氯化亚锡组合物的制作方法
专利名称：氯化亚锡组合物的制作方法
氯化亚锡组合物发明领域本发明涉及包含锡(II)盐和抗结块剂的粒状口腔组合物。所述组合物可有价值 地用于口腔组合物的制备中。
背景技术：
在口腔组合物中由氯化亚锡和/或其它亚锡盐提供的锡(II)(亚锡)离子因它们 可提供多重有益效果而长期受到重视，所述有益效果包括抗微生物效果、口臭抑制、牙斑生 长和代谢抑制、缓解齿龈炎、减缓牙周病的发展、缓解牙齿超敏、以及减少牙冠和牙根龋齿 和磨损。氯化亚锡用作原材料可能存在问题。氯化亚锡(II)以及二水合物和无水形式都 是吸湿的物质，并因此通过吸收和吸附从空气中吸收水蒸汽。这使得粉末状的化合物变粘。 在运输和贮藏期间，颗粒可能粘结在一起，可能形成附聚物，并因此在加工期间难以流动。由于以上所述的处理问题，在本领域中运输、贮存和处理亚锡(II)离子盐是个问 题。已证明，难以实现亚锡离子盐从贮存容器中流动。理想的流动设计将是具有足够陡的 壁角以促进物质流动的简单贮存容器。然而，氯化亚锡是如此容易结块以至于简单的物质 流动设计无效。Peschl剪切试验器和容器设计计算表明，容器的壁角必须接近垂直，必须具 有大的出口尺寸。抗结块剂的使用能够改善流动、降低致密性并因此减少了处理期间的流动限制。 抗结块剂通过吸附过量的水分或者通过涂覆颗粒而使它们较不易吸附水而发挥作用。已知 有其它化合物经历与氯化亚锡相似的问题，例如硝酸钾。WO 2007/136381公开了向硝酸钾 添加磷酸氢二钾和磷酸二氢钾可保持自由流动状态。包含亚锡的研磨剂牙膏的生产也已出现相容性问题。虽然二氧化硅研磨剂广泛用 于牙膏中，但是二氧化硅颗粒上的表面羟基能够与其它因素如PH和水一起使亚锡离子失 去活性。二氧化硅与亚锡离子的组合已显示在整个牙膏储存寿命期间损失了亚锡的生物利 用率。本发明公开了包含氯化亚锡的组合物，其具有二氧化硅作为抗结块剂。为简单起见， 作为抗结块剂以改善流动的牙粉级二氧化硅的使用对于制造的简单性和全世界容易接受 的安全和规范特性是有利的。已发现，氯化亚锡二水合物当与二氧化硅混合时能够保持自 由流动状态，同时氯化亚锡活性损失最小，这是由于所使用的少量的二氧化硅和低的水活 性，其抑制了亚锡离子转移至二氧化硅。发明概述本发明涉及粒状固体组合物，所述组合物包含a)粒状氯化亚锡来源；和 b) 二氧化硅(也称作二氧化硅水合物或氧化硅)，并且涉及所述粒状组合物在口腔组合物如牙膏制造中的用途。本发明还涉及通过将粒状氯化亚锡与二氧化硅混合来改善所述粒状氯化亚锡的 流动性的方法。已发现，如通过European Pharmacopoeia中详述的粉末表征方法所评估， 本发明的组合物与不存在抗结块剂相比为氯化亚锡提供了改善的流动特性。
发明详述除非另外指明，本文中所有百分比和比率均按总的粒状组合物的重量计，并且所 有的测量均在25°C下进行。本发明涉及氯化亚锡原材料和它们与二氧化硅的混合物，以形成用于口腔组合物 如牙膏或凝胶制备中的中间体。本发明的基本组分是氯化亚锡和二氧化硅。氯化亚锡与其它亚锡盐比较，选择氯化亚锡(II)用作提供口腔护理有益效果的盐是受原 料成本、其纯度和在当地国家规章内调整亚锡载量的能力驱使的。氯化亚锡可以二水合物 和无水形式获得。无水级的可以多种形式提供粉末、薄片和粒料。氯化亚锡二水合物可从 多个供应商商购获得。物理性质包括具有轻微的特征气味、差的流动特性和较短的储存寿 命的无色结晶物质。然而，使用氯化亚锡(不管是二水合物还是无水形式)的缺点是在装 运和处理中的生产限制。二水合物和不同的无水形式或多或少是吸湿的，这使得处理期间 难以流动并且在所述物质的整个储存寿命中提供差的活性。氯化亚锡对于某些金属也是腐 蚀性的还原剂。这种性质可能导致不可取的化合物形成，因为所述物质结块并且处于储存 容器的死角处。现已发现，氯化亚锡(II)当与二氧化硅混合时能够保持自由流动状态并且同时 氯化亚锡活性损失最小，这是由于所使用的少量的二氧化硅和低的水活性，其抑制亚锡离 子转移至二氧化硅。研究已表明，将二氧化硅与氯化亚锡二水合物混合，所混合的二氧化硅 按重量计大于0. 