用于治疗微生物感染的氨基甲酸酯连接的大环内酯的制作方法

专利名称：：用于治疗微生物感染的氨基甲酸酯连接的大环内酯的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的具有抗微生物活性、特别是抗菌活性的半合成的大环内酯。更特别地，本发明涉及在4”位取代的14-和15-员大环内酯，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在医学中的用途。
背景技术：
：已知大环内酯抗菌剂用于治疗或预防细菌感染。然而，抗大环内酯菌株的出现导致需要开发新的大环内酯化合物。例如，EP0895999描述了具有抗菌活性的在大环内酯环的4″位改性的衍生物。根据本发明，我们现已发现新的在4”位取代的14-和15-员大环内酯，其同样具有抗微生物活性。发明概述由此，本发明提供通式(I)的化合物和其药学上可接受的衍生物，其中A是选自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-的二价基团；R1是-OC(O)N(R7)(CH2)dXR11；R2是氢或羟基保护基；R3是氢、C1-4烷基或任选被9-10员稠合二环杂芳基取代的C3-6链烯基；R4是羟基、任选被9-10员稠合二环杂芳基取代的C2-6链烯氧基，或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基，R5是羟基，或R4和R5与介于其间的原子一起形成具有下列结构的环状基团其中Y是选自-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-的二价基团；R6是氢或氟；R7是氢或C1-6烷基；R8和R9每个独立地是氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f杂环基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述的烷基、芳基和杂环基任选被多达三个独立地选自R16的基团取代；R10是-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中每个R10基团任选被多达三个独立地选自R16的基团取代；R11是具有下列结构的杂环基或R12是氢或C1-6烷基；R13是氢或被选自任选取代的苯基、任选取代的5或6员杂芳基和任选取代的9-10员稠合二环杂芳基取代的C1-4烷基；R14和R15每个独立地是氢或C1-6烷基；R16是卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述的烷氧基任选被多达三个独立地选自-NR14R15、卤素和-OR14的基团所取代，以及所述的芳基和杂芳基任选被多达五个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；R17是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6链烯基或5或6员杂环基，其中所述的烷基、环烷基、链烯基和杂环基任选被多达三个取代基取代，所述的取代基独立地选自任选取代的5或6员杂环基、任选取代的5或6员杂芳基、-OR27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、卤素和氰基；R18是氢、-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；R19是氢；任选被羟基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；任选被羟基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C2-4链烯基；C1-4烷氧基、C3-7环烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；(C1-4烷基)OC(O)N(C1-4烷基)或任选取代的苯基或苄基；R20是卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R21是氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；R22和R23每个独立地是氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；R24是氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；R25和R26每个独立地是氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；R27和R28每个独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；R29是氢或任选被多达三个独立地选自卤素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基的基团所取代的C1-6烷基，或-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)q芳基、-(CH2)qC3-7环烷基；R30是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或苯甲酰基；R31是氢或R20，或R31和R19连接在一起形成二价基团-O(CH2)2-、-(CH2)1-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-；R32是氢，或R32和R19连接在一起形成选自-S(CH2)b-、-N(R7)(CH2)b-、-O(CH2)b-的二价基团；R33是C