药物组合的制作方法
专利名称：药物组合的制作方法
药物组合本发明涉及可药物组合(pharmaceutical combination)，其可用于治疗涉及细胞 增殖、涉及骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及纤维化的疾病。本发明还涉及治 疗所述疾病的方法，该方法包括以提供加和且协同作用的比例同时、分开或依次给药有效 量的具体活性化合物和/或与放射疗法一起实施共治疗，以及涉及这些具体化合物和/或 放射疗法在制备相应药物组合制剂中的组合用途。更具体而言，本发明涉及药物组合，其包括化合物3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚满酮(化合物A)或其可药用盐和化合物N44-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(化合物B)或其可药用盐，任选 地与放射疗法组合。
背景技术：
化合物3-Z- [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐是具有有价值的药理 学性质的新发明物质，尤其用于治疗肿瘤性疾病(oncological diseases)、免疫性疾病 (immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理学病症，或纤维变性疾病。该物质的化学结构如下式A所示。式 A
权利要求
1.药物组合，其包括化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲 基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐和化合 物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲 酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐。
2.权利要求1的药物组合，其中化合物3-Z-[1-(4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基 羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的可药用 盐为其单乙磺酸盐形式。
3.权利要求1的药物组合，其中化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的可药用盐为其二钠盐形式。
4.权利要求1的药物组合，其包括化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)_甲 基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的单 乙磺酸盐形式和化合物^^-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1!1-吡咯并[2，3_d]嘧 啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的二钠盐形式。
5.权利要求1至4中任一项的药物组合，其为用于同时、分开或依次使用的组合制剂形式。
6.权利要求1至4中任一项的药物组合，其进一步适用于与放射疗法一起进行共治疗。
7.权利要求1至4中任一项的药物组合，其用于治疗涉及细胞增殖、涉及骨髓瘤细胞的 迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及纤维化的疾病。
8.权利要求1至4中任一项的药物组合，其用于治疗选自以下的疾病癌症、糖尿病、 牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄症、自身 免疫性疾病、急性炎症、哮喘、淋巴管性水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血、纤维 化、肝硬化及具有视网膜血管增生的眼病。
9.权利要求1至4中任一项的药物组合，其用于治疗选自以下的疾病非小细胞肺癌 (NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、恶性胸膜间皮瘤或恶性腹膜间皮瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、结 肠直肠癌、胃肠道间质瘤(GIST)、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、尿道癌、前列腺癌、 卵巢癌、脑瘤、肉瘤、皮肤癌及血液肿瘤形成。
10.化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐，其用于与化合物 N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲酰 基]-L-谷氨酸或其可药用盐组合，在人或非人哺乳动物体的涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的 迁移或凋亡、或血管发生的疾病的治疗中同时、分开或依次使用。
11.化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺 基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐与化合物N- [4- [2- (2-氨 基_4，7- 二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或 其可药用盐组合在制备药物组合制剂中的用途，在人或非人哺乳动物体的涉及细胞增殖、 骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、或血管发生的疾病的治疗中同时、分开或依次使用。
12.权利要求11的用途，其中该药物组合制剂适用于与放射疗法一起进行共治疗。
13.权利要求11或12的用途，其中该药物组合制剂适用于特征在于对该组合的化合物 的靶标结构具有遗传多态性或特征在于对该组合的化合物各自的靶标结构具有特定表达形态的患者亚群。
14.药物试剂盒，其包括含有化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰 基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用 盐的第一隔室和含有化合物N44-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐的第二隔室，从而向有此需要的患 者同时、分开或依次给药。
15.权利要求14的药物试剂盒，其中第一隔室包含化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲 基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰 基-2-吲哚满酮的单乙磺酸盐形式。
16.权利要求14的药物试剂盒，其中第二隔室包含化合物N44-[2-(2-氨基-4，7-二 氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的二钠盐形式。
17.一种治疗涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、或血管发生的疾病的方法，所 述方法包括向有此需要的患者给药有效量的化合物N44-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧 代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐之前、之 后或同时给药有效量的化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲 基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中化合物3-Z-[1-(4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰 基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的可药用盐 为其单乙磺酸盐。
19.权利要求17的方法，其中化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的可药用盐为其二钠盐。
20.权利要求17的方法，其进一步适用于与放射疗法一起共治疗。
21.权利要求17至20中任一项的方法，其中所述疾病选自癌症、糖尿病、牛皮癣、类风 湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄症、自身免疫性疾病、 急性炎症、哮喘、淋巴管性水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血、纤维化、肝硬化及 具有视网膜血管增殖的眼病。
22.权利要求17至20中任一项的方法，其中所述疾病选自非小细胞肺癌(NSCLC)、小 细胞肺癌(SCLC)、恶性胸膜间皮瘤或恶性腹膜间皮瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、结肠直肠癌、 胃肠道间质瘤(GIST)、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、脑 瘤、肉瘤、皮肤癌及血液肿瘤形成。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗涉及细胞增殖、涉及骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及纤维化的疾病的药物组合。本发明还涉及治疗所述疾病的方法，其包括以可提供加和和协同效应的比例同时、分开或依次给药有效量的具体活性化合物和/或与放射疗法一起进行共治疗，以及涉及这些具体化合物和/或放射疗法在制备相应药物组合制剂中的组合用途。
文档编号A61P1/16GK102056609SQ200980121127
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月6日
发明者弗兰克·希尔伯格, 戴维·夏皮罗, 罗尔夫·凯泽, 马丁·F·斯蒂芬尼克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