5%，无离析出现。所得混合物是粒状固体组合物。优选地，将二氧化硅与氯 化亚锡二水合物混合，所混合的二氧化硅按重量计在0. 5-10%,更优选0. 5-5%的范围内。 二氧化硅与氯化亚锡的比率在0. 5 99. 5至10. 0 90. 0，优选1.0 99. 0至5. 0 95.0， 并且更优选2.0 98.0至3.0 97.0的范围内。本发明的粒状固体组合物一般包含至少 90%的氯化亚锡(II)，优选至少95%的氯化亚锡(II)。通过合适的粉末混合机即转鼓式混合机将二氧化硅以低含量与氯化亚锡二水合 物或无水物混合。所述均勻的共混物提供稳定的、自由流动的材料，与可商购获得的单独的 氯化亚锡材料相比，其改善了氯化亚锡在所述材料整个储存寿命期间的处理和装运。此外， 保持低的二氧化硅对氯化亚锡的比率并不引起牙膏中二氧化硅和亚锡相关的常见失活，这 是由于较高的亚锡对二氧化硅的浓度和较低的水量。二氧化硅本文使用二氧化硅，因为其优异的牙齿清洁和抛光性能方面的独特有益效果而不 会过度磨损牙釉或牙质，以及其作为抗结块剂的性质。本文的二氧化硅磨料抛光物质一般 具有在0. 5-30 μ m,并且优选5-15 μ m范围内的平均粒度。测量二氧化硅粒度的示例性方 法是使用Malvern MastersizerS粒度分析仪，其得到粒度的体积分布，可从Malvern Instruments Ltd. (Worcestershire, WR14 1XZ, UK)商购获得。设备可按照 Malvern 标准 程序和在设备手册中指定的规则操作。可使用其它相当的仪器。所述研磨剂可为沉淀二氧 化硅或硅胶，如描述于美国专利3，538，230和美国专利3，862，307中的二氧化硅干凝胶。实 例包括以商品名 “Syloid” 由 W. R. Grace & Company, Davison Chemical Division 市售的 二氧化硅干凝胶，和沉淀二氧化硅物质如以商品名Zeodent 由J. M. Huber Corporation市 售的那些，尤其是拥有以下名称的二氧化硅Zeodent 119,Zeodent 118,Zeodent 109129。用于本发明组合物中的二氧化硅牙齿研磨剂的类型更详细地描述于美 国专禾Ij 4，340，583,5, 603，920,5, 589，160,5, 658，553,5, 651，958 和 6，740，311 中，本发明 最优选的是Zeodent 119，其具有6-15 μ m的平均粒度。本发明的组合物可与以下详述的其它成分混合以形成口腔组合物。优选的口腔 组合物包含一种或多种口腔护理试剂，所述试剂选自氟离子来源、另外的牙齿研磨剂、调味 齐U、湿润剂、一种或多种螯合剂、以及它们的混合物。氟离子在牙粉和其它口腔组合物中存在水溶性氟化物是常见的，其含量足以提供可充分 赋予防龋功效的氟离子浓度。本文的口腔组合物优选包含足以提供按所述口腔组合物的重 量计 0. 01-0. (100-3500ppm)，优选 0. 03-0. 2% (300-2000ppm)氟离子的氟离子来源。 多种产生氟离子的物质可用作本发明组合物中可溶性氟化物的来源。代表性的氟离子来源 包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、以及多种其它的来源。优选的氟离子 来源是氟化亚锡和氟化钠以及它们的混合物。研磨剂牙齿研磨剂因其可移除表面色斑和表膜并且可将牙齿抛光的能力而能够用于诸 如牙膏和牙胶的口腔组合物中。除了二氧化硅之外，所述口腔组合物中还可包括牙齿研磨 剂。用于所述口腔组合物中的牙齿研磨剂包括许多不同的材料。适宜的研磨剂包括例如 不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、以及树脂磨料如尿素与甲醛的粒状缩合产物。粒状热固 聚合树脂例如三聚氰胺树脂、酚醛树脂、脲树脂、三聚氰胺-脲树脂、三聚氰胺-甲醛树脂、 脲-甲醛树脂、三聚氰胺-脲-甲醛树脂、交联的环氧树脂、以及交联的聚酯树脂也是适合 的。