用于原位光生物调节的非侵入性系统和方法
专利名称：用于原位光生物调节的非侵入性系统和方法
技术领域：
本发明涉及治疗对象中疾病或病症的方法和系统，其提供了对正常健康细胞与具 有疾病或病症的细胞(下文称“靶细胞”)之间更好的区分，并且优选地可使用非侵入性或 最低侵入性的方法进行。
背景技术：
光牛物调节光生物调节也称为低强度激光疗法(low level laser therapy，LLLT)、冷激光疗 法和激光生物刺激，是新出现的医学及兽医学技术，其中暴露于低强度激光可刺激或抑制 细胞功能，产生有益的临床效果。波长、强度、持续时间和治疗间隔的“最佳”组合是复杂的， 有时对于需要不同治疗参数和技术的不同疾病、损伤和功能障碍而言还存在争议。例如，一定强度下一定波长的光(激光、LED或其他单色光源所产生的)会辅助组 织再生、消除炎症、止痛和增强免疫系统。其确切机制仍在研究之中并且有争论，但是都一 致认为其机制是光化学的，而不是热相关的。观察到的生物及生理效应包括细胞膜通透性 的变化，以及三磷酸腺苷和一氧化氮的上调和下调。所有光诱导的生物效应都取决于辐照的参数(波长、剂量、强度、辐照时间、靶 细胞深度、连续波还是脉冲模式、脉冲参数)。(参见例如，KaruIT，Low-Power Laser Therapy，，，Biomedical Photonics Handbook, Vo-Dinh T.编辑，CRC Press, Boca Raton, FL，48-1至48-25页，Q003))。激光平均功率通常是l_500mW ；—些高峰值功率、短脉冲宽度 的装置为1-100W，通常脉冲宽度为200ns。这样，平均光束幅照度通常为10mW/Cm2-5W/Cm2。 波长通常为600-1000nm。红光至近红外(NIR)区域是光生物调节优选的。也可使用其他波 长，例如用于神经元的UV光以及用于前列腺组织的绿光。最大生物应答在620、680、760和 820_830nm辐照下发生。(Karu Tl，等，(1998). TheScience of Low Power Laser Therapy. Gordon and Breach Sci. Publ. , London)。仅有激光可成功辐照大体积且相对更深层的组 织(例如内耳和中耳疾病，受伤的坐骨神经或视神经，炎症)。LED用于对表面损伤的辐照。光接受器必须首先吸收用于辐照的光。促成电子激发态之后，来自这些状态的初 级分子过程可在细胞水平导致可测量的生物效应(通过次级生化反应，或者光信号转导级 联，或者细胞信号转导)。真核细胞在红光至OTR区域的光接受器被认为是位于细胞线粒体 中的呼吸链细胞色素C氧化酶的终末酶(terminal enzyme)。在紫至蓝光谱区域，黄素蛋白 (例如呼吸链起始处的NADH脱氢酶)也是光接受器之一。
光生物调节的临床应用包括例如治疗软组织和骨损伤、慢性疼痛、伤口愈合、神经 再生、感觉再生/恢复以及甚至可能解决病毒和细菌感染、治疗神经疾病和精神疾病(例 如癫痫症和帕金森病)(例如 Zhang F.，等，Nature，446 :617-9 (April 5,2007 ；Han X.， 等，PloS ONE, 2 (3) :e299 (March 21,2007) ；Arany PR，等，Wound Repair Regen. , 15(6) 866-74(2007) ；Lopes CB，等，Photomed. Laser Surg. , 25 (2) :96-101 (2007)) 一种显示 出很有前景的临床应用是治疗炎症，其中位置及剂量特异性激光辐照的抗炎作用与NSAID 产生相似的结局，但是没有潜在的有害副作用(Bjordal JM, CouppeC, Chow RT, Tuner J, Ljunggren EA (2003). “ A systematic review of low level lasertherapy with location-specific doses for pain from chronic j oint disorders" . The Australian journal of physiotherapy 49(2) : 107—16)。OTR光处理可预防培养的神经元(脑)细胞的细胞死亡(凋亡)(Wong-Reiley MT, 等，JBCJ80(6) :4761-71 (2005)) 0特定波长的光可促进细胞增殖以活化线粒体——细胞 中通过细胞色素C氧化酶产生能量的细胞器。OTR治疗可增强线粒体功能并刺激抗氧化剂 保护途径。OTR治疗可增强线粒体功能并刺激抗氧化剂保护途径的证据来自使用帕金森病 (PD)实验室模型(培养人多巴胺能神经元细胞)进行的光生物调节实验(Whelan H.等， SPIE, Newsroom, pages 1-3 (2008))。还已显示，在赤潮鞭毛藻海洋卡盾藻(Chattonella antique)中光对细胞生长 和分裂既具有诱导作用又具有抑制作用(Nemote Y.，Plant and CellPhysiol.，26 (4) 669-674(1985))。当可激发细胞(例如神经元、心肌细胞)受到单色可见光的辐照时，光接受器也被 认为是呼吸链的组分。从实验数据中可明显看出(Karu，T. I.，(2002). Low-power laser therapy. In :CRC Biomedical Photonics Handbook, T. Vo—Dinh, Editor-in-Chief, CRC Press, Boca Raton (USA))，辐照可通过线粒体的吸收而在非色素可激发细胞中导致生理和 形态变化。后来，用神经元进行了有关低功率激光疗法的类似辐照实验。80年代，曾显示氦 氖激光辐射改变了神经的放电模式；还发现，使用氦氖激光进行的透皮辐照模拟了行为反 射的外周刺激作用。发现这些发现与疼痛治疗有关(Karu Tl，等，Q002))。当光接受器吸收光子时，发生电子激发，然后由较低激发态发生光化学反应(单 线态和三线态)。也已知，吸收中心的电子激发改变了其氧化还原特性。截至目前，文献中已 有对五种初级反应的讨论(Karu Tl，等，(2002))。它们中的两种与氧化还原特性的改变有 关，两种机制包括产生反应性氧物质(reactive oxygen species,ROE) 0另外，也可能诱导 对吸收发色团的局部瞬时(极短时间)加热。这些机制的细节可见于(Karu Tl，等，(2002)； KaruTI,等，(1998). The Science of Low Power Laser Therapy. Gordon andBreach Sci. Publ. , London)。通过活化呼吸链而进行的光生物作用被认为是细胞中存在的普遍机制。此类细胞 代谢活化的关键事件由于细胞氧化还原电势向更氧化的方向偏移以及由于ATP额外合成 而发生。对辐照的易感性以及活化的能力取决于辐照细胞的生理状态总氧化还原电势向 更具还原性状态移动(例如一些病理状况)的细胞更易感于辐照。而最终光生物反应的特 异性不在呼吸链中初级反应的水平上决定，而是在细胞信号级联中的转录水平决定。在一 些细胞中，仅有细胞代谢的部分活化通过该机制发生(例如淋巴细胞的氧化还原引发)。
远红外和OTR辐射已显示促进伤口愈合，例如感染性、缺血性和含氧量低的伤 口 (ffong-Reley, WTT, JBC, 280 (6) :4761-4771 (2005))。在甲醇毒性啮齿动物模型中， 红至OTR辐射还保护视网膜抵抗甲醇产生的甲酸的毒性作用，并可增强从视网膜损伤和 其他推测线粒体功能障碍在其中起作用的眼部疾病中恢复(Eells JT.，PNAS，100(6) 3439-44(2003))。光生物调节的其他临床应用有通过顶激光辐照修复软组织和骨组织 (Martinez ME，等，Laser inMed. Sci. , 2007) 0侵入性激光辅助吸脂术是最近开发的方法， 其中通过管将激光纤维引入皮肤中并直接到达脂肪细胞，造成细胞破裂并作为液体流出 (Kim KH, Dermatol. Surg. ,32(2) :241-48 (2006))。该区域周围的组织被凝固。但是，光生 物调节的另一个应用是非手术的静脉曲张治疗(静脉内激光疗法)，其中激光穿过切口和 曲张静脉的全长(Kim HS, J. Vase. Interv. Radiol.，18 (6) 811 (2007)) 0 当激光缓慢撤出 时，对静脉壁加热，导致静脉永久性闭合和消失。技术进步(例如激光)重新定义了前列腺增大的手术治疗。绿色激光是一种使得 增大的前列腺组织蒸发并除去的激光(Heinrich E. ,Eur. Urol. ,52(6) =1632-7 (2007)) .if 光颜色(绿色)的重要性是这导致被红细胞中所含的血红蛋白吸收，而不被水吸收。该方 法也可称为激光前列腺切除术或者激光经尿道前列腺切除(Transurethral resection of the prostate，TURP)。该技术包括用激光扫射增大的前列腺，直至达到前列腺的包膜。通 过除去该部分前列腺，患者能够更容易通过前列腺中完全开放的通道来排泄。该方法需要 在全身或脊椎麻醉下进行。该方法的优点是，由于与常规手术相比流血较少，所以甚至服用 血液稀释剂(例如阿司匹林，以预防中风)的患者也可以治疗。光生物调节应用的另一个范围是用光直接控制脑细胞活动。该技术是基于OTR光 谱法，与其他方法例如功能性磁共振成象和正电子发射断层摄影相比更易于使用且价格低 廉。每当脑的区域被活化时，该部分的脑就会利用更多的氧。该技术通过测量脑中血 流和氧消耗来进行。OTR激光二极管所发射的光通过光纤输送到人的头部。光穿透颅骨，在 其中评估脑的氧含量和血容量。然后，通过光纤收集散射光，发送给检测器，由计算机进行 分析。通过检查有多少光散射以及有多少被吸收，可对与大脑活动有关的脑部分以及提取 信息进行定位。通过测量散射，确定哪里的神经元正在放电。这意味着，科学家可同时检测 血灌注和神经活动。该技术可用于许多诊断、预后和临床应用。例如，可用于发现儿童中的 血肿，以研究睡眠呼吸暂停期间脑中的血流，以及每天或者甚至每小时(这无法使用MRI实 现)监测中风患者的恢复。为了验证该技术，比较通过OTR光谱法以及通过功能性MRI(目 前脑研究中的“金标准”)同时获得的脑中血红蛋白氧浓度。使用这两种方法来产生手指动 作和静止的周期性顺序刺激过程中脑运动皮层的功能图。显示了与手指运动相关的运动皮 层中血红蛋白信号与MRI信号之间的空间重叠。研究人员还证明了由于脑活动导致的散射 变化与血红蛋白氧含量之间的关联。与快速神经元信号相关的散射变化来自完全相同的位 置。低强度激光-氧癌症治疗是光生物调节的另一种应用。光-氧效应(light-oxygen effect, L0E)涉及低光学剂量的光辐射通过对溶解于生物系统中的分子氧进行直接光 激发以使其转化为单线态从而活化或破坏生物系统，即从溶解于细胞的A进行分子单 线态氧的光产生，类似于光动力效应aakharovSD，等，Quantum Electronics, 29 (12)1031-53(1999))。其显示，氦氖激光辐射在有或没有光敏剂的情况下破坏肿瘤细胞。可由 小光学剂量来激活L0E，与光动力效应(photodynamic effect, PDE)形式的类似情况相比 低4-5个数量级。使用“笼”分子和光敏蛋白质的光牛物激活这类光生物调节方法分为两个主要类型一类方法使用光将化合物从笼中放出， 随后变为有生化活性的，与下游效应子结合。例如，该方法包括将“笼”化合物施加于样品， 然后使用光打开笼以引发反应。修饰的谷氨酸可用于发现神经元之间的兴奋性连接，因为 出笼的谷氨酸模拟一个神经元接触到另一个时的天然突触活动。该方法用于阐明神经元 功能以及对脑切片进行成像，使用例如双光子谷氨酰胺出笼(Harvey⑶，等，Nature,450 1195-1202(2007) ；Eder M，等，Rev. Neurosci.，15 167-183 Q004))。其他信号分子可通过 UV光刺激来释放，例如GABA、第二信使(例如Ca2+和Mg2+)、卡巴胆碱、辣椒辣素和ATP(Zhang F.等，2006)。另一个主要的光刺激方法是使用光来活化光敏蛋白质，例如视紫红质(ChR2)，其 随后可激发表达视蛋白的细胞。已显示，通道视紫红质-2(Channelrh0d0pSin-2)( 一种含有光传感器和阳离子通 道的整体蛋白(monolithic protein))提供了合适速度和幅度的电刺激以激活神经元峰值 放电。最近，光抑制(光对神经活动的抑制)随着诸如光活化氯化物泵卤素视紫红质的分 子应用于神经控制而成为可能。综上，蓝光活化的通道视紫红质-2和黄光活化的氯化物泵 卤素视紫红质使得可以实现神经活动的多颜色光活化和沉默。ChR2光刺激包括使ChR2基因靶向至神经元，并用光脉冲刺激表达ChR2蛋白的 神经元。已进行了体外和小鼠中的体内实验，其通过使用光纤将光递送进入下丘脑外侧区 而进行的体内脑深部光刺激来实施(Adamantidis AR，等Nature 450 =420-425 (2007)) ChR2的基因靶向允许仅刺激确定的细胞亚群，避免了添加笼内谷氨酸的需要，有利于体内 光刺激(Wang H.，等，PNAS，104(19) :8143-48 (2007))。ChR2光刺激已用于恢复视力损伤 的小鼠中的视觉活动，在线虫和果蝇中引发行为应答(Wang H.，等，2007)。小鼠中ChR2 辅助光刺激所诱导的强联想学习开启了在体内研究感受和认知流程基础的大门(Huber D.，等，2007)。此类神经元靶向和刺激可能具有临床应用，例如脑深部刺激以治疗帕金 森病及其他病症，控制行为、感受和认知特征，以及用于对脑如何工作进行成像和研究 (Zhang F.，等，NatureMethods, 3 (10) :785-792(2006) ；Wong-Riley MT.，等，JBC, 280 (6) 4761-4771(2005))ο另一个基因氯泵(NpHR)，其借自称为古细菌的一种微生物，可使得神经元在黄光 存在下活动性更低。两种基因ChR2和NpHR的组合目前可使得神经元服从光脉冲，像驾驶 员服从交通信号那样蓝光代表“前进”(发射信号)，黄光代表“停止”(不发射)。光敏蛋白质可通过多种技术引入细胞或活对象，包括电穿孔、DNA显微注射、病毒 递送、脂质体转染和磷酸钙沉淀。第三种光刺激技术是对离子通道和受体进行化学修饰，以使得它们具有光应答 性。细胞中一些最基本的信号机制包括释放和摄取Ca2+离子。Ca2+涉及对受精、分化、增殖、 凋亡、突触可塑性、记忆的控制以及轴突的发育。已显示，Ca2+波可由紫外线辐照(单光子吸 收)和OTR辐照(双光子吸收)来诱导，其通过释放笼中的Ca2+、胞外嘌呤信使hsP3 (BraetK.，等，CellCalcium, 33 =37-48(2003))或者离子通道配体(Zhang F.，等，2006)来实现。用光直接控制脑细胞活动是用于用神经回路进行实验的新方法，可产生针对一些 病症的治疗。该成果是通往以毫秒时间尺度对神经回路动态进行作图以查看这些动态中的 损伤是否导致严重的精神病学症状这一目标的一个步骤。了解不同神经元的作用最终可帮 助研究人员弄清健康和不健康的脑回路的原理。例如，如果该技术的使用能够显示特定类 型神经元活动的改变构成症状的基础，则该发现会使得能够开发靶向性的基因或药物治疗 以修复这些神经元。可以想象，总有一天用光直接控制神经元活动本身可成为一种治疗。在活生物体中，科学家能够使得线虫(C. elegans)在其遗传改变的运动神经元暴 露于通过显微镜加强的黄光脉冲时停止游泳。在一些实验中，暴露于蓝光导致线虫在平时 以不会运动的方式摆动。当光关掉时，线虫恢复其正常行为。同时，在提取自小鼠的活体脑组织实验中，研究人员能够使用该技术导致神经元 以毫秒级时间发出信号或停止信号，如同它们天然地那样。其他实验显示，暴露于所述光线 似乎对细胞没有有害作用。一旦暴露结束，它们就恢复到正常功能。视神经控制的最直接应用是用神经回路进行实验，以确定为什么不健康的回路无 法工作以及健康的回路是怎样工作的。例如，在帕金森病患者中，研究人员已显示，细胞的电“脑深部刺激”可帮助患者， 但是他们不知道到底是为什么。通过使研究人员选择性刺激或阻遏脑中不同的神经元，光 刺激技术可帮助确定具体哪种神经元受益于脑深部刺激。这可使具有某些不希望副作用电 疗法更具靶向性。另一个潜在应用是使用刺激性神经通信进行实验。因为神经元通过产生信号模式 进行通信(有时为开有时为关，类似于二进制计算机代码的0和1)，所以以这些模式的蓝光 和黄光闪光可迫使神经元发射对应于真实神经指令的信息。将来，这可允许研究人员测试 和调谐复杂的神经行为。沿着这条路更远的将来，人工刺激神经信号(例如运动指令)的 能力可使得医生能够连同受损脊柱中的阻塞，或许能够恢复瘫痪患者四肢的一些功能。最后，该技术可用于弄清健康大脑的大量未知功能。LLLT、冷激光疗法和激光生物刺激的问题目前用于生物刺激的激光系统不允许在没有手术侵入的情况下在厚组织深处的 区域进行光生物调节。激光疗法主要在表面或接近表面的靶细胞和组织中进行，这是因为 用于光生物调节和光生物刺激的紫外线和红至OTR辐射的穿透不超过皮肤表面之下数厘 米。另外，脑细胞的成像和刺激主要在薄的脑切片中或者薄的细胞单层或悬液中是可能的。 对于更深组织的原位激光治疗，对象接受多种侵入性手术方法，例如通过切口将纤维侵入 性插入到脂肪层或静脉中，将辐射源植入深部组织，或者将玻璃窗植入到桶状皮层(Huber D.，等，Nature,451 :61-66(2007)).公认与现有光生物调节方法有关的另一个问题在于对 正常细胞和靶细胞的区分。光疗法光疗法中有两种主要的反应类型(1) I型反应涉及电子和氢原子，其在光活性分子(也称为光敏剂)与底物或溶剂 分子之间转移。氧可参与随后的反应例如光分离置换发和PUVA中的补骨脂素。(2) II型反应涉及从最低三线态的PA分子传递能量到基态的氧而形成单线态氧例如光动力学治疗(Photodynamic Therapy, PDT)光动力学治疗(PDT)是一种使用光敏剂和激光来杀伤细胞的治疗方式。PDT是相 对新的基于光的治疗，其最近被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗早期和晚期的 肺癌。其他国家也已批准PDT用于多种癌症的治疗。不像化学疗法、辐照和手术，PDT可 用于治疗所有细胞类型，不论是小细胞还是非小细胞肿瘤。PDT包括使用光对特定光敏药 物类型的作用通过体内光动力学作用来破坏或修饰组织，从而对疾病例如癌症进行治疗。 [Dougherty Τ. J. and Levy J. G. , "Photodynamic Therapy and ClinicalAppIications", in Biomedical Photonics Handbook,Vo-Dinh Τ. ,Ed. ,CRCPress,Boca Raton FL(2003)]。 最初开发用于治疗多种癌症的PDT现在已用于包括治疗癌前病症，例如光化性角化病、巴 雷特食管高等级发育不良，以及非癌病症，例如多种眼病，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)。 光动力学治疗(Wiotodynamic Therapy,PDT)在全世界被批准用于多种癌症(肺、食管)和 AMD。PDT过程需要三个要素(1) PA药物(即光敏剂)，(2)可激发光敏剂的光和(3)内 源氧。推定的细胞毒性物质是单线态氧，根据II型光化学过程形成的基态三线态氧的电子 激发态，如下所述。PA+hv — 1PA * (S)激发1PA * (S) -3PA * (T)单线态到三线态的系间跨越3PA * (T)+O2 — 1O * 2+PA 从药物到单线态氧的能量转移其中PA =基态的光敏药物；1PA * (S)=激发的单线态；3PA * (T)=激发的三线 态；1OW2=单线激发态氧因为三线态具有相对长的寿命(毫秒至秒)，因此仅有发生了有效的系间跨越至 激发三线态的光敏剂有充分的时间与氧碰撞以产生单线态氧。基态与单线态氧之间的能 量差为94. ^ij/mol，对应于 1270nm的近红外跃迁。临床使用的大多数PA光敏剂具有 40-60 %的三线态量子产率，单线态氧产率略低。竞争过程包括通过荧光失活至基态或内部 转换的能量损失(能量损失到环境或周围介质)。但是，尽管单线态氧的高产率是理想的，但却不足以使光敏剂用于临床。药 代动力学、药效学、体内稳定性和可接受毒性也具有关键作用[HendersonBW，Gollnick SO, "Mechanistic Principles of Photodynamic Therapy", inBiomedical Photonics Handbook, Vo-Dinh T.编辑，CRC Press, Boca Raton FL(2003) ] 例如，希望在肿瘤或所 治疗的其他组织中与也必须暴露于激发光的正常组织相比具有相对选择性的吸收。药效问 题例如光敏剂的亚细胞定位可能非常重要，因为某些细胞器相比于其他细胞器(例如线粒 体)似乎更易感于PDT损伤。如果高剂量光敏剂是获得治疗的完全应答所必需的，则毒性 可成为一个问题。与PDT药物活性相关的重要机制包括细胞中的凋亡。光一旦被吸收，光 敏剂(photosensitiser，PS)启动化学反应，其导致直接或间接产生细胞毒性物质，例如自 由基和单线态氧。细胞毒性物质与亚细胞器和大分子(蛋白质、DNA等)的反应导致含有 PDT药物的细胞凋亡和/或坏死。PDT药物分子在癌细胞中的优先积累与光朝向肿瘤的局 部递送相结合，导致癌病变的选择性破坏。相比于其他传统抗癌治疗，PDT不包括对健康细 胞一般性破坏。除了直接细胞杀伤之外，PDT还可作用于血管系统，减少流向肿瘤的血液， 导致其坏死。在某些情况下，其可用作手术的侵入性较低的替代方案。
