作为阳性变构调节剂的酰胺衍生物和其使用方法
专利名称：作为阳性变构调节剂的酰胺衍生物和其使用方法
技术领域：
本发明涉及新的酰胺衍生物，其是神经元烟碱样受体的阳性变构调节剂，含其的 组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。
背景技术：
(nAChR, nicotinic acetylcholine receptors),门控离子通道(LGIC)的超家族，门控阳离子流，受乙酰胆碱(ACh)控制。nAChR可以分为肌 肉接头的烟碱样受体和神经元烟碱样受体(NNR)。NNR广泛分布于整个中枢神经系统(CNS) 和外周神经系统(PNS)中。NNR在调节CNS功能和释放许多神经传递介质中起重要作用，例 如ACh、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA，尤其，导致宽范围的生理作用。nAChRs典型地是由围绕中心离子通道的蛋白亚单位组成的五聚体组合体 (pentameric assemblies)。到目前为止已经报道了 16种亚单元，其被确定为α2_α10、 β 1-β4、Y、δ禾口 ε。在这些亚单元当中，α 2至α 7以及β2至β 4，高度地表达于哺乳 动物脑中。还存在其它功能不同的nAChR络合物，例如五种α 7亚单元可以构成同质功能 性五聚体形式的受体或者在α4β2和α3β4受体的情况下不同亚单元的组合可以络合 在一起(参见例如，Paterson, D.，et al.，Prog. Neurobiol. 2000,61 :75-111 ；Hogg, R. C.， et al. , Rev. Physiol. , Biochem. Pharmacol. ,2003,147 1-46 ；Gotti, C. , et al. , Prog. Neurobiol. ，2004，74 :363-396)。该同质α 7受体与α 4β 2受体一起在人脑中是最丰富的烟碱样受体之一，其中它 在海马、脑皮层、丘脑核、腹侧被盖区和黑质中表达(例如，参见，Broad，L.M. , et al.，Drugs of the Future,2007,32(2) :161-170).α 7 NNRs在CNS中的神经元信号作用也已经被积极地研究(例如，参见， Couturier, S.，et al.，Neuron，1990，5 :847-56)。现已表明，在细胞损伤的实验性体外模型 中，所述α 7 NNR调节中间神经元兴奋性、调节刺激性和抑制性神经递质的释放、以及引起 神经保护作用(例如，参见，Alkondon, Μ.，et al.，Prog. Brain Res.，2004，145 :109-20)。生物物理学研究表明，当在异种表达系统中表达时，包括α 7亚单元的离子通道 迅速激活和脱敏，并且此外，与其它NNR组合相比，表现出相对更高的钙渗透性(例如，参 见，Dajas-Bailador, F. , et al. , TrendsPharmaco 1. Sci. ,2004,25 :317-24)。通常，所述NNR涉及各种认知功能，例如学习、记忆、注意力，由此涉及CNS疾病， 即，阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease) (AD)、帕金森病(PD)、注意缺陷伴多动障碍 (attention deficit hyperactivitydisorder) (ADHD)、图雷特综合征、精神分裂症、双相 性精神障碍、疼痛、TNF-α释放和炎症、和烟草依赖(例如，参见，Keller, J.J.，et al.， Behav. Brain Res. ,2005,162 143-52 ；Gundish, D. , Expert Opin.Ther. Patents,2005, 15(9) :1221-1239 ；De Luca,V. ,et al. ,Acta Psychiatr. Scand. ,2006,114:211-5 ；Wong， H. et al Nature, 2003,421, 384 ；Pavlov, V. A. et al. , Biochem. Soc. Trans. ,2006, 34(6), 1037)。
更具体地说，α 7 NNRs已经关联于与以下相关的状况和病症注意力缺陷障碍、 ADHD、AD、轻度认知缺损(MCI)、老年性痴呆、与Lewy体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的 痴呆、AIDS痴呆、皮克病、以及与精神分裂症有关的认知缺陷(参见例如，Martin，L. F.，et al. , Psychopharmacology (Berl), 2004,174 54-64 ；Romanelli, Μ. N. , et al. , Exp. Opin. Ther. Patents, 2007,17(11) :1365-1377) α 7 NNRs 还已经被报道了在 AD 中的缓慢的疾 病发展(D' Andrea, Μ. R.，et al.，Curr. Pharm. Des.，2006，12 :677-84).因此，调节α 7 NNRs的活性显示出预防或治疗各种具有涉及认知功能(包括例如 学习、记忆和注意力方面)的基础病状的如上所述的疾病如AD、其它痴呆、精神分裂症和神 经退行性变的有希望的可能性(参见例如，Gotti, C.，et al.，Curr. Pharm. Des, 2006,12 407-428).所述NNR配体还与吸烟戒断(smoking cessation)、体重控制和潜在的镇痛作 用有关(例如，参见，Balbani, A. P. S. ，et al. ，Exp. Opin. Ther. Patents, 2003,13 (7) 287-297 ；Gurwitz, D. ， Exp.Opin. Invest. Drugs,1999,8(6) :747-760 ；Vincler, Μ.， Exp. Opin. Invest. Drugs,2005,14(10) ；1191-1198 ；Bunnelle, W. H. , et al. , Exp.Opin. Ther. Patents,2003,13(7) :1003-1021 ；Decker, Μ. W.，et al.