可使用研磨剂的混合物。螯合剂本发明的口腔组合物可包含一种或多种螯合剂，也称作螯合试剂，其具有小于 1000的分子量(MW)。如本文所用，术语“螯合剂”是指具有至少两个能够结合二价金属离 子的基团的双齿或多齿配体。水所用术语“ 口部可接受的载体”是指用于包含口腔组合物的活性成分并且将它们 递送到口腔中的液体或半固体载体，如糊剂或凝胶。水通常用作口腔组合物中的载体材料。 水用作加工助剂是有益的，其对口部温和并且有助于牙膏快速产生泡沫。水可以被当做一 种成分以其自身合适的方式加入，或可以作为载体存在于其它普通的原材料中如山梨醇和 月桂基硫酸钠。所述载体还可包括口腔护理组合物中的其它常规添加剂，如脱敏剂、牙齿美 白剂(如过氧化物源)、草本植物制剂、缓冲剂、抗牙齿变色剂、增稠物质、湿润剂、表面活性 剂、调味剂体系、甜味剂、以及着色剂。所述口腔组合物的pH优选为4. 5-7，更优选5_6. 5。牙粉组合物的pH由牙粉的 3 1含水浆液(即3份水对1份牙粉)测得。其它成分所述口腔组合物还可包含如下文更完整描述的常见和常规辅助组分。本文组合物中一种任选但却优选的组分是湿润剂。湿润剂用于防止牙粉在接触空 气后发生硬化并赋予口腔湿润感，并且对于特定的湿润剂来说还可赋予理想的芳香滋味。以纯湿润剂为基础，所述湿润剂的含量按所述口腔组合物的重量计通常为5-70 %，优选为 15-45 %。适宜的湿润剂包括可食用多元醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙 二醇，尤其是山梨醇和甘油。本发明的组合物一般还包含表面活性剂。可用的表面活性剂类型包括阴离子表面 活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和甜菜碱表面活性剂。可掺入阴离子表面活 性剂以提供清洁和起泡特性，并且其用量按所述口腔组合物的重量计通常为0. 1-2. 5%，优 选0. 3-2. 5%，并且最优选0. 5-2. 0%。虽然需要注意阳离子表面活性剂与其它成分的相容 性，但也可使用阳离子表面活性剂。它们的用量典型与另外的阴离子表面活性剂的那些用 量相似，甜菜碱表面活性剂的用量也是如此。在牙膏或凝胶的制备中，通常需要添加增稠剂或粘合剂以提供所述组合物期望的 稠度，以在使用后提供期望的活性释放，提供架藏稳定性，并且提供所述组合物的稳定性等 等。增稠剂可包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、非离子纤维素衍生物如羟乙基纤维素(HEC)、 以及纤维素衍生物的水溶性盐如羧甲基纤维素钠(NaCMC)。本文还可使用天然树胶，如刺梧 桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。合适增稠剂的含量按所述口腔组合物的重量计可在 0. 1-5%的范围内，并且如果需要可更高。所述口腔组合物的另一种任选组分是用于控制过敏症的牙质脱敏剂，尤其是钾盐 和锶盐如硝酸钾。还可使用有机抗微生物剂。包括在上述试剂中的是水不溶性非阳离子抗微生物 剂，如卤代二苯醚，尤其是三氯生和精油如百里酚。水溶性抗微生物剂包括季铵盐，如氯化 十六烷基吡啶银。酶是可用于本发明组合物中的另一种类型的活性物质。还可使用无机的 抗微生物剂。一种这样的来源是锌离子。优选的锌来源是氯化锌、硫酸锌、柠檬酸锌、葡萄 糖酸锌、乳酸锌和甘氨酸锌。还可掺入另外的亚锡离子来源。适宜的亚锡来源包括氟化亚 锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡和酒石酸亚锡。在所述口腔组合物中，优选还包括调味剂和甜味剂。适宜的调味剂和甜味剂是 本领域熟知的。本文的口腔组合物中适宜的调味剂含量按所述口腔组合物的重量计为 0. 1-5. 0%，更优选0. 5-1. 5%。通常将在单独的步骤中制备风味油，并且所述风味油可包含 多种天然和/或合成来源的组分以提供为广泛人群所接受的均衡风味。调味剂组分可选自 薄荷、香料、水果、柑橘、草本植物、药材以及普通食物调味剂类型(例如巧克力)。