用于PDT的有数种化学物质类型，包括基于卟啉的致敏剂。纯化的血卟啉衍生物Photofrin 已经得到了美国食品和药物管理局的批准。卟啉一般用于皮肤上或者就在皮肤下或者在体内器官或腔的界线上的肿瘤，因为这些药物分子吸收波长短 于640nm的光。对于组织深部的肿瘤，已经研究了吸收在NIR区域的第二代致敏物， 例如基于口卜啉[R. K. Pandey, "SyntheticStrategies in designing Porphyrin-Based PhotosΘnsitizΘrs,, BiomedicalPhotonics Handbook, Vo-Dinh Τ.编辑，CRC Press, Boca Raton FL(2003)]、氯、酞菁和萘菁的体系。PDT使得数种光敏剂在肿瘤中比在正常组织中以更长的时间存留，因此提供 了对治疗选择性的潜在改善。参见Corner C.，“ Determination of [3H]_and[14C] hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normaltissue," Cancer Res 1979, 39 :146-151 ；Young Sff,等, "Lutetiumtexaphyrin (PCI-0123)a near-infrared, water-soluble photosensitizer, " Photochem Photobiol 1996,63: 892—897 ；禾口 Berenbaum MC，等，"Meso-Tetra (hydroxyphenyl) porphyrins, a new class of potent tumorphotosensitisers with favorable selectivity," Br J Cancer 1986, M:717-725。光动力学治疗使用特定波长的光来活化光敏剂。已经开发出多种光源用于 PDT,其包括染料激光器和二极管激光器。激光器产生的光可与光纤偶联，从而将光传送ο ^jAL Pass 1-11, “ Photodynamic therapy inoncology :mechanisms and clinical use, “ J Natl Cancer Inst 1993,85:443-456。研究人员称，PDT 的毒性作用 是光氧化反应的结果，如 Foote CS, ‘‘ Mechanisms of photooxygenation, ‘‘ Proa Clin Biol Res 1984,170 :3-18中所公开的。在氧存在下，光导致光敏剂的激发，以产生多种有 毒物质，例如单线态氧和羟基自由基。还不清楚DNA的直接损伤是不是主要的效果，因此， 这可能表明DNA交联的光活化并没有被有效刺激。另外，在通过组织表面的外部照明施加激光时，PDT的治疗效果局限在数毫米之内 (即浅表的)。此浅表局限性的原因主要是用于活化光敏剂的可见光的穿透很有限。因此，PDT用 于在不损还其下层结构的情况下治疗重要器官(例如肺或腹腔内器官)的表面。但是，即 便这些治疗也需要的高侵入性的技术来治疗患病器官的表面。临床状况将所述方法与外科 切除术联合使用，来破坏微量或小体积疾病的残余部分。激光和少量残余的微量和小体积 疾病有可能导致结构过少或高度损伤。临床前数据显示产生了一些免疫应答，但是临床试 验报道称，在临床条件下没有产生与体外光分离置换法相似的疫苗效应。相反，免疫应答似 乎仅在有限的条件下是有力的，并且仅持续有限的时间。PDT使得数种光敏剂在肿瘤中比在正常组织中以更长的时间存留，因此提供 了对治疗选择性的潜在改善。参见Corner C.，“ Determination of [3H]_and[14C] hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normaltissue," Cancer Res 1979, 39 :146-151 ；Young Sff,等， "Lutetiumtexaphyrin (PCI-0123)a near-infrared, water-soluble photosensitizer, " Photochem Photobiol 1996,63: 892—897 ；禾口 Berenbaum MC，等，"Meso-Tetra (hydroxyphenyl) porphyrins, a new class of potent tumorphotosensitisers with favorable selectivity," Br J Cancer 1986, M:717-725。光动力学治疗使用特定波长的光来活化光敏剂。已经开发出多种光源用于PDT,其包括染料激光器和二极管激光器。激光器产生的光可与光纤偶联，从而将光传送 ο ^jAL Pass 1-11, “ Photodynamic therapy inoncology :mechanisms and clinical use, “ J Natl Cancer Inst 1993,85:443-456。研究人员称，PDT 的毒性作用 是光氧化反应的结果，如 Foote CS, ‘‘ Mechanisms of photooxygenation, ‘‘ Proa Clin Biol Res 1984,170 :3-18中所公开的。在氧存在下，光导致光敏剂的激发，以产生多种有 毒物质，例如单线态氧和羟基自由基。还不清楚DNA的直接损伤是不是主要的效果，因此， 这可能表明DNA交联的光活化并没有被有效刺激。光分离置换法已成功地用于治疗细胞增殖疾病。示例性细胞增殖病症可包括但不 限于癌症、细菌感染、对器官移植的免疫排斥应答、实体肿瘤、病毒感染、自身免疫病(例如 关节炎、狼疮、炎性肠病、干燥性综合征、多发性硬化)或其组合，以及细胞增殖低于健康细 胞的再生障碍病症，例如再生障碍性贫血。它们之中，癌症或许是最为知名的。PDT的其他成功应用有，例如心脏消融治疗，例如治疗心律不齐和心房纤颤，其被 认为是脑中风的重要原因。U. S. 6，811，562描述了施用可光活化的试剂以及使用侵入性方法例如纤维光学元 件对含有所施用物质的心脏组织进行波长为350至700nm的激光辐照。PDT的另一个应用是用于动脉疾病的光血管成形术(photoangioplasty)，其包括 从头的动脉粥样硬化和血管再狭窄(RocksonAG，等，Circulation, 102 =591-596(2000)； Hsiang YN.，等，J. Endovasc. Surg.，2 :365-371 (199 )。在人类临床应用中，在静脉内施用 莫特沙芬镥后，通过圆柱状纤维递送血管内光(730nm)。PDT还用于体内预防和治疗血管的 内膜增生(参见例如U. S. 6，609，014)。年龄相关性黄斑变性(AMD)是新发失明的原因之一。在许多眼病中，脉络膜新生 血管导致出血和纤维化。常规治疗利用氩激光器通过热凝结来吻合渗漏的血管。但是，适 于该治疗的患者比例是有限的。PDT用于治疗AMD，包括注射维替泊芬，然后施加692nm的 非加热光。利用血卟啉以PUVA改善银屑病斑块和酒糟鼻的临床表观首先报道于1937年。粉 刺、斑秃、葡萄酒色斑和脱发也显示有望使用PDT进行治疗。治疗的选择通常取决于疾病的位置和严重程度、疾病的阶段以及患者对治疗的反应。尽管一些治疗可能仅仅试图控制和减轻疾病的症状，但任何有效治疗的最终目标 都是完全去除或治愈全部患病细胞而不破坏身体的其余部分。在称为体外光分离置换法(extracorporeal photopheresis, ECP)的一种现有的 治疗中，自从1988年其最初被FDA所批准以来已经观察到很好的结果。体外光分离置换法是基于白细胞清除术的免疫调节治疗，其已被美国食品和药物 管理局批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。ECP(也称为体外光化学治疗)在世界上 超过150个医疗中心实施，用于多种适应症。许多研究者可提供长期随访数据，显示ECP对 CTCL患者产生疾病消退和存活改善。除了 CTCL之外，ECP已显示了在其他T细胞介导疾 病的治疗中有效力，所述疾病包括包括慢性移植物抗宿主病(graft versus hostdisease， GVHD)和实体器官移植排斥。还研究了用于治疗自身免疫病的ECP用途，例如用于治疗系统 性硬化和类风湿性关节炎。
ECP通常使用Therakos，Inc (Exton, Pa)所开发的UVAR XTS光分离置换系统进行。 该过程通过一个静脉内进入孔进行，具有3个基本阶段(1)白细胞清除，(2)光活化和(3) 再输注，需要3-4个小时来完成。典型的治疗期会类似于下列事件序列(1)在患者中建立一个16号外周静脉管道或者中央静脉入口 ；(2)使血液(225ml)经过3轮白细胞清除，或者使125ml血液经过6轮，这取决于 患者的血细胞比容值和身材。在每轮白细胞清除结束时，将红细胞和血浆返回患者；(3)将所收集的WBC(包括约5%的外周血单个核细胞)与肝素、盐水和8_甲氧基 补骨脂素(8-M0P)混合，后者在暴露于UVA光后插入淋巴细胞的DNA中，使得它们在接触 UVA辐照时更易感于凋亡；(4)将混合物经过1-mm的膜通过UVA灯泡所围绕的无菌盒，得到平均的UVA暴露 2J/cm2 ；以及
(5)将处理过的WBC混合物输回患者。在过去的20年里，进行中的研究已经探索了 ECP的作用机制。8-M0P和UVA辐射 的组合导致所处理T细胞的凋亡，并且可导致活化或异常的T细胞的优先凋亡，由此靶向 CTCL或GVHD的致病细胞。但是，由于机体的淋巴细胞中仅有小比例被治疗，这似乎不太可 能是唯一的作用机制。其他证据表明，ECP也诱导单核细胞分化成能够吞噬和加工凋亡T细胞抗原的树 突细胞。当这些活化的树突细胞回输到体循环中时，它们可应答于所处理的凋亡T细胞抗 原而产生细胞毒性CD8+T-淋巴细胞介导的全身性免疫应答。最后，动物研究表明，光分离置换法可诱导抗原特异性的调节性T细胞，其可导致 对同种异体移植排斥或GVHD的抑制。但是，ECP仍有许多局限性。例如，ECP需要患者每次治疗与机器连接数小时。其 需要建立外周静脉内管道或者中央静脉入口，这在某些疾病形式例如系统性硬化或关节炎 中可能难以进行。还有在静脉或中央静脉位点处或者中央静脉导管中感染的风险。另外， 其需要从患者取出通常几百毫升全血，因此治疗限于有足够大的初始血容量可供抽取的患 者。美国血库学会(American Association of Blood Blanks)推荐体外体积的极限为患 者全身血容量的15%。因此，可以治疗的身材必须为至少40kg或以上。由于暴露于受污染 的作业系统而接触血液传播病原体(肝炎、HIV等)的风险也是一种顾虑。或者，患者可用光敏剂进行体内治疗，然后从患者抽取样品，用UV辐射体外(离 体)治疗，再将经治疗的样品注入患者。该方法已知产生自体疫苗。还没有描述过所有步 骤都在体内进行的用光敏剂治疗患者、将患者暴露于能量来源以及产生自体疫苗作用的方 法。参见 WO 03/049801，U. S. 6，569，467 ；U. S. 6，204，058 ；U. S. 5，980，954 ；U. S. 6，669，965 ； U. S. 4，838，852 ；U. S. 7，045，IM禾口 U. S. 6，849，058。此外，体外光分离置换法的副作用是公 知的，包括恶心、呕吐、皮肤红斑、对阳光的超敏反应以及继发性血液恶性肿瘤。研究人员正 在尝试在具有心、肺和肾同种异体移植排斥、自身免疫病和溃疡性结肠炎的患者的实验性 治疗中使用光分离置换法。已知治疗方法的调查显示，这些方法往往在递送治疗时面临区分正常细胞和靶细 胞的主要困难，经常是由于产生已知非选择性攻击细胞的单线态氧，以及需要进行离体过 程，或者通过高侵入性过程(例如手术过程)来达到对象体内数厘米以上深度的组织。
U. S. 5，829，448描述了使用低能光子(例如红外线或近红外光(NRI))辐照依次和 同时进行光敏剂的双光子激发。针对补骨脂素衍生物，比较了单光子和同时的双光子激发， 其中细胞用光敏剂处理，并用NRI或UV辐射进行辐照。该专利表明，用低能辐照进行处理 是有利的，因为以低于UV辐射的程度吸收和散射。但是，使用NRI或UV辐射已知仅穿透数 厘米深度的组织。因此，对象中的任何深部治疗将必然需要使用离体方法或者高度侵入性 的方法，以使得辐照源到达目的组织。另外，该专利未描述发射以下能量的初始能量源除 UV、可见光和近红外能量之外的能量；在对应于UV和顶光的范围内之外升高以及从高到低 降低的能量。Chen 等，J. Nanosci. and Nanotech.，6 :1159-1166(2006) ；Kim 等，JACS，129 2669-2675(2007)、U. S. 2002/0127224 和 U. S. 4，979，935 各描述了在对象内使用多种类型能量活化剂进行治疗的方法。但是，各自都具有以下缺点治疗依赖于单线态氧的产生以得 到对所治疗组织的预期作用，因此很大程度上无差别地影响健康细胞和期望治疗的患病组合。美国专利No. 6，908，591公开了使用辐照对组织灭菌的方法，以减少一种或多种 活性生物污染物或病原体的水平，例如病毒、细菌、酵母、霉菌、真菌、孢子、朊病毒或类似物 质，其单独或相组合地导致传染性海绵状脑病，和/或单细胞或多细胞寄生虫，使得组织随 后可用于移植或者替代动物中患病和/或有其他缺陷的组织。该方法可包括使用增敏剂例 如补骨脂素、补骨脂素衍生物或其他光敏剂，以改善辐照的有效性或者减少对组织灭菌所 需的暴露。但是，该方法不适于治疗患者，也没有教导任何间接激活光敏剂的机制。
美国专利No. 5，957，960公开了双光子激发装置，其用于使用具有红外或近红外 波段的光施加光动力学治疗到患者体内的治疗位点。但是，该参考文献没有公开任何这样 的光活化机制，即使用将初始能量转化为活化可活化药物之能量的能量调节剂，并使用其 他能量波段例如X射线、Y射线、电子束、微波或无线电波。美国专利No. 6，235，508公开了用于补骨脂素及其他可光活化分子的抗病毒应 用。其教导了使来自生物溶液的病毒和细菌污染物灭活的方法。该方法包括将血液与光敏 剂和封闭剂混合，辐照混合物以激活光敏剂，使血液中基本上所有污染物灭活而不破坏红 细胞。封闭剂防止或减少在没有封闭剂存在的情况下会发生的光敏剂有害副反应。根据该 参考文献，所述封闭剂的作用方式主要不是猝灭任何反应性氧物质。另外，美国专利No. 6，235，508提出，卤化光敏剂和封闭剂可以适于在光分离置换 法中和某些增殖性癌症的治疗中代替8-甲氧基补骨脂素(8-Μ0Ρ)，所述癌症特别是通过光 纤光学设备易于接近的实体局部肿瘤或者浅表的皮肤癌。然而，该参考文献没有给出任何 用于治疗淋巴瘤或任何其它癌症的具体分子。相反，该参考文献提出了用于原始血液和血 浆抗病毒处理的光分离置换法方法。美国专利No. 6，2；35，508教导不使用8-Μ0Ρ和4'-氨甲基_4，5'，8_三甲基补骨 脂素(AMT)和许多其它光活化分子，其被认为具有一些缺点。荧光光敏剂被认为是优选的， 但是该参考文献没有教导如何选择使用荧光光敏剂进行荧光刺激或光活化的系统。相反， 所述荧光光敏剂仅限于与DNA结合的插入剂。该参考文献提出，荧光表明此插入剂不易激活氧自由基。美国公开申请2002/01272Μ公开了光动力学治疗的方法，其包括施用发光纳米颗粒和可光活化试剂，其可通过双光子活化事件由纳米颗粒再发出的光进行活化。初始能 量源通常为发光二极管、激光、白炽灯或卤素灯，其发射波长范围为350至IlOOnm的光。初 始能量被纳米颗粒所吸收。继而，纳米颗粒再发射出500至IlOOnm波长的光，优选UV-A光， 其中再发射的能量活化可光活化物质。Kim等，(JACS, 129 :2669-75,2/9/2007)公开了光致 敏单元(能量受体)通过来自相当于300-850nm的能量范围内的双光子吸收染料单元(能 量供体)的荧光共振能转移(FRET)被间接激发。这些参考文献没有描述下列能量源发射 除了 UV、可见光和近红外能量之外能量；在对应于350-1100nm波长范围之外升高或从高到 低降低的能量。除了 UV、可见光和近红外能量的直接光活化之外，这些参考文献没有公开可光活 化分子的任何光活化机制。补骨脂素和相关化合物美国专利No. 6，235，508还教导了补骨脂素是在亚洲和非洲已在治疗上使用了数 千年的天然化合物。补骨脂素和光的作用已被用于治疗白斑病和银屑病(PUVA治疗；补骨 脂UVA)。补骨脂素能够通过插入到碱基对之间而与核酸双螺旋相结合；腺嘌呤、鸟嘌呤、胞 嘧啶和胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA)。一旦连续吸收两个UV-A光子，激发态的补骨脂素 与胸腺嘧啶或尿嘧啶双键发生反应，并共价结合到核酸螺旋的两条链上。该交联反应似乎 是胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA)碱基特异性的。结合只有在补骨脂素插入到含有胸腺嘧 啶或尿嘧啶的位点中时才会进行，但是起始光加成物必须吸收第二个UVA光子，以与双螺 旋对侧链上的第二个胸腺嘧啶或尿嘧啶反应，以使得所述双螺旋的两条链彼此交联，如下 文所示。如所示这是两个单光子的连续吸收，与两个或多个光子的同时吸收不同。UVA (第一个光子)
权利要求
1.用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的方法，包括向需要治疗的对象中的靶结构施加来自至少一个源的初始能量，其中所述初始能量接 触该靶结构，并原位诱导所述靶结构的预定改变，其中所述预定改变修饰所述靶结构并调节该靶结构的生物活性。
2.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量能够完全穿透所述对象。
3.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量由单个源施加。
4.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量由超过一个源施加。
5.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量产生光，其在有或没有能量调节剂或光 活性剂的情况下诱导靶结构的预定改变。
6.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量产生等离子体和/或激发子耦合增强的 光产生，其在有或没有能量调节剂和/或光活性剂的情况下诱导靶结构的预定改变。
7.根据权利要求1的方法，其还包括向所述对象施用至少一种能量调节剂，所述能量 调节剂将所述初始能量吸收、加强或改变成实现所述靶结构中预定改变的能量。
8.根据权利要求7的方法，其中所述能量调节剂特异性定位于所述靶结构周围、所述 靶结构上或所述靶结构中。
9.根据权利要求7的方法，其中所述能量调节剂将初始电磁能转化成光能或引起所述 靶结构中预定改变的其他电磁能。
10.根据权利要求9的方法，其中所述能量调节剂降低初始能量的波长。
11.根据权利要求9的方法，其中所述能量调节剂提高初始能量的波长。
12.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变导致靶结构的破坏、裂解或失活。
13.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变不导致靶结构的破坏或失活。
14.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变增强靶结构的活性。
15.根据权利要求14的方法，其中所增强的活性是来自该靶标的能量发射，其随后介 导、引发或增强第二靶结构或者对象中其他靶结构的生物活性。
16.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是真核细胞。
17.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是原核细胞。
18.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是亚细胞结构。
19.根据权利要求18的方法，其中所述亚细胞结构是细胞膜、核膜、细胞核、核酸、线粒 体、核糖体或者其他细胞器或组分。
20.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是胞外结构。
21.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是病毒或朊病毒。
22.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是细胞组织。
23.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变导致所述对象中状态、病症或疾病的治疗。
24.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是癌症。
25.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病发生在软组织和/或软骨中。
26.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病发生在骨组织中。
27.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是慢性疼痛。
28.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是至少一种自身免疫病。
29.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括伤口愈合。
30.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括组织生长、神经再生或者感觉再生 /恢复的增强。
31.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是朊病毒、病毒、细菌、真菌或 寄生虫感染。
32.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括脂肪沉积的减少或除去(吸脂 术)。
33.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病的特征在于静脉曲张。
34.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病的特征在于前列腺增大。
35.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病的特征在于视网膜损伤及其 他眼部疾病。
36.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是帕金森病。
37.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病的特征在于行为、知觉和/或 认知病症。
38.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括神经(脑)成像以及用光对脑细胞 活动进行刺激或直接控制。
39.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括对细胞死亡(凋亡)的调节。
40.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括调节细胞生长和分裂。
41.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括调节细胞中胞内组分的活性、量或 数目。
42.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括调节细胞产生的、细胞分泌的或与 细胞相关的胞外组分的活性、量或数目。
43.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量是UV辐射、可见光JR辐射、X射线、γ 射线、电子束、微波或无线电波。
44.根据权利要求7的方法，其中所述初始能量是UV-A、可见光能或近红外能、X射线、 Y射线、电子束、微波或无线电波。
45.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量在对象中原位产生。
46.根据权利要求1的方法，其还包括向靶结构施加产热能量源，从而在靶结构中产生 热并增强对预定改变的诱导。
47.根据权利要求46的方法，其中所述产热能量源与初始能量源是相同的。
48.根据权利要求46的方法，其中所述产热能量源与初始能量源是彼此不同的。
49.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量在到达对象中的靶结构之前通过原子 的纳米颗粒或纳米簇进行加强。
50.根据权利要求7的方法，其中实施初始能量通过原子的纳米颗粒或纳米簇进行加 强并进一步被能量调节剂吸收。
51.根据权利要求1的方法，其中还施加等离子体活性剂，其增强或调节所施加的初始 能量，使得所增强的初始能量在有或没有能量调节剂的情况下通过该等离子体活性剂导致 所述靶结构中的预定改变。
52.根据权利要求7的方法，其中还施加等离子体活性剂，其增强或调节所施加的初始能量，使得所增强的初始能量被所述能量调节剂吸收、加强或改变成实现所述靶结构中预 定改变的能量。
53.根据权利要求7的方法，其中所述至少一种能量调节剂是选自下列的一项或多项 生物相容性荧光金属纳米颗粒、荧光金属氧化物纳米颗粒、用荧光金属涂覆的金属氧化物 纳米颗粒、荧光染料分子、金纳米颗粒、银纳米颗粒、用金涂覆的银纳米颗粒、用聚酰胺-胺 树枝状聚合物包封的水溶性量子点、萤光素酶、生物相容性磷光分子、联合电磁能收获分子 以及显示出强发光的镧系元素螯合物。
54.根据权利要求51的方法，其中所述等离子体活性剂是具有多等离子体共振模式的 PEPST探针。
55.根据权利要求51的方法，其中所述等离子体活性剂是包含等离子体活性金属纳米 结构的PEPST探针。
56.根据权利要求55的方法，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米立方体、 纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