，Exp. Opin. Invest. Drugs, 2001,10(10) :1819-1830 ；Vincler, Μ. , et al. , Exp.Opin.Ther.Targets,2007,11 (7) 891-897)。已知当给予尼古丁时，可提高注意力和认知性能，减少焦虑，提高感官门控 (sensory gating)，以及痛觉丧失和神经保护作用。这些作用通过尼古丁的非选择性作用 对各类烟碱样受体亚型进行调节。但是，尼古丁也产生不利的结果，例如心血管和胃肠道问 题。因此，可能的是亚型-选择性烟碱样配体可以具有尼古丁的有益效果而没有不期望的 效果。所报道的NNR配体的实例如PNU48^87和SSR180711A是α 7NNR激动剂(参见 例如，Hajos，M.，et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther, 2005, 312 :1213-22 ；Pichat，P. , et al.， Society for Neuroscience Abstract, 2004, number583. 3)。已经报道了另一化合物，AR-R17779，用于改善大鼠在社会识别、水迷宫或认知领 域的抑制回避模型中的行为(Van Kampen, Μ.，et al.，Psychopharmacology (Berl) 2004, 172 :375-83)。AR-R17779还据说促进在大鼠中的所建议的用于学习和记忆的细胞模型中 的海马长期增强(LTP) (Hunter, B. Ε. , et al.，Neurosci. Lett.，1994，168 :130-4)。已经指 出化合物A-582941，一种α 7 NNR激动剂，提高了与神经变性疾病如AD和精神分裂症有关 的认知性能(Bitner, R. S.，et al.，J. Neuroscience, 2007, 27 (39) :10578-10587).尽管NNR配体的有益作用，仍然不确定由于NNR的持续活化和脱敏，用影响NNRs 的激动剂的长期治疗是否可以提供次优的益处。与激动剂相反，给予阳性变构调节剂(PAM) 可以增强内源性的胆碱能传输，而没有直接地模拟(simulating)靶受体(参见例如， Albuquerque,Ε. Χ. ,et al. ,Alzheimer Dis.Assoc.Disord. 2001,15Suppl 1 :S19_25)。烟 碱样PAMs可以选择性地调节在α 7 NNRs的ACh的活性。因此，更近一些，已经出现了 α 7 NNR-选择性PAMs(参见例如，Faghih，R.，et al. ,Recent Patents onCNS Drug Discovery, 2007,2(2) :99-106)。因此，会有益的是通过经由PAMs提高内源性神经递质乙酰胆碱的作用来靶向α 7NNR功能，这可以增强内源性胆碱能神经传递，而没有直接地活化α 7 NNRs，如激动剂。实 际上，对于GABAA受体来说，用于提高通道活性的PAMs已经临床上证明是成功的，其中苯并 二(benzodiazepines)、巴比妥酸盐(barbiturates)禾口神经类固酉享(neurosteroids) 作用像在不同位点起作用的PAMs —样。(参见例如，Hevers，W.，et al.，Mol. Neurobiol.， 1998，18 35-86)。迄今为止，只有少数NNR PAMs是已知的，如5-羟基吲哚(5_HI)、伊维菌素、加兰他 敏(galantamine)、牛血清白蛋白，和SLURP-1、源自乙酰胆碱酯酶(AChE)的肽。最近，染料 木黄酮(genistein)，一种激酶抑制剂，被报道提高了 α 7响应，而PNU-120596，一种尿素衍 生物，被报道提高了 ACh的效力和最大功效以及在大鼠中改善了由苯丙胺诱发的听觉门控 缺乏(auditory gating deficits)。其它NNR PAMs包括奎宁环、吲哚、苯并吡唑、噻唑和 苯并异噻唑的衍生物(参见例如，Hurst，R. S.，et al.，J. Neurosci.，2005，25 :4396-4405 ； Broad, LM.，et al.，Drugs of the Future,2007, 32(2) :161-170 ；US 7，160,876)。因此，将有益的是标识和提供用于治疗或预防与α 7 NNRs有关的状况的新的NNR PAMs和组合物。进一步地，如果这样的化合物可以提供提高的治疗功效，同时通过选择性调 节α 7 NNRs降低与靶向神经元烟碱样受体的化合物有关的副作用，将是特别有益的。因此，本发明的各种实施方案公开了新的酰胺衍生物，其显示出α 7NNR PAM活性。
发明内容
一种实施方案涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢或氟，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
3.权利要求1的化合物，其中R5和R6独立地选自氢，烷基，烷氧羰基，烷基羰基，烷基 磺酰基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，商代烷基，和杂芳基烷基，或其药学上可接受的盐、 酯、酰胺或前药。
4.权利要求1的化合物，其中R5和R6和它们所连接到的氮原子形成选自IH-咪唑基， 异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噁二唑基，噻唑基，和三唑 基的杂芳基，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
5.权利要求1的化合物，其中R5和R6和它们所连接到的氮原子形成选自氮杂环丁烷 基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，和四氢吡喃基的杂环，或其 药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
6.权利要求1的化合物，其中η是0，和R%Rb，和Re是氢，或其药学上可接受的盐、酯、 酰胺或前药。