还可将生 理性凉爽剂掺入到风味油中。冷却剂可以是任何各种各样的物质。包括在上述物质中的是 酰胺、薄荷醇、缩醛、缩酮、二醇、以及它们的混合物。可使用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、三氯半乳蔗糖、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘 露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔 酮、丁磺氨和环磺酸盐，尤其是环己氨基磺酸钠、三氯半乳蔗糖和糖精钠、以及它们的混合 物。口腔组合物优选包含按重量计0. 1_3%，更优选0. 1-1%的这些试剂。组合物还可以包含常规颜料、染料和遮光剂如二氧化钛。应当理解，组合物所选择 的组分必须是化学上和物理上彼此相容的。实施例实施例1
以下实施例示出了在二氧化硅的存在下可溶解的亚锡有效性的损失。基于溶液的 实验说明了当与不同浓度的两种不同类型的二氧化硅kodent 109*kodent. 119混 合物时的相互作用和游离的亚锡有效性百分比。制备按重量计包含36%甘油(液体)和按 重量计包含0.6%葡萄糖酸钠(固体)(以防止亚锡离子的氧化和水解)的溶液，并且将它 们单独添加到不同量的二氧化硅(按重量计在0-25%的范围内)中。因此，二氧化硅的量 是唯一的实验变量(参见下表)。用水调节总重量，然后最终添加氟化钠和氯化亚锡(按重 量计分别为0. 243%和0. 654% )。使所述混合物混合M小时，然后在离心并且用水1 3 稀释后通过感应耦合等离子体分析溶解的亚锡(游离的未结合的亚锡)。表 权利要求
1.一种粒状固体组合物，所述组合物包含a)粒状氯化亚锡来源；和b)二氧化硅。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述氯化亚锡来源为氯化亚锡二水合物或氯化亚 锡无水物，优选地其中所述氯化亚锡来源为氯化亚锡二水合物。
3.如权利要求1所述的组合物，其中二氧化硅具有介于0.5至30微米之间并且优选5 至15微米之间的粒度。
4.如权利要求1所述的组合物，其中将二氧化硅与氯化亚锡二水合物混合，所混合的 二氧化硅按重量计大于0. 5% ；优选地其中将二氧化硅与氯化亚锡二水合物混合，所混合的 二氧化硅按重量计在0. 5-5 %范围内。
5.如权利要求1所述的组合物，其中二氧化硅与氯化亚锡的比率在0.5 99. 5至 10.0 90. 0，优选 1.0 99. 0 至 5.0 95. 0，并且更优选 2. 0 98. 0 至 3. 0 97. 0 的范 围内。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含至少90%的氯化亚锡，优选至少 95%的氯化亚锡。
7.如前述任一项权利要求所述的粒状组合物在口腔组合物的制造中的用途，所述口腔 组合物还包含一种或多种口腔护理试剂，所述口腔护理试剂选自氟离子来源、另外的牙齿 研磨剂、调味剂、湿润剂、一种或多种螯合剂、以及它们的混合物。
8.如权利要求7所述的口腔组合物，其中所述组合物是牙膏。
9.一种通过将粒状氯化亚锡与二氧化硅混合来改善所述粒状氯化亚锡的流动性的方法。
全文摘要
本发明涉及粒状组合物，所述组合物包含c)粒状氯化亚锡来源；d)和二氧化硅(也称作二氧化硅水合物或氧化硅)。本发明还涉及通过将粒状氯化亚锡与二氧化硅混合来改善所述粒状氯化亚锡的流动性的方法。已发现，如通过European Pharmacopoeia中详述的粉末表征方法所评估，本发明的组合物与不存在抗结块剂相比为氯化亚锡提供改善的流动特性。
文档编号A61K8/04GK102056584SQ200980121153
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月1日 优先权日2008年6月10日
发明者欧文·瑟比, 罗斯·斯特兰德 申请人:宝洁公司