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；X是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB-R33-、-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-、-U(CH2)vB(CH2)vD-R33-；或X选自下列的基团和U、B、D和E独立地是选自-N(R30)-、-O-、-S(O)z-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R30)-和-N[C(O)R30]-的二价基团；W是-C(R31)-或氮原子；a是1或2b是1-3的整数；d是1-5的整数；e是2-4的整数；f、g、h、m、p、q、r和s每个独立地是0-4的整数；i是1-6的整数；j、k、n和z每个独立地是0-2的整数；t是2或3；v每次出现时独立地是选自1-8的整数。发明的详细说明在此所使用的术语“药学上可接受的”是指适合于药学上使用的化合物。适合于在医学中使用的本发明化合物的盐和溶剂化物是那些，其中该抗衡离子或有关溶剂是药学上可接受的。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子或有关溶剂的盐和溶剂化物也在本发明的范围之内，例如，在制备本发明其它化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物的过程中用作中间体。在此所使用的术语“药学上可接受的衍生物“是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，例如酯，当将其给予受体时，能(直接或间接地)提供本发明的化合物或其活性代谢物或残基。这些衍生物对本领域熟练技术人员是可识别的，不需要过度的实验。然而，参考Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery，5thEdition，Vol1PrinciplesandPractice的教导，其在此引入作为参考，教导了这些衍生物。优选的药学上可接受的衍生物是盐、溶剂化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。特别优选的药学上可接受的衍生物是盐、溶剂化物和酯。最优选的药学上可接受的衍生物是盐和酯。本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在和/或可以以药学上可接受的盐的形式给药。关于合适的盐的评论，参见Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。典型地，药学上可接受的盐可以容易地通过使用所需的酸或碱视情况而定而制备。所述的盐可以由溶液析出，接着过滤收集，或可以通过蒸发溶剂回收。例如，可将酸如盐酸的水溶液加入到式(I)化合物的含水悬浮液中，将所得混合物蒸发至干(冻干)，以获得固体形式的酸加成盐。或者，可以将式(I)的化合物溶于合适的溶剂中，例如溶于醇如异丙醇中，接着可将酸加入到相同的溶剂中或另一种合适的溶剂中。然后，所得的酸加成盐可直接析出，或通过加入更低极性的溶剂如二异丙醚或己烷来析出，接着通过过滤分离。合适的加成盐由可形成无毒盐的无机或有机酸制备得到，所述盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)和羟乙基磺酸盐。代表性实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐，例如二或三三氟乙酸盐和单或二甲酸盐，特别是三或二三氟乙酸盐和单甲酸盐。药学上可接受的碱式盐(basesalts)包括铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐以及与有机碱形成的盐，包括伯、仲和叔胺的盐，如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的盐。本发明的化合物可以具有碱性和酸性中心，并因此可以两性离子的形式存在。有机化学领域的熟练技术人员将会理解，许多有机化合物可以与溶剂形成络合物，其中它们与溶剂反应或它们从溶剂中析出或结晶出来。这些络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水形成的络合物被称为“水合物”。本发明化合物的溶剂化物在本发明的范围之内。式(I)化合物的盐可以形成溶剂化物(例如水合物)，本发明还包括所有这些溶剂化物。在此所使用的术语“前药”是指化合物，其在身体内例如通过在血液中水解转化为其具有医学作用的活性形式。药学上可接受的前药描述在T.Higuchi和V.Stella，″ProdrugsasNovelDeliverySystems”，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，EdwardB.Roche，ed.，″BioreversibleCarriersinDrugDesign”，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，andinD.Fleisher，S.RamonandH.Barbra″Improvedoraldrugdeliverysolubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugs”，AdvancedDrugDeliveryReviews(1996)19(2)115-130中，其每个在此引入作为参考。前药是任何共价连接的载体，当将这些前药给予患者时，其在体内释放结构(I)的化合物。通常，前药通过修饰官能团制备，所述的修饰可断开或通过常规操作或在体内，得到母体化合物。