7.权利要求1的化合物，其中单环的杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代酰氧基，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基硫代，炔基，酰胺基，氰基， 氰基烷基，环烷基，商烷氧基，商代烷基，商素，硝基，和NR7R8 ；其中R7和R8独立地是氢，烷氧 基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，环烷基，商代烷基，杂芳基，或杂环。
8.权利要求1的化合物，其中单环的杂环被0、1、2或3个选自以下的取代基取代酰氧 基，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基硫代，炔基，酰胺基，氰基，氰 基烷基，环烷基，卤烷氧基，卤代烷基，卤素，硝基，氧代，和-NR98R99,其中R98和R99独立地是氢，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，环烷基，商代烷基，杂芳基， 或杂环。
9.权利要求1的化合物，其中A是-C(O)NH-,或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
10.权利要求1的化合物，其中A是-NHC(O)-，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
11.权利要求1的化合物，其选自^[3-(1!1-吡咯-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-(3-哌啶-1-基苄基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-(3-吡咯烷-1-基苄基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N- [4- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-W-(乙酰氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N44-(二乙基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-[4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-{3-[(甲磺酰)氨基]苄基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-[3-(甲基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-W-(2-氧吡咯烷-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；Ν-[3-(1Η-吡唑-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N44-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-[3-( 二甲基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-{3-[乙酰基(甲基)氨基]苄基}-4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；Ν-[4-(1Η-吡咯-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N44-(二甲基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-(4-吡咯烷-1-基苄基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-(4-氨基苄基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-[4-(甲基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-[(二氟甲基)硫基]-N-W-(二甲基氨基)苄基]苯甲酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]-N-W-(甲基氨基)苄基]苯甲酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-(4-哌啶-1-基苯基)乙酰胺；2-(4-氮杂环丁烷-1-基苯基)-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；244-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-[2-({4_[(二氟甲基)硫代]苯基}氨基)-2-氧乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯；2-(4-氨基苯基)-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-244-(甲基氨基)苯基]乙酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-W-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺；244-(二甲基氨基)苯基]-N-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-W-(异丁氨基)苯基]乙酰胺；2-N-2-2-N-N-N-N-乙酰胺 N-N-2-2-酰胺； N-2-苯基}乙酰胺；2-2-苯基}乙酰胺；N-2-2-2-2-N-N-乙酰胺 N-N-酰胺； N-N-N-N-N-胺和4_[(环己基甲基)氨基]苯基}-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-K2-甲氧基苄基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(4_氯苄基)氨基]苯基}-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺； 