氯化亚锡组合物发明领域本发明涉及包含锡(II)盐和抗结块剂的粒状口腔组合物。所述组合物可有价值 地用于口腔组合物的制备中。
背景技术：
在口腔组合物中由氯化亚锡和/或其它亚锡盐提供的锡(II)(亚锡)离子因它们 可提供多重有益效果而长期受到重视，所述有益效果包括抗微生物效果、口臭抑制、牙斑生 长和代谢抑制、缓解齿龈炎、减缓牙周病的发展、缓解牙齿超敏、以及减少牙冠和牙根龋齿 和磨损。氯化亚锡用作原材料可能存在问题。氯化亚锡(II)以及二水合物和无水形式都 是吸湿的物质，并因此通过吸收和吸附从空气中吸收水蒸汽。这使得粉末状的化合物变粘。 在运输和贮藏期间，颗粒可能粘结在一起，可能形成附聚物，并因此在加工期间难以流动。由于以上所述的处理问题，在本领域中运输、贮存和处理亚锡(II)离子盐是个问 题。已证明，难以实现亚锡离子盐从贮存容器中流动。理想的流动设计将是具有足够陡的 壁角以促进物质流动的简单贮存容器。然而，氯化亚锡是如此容易结块以至于简单的物质 流动设计无效。Peschl剪切试验器和容器设计计算表明，容器的壁角必须接近垂直，必须具 有大的出口尺寸。抗结块剂的使用能够改善流动、降低致密性并因此减少了处理期间的流动限制。 抗结块剂通过吸附过量的水分或者通过涂覆颗粒而使它们较不易吸附水而发挥作用。已知 有其它化合物经历与氯化亚锡相似的问题，例如硝酸钾。WO 2007/136381公开了向硝酸钾 添加磷酸氢二钾和磷酸二氢钾可保持自由流动状态。包含亚锡的研磨剂牙膏的生产也已出现相容性问题。虽然二氧化硅研磨剂广泛用 于牙膏中，但是二氧化硅颗粒上的表面羟基能够与其它因素如PH和水一起使亚锡离子失 去活性。二氧化硅与亚锡离子的组合已显示在整个牙膏储存寿命期间损失了亚锡的生物利 用率。本发明公开了包含氯化亚锡的组合物，其具有二氧化硅作为抗结块剂。为简单起见， 作为抗结块剂以改善流动的牙粉级二氧化硅的使用对于制造的简单性和全世界容易接受 的安全和规范特性是有利的。已发现，氯化亚锡二水合物当与二氧化硅混合时能够保持自 由流动状态，同时氯化亚锡活性损失最小，这是由于所使用的少量的二氧化硅和低的水活 性，其抑制了亚锡离子转移至二氧化硅。发明概述本发明涉及粒状固体组合物，所述组合物包含a)粒状氯化亚锡来源；和 b) 二氧化硅(也称作二氧化硅水合物或氧化硅)，并且涉及所述粒状组合物在口腔组合物如牙膏制造中的用途。本发明还涉及通过将粒状氯化亚锡与二氧化硅混合来改善所述粒状氯化亚锡的 流动性的方法。已发现，如通过European Pharmacopoeia中详述的粉末表征方法所评估， 本发明的组合物与不存在抗结块剂相比为氯化亚锡提供了改善的流动特性。
发明详述除非另外指明，本文中所有百分比和比率均按总的粒状组合物的重量计，并且所 有的测量均在25°C下进行。本发明涉及氯化亚锡原材料和它们与二氧化硅的混合物，以形成用于口腔组合物 如牙膏或凝胶制备中的中间体。本发明的基本组分是氯化亚锡和二氧化硅。氯化亚锡与其它亚锡盐比较，选择氯化亚锡(II)用作提供口腔护理有益效果的盐是受原 料成本、其纯度和在当地国家规章内调整亚锡载量的能力驱使的。氯化亚锡可以二水合物 和无水形式获得。无水级的可以多种形式提供粉末、薄片和粒料。氯化亚锡二水合物可从 多个供应商商购获得。物理性质包括具有轻微的特征气味、差的流动特性和较短的储存寿 命的无色结晶物质。然而，使用氯化亚锡(不管是二水合物还是无水形式)的缺点是在装 运和处理中的生产限制。二水合物和不同的无水形式或多或少是吸湿的，这使得处理期间 难以流动并且在所述物质的整个储存寿命中提供差的活性。氯化亚锡对于某些金属也是腐 蚀性的还原剂。这种性质可能导致不可取的化合物形成，因为所述物质结块并且处于储存 容器的死角处。现已发现，氯化亚锡(II)当与二氧化硅混合时能够保持自由流动状态并且同时 氯化亚锡活性损失最小，这是由于所使用的少量的二氧化硅和低的水活性，其抑制亚锡离 子转移至二氧化硅。研究已表明，将二氧化硅与氯化亚锡二水合物混合，所混合的二氧化硅 按重量计大于0. 5%，无离析出现。所得混合物是粒状固体组合物。