例如，前药包括其中羟基、胺或巯基与任何基团连接的本发明化合物，当将其给予患者时，裂解成羟基、胺或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不局限于)醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，结构(I)化合物的巯基和胺官能团。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，如甲酯、乙酯等。酯本身可以是活性的，和/或在人体中在体内条件下是可水解的。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括在人体中容易分解剩下母体酸或其盐的那些酯基。以下所指的本发明的化合物包括式(I)的化合物和它们的药学上可接受的衍生物。关于立体异构体，结构(I)的化合物具有不止一个不对称碳原子。在所画的通式(I)中，实心楔形键(wedgedbond)表示该键在纸面的上面。虚线键(brokenbond)表示该键在纸面的下面。可以理解，大环内酯上的取代基也可以具有一个或多个不对称碳原子。因此，结构(1)的化合物可以以单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有这些异构体形式、包括它们的混合物包括在本发明的范围之内。如果本发明的化合物含有链烯基，还可能出现顺式(Z)和反式(E)异构现象。本发明包括本发明化合物的各个立体异构体，并且如果合适的话，其各个互变异构形式，以及它们的混合物。非对映异构体或顺和反式异构体的分离可以通过常规技术获得，例如通过分级结晶、色谱法或HPLC。试剂的立体异构体混合物也可由相应的旋光纯中间体或通过拆分(如HPLC)相应的混合物制备得到，该拆分视情况而定可通过使用合适的手性载体或通过分级结晶由相应的混合物与合适的旋光性酸或碱反应所形成的非对映异构体盐来实现。结构(I)的化合物可以是结晶或无定形的。此外，结构(I)化合物的一些结晶形式可以以多晶型物的形式存在，其包括在本发明的范围之内。其中R2表示羟基保护基的化合物通常是制备式(I)的其它化合物的中间体。当基团OR2是被保护的羟基时，它方便地是醚或酰氧基。特别合适的醚基团的实例包括那些其中R2是三烷基甲硅烷基(即三甲基甲硅烷基)的基团。当基团OR2表示酰氧基时，那么合适的基团R2的实例包括乙酰基或苯甲酰基。R6是氢或氟。然而，可以理解，当A是-C(O)NH-或-CH2-N(R7)-时，R6是氢。当R11是具有下列结构的杂环基时所述杂环基在6或7位与上述所定义的X基团连接。当存在时，所述的一个或多个R20基团可以连接在环的任何位置。在一个实施方案中，R20基团连接在6或7位上。当R11是具有下列结构的杂环基时其中W是-C(R31)-，其中R31是R20，或R31和R19连接在一起形成二价基团-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-，所述杂环基在(ii)或(iii)位与上述所定义的X基团连接。当R11是具有下列结构的杂环基时所述杂环基在6或7位与上述所定义的X基团连接。当R11是具有下列结构的杂环基时所述杂环基在7或8位与上述所定义的X基团连接。当R11是具有下列结构的杂环基时其中W是-C(R31)-，其中R31是R20，或R31和R19连接在一起形成二价基团-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-，所述杂环基在(i)、(ii)或(iii)位与上述所定义的X基团连接。在一个实施方案中，所述的杂环基连接至(i)位。在另一个实施方案中，所述的杂环基在(ii)或(iii)位连接。当R11是具有下列结构的杂环基时所述杂环基在2或3位与上述所定义的X基团连接。在一个实施方案中，所述的杂环基在2或3位连接。在另一个实施方案中，所述的杂环基在4位连接。在此所使用的作为基团或基团的一部分的术语″烷基″是指含有指定碳原子数的直链或支链烃链。例如，C1-10烷基是指含有至少1个、至多10个碳原子的直链或支链烷基。在此所使用的″烷基″的实例包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。优选C1-4烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在此所使用的术语“C3-7环烷基”是指3-7个碳原子的非芳香族单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在此所使用的术语“烷氧基”是指含有指定碳原子数的直链或支链烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1个、至多6个碳原子的直链或支链烷氧基。在此所使用的“烷氧基”的实例包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。优选C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。在此所使用的作为基团或基团的一部分的术语“链烯基”是指含有指定碳原子数并且含有至少一个双键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6链烯基”是指含有至少2个、至多6个碳原子并且含有至少一个双键的直链或支链链烯基。在此所使用的“链烯基”的实例包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。应当理解，在-O-C2-6链烯基的基团中，优选该双键不与氧相邻。在此所使用的作为基团或基团的一部分的术语“炔基”是指含有指定碳原子数并且含有至少一个三键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6炔基”是指含有至少2个、至多6个碳原子并且含有至少一个三键的直链或支链炔基。