药物组合本发明涉及可药物组合(pharmaceutical combination)，其可用于治疗涉及细胞 增殖、涉及骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及纤维化的疾病。本发明还涉及治 疗所述疾病的方法，该方法包括以提供加和且协同作用的比例同时、分开或依次给药有效 量的具体活性化合物和/或与放射疗法一起实施共治疗，以及涉及这些具体化合物和/或 放射疗法在制备相应药物组合制剂中的组合用途。更具体而言，本发明涉及药物组合，其包括化合物3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚满酮(化合物A)或其可药用盐和化合物N44-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(化合物B)或其可药用盐，任选 地与放射疗法组合。
背景技术：
化合物3-Z- [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐是具有有价值的药理 学性质的新发明物质，尤其用于治疗肿瘤性疾病(oncological diseases)、免疫性疾病 (immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理学病症，或纤维变性疾病。该物质的化学结构如下式A所示。式 A
权利要求
1.药物组合，其包括化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲 基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐和化合 物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲 酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐。
2.权利要求1的药物组合，其中化合物3-Z-[1-(4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基 羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的可药用 盐为其单乙磺酸盐形式。
3.权利要求1的药物组合，其中化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的可药用盐为其二钠盐形式。
4.权利要求1的药物组合，其包括化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)_甲 基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的单 乙磺酸盐形式和化合物^^-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1!1-吡咯并[2，3_d]嘧 啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的二钠盐形式。
5.权利要求1至4中任一项的药物组合，其为用于同时、分开或依次使用的组合制剂形式。
6.权利要求1至4中任一项的药物组合，其进一步适用于与放射疗法一起进行共治疗。
7.权利要求1至4中任一项的药物组合，其用于治疗涉及细胞增殖、涉及骨髓瘤细胞的 迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及纤维化的疾病。
8.权利要求1至4中任一项的药物组合，其用于治疗选自以下的疾病癌症、糖尿病、 牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄症、自身 免疫性疾病、急性炎症、哮喘、淋巴管性水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血、纤维 化、肝硬化及具有视网膜血管增生的眼病。
9.权利要求1至4中任一项的药物组合，其用于治疗选自以下的疾病非小细胞肺癌 (NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、恶性胸膜间皮瘤或恶性腹膜间皮瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、结 肠直肠癌、胃肠道间质瘤(GIST)、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、尿道癌、前列腺癌、 卵巢癌、脑瘤、肉瘤、皮肤癌及血液肿瘤形成。
10.化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐，其用于与化合物 N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲酰 基]-L-谷氨酸或其可药用盐组合，在人或非人哺乳动物体的涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的 迁移或凋亡、或血管发生的疾病的治疗中同时、分开或依次使用。
11.化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺 基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐与化合物N- [4- [2- (2-氨 基_4，7- 二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或 其可药用盐组合在制备药物组合制剂中的用途，在人或非人哺乳动物体的涉及细胞增殖、 骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、或血管发生的疾病的治疗中同时、分开或依次使用。
12.权利要求11的用途，其中该药物组合制剂适用于与放射疗法一起进行共治疗。
13.权利要求11或12的用途，其中该药物组合制剂适用于特征在于对该组合的化合物 的靶标结构具有遗传多态性或特征在于对该组合的化合物各自的靶标结构具有特定表达形态的患者亚群。
14.药物试剂盒，其包括含有化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰 基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用 盐的第一隔室和含有化合物N44-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐的第二隔室，从而向有此需要的患 者同时、分开或依次给药。
15.权利要求14的药物试剂盒，其中第一隔室包含化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲 基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰 基-2-吲哚满酮的单乙磺酸盐形式。
16.权利要求14的药物试剂盒，其中第二隔室包含化合物N44-[2-(2-氨基-4，7-二 氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的二钠盐形式。
17.一种治疗涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、或血管发生的疾病的方法，所 述方法包括向有此需要的患者给药有效量的化合物N44-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧 代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐之前、之 后或同时给药有效量的化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲 基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中化合物3-Z-[1-(4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰 基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的可药用盐 为其单乙磺酸盐。
19.权利要求17的方法，其中化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的可药用盐为其二钠盐。
20.权利要求17的方法，其进一步适用于与放射疗法一起共治疗。
21.权利要求17至20中任一项的方法，其中所述疾病选自癌症、糖尿病、牛皮癣、类风 湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄症、自身免疫性疾病、 急性炎症、哮喘、淋巴管性水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血、纤维化、肝硬化及 具有视网膜血管增殖的眼病。
22.权利要求17至20中任一项的方法，其中所述疾病选自非小细胞肺癌(NSCLC)、小 细胞肺癌(SCLC)、恶性胸膜间皮瘤或恶性腹膜间皮瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、结肠直肠癌、 胃肠道间质瘤(GIST)、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、脑 瘤、肉瘤、皮肤癌及血液肿瘤形成。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗涉及细胞增殖、涉及骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及纤维化的疾病的药物组合。本发明还涉及治疗所述疾病的方法，其包括以可提供加和和协同效应的比例同时、分开或依次给药有效量的具体活性化合物和/或与放射疗法一起进行共治疗，以及涉及这些具体化合物和/或放射疗法在制备相应药物组合制剂中的组合用途。
文档编号A61P1/16GK102056609SQ200980121127
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月6日
发明者弗兰克·希尔伯格, 戴维·夏皮罗, 罗尔夫·凯泽, 马丁·F·斯蒂芬尼克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
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