优选地，将二氧化硅与氯 化亚锡二水合物混合，所混合的二氧化硅按重量计在0. 5-10%,更优选0. 5-5%的范围内。 二氧化硅与氯化亚锡的比率在0. 5 99. 5至10. 0 90. 0，优选1.0 99. 0至5. 0 95.0， 并且更优选2.0 98.0至3.0 97.0的范围内。本发明的粒状固体组合物一般包含至少 90%的氯化亚锡(II)，优选至少95%的氯化亚锡(II)。通过合适的粉末混合机即转鼓式混合机将二氧化硅以低含量与氯化亚锡二水合 物或无水物混合。所述均勻的共混物提供稳定的、自由流动的材料，与可商购获得的单独的 氯化亚锡材料相比，其改善了氯化亚锡在所述材料整个储存寿命期间的处理和装运。此外， 保持低的二氧化硅对氯化亚锡的比率并不引起牙膏中二氧化硅和亚锡相关的常见失活，这 是由于较高的亚锡对二氧化硅的浓度和较低的水量。二氧化硅本文使用二氧化硅，因为其优异的牙齿清洁和抛光性能方面的独特有益效果而不 会过度磨损牙釉或牙质，以及其作为抗结块剂的性质。本文的二氧化硅磨料抛光物质一般 具有在0. 5-30 μ m,并且优选5-15 μ m范围内的平均粒度。测量二氧化硅粒度的示例性方 法是使用Malvern MastersizerS粒度分析仪，其得到粒度的体积分布，可从Malvern Instruments Ltd. (Worcestershire, WR14 1XZ, UK)商购获得。设备可按照 Malvern 标准 程序和在设备手册中指定的规则操作。可使用其它相当的仪器。所述研磨剂可为沉淀二氧 化硅或硅胶，如描述于美国专利3，538，230和美国专利3，862，307中的二氧化硅干凝胶。实 例包括以商品名 “Syloid” 由 W. R. Grace & Company, Davison Chemical Division 市售的 二氧化硅干凝胶，和沉淀二氧化硅物质如以商品名Zeodent 由J. M. Huber Corporation市 售的那些，尤其是拥有以下名称的二氧化硅Zeodent 119,Zeodent 118,Zeodent 109129。用于本发明组合物中的二氧化硅牙齿研磨剂的类型更详细地描述于美 国专禾Ij 4，340，583,5, 603，920,5, 589，160,5, 658，553,5, 651，958 和 6，740，311 中，本发明 最优选的是Zeodent 119，其具有6-15 μ m的平均粒度。本发明的组合物可与以下详述的其它成分混合以形成口腔组合物。优选的口腔 组合物包含一种或多种口腔护理试剂，所述试剂选自氟离子来源、另外的牙齿研磨剂、调味 齐U、湿润剂、一种或多种螯合剂、以及它们的混合物。氟离子在牙粉和其它口腔组合物中存在水溶性氟化物是常见的，其含量足以提供可充分 赋予防龋功效的氟离子浓度。本文的口腔组合物优选包含足以提供按所述口腔组合物的重 量计 0. 01-0. (100-3500ppm)，优选 0. 03-0. 2% (300-2000ppm)氟离子的氟离子来源。 多种产生氟离子的物质可用作本发明组合物中可溶性氟化物的来源。代表性的氟离子来源 包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、以及多种其它的来源。优选的氟离子 来源是氟化亚锡和氟化钠以及它们的混合物。研磨剂牙齿研磨剂因其可移除表面色斑和表膜并且可将牙齿抛光的能力而能够用于诸 如牙膏和牙胶的口腔组合物中。除了二氧化硅之外，所述口腔组合物中还可包括牙齿研磨 剂。用于所述口腔组合物中的牙齿研磨剂包括许多不同的材料。适宜的研磨剂包括例如 不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、以及树脂磨料如尿素与甲醛的粒状缩合产物。粒状热固 聚合树脂例如三聚氰胺树脂、酚醛树脂、脲树脂、三聚氰胺-脲树脂、三聚氰胺-甲醛树脂、 脲-甲醛树脂、三聚氰胺-脲-甲醛树脂、交联的环氧树脂、以及交联的聚酯树脂也是适合 的。可使用研磨剂的混合物。螯合剂本发明的口腔组合物可包含一种或多种螯合剂，也称作螯合试剂，其具有小于 1000的分子量(MW)。