57.根据权利要求51的方法，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离子体活化 方案之多种结构的PEPST探针。
58.根据权利要求57的方法，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
59.根据权利要求51的方法，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的激发子诱 导光疗法(EIP)探针。
60.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变修饰靶结构并调节靶结构的生物活性， 由此治疗影响靶结构的状态、病症或疾病。
61.根据权利要求7的方法，其中所述至少一种能量调节剂在向对象施用之前和之后 活化，所活化的能量调节剂被触发而发射诱导预定改变的能量。
62.根据权利要求61的方法，其中所述至少一种能量调节剂是红外触发的磷光体。
63.用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的方法，包括(1)将所述靶结构与至少一种能够在活化后实现靶结构中预定改变的可活化药剂 (PA)相接触，这任选地在至少一个选自下列的成员存在下进行能量调节剂、等离子体活 性剂以及其组合；和(2)从初始能量源向所述靶结构施加初始能量，-其中如果存在所述能量调节剂，则其使得初始能量升级或降级至能活化所述至少一 种可活化药剂的活化能；-其中如果存在等离子体活性剂，则其增强或改变所施加的初始能量或者由能量调节 剂产生的活化能，或者以上两者；和-由此导致靶结构发生预定改变，其中所述预定改变修饰该靶结构并调节该靶结构的 生物活性。
64.根据权利要求63的方法，其中施用步骤包括施用(a)至少一种可活化药剂和(b) 至少一种能量调节剂。
65.根据权利要求64的方法，其中组分(a)和(b)彼此偶联。
66.根据权利要求63的方法，其中施用步骤包括施用(a)至少一种可活化药剂和(c) 至少一种等离子体活性剂。
67.根据权利要求66的方法，其中组分(a)和(c)彼此偶联。
68.根据权利要求63的方法，其中施用步骤包括施用(a)至少一种可活化药剂，(b)至 少一种能量调节剂和(c)至少一种等离子体活性剂，其中所述至少一种等离子体活性剂包 含至少一种金属纳米颗粒。
69.根据权利要求68的方法，其中组分(a)-(c)中至少两种彼此偶联。
70.根据权利要求68的方法，其中组分(a)-(c)全部彼此偶联。
71.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是具有多等离子体共振模式的 PEPST探针。
72.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是包括等离子体活性金属纳米 结构的PEPST探针。
73.根据权利要求72的方法，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米立方体、 纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
74.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离子体活化 方案之多种结构的PEPST探针。
75.根据权利要求74的方法，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
76.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有PA的金属纳米系统。
77.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 半导体系统与PA的组合。
78.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有PA的XEOL系统。
79.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有能量调节剂和PA的金属纳米系统。
80.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 半导体系统与能量调节剂和PA的组合。
81.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有能量调节剂和PA的XEOL系统。
82.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 X射线。
83.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 X射线。
84.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是包含等离子体活性金属纳米 结构的PEPST探针，并且该方法使用X射线来激发等离子体活性金属纳米结构中金属纳米 颗粒或亚纳米颗粒的表面等离子体。
85.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 生物受体。
86.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 生物受体。
87.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用具有能量调节剂-PA系统的靶向递送系统。
88.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法将等 离子体光谱特性、生物相容性、改善的药物有效负荷递送和金属纳米颗粒的被动靶向相组合。
89.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 药物递送和光子辐射或超声将PA分子从抗体系统中释放。
90.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 脂质体。
91.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 脂质体。
92.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有PA或者具有能量调节剂和PA的铁蛋白和/或去铁铁蛋白。
93.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有能量调节剂和PA的铁蛋白和/或去铁铁蛋白。
94.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法将超 声用于PA释放以及PA的光激发。
95.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法将超 声用于PA释放以及PA或能量调节剂的光激发。
96.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 多光子激发来活化所述至少一种可活化药剂。
97.根据权利要求63的方法，其中所述所述至少一种可活化药剂被多光子激发所活化。
98.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 药物递送、肿瘤靶向或者药物释放方法。
99.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，所述PEPST探针 的组分使用缀合而结合在一起，使金属与有机和无机化合物和/或生物分子结合。
100.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的激发子 诱导光疗法(EIP)探针。
101.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，其包含等离子体活性金属纳米结构、产生激发子的能量调节剂材料、PA组 分，所述结构和所述材料产生激发子-等离子体耦合(EPC)。
102.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用半导体系统与PA的组合。
103.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用半导体系统与能量调节剂和PA的组合。
104.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用具有PA的XEOL系统。
105.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用具有能量调节剂和PA的XEOL系统。
106.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用X射线。
107.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用X射线。
108.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用生物受体。
109.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用生物受体。
110.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用递送系统以及能量调节剂和PA。
111.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将EPC特性、生物相容性、改善的药物有效负荷递送和金属纳米 颗粒的被动靶向组合在一起。
112.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用药物递送和光子辐射或超声将PA分子从抗体系统中释放。
113.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将EPC特性、生物相容性、改善的药物有效负荷递送和金属纳米 颗粒的被动靶向组合在一起。
114.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用药物递送和光子辐射或超声将PA分子从抗体系统中释放。
115.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用脂质体。
116.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用脂质体。
117.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用具有PA的铁蛋白和/或去铁铁蛋白。
118.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用具有能量调节剂和/或PA的铁蛋白和/或去铁铁蛋白。
119.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将超声用于PA的释放和光激发。
120.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将超声用于能量调节剂和/或PA的释放和光激发。
121.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将化学不稳定接头用于PA的释放和光激发。
122.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将化学不稳定接头用于能量调节剂和/或PA的释放和光激发。
123.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变修饰所述靶结构并调节该靶结构的 生物活性，由此治疗影响靶结构的状态、病症或疾病。
124.根据权利要求123的方法，其中所述状态、病症或疾病由异常细胞增殖介导，并且所述预定改变可缓解该异常细胞增殖。
125.根据权利要求124的方法，其中所述异常细胞增殖高于不具有所述状态、病症或 疾病的对象中细胞的增殖。
126.根据权利要求124的方法，其中所述所述异常细胞增殖低于不具有所述状态、病 症或疾病的对象中细胞的增殖。
127.根据权利要求123的方法，其中所述状态、病症或疾病不是显著地由异常细胞增 殖介导，所述预定改变不显著改变细胞增殖。
128.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量是电磁能、声能或热能之一。
129.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量为X射线、γ射线、电子束、UV辐射、 可见光、红外辐射、微波或无线电波。
130.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量能够具有完全穿透所述对象。
131.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量源选自磷光化合物、化学发光化合 物、生物发光化合物和发光的酶。
132.根据权利要求123的方法，其中所述状态、病症或疾病是细胞增殖病症，其为选自 下列的至少一项癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、朊病毒感染、真菌感染、免疫排斥 应答、自身免疫病、再生障碍病症及其组合。
133.根据权利要求123的方法，其中所述状态、病症或疾病选自心脏消融、光血管成 形术状态、内膜增生、动静脉瘘、黄斑变性、银屑病、粉刺、斑秃、葡萄酒色斑、脱发、自身免疫 病、类风湿和炎性关节炎、行为和认知疾病/病症、关节疾病、帕金森病、视网膜损伤及其他 眼部疾病、前列腺增大、静脉曲张、脂肪沉积物的减少或去除(吸脂术)、神经再生、感觉再 生/恢复、伤口愈合、慢性疼痛、骨组织中发生的病症、软组织和/或软骨中发生的病症以及 淋巴结病症。
134.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
135.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂选自补骨脂素类、芘 胆甾醇油酸酯、吖啶、吓啉、荧光素、罗丹明、16-di azor cor t i sone、乙锭、博来霉素的过 渡金属络合物、去糖基博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪、维生素K类、 维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物、 porphorinporphyrins,染料和吩噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌和蒽醌。
136.根据权利要求135的方法，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香豆素、口卜 啉或其衍生物。
137.根据权利要求135的方法，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
138.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂是以下的一种7，8_二甲 基-10-核糖醇基异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤二核苷 酸、咯嗪单核苷酸、四磺酸酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁。
139.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂与能与靶结构上或其附 近的受体部位结合的载体相偶联。
140.根据权利要求139的方法，其中所述载体是以下的一种胰岛素、白介素、胸腺生成 素或转铁蛋白。
141.根据权利要求139的方法，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所述载体相偶联。
142.根据权利要求139的方法，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与所述载 体相偶联。
143.根据权利要求139的方法，其中所述受体部位选自有核细胞的核酸、有核细胞的 抗原性位点、或表位。
144.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂对所述靶结构具有亲和力。
145.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述至少一种可活化药 剂能够优先被该靶细胞吸收。
146.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述预定改变是该靶细 胞的凋亡。
147.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述对象中 造成与所述靶结构反应的自身疫苗作用。
148.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂是DNA插入剂或其卤代衍 生物。
149.根据权利要求64的方法，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节剂。
150.根据权利要求65的方法，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节剂。
151.根据权利要求64的方法，其中所述至少一种能量调节剂是多种能量调节剂，其中 初始能量通过所述多种能量调节剂之间的级联能量传递被转化成活化所述至少一种可活 化药剂的能量。
152.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼内的活 性剂，其中在暴露于所述初始能量源后，所述光笼与所述活性剂解离，使得所述活性剂可用。
153.根据权利要求64的方法，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼内的活 性剂，其中在暴露于所述至少一种能量调节剂重新发射的作为所述至少一种可活化药剂之 活化能的能量后，所述光笼与所述活性剂解离，使得所述活性剂可用。
154.根据权利要求63的方法，其中靶结构的所述预定细胞改变通过导致靶细胞中细 胞增殖速率提高或降低来治疗所述细胞增殖病症。
155.根据权利要求64的方法，其中所述初始能量源是除红外能以外比UV-A、可见光能 或近红外能更低的能量源，所述至少一种能量调节剂将该初始能量转化成UV-A、可见光或 近红外能。
156.根据权利要求64的方法，其中如果初始能量是红外能，则活化所述可活化药剂的 能量不是UV或可见光能。
157.根据权利要求64的方法，其中所述至少一种能量调节剂是选自下列的一项或多 项生物相容性荧光金属纳米颗粒、荧光金属氧化物纳米颗粒、用荧光金属涂覆的金属氧 化物纳米颗粒、荧光染料分子、金纳米颗粒、银纳米颗粒、用金涂覆的银纳米颗粒、用聚酰 胺-胺树枝状聚合物包封的水溶性量子点、萤光素酶、生物相容性磷光分子、联合电磁能收 获分子以及显示出强发光的镧系元素螯合物。
158.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量通过细光纤施加。
159.根据权利要求63的方法，其还包括封闭剂，其中所述封闭剂能够封闭所述至少一 种可活化药剂在其活化之前的吸收。
160.根据权利要求159的方法，其中所述靶结构是靶细胞，并且其中所述封闭剂减慢 非靶标细胞中的有丝分裂，同时允许靶细胞保持异常的有丝分裂速率。
161.根据权利要求63的方法，其中所施加的初始能量和至少一种可活化药剂在活化 后在对象中产生不足以产生细胞裂解的单线态氧水平。
162.根据权利要求161的方法，其中单线态氧产生的量小于109个单线态氧分子/细胞。
163.根据权利要求162的方法，其中单线态氧产生的量小于0.32X ΙΟ"3摩尔/升。
164.根据权利要求64的方法，其中所述能量调节剂特异性定位于所述靶结构周围、所 述靶结构上或所述靶结构中。
165.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变导致所述靶结构的破坏或失活。
166.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变不导致所述靶结构的破坏或失活。
167.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是真核细胞。
168.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是原核细胞。
169.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是亚细胞结构，例如细胞膜、线粒体、细 胞核或其他细胞器。
170.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是胞外结构。
171.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是病毒或朊病毒。
172.根据权利要求63的方法，其中所述可活化药剂包含光敏蛋白质，其在暴露于所述 初始能量源后调节脑中的信号转导事件。
173.根据权利要求64的方法，其中所述能量调节剂将所施加的初始能量转化成UV-A 或可见光能，其之后原位活化所述可活化药剂。
174.根据权利要求173的方法，其中所述初始能量源是具有比所得UV-A或可见光能更 高之能量的能量源。
175.根据权利要求173的方法，其中所述初始能量源是具有比所得UV-A或可见光能量 更低之能量的能量源。
176.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变增强所述靶结构的表达、促进其生长 或者增加其量。
177.根据权利要求63的方法，其中与相似的未处理靶结构相比，所述预定改变增强、 抑制或稳定所述靶结构的通常生物活性。
178.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变使所述靶结构的免疫学或化学特性 发生改变。
179.根据权利要求178的方法，其中所述靶结构是化合物，其被所述预定改变修饰为 具有更高或更低的抗原性或免疫原性。
180.根据权利要求68的方法，包括将初始能量施加到所述至少一种能量调节剂和/或 产生激发子的能量调节剂，其将初始能量改变成被至少一种等离子体活性剂增强的能量。
181.根据权利要求68的方法，其中所述至少一种能量调节剂和/或产生激发子的能量 调节剂改变被等离子体活性剂增强的能量，使得所改变的能量活化所述可活化药剂。
182.根据权利要求69的方法，包括将初始能量施加到所述至少一种能量调节剂和/或 产生激发子的能量调节剂，其将初始能量改变成被至少一种等离子体活性剂增强的能量。
183.根据权利要求69的方法，其中所述至少一种能量调节剂和/或产生激发子的能量 调节剂改变被等离子体活性剂增强的能量，使得所改变的能量活化所述可活化药剂。
184.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量源是化学能量源。
185.根据权利要求64的方法，其还包括向对象施用设置成接收和发送无线电波的纳 米管，其中所述初始能量是无线电波，并且其中所述无线电波被所述至少一种能量调节剂 接受并转变成活化所述至少一种可活化药剂的能量。