4-[(2_氯苄基)氨基]苯基}-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(3-甲氧基苄基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(3_甲基丁基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-244-{[(5_乙基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)4- [(二氟甲基)硫代]苯基} -2- W-(四氢-2Η-吡喃-4-基氨基)苯基]乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(4-苯氧基苄基)氨基]苯基}乙酰胺； 4_[(环丙基甲基)氨基]苯基}-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺； 4-{[(4-溴噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(喹啉-2-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-{[(1-乙酰-IH-吲哚-3-基)甲基]氨基}苯基)-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]4_(环己基氨基)苯基]-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-({[5-(2-氯苯基)-2-呋喃基]甲基}氨基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[ 甲氧基苄基)氨基]苯基}乙酰胺；4-(环戊基氨基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-[(3_氯苄基)氨基]苯基}-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-(环丁基氨基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-(环庚基氨基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-K2-甲基丁基)氨基]苯基}乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-244-{[(5_甲基噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(2-萘基甲基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(3，3，5，5_四甲基环己基)氨基]苯基}乙4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-W-(新戊氨基)苯基]乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-244-{14-(三氟甲基)环己基]氨基}苯基)乙酰4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(2，2，2_三氟乙基)氨基]苯基}乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(3-苯基环己基)氨基]苯基}乙酰胺；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药t
12.—种在需要这样的治疗的患者中治疗由α 7烟碱样乙酰胆碱受体调节的病症或状 况的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、 酯、酰胺或前药。
13.权利要求12的方法，其中病症或状况选自注意力缺陷障碍，注意缺陷伴多动障碍， 阿尔茨海默病，轻度认知缺损，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐 氏综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能 减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、吸烟戒除，精神分裂症， 与精神分裂症有关的认知损伤，和抑郁。
14.权利要求12的方法，其中病症或状况是疼痛，急性疼痛，术后疼痛，慢性疼痛，炎 症，炎性疼痛，或神经性疼痛。
15.权利要求12的方法，进一步包括与以下结合给予非典型的抗精神病药，胆碱酯酶 抑制剂，组胺H3拮抗剂，5HT2C拮抗剂，5HT-6拮抗剂，多巴胺Dl激动剂，毒蝇碱性受体拮抗 剂，钾通道阻滞剂，α 7NNR配体，或α 4 β 2NNR配体。
16.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的 盐、酯、酰胺或前药，以及药学上可接受的载体。
17.一种评定或诊断与α 7NNR活性相关的状况或病症的方法，包括使同位素标记形式 的权利要求1的化合物与表达内源性α 7NNRs的细胞或表达重组α 7NNRs的细胞相互作用 并且测量同位素标记或放射性标记形式的化合物在所述细胞上的作用。
18.一种识别a7NNR激动剂的方法，包括使权利要求1的化合物与内源性表达 a 7NNRs的细胞或细胞系或表达重组a 7NNRs的细胞在荧光介质中相互作用并且测量这样 的荧光变化。
全文摘要
本发明涉及新的酰胺衍生物，其是神经元烟碱样受体的阳性变构调节剂，含其的组合物，制备这样的化合物的方法，和使用这样的化合物和组合物的方法。
文档编号A61K31/265GK102056898SQ200980121100
公开日2011年5月11日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年4月4日
发明者B·克拉哈姆, D·L·纳塞斯安, K·H·莫特尔, M·R·施里普夫, 李志宏 申请人:雅培制药有限公司
技术领域：