如本文所用，术语“螯合剂”是指具有至少两个能够结合二价金属离 子的基团的双齿或多齿配体。水所用术语“ 口部可接受的载体”是指用于包含口腔组合物的活性成分并且将它们 递送到口腔中的液体或半固体载体，如糊剂或凝胶。水通常用作口腔组合物中的载体材料。 水用作加工助剂是有益的，其对口部温和并且有助于牙膏快速产生泡沫。水可以被当做一 种成分以其自身合适的方式加入，或可以作为载体存在于其它普通的原材料中如山梨醇和 月桂基硫酸钠。所述载体还可包括口腔护理组合物中的其它常规添加剂，如脱敏剂、牙齿美 白剂(如过氧化物源)、草本植物制剂、缓冲剂、抗牙齿变色剂、增稠物质、湿润剂、表面活性 剂、调味剂体系、甜味剂、以及着色剂。所述口腔组合物的pH优选为4. 5-7，更优选5_6. 5。牙粉组合物的pH由牙粉的 3 1含水浆液(即3份水对1份牙粉)测得。其它成分所述口腔组合物还可包含如下文更完整描述的常见和常规辅助组分。本文组合物中一种任选但却优选的组分是湿润剂。湿润剂用于防止牙粉在接触空 气后发生硬化并赋予口腔湿润感，并且对于特定的湿润剂来说还可赋予理想的芳香滋味。以纯湿润剂为基础，所述湿润剂的含量按所述口腔组合物的重量计通常为5-70 %，优选为 15-45 %。适宜的湿润剂包括可食用多元醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙 二醇，尤其是山梨醇和甘油。本发明的组合物一般还包含表面活性剂。可用的表面活性剂类型包括阴离子表面 活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和甜菜碱表面活性剂。可掺入阴离子表面活 性剂以提供清洁和起泡特性，并且其用量按所述口腔组合物的重量计通常为0. 1-2. 5%，优 选0. 3-2. 5%，并且最优选0. 5-2. 0%。虽然需要注意阳离子表面活性剂与其它成分的相容 性，但也可使用阳离子表面活性剂。它们的用量典型与另外的阴离子表面活性剂的那些用 量相似，甜菜碱表面活性剂的用量也是如此。在牙膏或凝胶的制备中，通常需要添加增稠剂或粘合剂以提供所述组合物期望的 稠度，以在使用后提供期望的活性释放，提供架藏稳定性，并且提供所述组合物的稳定性等 等。增稠剂可包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、非离子纤维素衍生物如羟乙基纤维素(HEC)、 以及纤维素衍生物的水溶性盐如羧甲基纤维素钠(NaCMC)。本文还可使用天然树胶，如刺梧 桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。合适增稠剂的含量按所述口腔组合物的重量计可在 0. 1-5%的范围内，并且如果需要可更高。所述口腔组合物的另一种任选组分是用于控制过敏症的牙质脱敏剂，尤其是钾盐 和锶盐如硝酸钾。还可使用有机抗微生物剂。包括在上述试剂中的是水不溶性非阳离子抗微生物 剂，如卤代二苯醚，尤其是三氯生和精油如百里酚。水溶性抗微生物剂包括季铵盐，如氯化 十六烷基吡啶银。酶是可用于本发明组合物中的另一种类型的活性物质。还可使用无机的 抗微生物剂。一种这样的来源是锌离子。优选的锌来源是氯化锌、硫酸锌、柠檬酸锌、葡萄 糖酸锌、乳酸锌和甘氨酸锌。还可掺入另外的亚锡离子来源。适宜的亚锡来源包括氟化亚 锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡和酒石酸亚锡。在所述口腔组合物中，优选还包括调味剂和甜味剂。适宜的调味剂和甜味剂是 本领域熟知的。本文的口腔组合物中适宜的调味剂含量按所述口腔组合物的重量计为 0. 1-5. 0%，更优选0. 5-1. 5%。通常将在单独的步骤中制备风味油，并且所述风味油可包含 多种天然和/或合成来源的组分以提供为广泛人群所接受的均衡风味。调味剂组分可选自 薄荷、香料、水果、柑橘、草本植物、药材以及普通食物调味剂类型(例如巧克力)。还可将生 理性凉爽剂掺入到风味油中。冷却剂可以是任何各种各样的物质。