-羧酸或其Τττ . ο
20.1_( {4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-IH-吡唑-4-羧酸 或其盐。
21.1-({2-[2_氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑_4_基}甲基)_1Η_吡 唑-4-羧酸或其盐。
22.1-({2-[3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)_1Η_吡 唑-4-羧酸或其盐。
23.式(III)代表的化合物或其盐
24.按照权利要求23的化合物或其盐，其中环A3是任选进一步被卤素原子取代的苯环。
25.按照权利要求23的化合物或其盐，其中环A3是苯环。
26.按照权利要求23的化合物或其盐，其中环 是任选取代的噻唑环。
27.按照权利要求23的化合物或其盐，其中环D3是被三卤代(C1J烷基取代的苯环， 该苯环任选进一步被取代。
28.按照权利要求23的化合物或其盐，其中R31是羧基，R32是氢原子或卤素原子。
29.按照权利要求23的化合物或其盐，其中是亚甲基。
30.4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸或其盐。
31.4-114-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸或其盐。
32.4-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}甲基)苯甲酸或其盐。
33.按照权利要求3至32中任一项的化合物或其盐的前体药物。
34.包含按照权利要求3至32中任一项的化合物或其盐或它们的前体药物作为有效成 分的药物。
35.按照权利要求34的药物，其是sGC活化剂。
36.按照权利要求34的药物，其是预防或治疗至少一种选自下列疾病的预防或治疗 剂高血压症、缺血性心脏疾病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、 糖尿病、糖尿病并发症、代谢综合症、周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。
37.按照权利要求3至33的任一项的化合物或其盐或它们的前体药物在制备预防或治 疗剂中的用途，该预防或治疗剂用于预防或治疗至少一种选自下列的疾病高血压症、缺血 性心脏疾病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病并发 症、代谢综合症、周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。
38.按照权利要求3至33的任一项的化合物或其盐或它们的前体药物，其用作预防或 治疗至少一种选自下列疾病的预防或治疗剂高血压症，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病， 动脉硬化疾病，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢综合症，周围动脉阻 塞症和勃起功能障碍。
39.预防或治疗哺乳动物中的至少一种选自下列疾病的方法高血压症、缺血性心脏 疾病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病并发症、代 谢综合症、周围动脉阻哺乳动物和勃起功能障碍，该方法包括给予哺乳动物有效量的按照 权利要求3至33的任一项化合物或其盐或它们的前体药物。
全文摘要
本发明的目的是提供具有优越药理作用、物理化学性质等等和用作sGC活化药物尤其是用于对于例如下列疾病的预防和/或治疗有用的化合物高血压症、缺血性心脏病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病性并发症、代谢性综合症、周围动脉阻塞症、勃起功能障碍等等。本发明还提供包含式(II)代表的化合物或其盐作为有效成分的sGC活化药物，式(II)中每个符号如说明书所定义。
文档编号A61P11/08GK102056907SQ20098012108
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月3日 优先权日2008年4月4日
发明者中川秀行, 中田善久, 大场雄介, 松永伸之 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及具有特定结构的化合物、或其盐、或其前体药物，以及其制备方法和用 途等等，该化合物显示出可溶性鸟苷酸环化酶(在本说明书中有时缩写为SGC)活化作用， 并可有效用于预防或治疗高血压症，缺血性心脏病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病(脑卒 中等等)，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病性并发症，代谢性综合症，周围动脉阻塞 症，勃起功能障碍等等。(发明背景)sGC是存在于细胞质中的杂二聚体血红素蛋白，其是催化由鸟苷三磷酸(GTP)生 物合成环鸟苷酸(cGMP)的酶。