本发明涉及新的酰胺衍生物，其是神经元烟碱样受体的阳性变构调节剂，含其的 组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。
背景技术：
(nAChR, nicotinic acetylcholine receptors),门控离子通道(LGIC)的超家族，门控阳离子流，受乙酰胆碱(ACh)控制。nAChR可以分为肌 肉接头的烟碱样受体和神经元烟碱样受体(NNR)。NNR广泛分布于整个中枢神经系统(CNS) 和外周神经系统(PNS)中。NNR在调节CNS功能和释放许多神经传递介质中起重要作用，例 如ACh、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA，尤其，导致宽范围的生理作用。nAChRs典型地是由围绕中心离子通道的蛋白亚单位组成的五聚体组合体 (pentameric assemblies)。到目前为止已经报道了 16种亚单元，其被确定为α2_α10、 β 1-β4、Y、δ禾口 ε。在这些亚单元当中，α 2至α 7以及β2至β 4，高度地表达于哺乳 动物脑中。还存在其它功能不同的nAChR络合物，例如五种α 7亚单元可以构成同质功能 性五聚体形式的受体或者在α4β2和α3β4受体的情况下不同亚单元的组合可以络合 在一起(参见例如，Paterson, D.，et al.，Prog. Neurobiol. 2000,61 :75-111 ；Hogg, R. C.， et al. , Rev. Physiol. , Biochem. Pharmacol. ,2003,147 1-46 ；Gotti, C. , et al. , Prog. Neurobiol. ，2004，74 :363-396)。该同质α 7受体与α 4β 2受体一起在人脑中是最丰富的烟碱样受体之一，其中它 在海马、脑皮层、丘脑核、腹侧被盖区和黑质中表达(例如，参见，Broad，L.M. , et al.，Drugs of the Future,2007,32(2) :161-170).α 7 NNRs在CNS中的神经元信号作用也已经被积极地研究(例如，参见， Couturier, S.，et al.，Neuron，1990，5 :847-56)。现已表明，在细胞损伤的实验性体外模型 中，所述α 7 NNR调节中间神经元兴奋性、调节刺激性和抑制性神经递质的释放、以及引起 神经保护作用(例如，参见，Alkondon, Μ.，et al.，Prog. Brain Res.，2004，145 :109-20)。生物物理学研究表明，当在异种表达系统中表达时，包括α 7亚单元的离子通道 迅速激活和脱敏，并且此外，与其它NNR组合相比，表现出相对更高的钙渗透性(例如，参 见，Dajas-Bailador, F. , et al. , TrendsPharmaco 1. Sci. ,2004,25 :317-24)。通常，所述NNR涉及各种认知功能，例如学习、记忆、注意力，由此涉及CNS疾病， 即，阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease) (AD)、帕金森病(PD)、注意缺陷伴多动障碍 (attention deficit hyperactivitydisorder) (ADHD)、图雷特综合征、精神分裂症、双相 性精神障碍、疼痛、TNF-α释放和炎症、和烟草依赖(例如，参见，Keller, J.J.，et al.， Behav. Brain Res. ,2005,162 143-52 ；Gundish, D. , Expert Opin.Ther. Patents,2005, 15(9) :1221-1239 ；De Luca,V. ,et al. ,Acta Psychiatr. Scand. ,2006,114:211-5 ；Wong， H. et al Nature, 2003,421, 384 ；Pavlov, V. A. et al. , Biochem. Soc. Trans. ,2006, 34(6), 1037)。
更具体地说，α 7 NNRs已经关联于与以下相关的状况和病症注意力缺陷障碍、 ADHD、AD、轻度认知缺损(MCI)、老年性痴呆、与Lewy体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的 痴呆、AIDS痴呆、皮克病、以及与精神分裂症有关的认知缺陷(参见例如，Martin，L. F.，et al. , Psychopharmacology (Berl), 2004,174 54-64 ；Romanelli, Μ. N. , et al. , Exp. Opin. Ther. Patents, 2007,17(11) :1365-1377) α 7 NNRs 还已经被报道了在 AD 中的缓慢的疾 病发展(D' Andrea, Μ. R.，et al.，Curr. Pharm. Des.，2006，12 :677-84).因此，调节α 7 NNRs的活性显示出预防或治疗各种具有涉及认知功能(包括例如 学习、记忆和注意力方面)的基础病状的如上所述的疾病如AD、其它痴呆、精神分裂症和神 经退行性变的有希望的可能性(参见例如，Gotti, C.，et al.，Curr. Pharm. Des, 2006,12 407-428).所述NNR配体还与吸烟戒断(smoking cessation)、体重控制和潜在的镇痛作 用有关(例如，参见，Balbani, A. P. S. ，et al. ，Exp. Opin. Ther. Patents, 2003,13 (7) 287-297 ；Gurwitz, D. ， Exp.Opin. Invest. Drugs,1999,8(6) :747-760 ；Vincler, Μ.， Exp. Opin. Invest. Drugs,2005,14(10) ；1191-1198 ；Bunnelle, W. H. , et al. , Exp.Opin. Ther. Patents,2003,13(7) :1003-1021 ；Decker, Μ. W.，et al.，Exp. Opin. Invest. Drugs, 2001,10(10) :1819-1830 ；Vincler, Μ. , et al. , Exp.Opin.Ther.Targets,2007,11 (7) 891-897)。