186.治疗对象中由靶结构所介导的状态、病症或疾病的方法，其包括a.修饰一个或多个细胞以掺入发射光子的修饰或物质；b.将经修饰的细胞插入所述对象的靶部位；和c.施用至少一种可活化药剂，其能够被从所述经修饰细胞发出的光子所活化，以导致 靶结构的预定改变。
187.根据权利要求186的方法，其中所述一个或多个细胞是在所述修饰前取出的所述 对象的自身细胞。
188.根据权利要求186的方法，其中所述发射光子的修饰或物质选自发光基因；磷光 化合物、化学发光化合物、生物发光化合物和发光的酶。
189.根据权利要求186的方法，其中所述靶部位是肿瘤。
190.根据权利要求186的方法，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述对象中 造成与所述靶细胞反应的自身疫苗作用。
191.根据权利要求186的方法，其中所述靶结构的预定改变诱导该靶细胞的凋亡。
192.一种计算机实施的系统，其包括在其上提供有存储介质的中央处理器(CPU)；可激发化合物的数据库；用于鉴定和设计能够与靶细胞结构或组分结合的可激发化合物的第一计算模块；和预测所述可激发化合物的共振吸收能的第二计算模块，其中，所述系统在选择好靶细胞结构或组分之后计算出能够与所述靶结构结合的可激 发化合物，然后进行计算以预测所述可激发化合物的共振吸收能。
193.根据权利要求192的计算机实施的系统，其还包括与CPU相连的能量初始源，其中 在计算所述可激发化合物的共振吸收能之后，所述系统指导所述能量初始源向所述可激发 化合物提供所计算的共振吸收能。
194.用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的试剂盒，包括至少一种选自下列的试剂能量调节剂、等离子体活性剂及其组合；-其中如果存在所述能量调节剂，则其将初始能量升级或降级成能够直接或间接地导 致靶结构中预定改变的活化能；-其中如果存在所述表面等离子体活性剂，则其增强或改变所施加的初始能量或者由 能量调节剂所产生的活化能，或者以上两者；和一个或多个适于以稳定形式存储所述试剂的容器。
195.根据权利要求194的试剂盒，其还包含向对象施用所述至少一种试剂的说明。
196.根据权利要求194的试剂盒，其中所述至少一种试剂包含至少一种能量调节剂， 其中所述至少一种能量调节剂是选自下列的一项或多项生物相容性荧光金属纳米颗粒、 荧光金属氧化物纳米颗粒、用荧光金属涂覆的金属氧化物纳米颗粒、荧光染料分子、金纳米 颗粒、银纳米颗粒、用金涂覆的银纳米颗粒、用聚酰胺-胺树枝状聚合物包封的水溶性量子 点、萤光素酶、生物相容性磷光分子、联合电磁能收获分子以及显示出强发光的镧系元素螯 合物。
197.根据权利要求194的试剂盒，其还包括至少一种可活化药剂。
198.根据权利要求197的试剂盒，其还包括用于向对象施用所述至少一种可活化药剂 和至少一种试剂的说明以及通过施加初始能量来活化所述至少一种可活化药剂的说明，所 述至少一种试剂选自能量调节剂、等离子体活性剂及其组合。
199.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
200.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂选自补骨脂素类、 芘胆留醇油酸酯、吖啶、吓啉、荧光素、罗丹明、16-di azor cor t i sone、乙锭、博来霉素的过 渡金属络合物、去糖基博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪、维生素K类、 维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物、 porphorinporphyrins,染料和吩噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌和蒽醌。
201.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香豆素、 卟啉或其衍生物。
202.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
203.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是以下的一种7， 8- 二甲基-10-核糖醇基异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤 二核苷酸、咯嗪单核苷酸、四磺酸酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁。
204.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂与能够与靶结构上或 靶结构附近的受体部位结合的载体相偶联。
205.根据权利要求204的试剂盒，其中所述载体是以下的一种胰岛素、白介素、胸腺 生成素或转铁蛋白。
206.根据权利要求204的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所述载 体相偶联。
207.根据权利要求204的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与所述 载体相偶联。
208.根据权利要求204的试剂盒，其中所述受体部位是以下的一种有核细胞的核酸、 有核细胞的抗原位点或表位。
209.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂对所述靶结构具有亲 和力。
210.根据权利要求197的试剂盒，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述至少一种可活 化药剂能够优先被该靶细胞吸收。
211.根据权利要求194的试剂盒，其中靶结构是靶细胞，并且所述预定改变是该靶细 胞的凋亡。
212.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述对象中造成与所述靶结构反应的自身疫苗作用。
213.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是DNA插入剂或其卤 代衍生物。
214.根据权利要求194的试剂盒，其中所述至少一种试剂是至少一种能量调节剂。
215.根据权利要求214的试剂盒，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节剂。
216.根据权利要求214的试剂盒，其中所述至少一种能量调节剂是多种能量调节剂， 其中初始能量通过所述多种能量调节剂之间的级联能量传递被转化为活化能。
217.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼内的 活性剂，其中在暴露于初始能量源后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
218.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼内的 活性剂，其中在暴露于所述至少一种能量调节剂再发射的作为至少一种可活化药剂之活化 能的能量之后，所述光笼与活性剂分离，使得活性剂可用。
219.根据权利要求214的试剂盒，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节剂， 并与至少一种可活化药剂相偶联。
220.根据权利要求214的试剂盒，其包含多种能量调节剂，其能够通过所述多种能量 调节剂之间的级联能量传递将初始能量转化为活化所述至少一种可活化药剂的活化能。
221.根据权利要求194的试剂盒，其中所述至少一种试剂是至少一种等离子体活性剂。
222.根据权利要求194的试剂盒，其中所述至少一种试剂是至少一种能量调节剂与至 少一种等离子体活性剂的组合。
223.根据权利要求221的试剂盒，其中所述至少一种等离子体活性剂是具有多等离子 体共振模式的PEPST探针。
224.根据权利要求221的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是包含等离子体活性金属 纳米结构的PEPST探针。
225.根据权利要求224的试剂盒，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米立方 体、纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
226.根据权利要求221的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离子体 活化方案之多种结构的PEPST探针。
227.根据权利要求226的试剂盒，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
228.根据权利要求221的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的激发 子诱导光疗法(EIP)探针。
229.根据权利要求222的试剂盒，其中所述至少一种等离子体活性剂是具有多等离子 体共振模式的PEPST探针。
230.根据权利要求222的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是包含等离子体活性金属 纳米结构的PEPST探针。
231.根据权利要求230的试剂盒，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米立方 体、纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
232.根据权利要求222的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离子体 活化方案之多种结构的PEPST探针。
233.根据权利要求232的试剂盒，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
234.根据权利要求222的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的激发 子诱导光疗法(EIP)探针。
235.根据权利要求221的试剂盒，其还包含至少一种可活化药剂。
236.根据权利要求222的试剂盒，其还包含至少一种可活化药剂。
237.用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的药物组合物，其包含选自能量调节剂、等离子体活性剂及其组合的至少一种试剂；和可药用载体。
238.根据权利要求237的药物组合物，其还包含化学能量源。
239.根据权利要求238的药物组合物，其中所述化学能量源选自磷光化合物、化学发 光化合物、生物发光化合物和发光酶。
240.根据权利要求237的药物组合物，其中所述至少一种试剂包含至少一种能量调节 剂，其中所述至少一种能量调节剂是选自以下的一项或多项生物相容性荧光金属纳米颗 粒、荧光金属氧化物纳米颗粒、用荧光金属涂覆的金属氧化物纳米颗粒、荧光染料分子、金 纳米颗粒、银纳米颗粒、用金涂覆的银纳米颗粒、用聚酰胺-胺树枝状聚合物包封的水溶性 量子点、萤光素酶、生物相容性磷光分子、联合电磁能收获分子以及显示出强发光的镧系元 素螯合物。
241.根据权利要求237的药物组合物，其还包含至少一种可活化药剂。
242.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
243.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂选自补骨脂 素类、芘胆留醇油酸酯、吖啶、吓啉、荧光素、罗丹明、16-di azor cor t i sone、乙锭、博来霉 素的过渡金属络合物、去糖基博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪、维生素K 类、维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物、 porphorinporphyrins,染料和吩噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌和蒽醌。
244.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香 豆素、吓啉或其衍生物。
245.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
246.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是以下的一种 7，8- 二甲基-10-核糖醇异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤 二核苷酸、咯嗪单核苷酸、四磺酸酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁。
247.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂与能够与靶结构 上或靶结构附近的受体部位结合的载体相偶联。
248.根据权利要求247的药物组合物，其中所述载体是以下的一种胰岛素、白介素、 胸腺生成素或转铁蛋白。
249.根据权利要求M7的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所 述载体相偶联。
250.根据权利要求247的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与 所述载体偶联。
251.根据权利要求247的药物组合物，其中所述受体部位是以下的一种有核细胞的 核酸、有核细胞的抗原位点或表位。
252.根据权利要求247的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂对所述靶结构具 有亲和力。
253.根据权利要求252的药物组合物，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述至少一种 可活化药剂能够优先被该靶细胞所吸收。
254.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述预定改变 是该靶细胞的凋亡。
255.根据权利要求252的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述 对象中造成与所述靶结构反应的自身疫苗作用。
256.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是DNA插入剂或 其卤代衍生物。
257.根据权利要求237的药物组合物，其中所述至少一种试剂是至少一种能量调节剂。
258.根据权利要求257的药物组合物，其中所述至少一种试剂是单种能量调节剂。
259.根据权利要求257的药物组合物，其中所述至少一种能量调节剂是多种能量调节 剂，其中初始能量通过所述多种能量调节剂之间的级联能量传递转化为实现靶结构修饰的 活化能。
260.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼 内的活性剂，其中在暴露于初始能量源之后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
261.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼 内的活性剂，其中在暴露于所述至少一种能量调节剂再发射的作为至少一种可活化药剂之 活化能的能量之后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
262.根据权利要求257的药物组合物，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节 剂，并与至少一种可活化药剂相偶联。
263.根据权利要求257的药物组合物，其中所述至少一种能量调节剂是多种能量调节 剂，其能够通过所述多种能量调节剂之间的级联能量传递将初始能量转化成活化至少一种 可活化药剂的活化能。
264.根据权利要求237的药物组合物，其中所述至少一种试剂是等离子体活性剂。
265.根据权利要求237的药物组合物，其中所述至少一种试剂是至少一种能量调节剂 与至少一种等离子体活性剂的组合。
266.根据权利要求沈4的药物组合物，其中所述至少一种等离子体活性剂是具有多等 离子体共振模式的PEPST探针。
267.根据权利要求沈4的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是包括等离子体活性 金属纳米结构的PEPST探针。
268.根据权利要求沈7的药物组合物，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米 立方体、纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
269.根据权利要求沈4的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离 子体活化方案之多种结构的PEPST探针。
270.根据权利要求沈9的药物组合物，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
271.根据权利要求沈4的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的 激发子诱导光疗法(EIP)探针。
272.根据权利要求沈5的药物组合物，其中所述至少一种等离子体活性剂是具有多等 离子体共振模式的PEPST探针。
273.根据权利要求沈5的药物组合物，其中等离子体活性剂是包括等离子体活性金属 纳米结构的PEPST探针。
274.根据权利要求273的药物组合物，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米 立方体、纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
275.根据权利要求沈5的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离 子体活化方案之多种结构的PEPST探针。
276.根据权利要求275的药物组合物，其中所述等离子体活化方案是NIR和/或X射线。
277.根据权利要求沈5的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的 激发子诱导光疗法(EIP)探针。
278.根据权利要求沈4的药物组合物，其还包含至少一种可活化药剂。
279.根据权利要求237的药物组合物，其还包含至少一种可活化药剂。
280.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
281.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂选自补骨脂 素类、芘胆留醇油酸酯、吖啶、吓啉、荧光素、罗丹明、16-diazorcortisone、乙锭、博来霉 素的过渡金属络合物、去糖基博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪、维生素K 类、维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物、 porphorinporphyrins,染料和吩噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌和蒽醌。
282.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香 豆素、吓啉或其衍生物。
283.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
284.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是以下的一种 7，8- 二甲基-10-核糖醇异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤 二核苷酸、咯嗪单核苷酸、四磺酸酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁。
285.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂与能够与靶结构 上或靶结构附近的受体部位结合的载体相偶联。
286.根据权利要求观5的药物组合物，其中所述载体是以下的一种胰岛素、白介素、 胸腺生成素或转铁蛋白。
287.根据权利要求观5的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所 述载体相偶联。
288.根据权利要求观5的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与 所述载体相偶联。
289.根据权利要求观5的药物组合物，其中所述受体部位是以下的一种有核细胞的 核酸、有核细胞的抗原位点或表位。
290.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂对所述靶结构具 有亲和力。
291.根据权利要求四0的药物组合物，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述至少一种 可活化药剂能够优先被该靶细胞吸收。
292.根据权利要求279的药物组合物，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述预定改变 是该靶细胞的凋亡。
293.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述 对象中造成与所述靶结构反应的自身疫苗作用。
294.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是DNA插入剂或 其卤代衍生物。
295.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼 内的活性剂，其中暴露于初始能量源后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
296.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼 内的活性剂，其中在暴露于所述至少一种能量调节剂发射的作为所述至少一种可活化药剂 之活化能的能量之后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
297.根据权利要求237的药物组合物，其还包含至少一种具有补充性治疗或诊断效果 的添加剂，其中所述添加剂是选自以下的至少一种抗氧化剂、辅剂、化学能量源及其组合。
全文摘要
用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的产品、组合物、系统和方法，包括治疗由靶结构(例如病毒、细胞、亚细胞结构或胞外结构)介导或与其相关的状态、病症或疾病。该方法可通过以下方式以非侵入性的形式原位进行，向对象施加初始能量，从而直接产生或通过调节剂产生对靶结构的影响或改变。该方法还可如下进行原位向对象施加初始能量，由此直接激活或者通过能量调节剂激活药剂(任选地在一种或多种等离子体活性剂存在下进行)，由此产生对靶结构的影响或改变。含有由此配制或设置的产品或组合物的试剂盒以及用于实施这些方法的系统。