在此所使用的“炔基”的实例包括，但不局限于，乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、3-己炔基和1，1-二甲基丁-2-炔基。应当理解，在-O-C2-6炔基的基团中，优选该三键不与氧相邻。在此所使用的术语“芳基”是指芳香族碳环部分，如苯基、联苯基或萘基。在此所使用的术语“杂芳基”，除非另有定义，是指5-10员的芳香族杂环，其具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，并且含有至少1个碳原子，包括单和双环体系。杂芳基环的实例包括，但不局限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、_二唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、1，3-苯并二_唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃基吡啶、_唑并吡啶基和苯并噻吩基。在此所使用的作为基团或基团的一部分的术语“5或6员杂芳基”是指含有至少一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环5或6员芳香族杂环。实例包括，但不局限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、_二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。在此所使用的作为基团或基团的一部分的术语“9-10员稠合二环杂芳基”是指喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、1，3-苯并二_唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃基吡啶、_唑并吡啶基或苯并噻吩基。在此所使用的术语“杂环基”，除非另有定义，是指含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的单环或二环的3-10员饱和的或非芳香族不饱和的烃环。优选地，所述的杂环基环具有5或6个环原子。杂环基的实例包括，但不局限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、四氢吡喃基和硫吗啉代(thiomorpholino)。在此所使用的作为基团或基团的一部分的术语“5或6员杂环基”是指含有至少一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环5或6员饱和烃环。这些杂环基的实例包括，但不局限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、四氢吡喃基和硫吗啉代。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。在此所使用的术语“任选取代的苯基”、“任选取代的苯基或苄基”、“任选取代的5或6员杂芳基”、“任选取代的9-10员稠合二环杂芳基”或“任选取代的5或6员杂环基”是指这样的基团，其被1-3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基、苯基和5或6员杂芳基的基团所取代。在一个实施方案中，A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-。在另一个实施方案中，A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-或-C(＝NR10)-。在另一个实施方案中，A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-NR7-或-CH(NR8R9)-。A的代表性实例包括-C(O)-和-N(R7)-CH2-。R2的代表性实例是氢。R3的代表性实例包括氢和C1-4烷基，特别是氢和甲基。在一个实施方案中，R4是羟基或C1-6烷氧基，特别是羟基或甲氧基。优选地，R4是羟基。在另一个实施方案中，R5是羟基。或者，R4和R5与介于其间的原子一起形成具有下列结构的环状基团其中Y是选自-O-和-N(R13)-的二价基团。R6的代表性实例是氢。R7的代表性实例是C1-6烷基，例如C1-4烷基，特别是甲基。R11的代表性实例包括具有下列结构的杂环基和其中所述的杂环基在6或7位与如上所定义的X基团连接，并且杂环基具有下列结构其中W是-C(R31)-，以及R31和R19连接在一起形成二价基团-(CH2)t-，并且所述的杂环基在(ii)或(iii)位与如上所定义的X基团连接。R11的特别代表性实例表示具有下列结构的杂环基R13的代表性实例是氢。在一个实施方案中，R18是-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7。R18的代表性实例是-C(O)OR29。R18优选是-C(O)OR29，其中R29是氢。R19的代表性实例包括C1-4烷基，特别是乙基和C3-7环烷基，特别是环丙基。在一个实施方案中，R20是卤素，特别是氯或氟，或甲氧基。在一个实施方案中，R30是氢或C1-4烷基。R30的代表性实例是氢或甲基。R31的代表性实例是氢，或R31和R19连接在一起形成二价基团-(CH2)1-。X的代表性实例是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB-R33-、-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-或-U(CH2)vB(CH2)vD-R33-。