已知当给予尼古丁时，可提高注意力和认知性能，减少焦虑，提高感官门控 (sensory gating)，以及痛觉丧失和神经保护作用。这些作用通过尼古丁的非选择性作用 对各类烟碱样受体亚型进行调节。但是，尼古丁也产生不利的结果，例如心血管和胃肠道问 题。因此，可能的是亚型-选择性烟碱样配体可以具有尼古丁的有益效果而没有不期望的 效果。所报道的NNR配体的实例如PNU48^87和SSR180711A是α 7NNR激动剂(参见 例如，Hajos，M.，et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther, 2005, 312 :1213-22 ；Pichat，P. , et al.， Society for Neuroscience Abstract, 2004, number583. 3)。已经报道了另一化合物，AR-R17779，用于改善大鼠在社会识别、水迷宫或认知领 域的抑制回避模型中的行为(Van Kampen, Μ.，et al.，Psychopharmacology (Berl) 2004, 172 :375-83)。AR-R17779还据说促进在大鼠中的所建议的用于学习和记忆的细胞模型中 的海马长期增强(LTP) (Hunter, B. Ε. , et al.，Neurosci. Lett.，1994，168 :130-4)。已经指 出化合物A-582941，一种α 7 NNR激动剂，提高了与神经变性疾病如AD和精神分裂症有关 的认知性能(Bitner, R. S.，et al.，J. Neuroscience, 2007, 27 (39) :10578-10587).尽管NNR配体的有益作用，仍然不确定由于NNR的持续活化和脱敏，用影响NNRs 的激动剂的长期治疗是否可以提供次优的益处。与激动剂相反，给予阳性变构调节剂(PAM) 可以增强内源性的胆碱能传输，而没有直接地模拟(simulating)靶受体(参见例如， Albuquerque,Ε. Χ. ,et al. ,Alzheimer Dis.Assoc.Disord. 2001,15Suppl 1 :S19_25)。烟 碱样PAMs可以选择性地调节在α 7 NNRs的ACh的活性。因此，更近一些，已经出现了 α 7 NNR-选择性PAMs(参见例如，Faghih，R.，et al. ,Recent Patents onCNS Drug Discovery, 2007,2(2) :99-106)。因此，会有益的是通过经由PAMs提高内源性神经递质乙酰胆碱的作用来靶向α 7NNR功能，这可以增强内源性胆碱能神经传递，而没有直接地活化α 7 NNRs，如激动剂。实 际上，对于GABAA受体来说，用于提高通道活性的PAMs已经临床上证明是成功的，其中苯并 二(benzodiazepines)、巴比妥酸盐(barbiturates)禾口神经类固酉享(neurosteroids) 作用像在不同位点起作用的PAMs —样。(参见例如，Hevers，W.，et al.，Mol. Neurobiol.， 1998，18 35-86)。迄今为止，只有少数NNR PAMs是已知的，如5-羟基吲哚(5_HI)、伊维菌素、加兰他 敏(galantamine)、牛血清白蛋白，和SLURP-1、源自乙酰胆碱酯酶(AChE)的肽。最近，染料 木黄酮(genistein)，一种激酶抑制剂，被报道提高了 α 7响应，而PNU-120596，一种尿素衍 生物，被报道提高了 ACh的效力和最大功效以及在大鼠中改善了由苯丙胺诱发的听觉门控 缺乏(auditory gating deficits)。其它NNR PAMs包括奎宁环、吲哚、苯并吡唑、噻唑和 苯并异噻唑的衍生物(参见例如，Hurst，R. S.，et al.，J. Neurosci.，2005，25 :4396-4405 ； Broad, LM.，et al.，Drugs of the Future,2007, 32(2) :161-170 ；US 7，160,876)。因此，将有益的是标识和提供用于治疗或预防与α 7 NNRs有关的状况的新的NNR PAMs和组合物。进一步地，如果这样的化合物可以提供提高的治疗功效，同时通过选择性调 节α 7 NNRs降低与靶向神经元烟碱样受体的化合物有关的副作用，将是特别有益的。因此，本发明的各种实施方案公开了新的酰胺衍生物，其显示出α 7NNR PAM活性。
发明内容
一种实施方案涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢或氟，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
3.权利要求1的化合物，其中R5和R6独立地选自氢，烷基，烷氧羰基，烷基羰基，烷基 磺酰基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，商代烷基，和杂芳基烷基，或其药学上可接受的盐、 酯、酰胺或前药。
4.权利要求1的化合物，其中R5和R6和它们所连接到的氮原子形成选自IH-咪唑基， 异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噁二唑基，噻唑基，和三唑 基的杂芳基，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
5.权利要求1的化合物，其中R5和R6和它们所连接到的氮原子形成选自氮杂环丁烷 基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，和四氢吡喃基的杂环，或其 药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
6.权利要求1的化合物，其中η是0，和R%Rb，和Re是氢，或其药学上可接受的盐、酯、 酰胺或前药。
7.权利要求1的化合物，其中单环的杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代酰氧基，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基硫代，炔基，酰胺基，氰基， 氰基烷基，环烷基，商烷氧基，商代烷基，商素，硝基，和NR7R8 ；其中R7和R8独立地是氢，烷氧 基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，环烷基，商代烷基，杂芳基，或杂环。