文档编号A61K39/395GK102056625SQ200980121111
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月2日 优先权日2008年4月4日
发明者哈罗德·瓦尔德, 图安·沃迪赫, 弗雷德里克·A·博尔克 申请人:免疫之光有限责任公司, 杜克大学
技术领域：
本发明涉及治疗对象中疾病或病症的方法和系统，其提供了对正常健康细胞与具 有疾病或病症的细胞(下文称“靶细胞”)之间更好的区分，并且优选地可使用非侵入性或 最低侵入性的方法进行。
背景技术：
光牛物调节光生物调节也称为低强度激光疗法(low level laser therapy，LLLT)、冷激光疗 法和激光生物刺激，是新出现的医学及兽医学技术，其中暴露于低强度激光可刺激或抑制 细胞功能，产生有益的临床效果。波长、强度、持续时间和治疗间隔的“最佳”组合是复杂的， 有时对于需要不同治疗参数和技术的不同疾病、损伤和功能障碍而言还存在争议。例如，一定强度下一定波长的光(激光、LED或其他单色光源所产生的)会辅助组 织再生、消除炎症、止痛和增强免疫系统。其确切机制仍在研究之中并且有争论，但是都一 致认为其机制是光化学的，而不是热相关的。观察到的生物及生理效应包括细胞膜通透性 的变化，以及三磷酸腺苷和一氧化氮的上调和下调。所有光诱导的生物效应都取决于辐照的参数(波长、剂量、强度、辐照时间、靶 细胞深度、连续波还是脉冲模式、脉冲参数)。(参见例如，KaruIT，Low-Power Laser Therapy，，，Biomedical Photonics Handbook, Vo-Dinh T.编辑，CRC Press, Boca Raton, FL，48-1至48-25页，Q003))。激光平均功率通常是l_500mW ；—些高峰值功率、短脉冲宽度 的装置为1-100W，通常脉冲宽度为200ns。这样，平均光束幅照度通常为10mW/Cm2-5W/Cm2。 波长通常为600-1000nm。红光至近红外(NIR)区域是光生物调节优选的。也可使用其他波 长，例如用于神经元的UV光以及用于前列腺组织的绿光。最大生物应答在620、680、760和 820_830nm辐照下发生。(Karu Tl，等，(1998). TheScience of Low Power Laser Therapy. Gordon and Breach Sci. Publ. , London)。仅有激光可成功辐照大体积且相对更深层的组 织(例如内耳和中耳疾病，受伤的坐骨神经或视神经，炎症)。LED用于对表面损伤的辐照。光接受器必须首先吸收用于辐照的光。促成电子激发态之后，来自这些状态的初 级分子过程可在细胞水平导致可测量的生物效应(通过次级生化反应，或者光信号转导级 联，或者细胞信号转导)。真核细胞在红光至OTR区域的光接受器被认为是位于细胞线粒体 中的呼吸链细胞色素C氧化酶的终末酶(terminal enzyme)。在紫至蓝光谱区域，黄素蛋白 (例如呼吸链起始处的NADH脱氢酶)也是光接受器之一。
光生物调节的临床应用包括例如治疗软组织和骨损伤、慢性疼痛、伤口愈合、神经 再生、感觉再生/恢复以及甚至可能解决病毒和细菌感染、治疗神经疾病和精神疾病(例 如癫痫症和帕金森病)(例如 Zhang F.，等，Nature，446 :617-9 (April 5,2007 ；Han X.， 等，PloS ONE, 2 (3) :e299 (March 21,2007) ；Arany PR，等，Wound Repair Regen. , 15(6) 866-74(2007) ；Lopes CB，等，Photomed. Laser Surg. , 25 (2) :96-101 (2007)) 一种显示 出很有前景的临床应用是治疗炎症，其中位置及剂量特异性激光辐照的抗炎作用与NSAID 产生相似的结局，但是没有潜在的有害副作用(Bjordal JM, CouppeC, Chow RT, Tuner J, Ljunggren EA (2003). “ A systematic review of low level lasertherapy with location-specific doses for pain from chronic j oint disorders" . The Australian journal of physiotherapy 49(2) : 107—16)。OTR光处理可预防培养的神经元(脑)细胞的细胞死亡(凋亡)(Wong-Reiley MT, 等，JBCJ80(6) :4761-71 (2005)) 0特定波长的光可促进细胞增殖以活化线粒体——细胞 中通过细胞色素C氧化酶产生能量的细胞器。OTR治疗可增强线粒体功能并刺激抗氧化剂 保护途径。OTR治疗可增强线粒体功能并刺激抗氧化剂保护途径的证据来自使用帕金森病 (PD)实验室模型(培养人多巴胺能神经元细胞)进行的光生物调节实验(Whelan H.等， SPIE, Newsroom, pages 1-3 (2008))。还已显示，在赤潮鞭毛藻海洋卡盾藻(Chattonella antique)中光对细胞生长 和分裂既具有诱导作用又具有抑制作用(Nemote Y.，Plant and CellPhysiol.，26 (4) 669-674(1985))。当可激发细胞(例如神经元、心肌细胞)受到单色可见光的辐照时，光接受器也被 认为是呼吸链的组分。从实验数据中可明显看出(Karu，T. I.，(2002). Low-power laser therapy. In :CRC Biomedical Photonics Handbook, T. Vo—Dinh, Editor-in-Chief, CRC Press, Boca Raton (USA))，辐照可通过线粒体的吸收而在非色素可激发细胞中导致生理和 形态变化。后来，用神经元进行了有关低功率激光疗法的类似辐照实验。80年代，曾显示氦 氖激光辐射改变了神经的放电模式；还发现，使用氦氖激光进行的透皮辐照模拟了行为反 射的外周刺激作用。发现这些发现与疼痛治疗有关(Karu Tl，等，Q002))。当光接受器吸收光子时，发生电子激发，然后由较低激发态发生光化学反应(单 线态和三线态)。也已知，吸收中心的电子激发改变了其氧化还原特性。截至目前，文献中已 有对五种初级反应的讨论(Karu Tl，等，(2002))。它们中的两种与氧化还原特性的改变有 关，两种机制包括产生反应性氧物质(reactive oxygen species,ROE) 0另外，也可能诱导 对吸收发色团的局部瞬时(极短时间)加热。这些机制的细节可见于(Karu Tl，等，(2002)； KaruTI,等，(1998). The Science of Low Power Laser Therapy. Gordon andBreach Sci. Publ. , London)。通过活化呼吸链而进行的光生物作用被认为是细胞中存在的普遍机制。此类细胞 代谢活化的关键事件由于细胞氧化还原电势向更氧化的方向偏移以及由于ATP额外合成 而发生。对辐照的易感性以及活化的能力取决于辐照细胞的生理状态总氧化还原电势向 更具还原性状态移动(例如一些病理状况)的细胞更易感于辐照。而最终光生物反应的特 异性不在呼吸链中初级反应的水平上决定，而是在细胞信号级联中的转录水平决定。在一 些细胞中，仅有细胞代谢的部分活化通过该机制发生(例如淋巴细胞的氧化还原引发)。
远红外和OTR辐射已显示促进伤口愈合，例如感染性、缺血性和含氧量低的伤 口 (ffong-Reley, WTT, JBC, 280 (6) :4761-4771 (2005))。在甲醇毒性啮齿动物模型中， 红至OTR辐射还保护视网膜抵抗甲醇产生的甲酸的毒性作用，并可增强从视网膜损伤和 其他推测线粒体功能障碍在其中起作用的眼部疾病中恢复(Eells JT.，PNAS，100(6) 3439-44(2003))。光生物调节的其他临床应用有通过顶激光辐照修复软组织和骨组织 (Martinez ME，等，Laser inMed. Sci. , 2007) 0侵入性激光辅助吸脂术是最近开发的方法， 其中通过管将激光纤维引入皮肤中并直接到达脂肪细胞，造成细胞破裂并作为液体流出 (Kim KH, Dermatol. Surg. ,32(2) :241-48 (2006))。该区域周围的组织被凝固。但是，光生 物调节的另一个应用是非手术的静脉曲张治疗(静脉内激光疗法)，其中激光穿过切口和 曲张静脉的全长(Kim HS, J. Vase. Interv. Radiol.，18 (6) 811 (2007)) 0 当激光缓慢撤出 时，对静脉壁加热，导致静脉永久性闭合和消失。技术进步(例如激光)重新定义了前列腺增大的手术治疗。绿色激光是一种使得 增大的前列腺组织蒸发并除去的激光(Heinrich E. ,Eur. Urol. ,52(6) =1632-7 (2007)) .if 光颜色(绿色)的重要性是这导致被红细胞中所含的血红蛋白吸收，而不被水吸收。该方 法也可称为激光前列腺切除术或者激光经尿道前列腺切除(Transurethral resection of the prostate，TURP)。该技术包括用激光扫射增大的前列腺，直至达到前列腺的包膜。通 过除去该部分前列腺，患者能够更容易通过前列腺中完全开放的通道来排泄。该方法需要 在全身或脊椎麻醉下进行。该方法的优点是，由于与常规手术相比流血较少，所以甚至服用 血液稀释剂(例如阿司匹林，以预防中风)的患者也可以治疗。光生物调节应用的另一个范围是用光直接控制脑细胞活动。该技术是基于OTR光 谱法，与其他方法例如功能性磁共振成象和正电子发射断层摄影相比更易于使用且价格低 廉。每当脑的区域被活化时，该部分的脑就会利用更多的氧。该技术通过测量脑中血 流和氧消耗来进行。OTR激光二极管所发射的光通过光纤输送到人的头部。光穿透颅骨，在 其中评估脑的氧含量和血容量。然后，通过光纤收集散射光，发送给检测器，由计算机进行 分析。通过检查有多少光散射以及有多少被吸收，可对与大脑活动有关的脑部分以及提取 信息进行定位。通过测量散射，确定哪里的神经元正在放电。这意味着，科学家可同时检测 血灌注和神经活动。该技术可用于许多诊断、预后和临床应用。例如，可用于发现儿童中的 血肿，以研究睡眠呼吸暂停期间脑中的血流，以及每天或者甚至每小时(这无法使用MRI实 现)监测中风患者的恢复。为了验证该技术，比较通过OTR光谱法以及通过功能性MRI(目 前脑研究中的“金标准”)同时获得的脑中血红蛋白氧浓度。使用这两种方法来产生手指动 作和静止的周期性顺序刺激过程中脑运动皮层的功能图。显示了与手指运动相关的运动皮 层中血红蛋白信号与MRI信号之间的空间重叠。研究人员还证明了由于脑活动导致的散射 变化与血红蛋白氧含量之间的关联。与快速神经元信号相关的散射变化来自完全相同的位 置。低强度激光-氧癌症治疗是光生物调节的另一种应用。光-氧效应(light-oxygen effect, L0E)涉及低光学剂量的光辐射通过对溶解于生物系统中的分子氧进行直接光 激发以使其转化为单线态从而活化或破坏生物系统，即从溶解于细胞的A进行分子单 线态氧的光产生，类似于光动力效应aakharovSD，等，Quantum Electronics, 29 (12)1031-53(1999))。其显示，氦氖激光辐射在有或没有光敏剂的情况下破坏肿瘤细胞。可由 小光学剂量来激活L0E，与光动力效应(photodynamic effect, PDE)形式的类似情况相比 低4-5个数量级。使用“笼”分子和光敏蛋白质的光牛物激活这类光生物调节方法分为两个主要类型一类方法使用光将化合物从笼中放出， 随后变为有生化活性的，与下游效应子结合。例如，该方法包括将“笼”化合物施加于样品， 然后使用光打开笼以引发反应。修饰的谷氨酸可用于发现神经元之间的兴奋性连接，因为 出笼的谷氨酸模拟一个神经元接触到另一个时的天然突触活动。该方法用于阐明神经元 功能以及对脑切片进行成像，使用例如双光子谷氨酰胺出笼(Harvey⑶，等，Nature,450 1195-1202(2007) ；Eder M，等，Rev. Neurosci.，15 167-183 Q004))。其他信号分子可通过 UV光刺激来释放，例如GABA、第二信使(例如Ca2+和Mg2+)、卡巴胆碱、辣椒辣素和ATP(Zhang F.等，2006)。另一个主要的光刺激方法是使用光来活化光敏蛋白质，例如视紫红质(ChR2)，其 随后可激发表达视蛋白的细胞。已显示，通道视紫红质-2(Channelrh0d0pSin-2)( 一种含有光传感器和阳离子通 道的整体蛋白(monolithic protein))提供了合适速度和幅度的电刺激以激活神经元峰值 放电。最近，光抑制(光对神经活动的抑制)随着诸如光活化氯化物泵卤素视紫红质的分 子应用于神经控制而成为可能。综上，蓝光活化的通道视紫红质-2和黄光活化的氯化物泵 卤素视紫红质使得可以实现神经活动的多颜色光活化和沉默。ChR2光刺激包括使ChR2基因靶向至神经元，并用光脉冲刺激表达ChR2蛋白的 神经元。已进行了体外和小鼠中的体内实验，其通过使用光纤将光递送进入下丘脑外侧区 而进行的体内脑深部光刺激来实施(Adamantidis AR，等Nature 450 =420-425 (2007)) ChR2的基因靶向允许仅刺激确定的细胞亚群，避免了添加笼内谷氨酸的需要，有利于体内 光刺激(Wang H.，等，PNAS，104(19) :8143-48 (2007))。ChR2光刺激已用于恢复视力损伤 的小鼠中的视觉活动，在线虫和果蝇中引发行为应答(Wang H.，等，2007)。小鼠中ChR2 辅助光刺激所诱导的强联想学习开启了在体内研究感受和认知流程基础的大门(Huber D.，等，2007)。此类神经元靶向和刺激可能具有临床应用，例如脑深部刺激以治疗帕金 森病及其他病症，控制行为、感受和认知特征，以及用于对脑如何工作进行成像和研究 (Zhang F.，等，NatureMethods, 3 (10) :785-792(2006) ；Wong-Riley MT.，等，JBC, 280 (6) 4761-4771(2005))ο另一个基因氯泵(NpHR)，其借自称为古细菌的一种微生物，可使得神经元在黄光 存在下活动性更低。两种基因ChR2和NpHR的组合目前可使得神经元服从光脉冲，像驾驶 员服从交通信号那样蓝光代表“前进”(发射信号)，黄光代表“停止”(不发射)。光敏蛋白质可通过多种技术引入细胞或活对象，包括电穿孔、DNA显微注射、病毒 递送、脂质体转染和磷酸钙沉淀。第三种光刺激技术是对离子通道和受体进行化学修饰，以使得它们具有光应答 性。细胞中一些最基本的信号机制包括释放和摄取Ca2+离子。Ca2+涉及对受精、分化、增殖、 凋亡、突触可塑性、记忆的控制以及轴突的发育。已显示，Ca2+波可由紫外线辐照(单光子吸 收)和OTR辐照(双光子吸收)来诱导，其通过释放笼中的Ca2+、胞外嘌呤信使hsP3 (BraetK.，等，CellCalcium, 33 =37-48(2003))或者离子通道配体(Zhang F.，等，2006)来实现。用光直接控制脑细胞活动是用于用神经回路进行实验的新方法，可产生针对一些 病症的治疗。该成果是通往以毫秒时间尺度对神经回路动态进行作图以查看这些动态中的 损伤是否导致严重的精神病学症状这一目标的一个步骤。了解不同神经元的作用最终可帮 助研究人员弄清健康和不健康的脑回路的原理。例如，如果该技术的使用能够显示特定类 型神经元活动的改变构成症状的基础，则该发现会使得能够开发靶向性的基因或药物治疗 以修复这些神经元。可以想象，总有一天用光直接控制神经元活动本身可成为一种治疗。在活生物体中，科学家能够使得线虫(C. elegans)在其遗传改变的运动神经元暴 露于通过显微镜加强的黄光脉冲时停止游泳。在一些实验中，暴露于蓝光导致线虫在平时 以不会运动的方式摆动。当光关掉时，线虫恢复其正常行为。同时，在提取自小鼠的活体脑组织实验中，研究人员能够使用该技术导致神经元 以毫秒级时间发出信号或停止信号，如同它们天然地那样。其他实验显示，暴露于所述光线 似乎对细胞没有有害作用。一旦暴露结束，它们就恢复到正常功能。视神经控制的最直接应用是用神经回路进行实验，以确定为什么不健康的回路无 法工作以及健康的回路是怎样工作的。例如，在帕金森病患者中，研究人员已显示，细胞的电“脑深部刺激”可帮助患者， 但是他们不知道到底是为什么。通过使研究人员选择性刺激或阻遏脑中不同的神经元，光 刺激技术可帮助确定具体哪种神经元受益于脑深部刺激。这可使具有某些不希望副作用电 疗法更具靶向性。另一个潜在应用是使用刺激性神经通信进行实验。因为神经元通过产生信号模式 进行通信(有时为开有时为关，类似于二进制计算机代码的0和1)，所以以这些模式的蓝光 和黄光闪光可迫使神经元发射对应于真实神经指令的信息。将来，这可允许研究人员测试 和调谐复杂的神经行为。沿着这条路更远的将来，人工刺激神经信号(例如运动指令)的 能力可使得医生能够连同受损脊柱中的阻塞，或许能够恢复瘫痪患者四肢的一些功能。最后，该技术可用于弄清健康大脑的大量未知功能。LLLT、冷激光疗法和激光生物刺激的问题目前用于生物刺激的激光系统不允许在没有手术侵入的情况下在厚组织深处的 区域进行光生物调节。激光疗法主要在表面或接近表面的靶细胞和组织中进行，这是因为 用于光生物调节和光生物刺激的紫外线和红至OTR辐射的穿透不超过皮肤表面之下数厘 米。另外，脑细胞的成像和刺激主要在薄的脑切片中或者薄的细胞单层或悬液中是可能的。 对于更深组织的原位激光治疗，对象接受多种侵入性手术方法，例如通过切口将纤维侵入 性插入到脂肪层或静脉中，将辐射源植入深部组织，或者将玻璃窗植入到桶状皮层(Huber D.，等，Nature,451 :61-66(2007)).公认与现有光生物调节方法有关的另一个问题在于对 正常细胞和靶细胞的区分。光疗法光疗法中有两种主要的反应类型(1) I型反应涉及电子和氢原子，其在光活性分子(也称为光敏剂)与底物或溶剂 分子之间转移。氧可参与随后的反应例如光分离置换发和PUVA中的补骨脂素。(2) II型反应涉及从最低三线态的PA分子传递能量到基态的氧而形成单线态氧例如光动力学治疗(Photodynamic Therapy, PDT)光动力学治疗(PDT)是一种使用光敏剂和激光来杀伤细胞的治疗方式。PDT是相 对新的基于光的治疗，其最近被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗早期和晚期的 肺癌。其他国家也已批准PDT用于多种癌症的治疗。不像化学疗法、辐照和手术，PDT可 用于治疗所有细胞类型，不论是小细胞还是非小细胞肿瘤。PDT包括使用光对特定光敏药 物类型的作用通过体内光动力学作用来破坏或修饰组织，从而对疾病例如癌症进行治疗。 [Dougherty Τ. J. and Levy J. G. , "Photodynamic Therapy and ClinicalAppIications", in Biomedical Photonics Handbook,Vo-Dinh Τ. ,Ed. ,CRCPress,Boca Raton FL(2003)]。 最初开发用于治疗多种癌症的PDT现在已用于包括治疗癌前病症，例如光化性角化病、巴 雷特食管高等级发育不良，以及非癌病症，例如多种眼病，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)。 光动力学治疗(Wiotodynamic Therapy,PDT)在全世界被批准用于多种癌症(肺、食管)和 AMD。PDT过程需要三个要素(1) PA药物(即光敏剂)，(2)可激发光敏剂的光和(3)内 源氧。推定的细胞毒性物质是单线态氧，根据II型光化学过程形成的基态三线态氧的电子 激发态，如下所述。PA+hv — 1PA * (S)激发1PA * (S) -3PA * (T)单线态到三线态的系间跨越3PA * (T)+O2 — 1O * 2+PA 从药物到单线态氧的能量转移其中PA =基态的光敏药物；1PA * (S)=激发的单线态；3PA * (T)=激发的三线 态；1OW2=单线激发态氧因为三线态具有相对长的寿命(毫秒至秒)，因此仅有发生了有效的系间跨越至 激发三线态的光敏剂有充分的时间与氧碰撞以产生单线态氧。基态与单线态氧之间的能 量差为94. ^ij/mol，对应于 1270nm的近红外跃迁。临床使用的大多数PA光敏剂具有 40-60 %的三线态量子产率，单线态氧产率略低。竞争过程包括通过荧光失活至基态或内部 转换的能量损失(能量损失到环境或周围介质)。但是，尽管单线态氧的高产率是理想的，但却不足以使光敏剂用于临床。药 代动力学、药效学、体内稳定性和可接受毒性也具有关键作用[HendersonBW，Gollnick SO, "Mechanistic Principles of Photodynamic Therapy", inBiomedical Photonics Handbook, Vo-Dinh T.编辑，CRC Press, Boca Raton FL(2003) ] 例如，希望在肿瘤或所 治疗的其他组织中与也必须暴露于激发光的正常组织相比具有相对选择性的吸收。药效问 题例如光敏剂的亚细胞定位可能非常重要，因为某些细胞器相比于其他细胞器(例如线粒 体)似乎更易感于PDT损伤。如果高剂量光敏剂是获得治疗的完全应答所必需的，则毒性 可成为一个问题。与PDT药物活性相关的重要机制包括细胞中的凋亡。光一旦被吸收，光 敏剂(photosensitiser，PS)启动化学反应，其导致直接或间接产生细胞毒性物质，例如自 由基和单线态氧。细胞毒性物质与亚细胞器和大分子(蛋白质、DNA等)的反应导致含有 PDT药物的细胞凋亡和/或坏死。PDT药物分子在癌细胞中的优先积累与光朝向肿瘤的局 部递送相结合，导致癌病变的选择性破坏。相比于其他传统抗癌治疗，PDT不包括对健康细 胞一般性破坏。除了直接细胞杀伤之外，PDT还可作用于血管系统，减少流向肿瘤的血液， 导致其坏死。在某些情况下，其可用作手术的侵入性较低的替代方案。