存在于身体内的sGC活化物质是一氧化氮(NO)和其类似 的分子种类(一氧化碳等等)。在哺乳动物细胞中，cGMP是重要的细胞传递物质，通过 cGMP-依赖性蛋白激酶、cGMP-依赖性离子通道和cGMP-依赖性磷酸二酯酶等等的调节，其 显示各种生物反应。例如，可以提及的是平滑肌松弛作用、利钠作用、血小板活化的抑制、 细胞增殖的抑制、白细胞粘附力的抑制、促进组织对糖的吸收，等等。在病理条件下，sGC的 降低或sGC活化能力的减弱，导致例如血压升高、血小板活化、细胞增殖和细胞粘附提高、 血糖升高和肾功能低下。结果，形成高血压症，内皮功能障碍，动脉粥样硬化，稳定或不稳定 型心绞痛，血栓，心肌梗塞，勃起功能障碍，肾病，肾炎，糖尿病，代谢性综合症等等。具有sGC 活化作用的化合物使它们正常化，并且提供治疗和预防效果。在高血压症、糖尿病和与其有关的各种疾病中，血管内皮机能减弱(例如，内皮依 赖性血管舒张，血小板活化的抑制，细胞增殖的抑制，炎性细胞浸润的抑制，抑制致炎物质 产生，等等)在导致这种疾病的过程中起重要作用。由于降低了一氧化氮(其是内原性的 sGC活化物质)的产生，和sGC活化能力减弱，出现内皮功能的减弱。因此，sGC活化使血管 内皮和血管平滑肌的功能正常化，恢复向周围组织的循环和代谢功能，保护组织免于器官 障碍，和实现病变的改善和预防。通过sGC活化，产生cGMP，并且血管平滑肌通过胞内钙的降低、各种蛋白质磷酸化 等等而得到松驰。由此，具有sGC活化作用的化合物在高血压症病变中显示出降血压作用。 另外，在缺血性心脏疾病中，它增加冠状动脉血流量，并且显示了抗心绞痛作用、预防心肌 梗塞发作和提高心肌梗塞预测效果。在例如高血压症、心脏病、肾病、糖尿病、代谢性综合症等等疾病中，胰岛素抵抗性 与病变的年年个和组织障碍有深入的关系。胰岛素通过NO-cGMP信号而引起各种生物反 应，但在上述病变中，胰岛素信号衰减。sGC活化导致胰岛素信号的正常化，促进葡萄糖转运 体向细胞膜的转移，等等。具有sGC活化作用的化合物，通过改善胰岛素抵抗性、通过促进 周围组织对糖的吸收改善代谢功能、校正高血糖、使脂质异常正常化、胰腺保护作用等等， 在上述疾病的发作和进展方面显示出了预防性效果。在例如高血压症、心脏病、肾病、肥胖症、糖尿病等等疾病中，血压升高伴有的肾脏 利尿作用减弱中与sGC功能低下有关。作为对血压升高的反应，由于肾脏灌注压力的提高 而引起的剪应力，产生N0，通过sGC的活化而产生cGMP，钠在肾小管中的再吸收降低，钠利尿作用引起血压降低。在先前提及的病变中，NO-cGMP信号减弱。因此，在这些病变中，sGC 活化促进利钠作用，出现降压和肾小球内压力的降低，由此具有肾脏保护作用。相应地，具有sGC活化作用的化合物于预防和治疗高血压症，缺血性心脏病，心力 衰竭，肾病，动脉硬化疾病(包括动脉粥样硬化、脑卒中、周围动脉阻塞症等等)、心房纤颤、 糖尿病、糖尿病性并发症和与代谢性综合症有关的心血管或代谢疾病等是极其可用的。US-B-6335334描述了下式代表的化合物
权利要求
1.sGC活化剂，其包含式(I)代表的化合物或其盐、或其前体药物作为有效成分
2.按照权利要求1的sGC活化剂，其中，在式(I)中，当&和Y1二者键合时，环D1的任 选取代的芳烃环的取代基或任选取代的5或6元芳香杂环的取代基选自卤素原子、被卤素 原子取代的烷基和被卤素原子取代的烷氧基。
3.式(II)代表的化合物或其盐
4.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环A2是任选进一步被选自下列的取代基取代 的吡唑环任选被卤素原子取代的CV6烷基和CV6烷氧基。
5.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环A2是吡唑。
6.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环化是任选取代的5元芳香杂环。
7.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环化是任选取代的噻唑环，任选取代的-恶唑 环，任选取代的呋喃环，任选取代的噻吩环，任选取代的1^.二唑环，或任选取代的噻二唑环。
8.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环化是任选取代的噻唑环。
9.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环&是任选取代的芳烃环。
10.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环&是任选取代的苯环。
11.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环D2是被CV6烷基取代的苯环，其中所述CV6 烷基任选被商素原子取代，所述苯环任选进一步被取代。
12.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环&是被取代基取代的苯环，取代基选自卤 素原子和任选被卤素原子取代的Cp6烷基。
13.按照权利要求3的化合物或其盐，其中&是羧基。
14.按照权利要求3的化合物或其盐，其中&存在于吡唑环的4位。