8.权利要求1的化合物，其中单环的杂环被0、1、2或3个选自以下的取代基取代酰氧 基，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基硫代，炔基，酰胺基，氰基，氰 基烷基，环烷基，卤烷氧基，卤代烷基，卤素，硝基，氧代，和-NR98R99,其中R98和R99独立地是氢，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，环烷基，商代烷基，杂芳基， 或杂环。
9.权利要求1的化合物，其中A是-C(O)NH-,或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
10.权利要求1的化合物，其中A是-NHC(O)-，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
11.权利要求1的化合物，其选自^[3-(1!1-吡咯-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-(3-哌啶-1-基苄基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-(3-吡咯烷-1-基苄基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N- [4- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-W-(乙酰氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N44-(二乙基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-[4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-{3-[(甲磺酰)氨基]苄基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-[3-(甲基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-W-(2-氧吡咯烷-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；Ν-[3-(1Η-吡唑-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N44-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-[3-( 二甲基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-{3-[乙酰基(甲基)氨基]苄基}-4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；Ν-[4-(1Η-吡咯-1-基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N44-(二甲基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-(4-吡咯烷-1-基苄基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-(4-氨基苄基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；N-[4-(甲基氨基)苄基]-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-[(二氟甲基)硫基]-N-W-(二甲基氨基)苄基]苯甲酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]-N-W-(甲基氨基)苄基]苯甲酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-(4-哌啶-1-基苯基)乙酰胺；2-(4-氮杂环丁烷-1-基苯基)-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；244-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-[2-({4_[(二氟甲基)硫代]苯基}氨基)-2-氧乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯；2-(4-氨基苯基)-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-244-(甲基氨基)苯基]乙酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-W-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺；244-(二甲基氨基)苯基]-N-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-W-(异丁氨基)苯基]乙酰胺；2-N-2-2-N-N-N-N-乙酰胺 N-N-2-2-酰胺； N-2-苯基}乙酰胺；2-2-苯基}乙酰胺；N-2-2-2-2-N-N-乙酰胺 N-N-酰胺； N-N-N-N-N-胺和4_[(环己基甲基)氨基]苯基}-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-K2-甲氧基苄基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(4_氯苄基)氨基]苯基}-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺； 