用于PDT的有数种化学物质类型，包括基于卟啉的致敏剂。纯化的血卟啉衍生物Photofrin 已经得到了美国食品和药物管理局的批准。卟啉一般用于皮肤上或者就在皮肤下或者在体内器官或腔的界线上的肿瘤，因为这些药物分子吸收波长短 于640nm的光。对于组织深部的肿瘤，已经研究了吸收在NIR区域的第二代致敏物， 例如基于口卜啉[R. K. Pandey, "SyntheticStrategies in designing Porphyrin-Based PhotosΘnsitizΘrs,, BiomedicalPhotonics Handbook, Vo-Dinh Τ.编辑，CRC Press, Boca Raton FL(2003)]、氯、酞菁和萘菁的体系。PDT使得数种光敏剂在肿瘤中比在正常组织中以更长的时间存留，因此提供 了对治疗选择性的潜在改善。参见Corner C.，“ Determination of [3H]_and[14C] hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normaltissue," Cancer Res 1979, 39 :146-151 ；Young Sff,等, "Lutetiumtexaphyrin (PCI-0123)a near-infrared, water-soluble photosensitizer, " Photochem Photobiol 1996,63: 892—897 ；禾口 Berenbaum MC，等，"Meso-Tetra (hydroxyphenyl) porphyrins, a new class of potent tumorphotosensitisers with favorable selectivity," Br J Cancer 1986, M:717-725。光动力学治疗使用特定波长的光来活化光敏剂。已经开发出多种光源用于 PDT,其包括染料激光器和二极管激光器。激光器产生的光可与光纤偶联，从而将光传送ο ^jAL Pass 1-11, “ Photodynamic therapy inoncology :mechanisms and clinical use, “ J Natl Cancer Inst 1993,85:443-456。研究人员称，PDT 的毒性作用 是光氧化反应的结果，如 Foote CS, ‘‘ Mechanisms of photooxygenation, ‘‘ Proa Clin Biol Res 1984,170 :3-18中所公开的。在氧存在下，光导致光敏剂的激发，以产生多种有 毒物质，例如单线态氧和羟基自由基。还不清楚DNA的直接损伤是不是主要的效果，因此， 这可能表明DNA交联的光活化并没有被有效刺激。另外，在通过组织表面的外部照明施加激光时，PDT的治疗效果局限在数毫米之内 (即浅表的)。此浅表局限性的原因主要是用于活化光敏剂的可见光的穿透很有限。因此，PDT用 于在不损还其下层结构的情况下治疗重要器官(例如肺或腹腔内器官)的表面。但是，即 便这些治疗也需要的高侵入性的技术来治疗患病器官的表面。临床状况将所述方法与外科 切除术联合使用，来破坏微量或小体积疾病的残余部分。激光和少量残余的微量和小体积 疾病有可能导致结构过少或高度损伤。临床前数据显示产生了一些免疫应答，但是临床试 验报道称，在临床条件下没有产生与体外光分离置换法相似的疫苗效应。相反，免疫应答似 乎仅在有限的条件下是有力的，并且仅持续有限的时间。PDT使得数种光敏剂在肿瘤中比在正常组织中以更长的时间存留，因此提供 了对治疗选择性的潜在改善。参见Corner C.，“ Determination of [3H]_and[14C] hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normaltissue," Cancer Res 1979, 39 :146-151 ；Young Sff,等， "Lutetiumtexaphyrin (PCI-0123)a near-infrared, water-soluble photosensitizer, " Photochem Photobiol 1996,63: 892—897 ；禾口 Berenbaum MC，等，"Meso-Tetra (hydroxyphenyl) porphyrins, a new class of potent tumorphotosensitisers with favorable selectivity," Br J Cancer 1986, M:717-725。光动力学治疗使用特定波长的光来活化光敏剂。已经开发出多种光源用于PDT,其包括染料激光器和二极管激光器。激光器产生的光可与光纤偶联，从而将光传送 ο ^jAL Pass 1-11, “ Photodynamic therapy inoncology :mechanisms and clinical use, “ J Natl Cancer Inst 1993,85:443-456。研究人员称，PDT 的毒性作用 是光氧化反应的结果，如 Foote CS, ‘‘ Mechanisms of photooxygenation, ‘‘ Proa Clin Biol Res 1984,170 :3-18中所公开的。在氧存在下，光导致光敏剂的激发，以产生多种有 毒物质，例如单线态氧和羟基自由基。还不清楚DNA的直接损伤是不是主要的效果，因此， 这可能表明DNA交联的光活化并没有被有效刺激。光分离置换法已成功地用于治疗细胞增殖疾病。示例性细胞增殖病症可包括但不 限于癌症、细菌感染、对器官移植的免疫排斥应答、实体肿瘤、病毒感染、自身免疫病(例如 关节炎、狼疮、炎性肠病、干燥性综合征、多发性硬化)或其组合，以及细胞增殖低于健康细 胞的再生障碍病症，例如再生障碍性贫血。它们之中，癌症或许是最为知名的。PDT的其他成功应用有，例如心脏消融治疗，例如治疗心律不齐和心房纤颤，其被 认为是脑中风的重要原因。U. S. 6，811，562描述了施用可光活化的试剂以及使用侵入性方法例如纤维光学元 件对含有所施用物质的心脏组织进行波长为350至700nm的激光辐照。PDT的另一个应用是用于动脉疾病的光血管成形术(photoangioplasty)，其包括 从头的动脉粥样硬化和血管再狭窄(RocksonAG，等，Circulation, 102 =591-596(2000)； Hsiang YN.，等，J. Endovasc. Surg.，2 :365-371 (199 )。在人类临床应用中，在静脉内施用 莫特沙芬镥后，通过圆柱状纤维递送血管内光(730nm)。PDT还用于体内预防和治疗血管的 内膜增生(参见例如U. S. 6，609，014)。年龄相关性黄斑变性(AMD)是新发失明的原因之一。在许多眼病中，脉络膜新生 血管导致出血和纤维化。常规治疗利用氩激光器通过热凝结来吻合渗漏的血管。但是，适 于该治疗的患者比例是有限的。PDT用于治疗AMD，包括注射维替泊芬，然后施加692nm的 非加热光。利用血卟啉以PUVA改善银屑病斑块和酒糟鼻的临床表观首先报道于1937年。粉 刺、斑秃、葡萄酒色斑和脱发也显示有望使用PDT进行治疗。治疗的选择通常取决于疾病的位置和严重程度、疾病的阶段以及患者对治疗的反应。尽管一些治疗可能仅仅试图控制和减轻疾病的症状，但任何有效治疗的最终目标 都是完全去除或治愈全部患病细胞而不破坏身体的其余部分。在称为体外光分离置换法(extracorporeal photopheresis, ECP)的一种现有的 治疗中，自从1988年其最初被FDA所批准以来已经观察到很好的结果。体外光分离置换法是基于白细胞清除术的免疫调节治疗，其已被美国食品和药物 管理局批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。ECP(也称为体外光化学治疗)在世界上 超过150个医疗中心实施，用于多种适应症。许多研究者可提供长期随访数据，显示ECP对 CTCL患者产生疾病消退和存活改善。除了 CTCL之外，ECP已显示了在其他T细胞介导疾 病的治疗中有效力，所述疾病包括包括慢性移植物抗宿主病(graft versus hostdisease， GVHD)和实体器官移植排斥。还研究了用于治疗自身免疫病的ECP用途，例如用于治疗系统 性硬化和类风湿性关节炎。
ECP通常使用Therakos，Inc (Exton, Pa)所开发的UVAR XTS光分离置换系统进行。 该过程通过一个静脉内进入孔进行，具有3个基本阶段(1)白细胞清除，(2)光活化和(3) 再输注，需要3-4个小时来完成。典型的治疗期会类似于下列事件序列(1)在患者中建立一个16号外周静脉管道或者中央静脉入口 ；(2)使血液(225ml)经过3轮白细胞清除，或者使125ml血液经过6轮，这取决于 患者的血细胞比容值和身材。在每轮白细胞清除结束时，将红细胞和血浆返回患者；(3)将所收集的WBC(包括约5%的外周血单个核细胞)与肝素、盐水和8_甲氧基 补骨脂素(8-M0P)混合，后者在暴露于UVA光后插入淋巴细胞的DNA中，使得它们在接触 UVA辐照时更易感于凋亡；(4)将混合物经过1-mm的膜通过UVA灯泡所围绕的无菌盒，得到平均的UVA暴露 2J/cm2 ；以及
(5)将处理过的WBC混合物输回患者。在过去的20年里，进行中的研究已经探索了 ECP的作用机制。8-M0P和UVA辐射 的组合导致所处理T细胞的凋亡，并且可导致活化或异常的T细胞的优先凋亡，由此靶向 CTCL或GVHD的致病细胞。但是，由于机体的淋巴细胞中仅有小比例被治疗，这似乎不太可 能是唯一的作用机制。其他证据表明，ECP也诱导单核细胞分化成能够吞噬和加工凋亡T细胞抗原的树 突细胞。当这些活化的树突细胞回输到体循环中时，它们可应答于所处理的凋亡T细胞抗 原而产生细胞毒性CD8+T-淋巴细胞介导的全身性免疫应答。最后，动物研究表明，光分离置换法可诱导抗原特异性的调节性T细胞，其可导致 对同种异体移植排斥或GVHD的抑制。但是，ECP仍有许多局限性。例如，ECP需要患者每次治疗与机器连接数小时。其 需要建立外周静脉内管道或者中央静脉入口，这在某些疾病形式例如系统性硬化或关节炎 中可能难以进行。还有在静脉或中央静脉位点处或者中央静脉导管中感染的风险。另外， 其需要从患者取出通常几百毫升全血，因此治疗限于有足够大的初始血容量可供抽取的患 者。美国血库学会(American Association of Blood Blanks)推荐体外体积的极限为患 者全身血容量的15%。因此，可以治疗的身材必须为至少40kg或以上。由于暴露于受污染 的作业系统而接触血液传播病原体(肝炎、HIV等)的风险也是一种顾虑。或者，患者可用光敏剂进行体内治疗，然后从患者抽取样品，用UV辐射体外(离 体)治疗，再将经治疗的样品注入患者。该方法已知产生自体疫苗。还没有描述过所有步 骤都在体内进行的用光敏剂治疗患者、将患者暴露于能量来源以及产生自体疫苗作用的方 法。参见 WO 03/049801，U. S. 6，569，467 ；U. S. 6，204，058 ；U. S. 5，980，954 ；U. S. 6，669，965 ； U. S. 4，838，852 ；U. S. 7，045，IM禾口 U. S. 6，849，058。此外，体外光分离置换法的副作用是公 知的，包括恶心、呕吐、皮肤红斑、对阳光的超敏反应以及继发性血液恶性肿瘤。研究人员正 在尝试在具有心、肺和肾同种异体移植排斥、自身免疫病和溃疡性结肠炎的患者的实验性 治疗中使用光分离置换法。已知治疗方法的调查显示，这些方法往往在递送治疗时面临区分正常细胞和靶细 胞的主要困难，经常是由于产生已知非选择性攻击细胞的单线态氧，以及需要进行离体过 程，或者通过高侵入性过程(例如手术过程)来达到对象体内数厘米以上深度的组织。
U. S. 5，829，448描述了使用低能光子(例如红外线或近红外光(NRI))辐照依次和 同时进行光敏剂的双光子激发。针对补骨脂素衍生物，比较了单光子和同时的双光子激发， 其中细胞用光敏剂处理，并用NRI或UV辐射进行辐照。该专利表明，用低能辐照进行处理 是有利的，因为以低于UV辐射的程度吸收和散射。但是，使用NRI或UV辐射已知仅穿透数 厘米深度的组织。因此，对象中的任何深部治疗将必然需要使用离体方法或者高度侵入性 的方法，以使得辐照源到达目的组织。另外，该专利未描述发射以下能量的初始能量源除 UV、可见光和近红外能量之外的能量；在对应于UV和顶光的范围内之外升高以及从高到低 降低的能量。Chen 等，J. Nanosci. and Nanotech.，6 :1159-1166(2006) ；Kim 等，JACS，129 2669-2675(2007)、U. S. 2002/0127224 和 U. S. 4，979，935 各描述了在对象内使用多种类型能量活化剂进行治疗的方法。但是，各自都具有以下缺点治疗依赖于单线态氧的产生以得 到对所治疗组织的预期作用，因此很大程度上无差别地影响健康细胞和期望治疗的患病组合。美国专利No. 6，908，591公开了使用辐照对组织灭菌的方法，以减少一种或多种 活性生物污染物或病原体的水平，例如病毒、细菌、酵母、霉菌、真菌、孢子、朊病毒或类似物 质，其单独或相组合地导致传染性海绵状脑病，和/或单细胞或多细胞寄生虫，使得组织随 后可用于移植或者替代动物中患病和/或有其他缺陷的组织。该方法可包括使用增敏剂例 如补骨脂素、补骨脂素衍生物或其他光敏剂，以改善辐照的有效性或者减少对组织灭菌所 需的暴露。但是，该方法不适于治疗患者，也没有教导任何间接激活光敏剂的机制。
美国专利No. 5，957，960公开了双光子激发装置，其用于使用具有红外或近红外 波段的光施加光动力学治疗到患者体内的治疗位点。但是，该参考文献没有公开任何这样 的光活化机制，即使用将初始能量转化为活化可活化药物之能量的能量调节剂，并使用其 他能量波段例如X射线、Y射线、电子束、微波或无线电波。美国专利No. 6，235，508公开了用于补骨脂素及其他可光活化分子的抗病毒应 用。其教导了使来自生物溶液的病毒和细菌污染物灭活的方法。该方法包括将血液与光敏 剂和封闭剂混合，辐照混合物以激活光敏剂，使血液中基本上所有污染物灭活而不破坏红 细胞。封闭剂防止或减少在没有封闭剂存在的情况下会发生的光敏剂有害副反应。根据该 参考文献，所述封闭剂的作用方式主要不是猝灭任何反应性氧物质。另外，美国专利No. 6，235，508提出，卤化光敏剂和封闭剂可以适于在光分离置换 法中和某些增殖性癌症的治疗中代替8-甲氧基补骨脂素(8-Μ0Ρ)，所述癌症特别是通过光 纤光学设备易于接近的实体局部肿瘤或者浅表的皮肤癌。然而，该参考文献没有给出任何 用于治疗淋巴瘤或任何其它癌症的具体分子。相反，该参考文献提出了用于原始血液和血 浆抗病毒处理的光分离置换法方法。美国专利No. 6，2；35，508教导不使用8-Μ0Ρ和4'-氨甲基_4，5'，8_三甲基补骨 脂素(AMT)和许多其它光活化分子，其被认为具有一些缺点。荧光光敏剂被认为是优选的， 但是该参考文献没有教导如何选择使用荧光光敏剂进行荧光刺激或光活化的系统。相反， 所述荧光光敏剂仅限于与DNA结合的插入剂。该参考文献提出，荧光表明此插入剂不易激活氧自由基。美国公开申请2002/01272Μ公开了光动力学治疗的方法，其包括施用发光纳米颗粒和可光活化试剂，其可通过双光子活化事件由纳米颗粒再发出的光进行活化。初始能 量源通常为发光二极管、激光、白炽灯或卤素灯，其发射波长范围为350至IlOOnm的光。初 始能量被纳米颗粒所吸收。继而，纳米颗粒再发射出500至IlOOnm波长的光，优选UV-A光， 其中再发射的能量活化可光活化物质。Kim等，(JACS, 129 :2669-75,2/9/2007)公开了光致 敏单元(能量受体)通过来自相当于300-850nm的能量范围内的双光子吸收染料单元(能 量供体)的荧光共振能转移(FRET)被间接激发。这些参考文献没有描述下列能量源发射 除了 UV、可见光和近红外能量之外能量；在对应于350-1100nm波长范围之外升高或从高到 低降低的能量。除了 UV、可见光和近红外能量的直接光活化之外，这些参考文献没有公开可光活 化分子的任何光活化机制。补骨脂素和相关化合物美国专利No. 6，235，508还教导了补骨脂素是在亚洲和非洲已在治疗上使用了数 千年的天然化合物。补骨脂素和光的作用已被用于治疗白斑病和银屑病(PUVA治疗；补骨 脂UVA)。补骨脂素能够通过插入到碱基对之间而与核酸双螺旋相结合；腺嘌呤、鸟嘌呤、胞 嘧啶和胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA)。一旦连续吸收两个UV-A光子，激发态的补骨脂素 与胸腺嘧啶或尿嘧啶双键发生反应，并共价结合到核酸螺旋的两条链上。该交联反应似乎 是胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA)碱基特异性的。结合只有在补骨脂素插入到含有胸腺嘧 啶或尿嘧啶的位点中时才会进行，但是起始光加成物必须吸收第二个UVA光子，以与双螺 旋对侧链上的第二个胸腺嘧啶或尿嘧啶反应，以使得所述双螺旋的两条链彼此交联，如下 文所示。如所示这是两个单光子的连续吸收，与两个或多个光子的同时吸收不同。UVA (第一个光子)
权利要求
1.用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的方法，包括向需要治疗的对象中的靶结构施加来自至少一个源的初始能量，其中所述初始能量接 触该靶结构，并原位诱导所述靶结构的预定改变，其中所述预定改变修饰所述靶结构并调节该靶结构的生物活性。
2.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量能够完全穿透所述对象。
3.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量由单个源施加。
4.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量由超过一个源施加。
5.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量产生光，其在有或没有能量调节剂或光 活性剂的情况下诱导靶结构的预定改变。
6.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量产生等离子体和/或激发子耦合增强的 光产生，其在有或没有能量调节剂和/或光活性剂的情况下诱导靶结构的预定改变。
7.根据权利要求1的方法，其还包括向所述对象施用至少一种能量调节剂，所述能量 调节剂将所述初始能量吸收、加强或改变成实现所述靶结构中预定改变的能量。
8.根据权利要求7的方法，其中所述能量调节剂特异性定位于所述靶结构周围、所述 靶结构上或所述靶结构中。
9.根据权利要求7的方法，其中所述能量调节剂将初始电磁能转化成光能或引起所述 靶结构中预定改变的其他电磁能。
10.根据权利要求9的方法，其中所述能量调节剂降低初始能量的波长。
11.根据权利要求9的方法，其中所述能量调节剂提高初始能量的波长。
12.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变导致靶结构的破坏、裂解或失活。
13.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变不导致靶结构的破坏或失活。
14.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变增强靶结构的活性。
15.根据权利要求14的方法，其中所增强的活性是来自该靶标的能量发射，其随后介 导、引发或增强第二靶结构或者对象中其他靶结构的生物活性。
16.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是真核细胞。
17.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是原核细胞。
18.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是亚细胞结构。
19.根据权利要求18的方法，其中所述亚细胞结构是细胞膜、核膜、细胞核、核酸、线粒 体、核糖体或者其他细胞器或组分。
20.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是胞外结构。
21.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是病毒或朊病毒。
22.根据权利要求1的方法，其中所述靶结构是细胞组织。
23.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变导致所述对象中状态、病症或疾病的治疗。
24.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是癌症。
25.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病发生在软组织和/或软骨中。
26.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病发生在骨组织中。
27.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是慢性疼痛。
28.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是至少一种自身免疫病。
29.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括伤口愈合。
30.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括组织生长、神经再生或者感觉再生 /恢复的增强。
31.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是朊病毒、病毒、细菌、真菌或 寄生虫感染。
32.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括脂肪沉积的减少或除去(吸脂 术)。
33.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病的特征在于静脉曲张。
34.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病的特征在于前列腺增大。
35.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病的特征在于视网膜损伤及其 他眼部疾病。
36.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病是帕金森病。
37.根据权利要求23的方法，其中所述状态、病症或疾病的特征在于行为、知觉和/或 认知病症。
38.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括神经(脑)成像以及用光对脑细胞 活动进行刺激或直接控制。
39.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括对细胞死亡(凋亡)的调节。
40.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括调节细胞生长和分裂。
41.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括调节细胞中胞内组分的活性、量或 数目。
42.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变包括调节细胞产生的、细胞分泌的或与 细胞相关的胞外组分的活性、量或数目。
43.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量是UV辐射、可见光JR辐射、X射线、γ 射线、电子束、微波或无线电波。
44.根据权利要求7的方法，其中所述初始能量是UV-A、可见光能或近红外能、X射线、 Y射线、电子束、微波或无线电波。
45.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量在对象中原位产生。
46.根据权利要求1的方法，其还包括向靶结构施加产热能量源，从而在靶结构中产生 热并增强对预定改变的诱导。
47.根据权利要求46的方法，其中所述产热能量源与初始能量源是相同的。
48.根据权利要求46的方法，其中所述产热能量源与初始能量源是彼此不同的。
49.根据权利要求1的方法，其中所述初始能量在到达对象中的靶结构之前通过原子 的纳米颗粒或纳米簇进行加强。
50.根据权利要求7的方法，其中实施初始能量通过原子的纳米颗粒或纳米簇进行加 强并进一步被能量调节剂吸收。
51.根据权利要求1的方法，其中还施加等离子体活性剂，其增强或调节所施加的初始 能量，使得所增强的初始能量在有或没有能量调节剂的情况下通过该等离子体活性剂导致 所述靶结构中的预定改变。
52.根据权利要求7的方法，其中还施加等离子体活性剂，其增强或调节所施加的初始能量，使得所增强的初始能量被所述能量调节剂吸收、加强或改变成实现所述靶结构中预 定改变的能量。
53.根据权利要求7的方法，其中所述至少一种能量调节剂是选自下列的一项或多项 生物相容性荧光金属纳米颗粒、荧光金属氧化物纳米颗粒、用荧光金属涂覆的金属氧化物 纳米颗粒、荧光染料分子、金纳米颗粒、银纳米颗粒、用金涂覆的银纳米颗粒、用聚酰胺-胺 树枝状聚合物包封的水溶性量子点、萤光素酶、生物相容性磷光分子、联合电磁能收获分子 以及显示出强发光的镧系元素螯合物。
54.根据权利要求51的方法，其中所述等离子体活性剂是具有多等离子体共振模式的 PEPST探针。
55.根据权利要求51的方法，其中所述等离子体活性剂是包含等离子体活性金属纳米 结构的PEPST探针。
56.根据权利要求55的方法，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米立方体、 纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