在一个实施方案中，X的优选实例是-U(CH2)vB(CH2)vD-或-U(CH2)vB-R33-，其中U是-O-，B是-O-，以及D是-O-或-N-。U、B、D和E的代表性实例包括二价基团-N(R30)-、-O-、S(O)z-、-N(R30)C(O)-和-C(O)N(R30)-。R33的代表性实例是C1-8烷基或C2-6炔基。d的代表性实例是1-4，例如2-4。d的特别优选实例是2或3。v的代表性实例是1-4，例如2或3。特别优选的实例是当每个v独立地是2时。在一个特别优选的实施方案中，X是-O(CH2)2O(CH2)2O-、-O(CH2)2O(CH2)2N-或-U(CH2)vO-R33-，其中R33是C1-8烷基或C2-6炔基。在一个实施方案中，j是0-2。j的代表性实例是0或1。t的代表性实例是3。z的代表性实例是0。本发明的特别优选的化合物是4″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基-6-O-甲基红霉素A，4″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A，或其药学上可接受的衍生物。本发明的更特别优选的化合物是4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基红霉素A，4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-9-乙基肟基-6-O-甲基-红霉素A，4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-9-乙基肟基-6-O-甲基-红霉素A，4″-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，或其药学上可接受的衍生物。本发明的化合物还对大量临床致病微生物表现出广谱抗微生物的活性，特别是抗菌活性。使用标准微量滴定肉汤(broth)连续稀释测试，现已发现，本发明的化合物表现出有用水平的抗大量致病微生物的活性。特别地，本发明的化合物具有抗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌(Streptopococcuspneumoniae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、化脓链球菌、流感嗜血杆菌、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)、肺炎枝原体和嗜肺性军团杆菌的菌株的活性。本发明的化合物还对抗性株例如红霉素抗性株是活性的。特别地，本发明的化合物具有抗肺炎链球菌、化脓链球菌和金黄色葡萄球菌的红霉素抗性株的活性。因此，本发明的化合物可用于治疗人和动物中的由致病微生物特别是细菌所引起的各种疾病。应当理解，所述的治疗包括急性治疗或预防以及对已有症状的减轻。因此，根据本发明的另一方面，我们提供了用于治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗或预防人或动物患者中全身(systemic)或局部微生物感染(microbialinfection)。根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防人体或动物体中全身或局部微生物感染的药物中的用途。根据本发明的另一方面，我们提供治疗人或非人动物体以抵抗微生物感染的方法，所述方法包括给药需要这种治疗的主体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。虽然在治疗上使用的本发明的化合物可以以原化学品的形式给予，但是优选本发明的化合物以药物制剂中的活性成分的形式存在，例如考虑到指定的给药途径和标准的药学惯例，选择将试剂与合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合在一起。因此，一方面，本发明提供包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体的药物组合物或制剂。所述的赋形剂、稀释剂和/或载体必须是″可接受的″，在一定程度上与制剂的其它成分是可配伍的并且必须对其接受者是无毒害作用的。在另一方面中，本发明提供了包含作为活性成分的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体的药物组合物，其用于治疗，特别是用于治疗患有易受抗微生物化合物改善的病症的人或动物患者。在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体(包括其组合)。此外，本发明提供制备药物组合物的方法，该方法包括将本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体一起混合。本发明的化合物可以配制成任何方便人或兽医学使用的给药形式，因此，本发明包括药物组合物，其包含适合于在人或兽医学中使用的本发明的化合物。这些组合物可以借助于一种或多种合适的赋形剂、稀释剂和/或载体以常规方式存在。在治疗中使用的可接受的赋形剂、稀释剂和载体是药学领域中公知的，例如，描述在Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985)中。药用赋形剂、稀释剂和/或载体的选择可以根据指定的给药途径和标准的药学惯例进行选择。除赋形剂、稀释剂和/或载体外，所述的药物组合物可以包含任何合适的一种或多种的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂。防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂可以存在于本发明的药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对-羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和助悬剂。