4-[(2_氯苄基)氨基]苯基}-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(3-甲氧基苄基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(3_甲基丁基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-244-{[(5_乙基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)4- [(二氟甲基)硫代]苯基} -2- W-(四氢-2Η-吡喃-4-基氨基)苯基]乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(4-苯氧基苄基)氨基]苯基}乙酰胺； 4_[(环丙基甲基)氨基]苯基}-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺； 4-{[(4-溴噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(喹啉-2-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-{[(1-乙酰-IH-吲哚-3-基)甲基]氨基}苯基)-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]4_(环己基氨基)苯基]-Ν-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-({[5-(2-氯苯基)-2-呋喃基]甲基}氨基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[ 甲氧基苄基)氨基]苯基}乙酰胺；4-(环戊基氨基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-[(3_氯苄基)氨基]苯基}-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-(环丁基氨基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-(环庚基氨基)苯基]-N-{4-[(二氟甲基)硫代]苯基}乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-K2-甲基丁基)氨基]苯基}乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-244-{[(5_甲基噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(2-萘基甲基)氨基]苯基}乙酰胺； 4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(3，3，5，5_四甲基环己基)氨基]苯基}乙4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-W-(新戊氨基)苯基]乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-244-{14-(三氟甲基)环己基]氨基}苯基)乙酰4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(2，2，2_三氟乙基)氨基]苯基}乙酰胺；4-[(二氟甲基)硫代]苯基}-2-{4-[(3-苯基环己基)氨基]苯基}乙酰胺；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药t
12.—种在需要这样的治疗的患者中治疗由α 7烟碱样乙酰胆碱受体调节的病症或状 况的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、 酯、酰胺或前药。
13.权利要求12的方法，其中病症或状况选自注意力缺陷障碍，注意缺陷伴多动障碍， 阿尔茨海默病，轻度认知缺损，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐 氏综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能 减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、吸烟戒除，精神分裂症， 与精神分裂症有关的认知损伤，和抑郁。
14.权利要求12的方法，其中病症或状况是疼痛，急性疼痛，术后疼痛，慢性疼痛，炎 症，炎性疼痛，或神经性疼痛。
15.权利要求12的方法，进一步包括与以下结合给予非典型的抗精神病药，胆碱酯酶 抑制剂，组胺H3拮抗剂，5HT2C拮抗剂，5HT-6拮抗剂，多巴胺Dl激动剂，毒蝇碱性受体拮抗 剂，钾通道阻滞剂，α 7NNR配体，或α 4 β 2NNR配体。
16.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的 盐、酯、酰胺或前药，以及药学上可接受的载体。
17.一种评定或诊断与α 7NNR活性相关的状况或病症的方法，包括使同位素标记形式 的权利要求1的化合物与表达内源性α 7NNRs的细胞或表达重组α 7NNRs的细胞相互作用 并且测量同位素标记或放射性标记形式的化合物在所述细胞上的作用。
18.一种识别a7NNR激动剂的方法，包括使权利要求1的化合物与内源性表达 a 7NNRs的细胞或细胞系或表达重组a 7NNRs的细胞在荧光介质中相互作用并且测量这样 的荧光变化。
全文摘要
本发明涉及新的酰胺衍生物，其是神经元烟碱样受体的阳性变构调节剂，含其的组合物，制备这样的化合物的方法，和使用这样的化合物和组合物的方法。
文档编号A61K31/265GK102056898SQ200980121100
公开日2011年5月11日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年4月4日
发明者B·克拉哈姆, D·L·纳塞斯安, K·H·莫特尔, M·R·施里普夫, 李志宏 申请人:雅培制药有限公司
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