57.根据权利要求51的方法，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离子体活化 方案之多种结构的PEPST探针。
58.根据权利要求57的方法，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
59.根据权利要求51的方法，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的激发子诱 导光疗法(EIP)探针。
60.根据权利要求1的方法，其中所述预定改变修饰靶结构并调节靶结构的生物活性， 由此治疗影响靶结构的状态、病症或疾病。
61.根据权利要求7的方法，其中所述至少一种能量调节剂在向对象施用之前和之后 活化，所活化的能量调节剂被触发而发射诱导预定改变的能量。
62.根据权利要求61的方法，其中所述至少一种能量调节剂是红外触发的磷光体。
63.用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的方法，包括(1)将所述靶结构与至少一种能够在活化后实现靶结构中预定改变的可活化药剂 (PA)相接触，这任选地在至少一个选自下列的成员存在下进行能量调节剂、等离子体活 性剂以及其组合；和(2)从初始能量源向所述靶结构施加初始能量，-其中如果存在所述能量调节剂，则其使得初始能量升级或降级至能活化所述至少一 种可活化药剂的活化能；-其中如果存在等离子体活性剂，则其增强或改变所施加的初始能量或者由能量调节 剂产生的活化能，或者以上两者；和-由此导致靶结构发生预定改变，其中所述预定改变修饰该靶结构并调节该靶结构的 生物活性。
64.根据权利要求63的方法，其中施用步骤包括施用(a)至少一种可活化药剂和(b) 至少一种能量调节剂。
65.根据权利要求64的方法，其中组分(a)和(b)彼此偶联。
66.根据权利要求63的方法，其中施用步骤包括施用(a)至少一种可活化药剂和(c) 至少一种等离子体活性剂。
67.根据权利要求66的方法，其中组分(a)和(c)彼此偶联。
68.根据权利要求63的方法，其中施用步骤包括施用(a)至少一种可活化药剂，(b)至 少一种能量调节剂和(c)至少一种等离子体活性剂，其中所述至少一种等离子体活性剂包 含至少一种金属纳米颗粒。
69.根据权利要求68的方法，其中组分(a)-(c)中至少两种彼此偶联。
70.根据权利要求68的方法，其中组分(a)-(c)全部彼此偶联。
71.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是具有多等离子体共振模式的 PEPST探针。
72.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是包括等离子体活性金属纳米 结构的PEPST探针。
73.根据权利要求72的方法，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米立方体、 纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
74.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离子体活化 方案之多种结构的PEPST探针。
75.根据权利要求74的方法，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
76.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有PA的金属纳米系统。
77.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 半导体系统与PA的组合。
78.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有PA的XEOL系统。
79.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有能量调节剂和PA的金属纳米系统。
80.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 半导体系统与能量调节剂和PA的组合。
81.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有能量调节剂和PA的XEOL系统。
82.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 X射线。
83.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 X射线。
84.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是包含等离子体活性金属纳米 结构的PEPST探针，并且该方法使用X射线来激发等离子体活性金属纳米结构中金属纳米 颗粒或亚纳米颗粒的表面等离子体。
85.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 生物受体。
86.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 生物受体。
87.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用具有能量调节剂-PA系统的靶向递送系统。
88.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法将等 离子体光谱特性、生物相容性、改善的药物有效负荷递送和金属纳米颗粒的被动靶向相组合。
89.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 药物递送和光子辐射或超声将PA分子从抗体系统中释放。
90.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 脂质体。
91.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 脂质体。
92.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有PA或者具有能量调节剂和PA的铁蛋白和/或去铁铁蛋白。
93.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 具有能量调节剂和PA的铁蛋白和/或去铁铁蛋白。
94.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法将超 声用于PA释放以及PA的光激发。
95.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法将超 声用于PA释放以及PA或能量调节剂的光激发。
96.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 多光子激发来活化所述至少一种可活化药剂。
97.根据权利要求63的方法，其中所述所述至少一种可活化药剂被多光子激发所活化。
98.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，并且该方法使用 药物递送、肿瘤靶向或者药物释放方法。
99.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是PEPST探针，所述PEPST探针 的组分使用缀合而结合在一起，使金属与有机和无机化合物和/或生物分子结合。
100.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的激发子 诱导光疗法(EIP)探针。
101.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，其包含等离子体活性金属纳米结构、产生激发子的能量调节剂材料、PA组 分，所述结构和所述材料产生激发子-等离子体耦合(EPC)。
102.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用半导体系统与PA的组合。
103.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用半导体系统与能量调节剂和PA的组合。
104.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用具有PA的XEOL系统。
105.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用具有能量调节剂和PA的XEOL系统。
106.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用X射线。
107.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用X射线。
108.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用生物受体。
109.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用生物受体。
110.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用递送系统以及能量调节剂和PA。
111.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将EPC特性、生物相容性、改善的药物有效负荷递送和金属纳米 颗粒的被动靶向组合在一起。
112.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用药物递送和光子辐射或超声将PA分子从抗体系统中释放。
113.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将EPC特性、生物相容性、改善的药物有效负荷递送和金属纳米 颗粒的被动靶向组合在一起。
114.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用药物递送和光子辐射或超声将PA分子从抗体系统中释放。
115.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用脂质体。
116.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用脂质体。
117.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用具有PA的铁蛋白和/或去铁铁蛋白。
118.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法使用具有能量调节剂和/或PA的铁蛋白和/或去铁铁蛋白。
119.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将超声用于PA的释放和光激发。
120.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将超声用于能量调节剂和/或PA的释放和光激发。
121.根据权利要求66的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将化学不稳定接头用于PA的释放和光激发。
122.根据权利要求68的方法，其中所述等离子体活性剂是激发子-等离子体增强光疗 法(EPEP)探针，并且该方法将化学不稳定接头用于能量调节剂和/或PA的释放和光激发。
123.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变修饰所述靶结构并调节该靶结构的 生物活性，由此治疗影响靶结构的状态、病症或疾病。
124.根据权利要求123的方法，其中所述状态、病症或疾病由异常细胞增殖介导，并且所述预定改变可缓解该异常细胞增殖。
125.根据权利要求124的方法，其中所述异常细胞增殖高于不具有所述状态、病症或 疾病的对象中细胞的增殖。
126.根据权利要求124的方法，其中所述所述异常细胞增殖低于不具有所述状态、病 症或疾病的对象中细胞的增殖。
127.根据权利要求123的方法，其中所述状态、病症或疾病不是显著地由异常细胞增 殖介导，所述预定改变不显著改变细胞增殖。
128.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量是电磁能、声能或热能之一。
129.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量为X射线、γ射线、电子束、UV辐射、 可见光、红外辐射、微波或无线电波。
130.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量能够具有完全穿透所述对象。
131.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量源选自磷光化合物、化学发光化合 物、生物发光化合物和发光的酶。
132.根据权利要求123的方法，其中所述状态、病症或疾病是细胞增殖病症，其为选自 下列的至少一项癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、朊病毒感染、真菌感染、免疫排斥 应答、自身免疫病、再生障碍病症及其组合。
133.根据权利要求123的方法，其中所述状态、病症或疾病选自心脏消融、光血管成 形术状态、内膜增生、动静脉瘘、黄斑变性、银屑病、粉刺、斑秃、葡萄酒色斑、脱发、自身免疫 病、类风湿和炎性关节炎、行为和认知疾病/病症、关节疾病、帕金森病、视网膜损伤及其他 眼部疾病、前列腺增大、静脉曲张、脂肪沉积物的减少或去除(吸脂术)、神经再生、感觉再 生/恢复、伤口愈合、慢性疼痛、骨组织中发生的病症、软组织和/或软骨中发生的病症以及 淋巴结病症。
134.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
135.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂选自补骨脂素类、芘 胆甾醇油酸酯、吖啶、吓啉、荧光素、罗丹明、16-di azor cor t i sone、乙锭、博来霉素的过 渡金属络合物、去糖基博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪、维生素K类、 维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物、 porphorinporphyrins,染料和吩噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌和蒽醌。
136.根据权利要求135的方法，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香豆素、口卜 啉或其衍生物。
137.根据权利要求135的方法，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
138.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂是以下的一种7，8_二甲 基-10-核糖醇基异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤二核苷 酸、咯嗪单核苷酸、四磺酸酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁。
139.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂与能与靶结构上或其附 近的受体部位结合的载体相偶联。
140.根据权利要求139的方法，其中所述载体是以下的一种胰岛素、白介素、胸腺生成 素或转铁蛋白。
141.根据权利要求139的方法，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所述载体相偶联。
142.根据权利要求139的方法，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与所述载 体相偶联。
143.根据权利要求139的方法，其中所述受体部位选自有核细胞的核酸、有核细胞的 抗原性位点、或表位。
144.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂对所述靶结构具有亲和力。
145.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述至少一种可活化药 剂能够优先被该靶细胞吸收。
146.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述预定改变是该靶细 胞的凋亡。
147.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述对象中 造成与所述靶结构反应的自身疫苗作用。
148.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂是DNA插入剂或其卤代衍 生物。
149.根据权利要求64的方法，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节剂。
150.根据权利要求65的方法，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节剂。
151.根据权利要求64的方法，其中所述至少一种能量调节剂是多种能量调节剂，其中 初始能量通过所述多种能量调节剂之间的级联能量传递被转化成活化所述至少一种可活 化药剂的能量。
152.根据权利要求63的方法，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼内的活 性剂，其中在暴露于所述初始能量源后，所述光笼与所述活性剂解离，使得所述活性剂可用。
153.根据权利要求64的方法，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼内的活 性剂，其中在暴露于所述至少一种能量调节剂重新发射的作为所述至少一种可活化药剂之 活化能的能量后，所述光笼与所述活性剂解离，使得所述活性剂可用。
154.根据权利要求63的方法，其中靶结构的所述预定细胞改变通过导致靶细胞中细 胞增殖速率提高或降低来治疗所述细胞增殖病症。
155.根据权利要求64的方法，其中所述初始能量源是除红外能以外比UV-A、可见光能 或近红外能更低的能量源，所述至少一种能量调节剂将该初始能量转化成UV-A、可见光或 近红外能。
156.根据权利要求64的方法，其中如果初始能量是红外能，则活化所述可活化药剂的 能量不是UV或可见光能。
157.根据权利要求64的方法，其中所述至少一种能量调节剂是选自下列的一项或多 项生物相容性荧光金属纳米颗粒、荧光金属氧化物纳米颗粒、用荧光金属涂覆的金属氧 化物纳米颗粒、荧光染料分子、金纳米颗粒、银纳米颗粒、用金涂覆的银纳米颗粒、用聚酰 胺-胺树枝状聚合物包封的水溶性量子点、萤光素酶、生物相容性磷光分子、联合电磁能收 获分子以及显示出强发光的镧系元素螯合物。
158.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量通过细光纤施加。
159.根据权利要求63的方法，其还包括封闭剂，其中所述封闭剂能够封闭所述至少一 种可活化药剂在其活化之前的吸收。
160.根据权利要求159的方法，其中所述靶结构是靶细胞，并且其中所述封闭剂减慢 非靶标细胞中的有丝分裂，同时允许靶细胞保持异常的有丝分裂速率。
161.根据权利要求63的方法，其中所施加的初始能量和至少一种可活化药剂在活化 后在对象中产生不足以产生细胞裂解的单线态氧水平。
162.根据权利要求161的方法，其中单线态氧产生的量小于109个单线态氧分子/细胞。
163.根据权利要求162的方法，其中单线态氧产生的量小于0.32X ΙΟ"3摩尔/升。
164.根据权利要求64的方法，其中所述能量调节剂特异性定位于所述靶结构周围、所 述靶结构上或所述靶结构中。
165.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变导致所述靶结构的破坏或失活。
166.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变不导致所述靶结构的破坏或失活。
167.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是真核细胞。
168.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是原核细胞。
169.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是亚细胞结构，例如细胞膜、线粒体、细 胞核或其他细胞器。
170.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是胞外结构。
171.根据权利要求63的方法，其中所述靶结构是病毒或朊病毒。
172.根据权利要求63的方法，其中所述可活化药剂包含光敏蛋白质，其在暴露于所述 初始能量源后调节脑中的信号转导事件。
173.根据权利要求64的方法，其中所述能量调节剂将所施加的初始能量转化成UV-A 或可见光能，其之后原位活化所述可活化药剂。
174.根据权利要求173的方法，其中所述初始能量源是具有比所得UV-A或可见光能更 高之能量的能量源。
175.根据权利要求173的方法，其中所述初始能量源是具有比所得UV-A或可见光能量 更低之能量的能量源。
176.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变增强所述靶结构的表达、促进其生长 或者增加其量。
177.根据权利要求63的方法，其中与相似的未处理靶结构相比，所述预定改变增强、 抑制或稳定所述靶结构的通常生物活性。
178.根据权利要求63的方法，其中所述预定改变使所述靶结构的免疫学或化学特性 发生改变。
179.根据权利要求178的方法，其中所述靶结构是化合物，其被所述预定改变修饰为 具有更高或更低的抗原性或免疫原性。
180.根据权利要求68的方法，包括将初始能量施加到所述至少一种能量调节剂和/或 产生激发子的能量调节剂，其将初始能量改变成被至少一种等离子体活性剂增强的能量。
181.根据权利要求68的方法，其中所述至少一种能量调节剂和/或产生激发子的能量 调节剂改变被等离子体活性剂增强的能量，使得所改变的能量活化所述可活化药剂。
182.根据权利要求69的方法，包括将初始能量施加到所述至少一种能量调节剂和/或 产生激发子的能量调节剂，其将初始能量改变成被至少一种等离子体活性剂增强的能量。
183.根据权利要求69的方法，其中所述至少一种能量调节剂和/或产生激发子的能量 调节剂改变被等离子体活性剂增强的能量，使得所改变的能量活化所述可活化药剂。
184.根据权利要求63的方法，其中所述初始能量源是化学能量源。
185.根据权利要求64的方法，其还包括向对象施用设置成接收和发送无线电波的纳 米管，其中所述初始能量是无线电波，并且其中所述无线电波被所述至少一种能量调节剂 接受并转变成活化所述至少一种可活化药剂的能量。