对于某些实施方案，本发明的药剂还可以与环糊精一起组合(combination)使用。已知环糊精与药物分子一起形成包合物(inclusion)和非包合物络合物。药物-环糊精络合物的形成可以改变药物分子的溶解度、溶出度、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精络合物通常可用于大多数剂型和给药途径。作为一种替代，与药物直接络合，所述的环糊精可以用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最通常使用的，合适的实例描述在WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。本发明的化合物可以用已知研磨方法研磨，例如湿研磨以获得适合于制片和其它制剂类型的粒度。本发明化合物的精细粉碎的(纳米颗粒)制剂可以通过本领域已知的方法制备，例如参见国际专利申请号WO02/00196(SmithKlineBeecham)。给药(递送)途径包括，但不局限于下列的一种或多种口服给药(例如作为片剂、胶囊或作为摄食液(ingestablesolution))，局部给药，粘膜给药(例如作为鼻腔喷雾剂或吸入用气雾剂)，鼻内给药，肠胃外给药(例如通过可注射形式)，胃肠道给药，脊柱内给药，腹膜内给药，肌内给药，静脉内给药，子宫内给药，眼内给药，皮内给药，颅内给药，气管内给药，阴道内给药，脑室内给药，大脑内给药，皮下给药，眼部给药(ophthalmic)(包括玻璃体内或结膜下(intracameral)给药)，经皮给药，直肠给药，口腔给药，硬膜外给药和舌下给药。取决于不同的递药系统，可能存在不同的组合物/制剂需求。例如，本发明的药物组合物可以配制成使用微泵或通过粘膜途径给药，例如，作为鼻腔喷雾剂或吸入用气雾剂或摄食液，或肠胃外给药，其中组合物配制成可注射形式给药，例如，静脉内、肌内或皮下途径给药。或者，所述的制剂可以设计成通过两种途径给药。如果所述的药剂通过胃肠道粘膜经粘膜给药，那么它在通过胃肠道的过程中应保持稳定；例如，它应该抗蛋白酶解降解，在酸性pH下是稳定的，并且抗胆汁的去垢作用(detergenteffects)。如果合适的话，所述的药物组合物可以通过吸入给药，以栓剂或阴道栓剂的形式，以洗液、溶液、乳剂、软膏剂或扑粉的形式、通过使用皮肤贴片局部给药，以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或以胶囊或胚珠单独或与赋形剂的混合物的形式口服给药，或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液的形式给药，或它们可以肠胃外注射，例如静脉内注射、肌内注射或皮下注射。对于肠胃外给药，该组合物可最好以无菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物质，例如足够的盐或单糖以制备与血等渗的溶液。对于口腔或舌下给药，该组合物可以以片剂或锭剂的形式给药，其可以以常规方式配制。可以理解，不是所有化合物都需要通过相同的途径给药。同样，如果该组合物包含不止一种活性组分，那么那些组分可以通过不同的途径给药。本发明的组合物包括那些特别是配制成用于肠胃外、口服、口腔、直肠、局部、植入(implant)、眼部、鼻内或泌尿生殖使用的形式的组合物。对于某些应用，可将本发明的药剂进行全身递药(例如口服、口腔、舌下给药)，更优选口服给药。因此，所述的药剂优选以适于口服给药的形式存在。如果本发明的化合物以肠胃外给药，那么这种给药的实例包括下面的一种或多种静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药该药剂；和/或通过使用输液(infusion)方法。对于肠胃外给药，该化合物最好以无菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以制备与血等渗的溶液。如果必要的话，该水溶液应该是合适缓冲的(优选pH为3-9)。在无菌条件下制备合适的肠胃外制剂容易通过本领域熟练技术人员公知的标准药学技术实现。本发明的化合物可以配制成通过注射(例如通过静脉内快速浓注(bolusinjection)或输液或通过肌内、皮下或鞘内途径)供人或兽医学使用，并且可以在安瓿中或其它单位剂量容器，或在多剂量容器中以单位剂型存在，如果必要的话加入防腐剂。用于注射的组合物可以在油或水载体中以悬浮液、溶液或乳状液的形式存在，并且可以含有配制制剂(formulatoryagents)如助悬剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。或者，所述的活性成分可以以无菌粉剂的形式存在，在使用前与合适的载体如无菌无热原的水重构(reconstitution)。本发明的化合物可以以片剂、胶囊、胚珠、酏剂、溶液或悬浮液的形式给药(例如口服或局部)，其可以含有调味剂或着色剂，用于立即、延迟、缓释、持续、脉冲或控制释放给药。本发明的化合物还可以以适于口服或口腔含化给药(buccaladministration)的形式在人或兽医中使用，例如为溶液、凝胶剂、糖浆剂、口洗剂或悬浮液的形式，或为干燥粉末的形式，其在使用前用水或其它合适的载体重构，任选含有调味剂和着色剂。还可以使用固体组合物如片剂、胶囊、锭剂、软锭剂、丸剂、大丸剂(boluses)、粉剂、糊剂、颗粒剂、弹丸(bullets)或预混合制剂。用于口服使用的固体和液体组合物可以根据本领域公知的方法制备。这些组合物还可以含有一种或多种为固体或液体形式的药学上可接受的载体和赋形剂。