15.按照权利要求3的化合物或其盐，其中\是Cp6亚烷基。
16.按照权利要求3的化合物或其盐，其中\是键或任选取代的Cp6亚烷基。
17.按照权利要求3的化合物或其盐，其中\是键。
18.按照权利要求3的化合物，其中环A2是任选进一步被选自下列的取代基取代的吡唑环任选被卤素原子取代的CV6烷基和Cp6烷氧基； R2是羧基；环D2是被卤素原子和Cp6烷基取代的苯环，其中Cp6烷基任选被卤素原子取代。
19.1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}甲基)-IH-吡唑-4-羧酸或其Τττ . ο
20.1_( {4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-IH-吡唑-4-羧酸 或其盐。
21.1-({2-[2_氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑_4_基}甲基)_1Η_吡 唑-4-羧酸或其盐。
22.1-({2-[3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)_1Η_吡 唑-4-羧酸或其盐。
23.式(III)代表的化合物或其盐
24.按照权利要求23的化合物或其盐，其中环A3是任选进一步被卤素原子取代的苯环。
25.按照权利要求23的化合物或其盐，其中环A3是苯环。
26.按照权利要求23的化合物或其盐，其中环 是任选取代的噻唑环。
27.按照权利要求23的化合物或其盐，其中环D3是被三卤代(C1J烷基取代的苯环， 该苯环任选进一步被取代。
28.按照权利要求23的化合物或其盐，其中R31是羧基，R32是氢原子或卤素原子。
29.按照权利要求23的化合物或其盐，其中是亚甲基。
30.4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸或其盐。
31.4-114-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸或其盐。
32.4-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}甲基)苯甲酸或其盐。
33.按照权利要求3至32中任一项的化合物或其盐的前体药物。
34.包含按照权利要求3至32中任一项的化合物或其盐或它们的前体药物作为有效成 分的药物。
35.按照权利要求34的药物，其是sGC活化剂。
36.按照权利要求34的药物，其是预防或治疗至少一种选自下列疾病的预防或治疗 剂高血压症、缺血性心脏疾病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、 糖尿病、糖尿病并发症、代谢综合症、周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。
37.按照权利要求3至33的任一项的化合物或其盐或它们的前体药物在制备预防或治 疗剂中的用途，该预防或治疗剂用于预防或治疗至少一种选自下列的疾病高血压症、缺血 性心脏疾病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病并发 症、代谢综合症、周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。
38.按照权利要求3至33的任一项的化合物或其盐或它们的前体药物，其用作预防或 治疗至少一种选自下列疾病的预防或治疗剂高血压症，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病， 动脉硬化疾病，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢综合症，周围动脉阻 塞症和勃起功能障碍。
39.预防或治疗哺乳动物中的至少一种选自下列疾病的方法高血压症、缺血性心脏 疾病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病并发症、代 谢综合症、周围动脉阻哺乳动物和勃起功能障碍，该方法包括给予哺乳动物有效量的按照 权利要求3至33的任一项化合物或其盐或它们的前体药物。
全文摘要
本发明的目的是提供具有优越药理作用、物理化学性质等等和用作sGC活化药物尤其是用于对于例如下列疾病的预防和/或治疗有用的化合物高血压症、缺血性心脏病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病性并发症、代谢性综合症、周围动脉阻塞症、勃起功能障碍等等。本发明还提供包含式(II)代表的化合物或其盐作为有效成分的sGC活化药物，式(II)中每个符号如说明书所定义。
文档编号A61P11/08GK102056907SQ20098012108
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月3日 优先权日2008年4月4日
发明者中川秀行, 中田善久, 大场雄介, 松永伸之 申请人:武田药品工业株式会社
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