186.治疗对象中由靶结构所介导的状态、病症或疾病的方法，其包括a.修饰一个或多个细胞以掺入发射光子的修饰或物质；b.将经修饰的细胞插入所述对象的靶部位；和c.施用至少一种可活化药剂，其能够被从所述经修饰细胞发出的光子所活化，以导致 靶结构的预定改变。
187.根据权利要求186的方法，其中所述一个或多个细胞是在所述修饰前取出的所述 对象的自身细胞。
188.根据权利要求186的方法，其中所述发射光子的修饰或物质选自发光基因；磷光 化合物、化学发光化合物、生物发光化合物和发光的酶。
189.根据权利要求186的方法，其中所述靶部位是肿瘤。
190.根据权利要求186的方法，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述对象中 造成与所述靶细胞反应的自身疫苗作用。
191.根据权利要求186的方法，其中所述靶结构的预定改变诱导该靶细胞的凋亡。
192.一种计算机实施的系统，其包括在其上提供有存储介质的中央处理器(CPU)；可激发化合物的数据库；用于鉴定和设计能够与靶细胞结构或组分结合的可激发化合物的第一计算模块；和预测所述可激发化合物的共振吸收能的第二计算模块，其中，所述系统在选择好靶细胞结构或组分之后计算出能够与所述靶结构结合的可激 发化合物，然后进行计算以预测所述可激发化合物的共振吸收能。
193.根据权利要求192的计算机实施的系统，其还包括与CPU相连的能量初始源，其中 在计算所述可激发化合物的共振吸收能之后，所述系统指导所述能量初始源向所述可激发 化合物提供所计算的共振吸收能。
194.用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的试剂盒，包括至少一种选自下列的试剂能量调节剂、等离子体活性剂及其组合；-其中如果存在所述能量调节剂，则其将初始能量升级或降级成能够直接或间接地导 致靶结构中预定改变的活化能；-其中如果存在所述表面等离子体活性剂，则其增强或改变所施加的初始能量或者由 能量调节剂所产生的活化能，或者以上两者；和一个或多个适于以稳定形式存储所述试剂的容器。
195.根据权利要求194的试剂盒，其还包含向对象施用所述至少一种试剂的说明。
196.根据权利要求194的试剂盒，其中所述至少一种试剂包含至少一种能量调节剂， 其中所述至少一种能量调节剂是选自下列的一项或多项生物相容性荧光金属纳米颗粒、 荧光金属氧化物纳米颗粒、用荧光金属涂覆的金属氧化物纳米颗粒、荧光染料分子、金纳米 颗粒、银纳米颗粒、用金涂覆的银纳米颗粒、用聚酰胺-胺树枝状聚合物包封的水溶性量子 点、萤光素酶、生物相容性磷光分子、联合电磁能收获分子以及显示出强发光的镧系元素螯 合物。
197.根据权利要求194的试剂盒，其还包括至少一种可活化药剂。
198.根据权利要求197的试剂盒，其还包括用于向对象施用所述至少一种可活化药剂 和至少一种试剂的说明以及通过施加初始能量来活化所述至少一种可活化药剂的说明，所 述至少一种试剂选自能量调节剂、等离子体活性剂及其组合。
199.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
200.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂选自补骨脂素类、 芘胆留醇油酸酯、吖啶、吓啉、荧光素、罗丹明、16-di azor cor t i sone、乙锭、博来霉素的过 渡金属络合物、去糖基博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪、维生素K类、 维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物、 porphorinporphyrins,染料和吩噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌和蒽醌。
201.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香豆素、 卟啉或其衍生物。
202.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
203.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是以下的一种7， 8- 二甲基-10-核糖醇基异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤 二核苷酸、咯嗪单核苷酸、四磺酸酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁。
204.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂与能够与靶结构上或 靶结构附近的受体部位结合的载体相偶联。
205.根据权利要求204的试剂盒，其中所述载体是以下的一种胰岛素、白介素、胸腺 生成素或转铁蛋白。
206.根据权利要求204的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所述载 体相偶联。
207.根据权利要求204的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与所述 载体相偶联。
208.根据权利要求204的试剂盒，其中所述受体部位是以下的一种有核细胞的核酸、 有核细胞的抗原位点或表位。
209.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂对所述靶结构具有亲 和力。
210.根据权利要求197的试剂盒，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述至少一种可活 化药剂能够优先被该靶细胞吸收。
211.根据权利要求194的试剂盒，其中靶结构是靶细胞，并且所述预定改变是该靶细 胞的凋亡。
212.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述对象中造成与所述靶结构反应的自身疫苗作用。
213.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂是DNA插入剂或其卤 代衍生物。
214.根据权利要求194的试剂盒，其中所述至少一种试剂是至少一种能量调节剂。
215.根据权利要求214的试剂盒，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节剂。
216.根据权利要求214的试剂盒，其中所述至少一种能量调节剂是多种能量调节剂， 其中初始能量通过所述多种能量调节剂之间的级联能量传递被转化为活化能。
217.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼内的 活性剂，其中在暴露于初始能量源后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
218.根据权利要求197的试剂盒，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼内的 活性剂，其中在暴露于所述至少一种能量调节剂再发射的作为至少一种可活化药剂之活化 能的能量之后，所述光笼与活性剂分离，使得活性剂可用。
219.根据权利要求214的试剂盒，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节剂， 并与至少一种可活化药剂相偶联。
220.根据权利要求214的试剂盒，其包含多种能量调节剂，其能够通过所述多种能量 调节剂之间的级联能量传递将初始能量转化为活化所述至少一种可活化药剂的活化能。
221.根据权利要求194的试剂盒，其中所述至少一种试剂是至少一种等离子体活性剂。
222.根据权利要求194的试剂盒，其中所述至少一种试剂是至少一种能量调节剂与至 少一种等离子体活性剂的组合。
223.根据权利要求221的试剂盒，其中所述至少一种等离子体活性剂是具有多等离子 体共振模式的PEPST探针。
224.根据权利要求221的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是包含等离子体活性金属 纳米结构的PEPST探针。
225.根据权利要求224的试剂盒，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米立方 体、纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
226.根据权利要求221的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离子体 活化方案之多种结构的PEPST探针。
227.根据权利要求226的试剂盒，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
228.根据权利要求221的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的激发 子诱导光疗法(EIP)探针。
229.根据权利要求222的试剂盒，其中所述至少一种等离子体活性剂是具有多等离子 体共振模式的PEPST探针。
230.根据权利要求222的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是包含等离子体活性金属 纳米结构的PEPST探针。
231.根据权利要求230的试剂盒，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米立方 体、纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
232.根据权利要求222的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离子体 活化方案之多种结构的PEPST探针。
233.根据权利要求232的试剂盒，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
234.根据权利要求222的试剂盒，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的激发 子诱导光疗法(EIP)探针。
235.根据权利要求221的试剂盒，其还包含至少一种可活化药剂。
236.根据权利要求222的试剂盒，其还包含至少一种可活化药剂。
237.用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的药物组合物，其包含选自能量调节剂、等离子体活性剂及其组合的至少一种试剂；和可药用载体。
238.根据权利要求237的药物组合物，其还包含化学能量源。
239.根据权利要求238的药物组合物，其中所述化学能量源选自磷光化合物、化学发 光化合物、生物发光化合物和发光酶。
240.根据权利要求237的药物组合物，其中所述至少一种试剂包含至少一种能量调节 剂，其中所述至少一种能量调节剂是选自以下的一项或多项生物相容性荧光金属纳米颗 粒、荧光金属氧化物纳米颗粒、用荧光金属涂覆的金属氧化物纳米颗粒、荧光染料分子、金 纳米颗粒、银纳米颗粒、用金涂覆的银纳米颗粒、用聚酰胺-胺树枝状聚合物包封的水溶性 量子点、萤光素酶、生物相容性磷光分子、联合电磁能收获分子以及显示出强发光的镧系元 素螯合物。
241.根据权利要求237的药物组合物，其还包含至少一种可活化药剂。
242.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
243.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂选自补骨脂 素类、芘胆留醇油酸酯、吖啶、吓啉、荧光素、罗丹明、16-di azor cor t i sone、乙锭、博来霉 素的过渡金属络合物、去糖基博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪、维生素K 类、维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物、 porphorinporphyrins,染料和吩噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌和蒽醌。
244.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香 豆素、吓啉或其衍生物。
245.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
246.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是以下的一种 7，8- 二甲基-10-核糖醇异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤 二核苷酸、咯嗪单核苷酸、四磺酸酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁。
247.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂与能够与靶结构 上或靶结构附近的受体部位结合的载体相偶联。
248.根据权利要求247的药物组合物，其中所述载体是以下的一种胰岛素、白介素、 胸腺生成素或转铁蛋白。
249.根据权利要求M7的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所 述载体相偶联。
250.根据权利要求247的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与 所述载体偶联。
251.根据权利要求247的药物组合物，其中所述受体部位是以下的一种有核细胞的 核酸、有核细胞的抗原位点或表位。
252.根据权利要求247的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂对所述靶结构具 有亲和力。
253.根据权利要求252的药物组合物，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述至少一种 可活化药剂能够优先被该靶细胞所吸收。
254.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述预定改变 是该靶细胞的凋亡。
255.根据权利要求252的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述 对象中造成与所述靶结构反应的自身疫苗作用。
256.根据权利要求Ml的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是DNA插入剂或 其卤代衍生物。
257.根据权利要求237的药物组合物，其中所述至少一种试剂是至少一种能量调节剂。
258.根据权利要求257的药物组合物，其中所述至少一种试剂是单种能量调节剂。
259.根据权利要求257的药物组合物，其中所述至少一种能量调节剂是多种能量调节 剂，其中初始能量通过所述多种能量调节剂之间的级联能量传递转化为实现靶结构修饰的 活化能。
260.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼 内的活性剂，其中在暴露于初始能量源之后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
261.根据权利要求241的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼 内的活性剂，其中在暴露于所述至少一种能量调节剂再发射的作为至少一种可活化药剂之 活化能的能量之后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
262.根据权利要求257的药物组合物，其中所述至少一种能量调节剂是单种能量调节 剂，并与至少一种可活化药剂相偶联。
263.根据权利要求257的药物组合物，其中所述至少一种能量调节剂是多种能量调节 剂，其能够通过所述多种能量调节剂之间的级联能量传递将初始能量转化成活化至少一种 可活化药剂的活化能。
264.根据权利要求237的药物组合物，其中所述至少一种试剂是等离子体活性剂。
265.根据权利要求237的药物组合物，其中所述至少一种试剂是至少一种能量调节剂 与至少一种等离子体活性剂的组合。
266.根据权利要求沈4的药物组合物，其中所述至少一种等离子体活性剂是具有多等 离子体共振模式的PEPST探针。
267.根据权利要求沈4的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是包括等离子体活性 金属纳米结构的PEPST探针。
268.根据权利要求沈7的药物组合物，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米 立方体、纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
269.根据权利要求沈4的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离 子体活化方案之多种结构的PEPST探针。
270.根据权利要求沈9的药物组合物，其中所述等离子体活化方案是OTR和/或X射线。
271.根据权利要求沈4的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的 激发子诱导光疗法(EIP)探针。
272.根据权利要求沈5的药物组合物，其中所述至少一种等离子体活性剂是具有多等 离子体共振模式的PEPST探针。
273.根据权利要求沈5的药物组合物，其中等离子体活性剂是包括等离子体活性金属 纳米结构的PEPST探针。
274.根据权利要求273的药物组合物，其中所述金属纳米结构是纳米球、纳米棒、纳米 立方体、纳米金字塔、纳米壳、多层纳米壳及其组合。
275.根据权利要求沈5的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是具有用于不同等离 子体活化方案之多种结构的PEPST探针。
276.根据权利要求275的药物组合物，其中所述等离子体活化方案是NIR和/或X射线。
277.根据权利要求沈5的药物组合物，其中所述等离子体活性剂是具有激发子特性的 激发子诱导光疗法(EIP)探针。
278.根据权利要求沈4的药物组合物，其还包含至少一种可活化药剂。
279.根据权利要求237的药物组合物，其还包含至少一种可活化药剂。
280.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
281.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂选自补骨脂 素类、芘胆留醇油酸酯、吖啶、吓啉、荧光素、罗丹明、16-diazorcortisone、乙锭、博来霉 素的过渡金属络合物、去糖基博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪、维生素K 类、维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物、 porphorinporphyrins,染料和吩噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌和蒽醌。
282.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香 豆素、吓啉或其衍生物。
283.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
284.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是以下的一种 7，8- 二甲基-10-核糖醇异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤 二核苷酸、咯嗪单核苷酸、四磺酸酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁。
285.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂与能够与靶结构 上或靶结构附近的受体部位结合的载体相偶联。
286.根据权利要求观5的药物组合物，其中所述载体是以下的一种胰岛素、白介素、 胸腺生成素或转铁蛋白。
287.根据权利要求观5的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所 述载体相偶联。
288.根据权利要求观5的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与 所述载体相偶联。
289.根据权利要求观5的药物组合物，其中所述受体部位是以下的一种有核细胞的 核酸、有核细胞的抗原位点或表位。
290.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂对所述靶结构具 有亲和力。
291.根据权利要求四0的药物组合物，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述至少一种 可活化药剂能够优先被该靶细胞吸收。
292.根据权利要求279的药物组合物，其中所述靶结构是靶细胞，并且所述预定改变 是该靶细胞的凋亡。
293.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂在活化后在所述 对象中造成与所述靶结构反应的自身疫苗作用。
294.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂是DNA插入剂或 其卤代衍生物。
295.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼 内的活性剂，其中暴露于初始能量源后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
296.根据权利要求279的药物组合物，其中所述至少一种可活化药剂含有包含在光笼 内的活性剂，其中在暴露于所述至少一种能量调节剂发射的作为所述至少一种可活化药剂 之活化能的能量之后，所述光笼与活性剂解离，使得活性剂可用。
297.根据权利要求237的药物组合物，其还包含至少一种具有补充性治疗或诊断效果 的添加剂，其中所述添加剂是选自以下的至少一种抗氧化剂、辅剂、化学能量源及其组合。
全文摘要
用于修饰介导生物活性或与其相关的靶结构的产品、组合物、系统和方法，包括治疗由靶结构(例如病毒、细胞、亚细胞结构或胞外结构)介导或与其相关的状态、病症或疾病。该方法可通过以下方式以非侵入性的形式原位进行，向对象施加初始能量，从而直接产生或通过调节剂产生对靶结构的影响或改变。该方法还可如下进行原位向对象施加初始能量，由此直接激活或者通过能量调节剂激活药剂(任选地在一种或多种等离子体活性剂存在下进行)，由此产生对靶结构的影响或改变。含有由此配制或设置的产品或组合物的试剂盒以及用于实施这些方法的系统。
文档编号A61K39/395GK102056625SQ200980121111
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月2日 优先权日2008年4月4日
发明者哈罗德·瓦尔德, 图安·沃迪赫, 弗雷德里克·A·博尔克 申请人:免疫之光有限责任公司, 杜克大学
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