所述的片剂可以含有赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，可以包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油基二十二烷酸酯和滑石。相似类型的固体组合物还可以在胶囊中用作填料。在这方面，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖(milksugar)或高分子量聚乙二醇。对于含水悬浮液和/或酏剂，所述的药剂可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料混合，与乳化剂和/或助悬剂以及与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油以及其组合相混合。本发明的化合物还可以在兽医学中以液体兽用顿服药，如活性成分与药学上可接受的载体或赋形剂一起的溶液、悬浮液或分散体的形式口服给药。例如，本发明的化合物还可以配制成栓剂，例如含有在人或兽医学中使用的常规栓剂基质，或可配制成阴道栓剂，例如含有常规的阴道栓剂基质。可将本发明的化合物配制成在人或兽医学中以软膏剂、乳剂、凝胶剂、水凝胶、洗液、溶液、洗发剂、粉剂(包括喷雾剂或扑粉)、阴道栓剂、棉塞、喷雾剂、浸洗液(dips)、气雾剂、滴剂(例如眼睛、耳朵或鼻滴剂)或浇泼剂(pour-on)形式使用的局部给药。对于皮肤的局部应用，可将本发明的药剂配制成合适的软膏剂，该软膏剂含有悬浮或溶于例如含有一种或多种下列物质矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水的混合物中的活性化合物。或者，可将它配制成合适的洗液或乳剂，其悬浮或溶于例如含有一种或多种下列物质矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水的混合物中。所述的化合物还可以皮肤或经皮给药，例如，通过使用皮肤贴片。对于眼部使用，可将所述的化合物在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成微粒化的悬浮液，或者，优选在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成溶液的形式，任选与防腐剂如苯扎氯铵混合。或者，它们可以在软膏如凡士林中配制。如上所述，本发明的化合物可以通过鼻内或通过吸入给药，并且方便地以干粉吸入剂或气溶胶喷雾剂的形式给药，从加压容器、泵、喷雾器或雾化器中借助于合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134AT″″)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA)、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情形中，所述的剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。所述的加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其还可以含有润滑剂，例如去水山梨糖醇三油酸酯。可以将在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(cartridges)(例如由明胶制备)配制成包含本发明化合物与适宜的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末的混合物。对于通过吸入局部给药，可以通过雾化器递送本发明的化合物以供人或兽医使用。本发明的化合物还可与其它治疗剂一起组合(combination)使用。因此，另一方面，本发明提供一种组合，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及其它的治疗剂。当本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物与第二种对相同疾病状况具有活性的治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量可以不同于化合物单独使用时的剂量。本领域熟练技术人员可以很容易地知道适宜的剂量。应当理解，在治疗中需要使用的本发明化合物的数量将随所治疗疾病的性质和患者的年龄和病症而变，并且将最终由主治医师或兽医确定。例如，视情况而定，本发明的化合物可以与其它活性成分如皮质类固醇或抗真菌剂一起用于局部给药。上面所指的组合可以方便地以药物制剂的形式存在，因此，包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合的单个组分可以依次或同时在分开的药物制剂或组合的药物制剂中通过任何方便的途径给药。当依次给药时，本发明的化合物或第二种治疗剂都可以首先给药。当同时给药时，该组合可以在相同或不同的药物组合物中给药。当在相同的制剂中组合时，应当理解，两种化合物必须是稳定的并且彼此之间以及与制剂的其它组分之间是可配伍的。当分开配制时，它们可以以任何方便的制剂，方便地以在本领域中已知的这些化合物的剂型提供。该组合物可以含有0.01-99％的活性物质。例如，对于局部给药，该组合物通常含有0.01-10％，更优选0.01-1％的活性物质。典型地，医生可以确定对具体患者的最合适的实际剂量。任何特定个体的具体剂量水平和给药次数可以变化，并取决于各种因素包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和次数、排泄速度、药物联用、具体病症的严重程度以及患者经历的治疗。对于口服和肠胃外给药于人，所述药剂的日剂量水平可为一次或分次剂量。对于全身给药，成年人治疗所使用的曰剂量在2-100mg/kg体重的范围内，优选在5-60mg/kg体重的范围内，其可以以1-4次日剂量给药，例如，取决于给药途径和患者的病症。