包括在上述物质中的是 酰胺、薄荷醇、缩醛、缩酮、二醇、以及它们的混合物。可使用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、三氯半乳蔗糖、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘 露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔 酮、丁磺氨和环磺酸盐，尤其是环己氨基磺酸钠、三氯半乳蔗糖和糖精钠、以及它们的混合 物。口腔组合物优选包含按重量计0. 1_3%，更优选0. 1-1%的这些试剂。组合物还可以包含常规颜料、染料和遮光剂如二氧化钛。应当理解，组合物所选择 的组分必须是化学上和物理上彼此相容的。实施例实施例1
以下实施例示出了在二氧化硅的存在下可溶解的亚锡有效性的损失。基于溶液的 实验说明了当与不同浓度的两种不同类型的二氧化硅kodent 109*kodent. 119混 合物时的相互作用和游离的亚锡有效性百分比。制备按重量计包含36%甘油(液体)和按 重量计包含0.6%葡萄糖酸钠(固体)(以防止亚锡离子的氧化和水解)的溶液，并且将它 们单独添加到不同量的二氧化硅(按重量计在0-25%的范围内)中。因此，二氧化硅的量 是唯一的实验变量(参见下表)。用水调节总重量，然后最终添加氟化钠和氯化亚锡(按重 量计分别为0. 243%和0. 654% )。使所述混合物混合M小时，然后在离心并且用水1 3 稀释后通过感应耦合等离子体分析溶解的亚锡(游离的未结合的亚锡)。表 权利要求
1.一种粒状固体组合物，所述组合物包含a)粒状氯化亚锡来源；和b)二氧化硅。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述氯化亚锡来源为氯化亚锡二水合物或氯化亚 锡无水物，优选地其中所述氯化亚锡来源为氯化亚锡二水合物。
3.如权利要求1所述的组合物，其中二氧化硅具有介于0.5至30微米之间并且优选5 至15微米之间的粒度。
4.如权利要求1所述的组合物，其中将二氧化硅与氯化亚锡二水合物混合，所混合的 二氧化硅按重量计大于0. 5% ；优选地其中将二氧化硅与氯化亚锡二水合物混合，所混合的 二氧化硅按重量计在0. 5-5 %范围内。
5.如权利要求1所述的组合物，其中二氧化硅与氯化亚锡的比率在0.5 99. 5至 10.0 90. 0，优选 1.0 99. 0 至 5.0 95. 0，并且更优选 2. 0 98. 0 至 3. 0 97. 0 的范 围内。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含至少90%的氯化亚锡，优选至少 95%的氯化亚锡。
7.如前述任一项权利要求所述的粒状组合物在口腔组合物的制造中的用途，所述口腔 组合物还包含一种或多种口腔护理试剂，所述口腔护理试剂选自氟离子来源、另外的牙齿 研磨剂、调味剂、湿润剂、一种或多种螯合剂、以及它们的混合物。
8.如权利要求7所述的口腔组合物，其中所述组合物是牙膏。
9.一种通过将粒状氯化亚锡与二氧化硅混合来改善所述粒状氯化亚锡的流动性的方法。
全文摘要
本发明涉及粒状组合物，所述组合物包含c)粒状氯化亚锡来源；d)和二氧化硅(也称作二氧化硅水合物或氧化硅)。本发明还涉及通过将粒状氯化亚锡与二氧化硅混合来改善所述粒状氯化亚锡的流动性的方法。已发现，如通过European Pharmacopoeia中详述的粉末表征方法所评估，本发明的组合物与不存在抗结块剂相比为氯化亚锡提供改善的流动特性。
文档编号A61K8/04GK102056584SQ200980121153
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月1日 优先权日2008年6月10日
发明者欧文·瑟比, 罗斯·斯特兰德 申请人:宝洁公司
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