当所述的组合物包含剂量单位时，每一单位优选含有200mg-1g的活性成分。治疗的持续时间将由响应的速率而不是任意的天数决定。通式(I)的化合物及其盐可以通过以下所列的一般方法制备，所述的方法构成本发明的另一方面。在下面的描述中，除非另有说明，基团R1-R33、A、B、D、E、X、Y、U、W、a、b、d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、p、q、r、s、t、v和z具有式(I)化合物所定义的含义基团XaR11a是如式(I)所定义的XR11或是可转化为XR11的基团。如果在如下所述的反应过程中需要保护基，那么典型地发生基团XaR11a转化为XR11基团。对于这些方法的全面论述，其中这些基团可被保护以及将所得被保护的衍生物裂解的方法，例如在T.W.GreeneandP.G.MWutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2nded.，JohnWiley&Son，Inc1991andbyP.J.KocienskiinProtectingGroups，GeorgThiemeVerlag1994中给出，其在此引入作为参考。合适的氨基保护基的实例包括酰基型保护基(例如甲酰基、三氟乙酰基和乙酰基)，芳香族氨酯基(urethane)型保护基(例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz，以及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc))，脂肪族氨酯基型保护基(例如叔丁氧基羰基(Boc)、异丙氧基羰基和环己氧基羰基)以及烷基型保护基(例如苄基、三苯甲基和氯代三苯甲基)。例如，合适的氧保护基的实例可以包括烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚例如四氢吡喃基或叔丁基；或酯如乙酸酯。羟基例如可以通过乙酸酐、苯甲酸酐或三烷基氯硅烷(trialkylsilylchloride)在非质子溶剂中反应来进行保护。非质子溶剂的实例是二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等。式(I)化合物可以通过使合适活化的式(II)化合物，其中R2是任选的羟基保护基以及R34是活化基团如咪唑基或卤素，与胺(III)的合适的保护衍生物反应进行制备，接着如果必要的话，随后除去羟基保护基R2，接着将XaR11a转化为XR11基团。HN(R7)(CH2)dXaR11a(III)该反应优选在合适的非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在有机碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等存在下进行。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物，其中d是1-5的整数，以及U是选自-N(R30)-、-O-和-S-的基团，可以通过使式(IV)化合物，其中d是1-5的整数，L是合适的离去基团，与其中U选自-N(R30)-、-O-和-S-的XaR11a(V)反应来进行制备。该反应优选在溶剂如卤代烃(例如二氯甲烷)、醚(例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷酮中以及在碱存在下进行，接着，如果需要的话，除去羟基保护基R2，然后将XaR11a基团转化为XR11。可以使用的碱的实例包括有机碱如二异丙基乙胺、三乙胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，以及无机碱如氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾等。此反应的合适离去基团包括卤化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)或磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)。式(IV)化合物可以通过使其中R2是羟基保护基的式(II)化合物与合适的胺HN(R7)(CH2)dL(VI)的保护衍生物反应来制备，其中L是如上所定义的合适的离去基团。该反应使用如上所述的式(II)化合物与胺(III)反应的条件进行。其中L是合适的离去基团如氯、氟或溴，以及R31和R19连接在一起形成二价基团-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-(CH2)aNR7-的式R11aL(VII)化合物是已知的化合物或者它们可以通过类似于本领域已知的那些方法制备。因此，它们可以根据US2002/0025959A1中所述的方法制备。式(III)的化合物，其中X是-U(CH2)vB(CH2)vD-、U(CH2)vB-R33-，或X选自下列的基团和可以通过使XaR11a(V)与丙烯腈反应来制备，其中X具有如上所定义的含义，随后将该腈还原成胺。其中L是合适的离去基团如氯、氟或溴，以及R32和R19连接在一起形成选自-S(CH2)b-、-N(R7)(CH2)b-或-O(CH2)b-的二价基团的式R11aL(VII)化合物是已知的化合物，或者它们可以通过类似于本领域已知的那些方法制备。因此，它们可以根据Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330，63(1997)中所述的方法制备。式(I)化合物可以转化为式(I)的其它化合物。因此，其中B是-S(O)z-和z是1或2的式(I)化合物可以通过氧化其中z是0的相应的式(I)化合物进行制备。该氧化优选使用过酸例如过苯甲酸进行，接着用膦如三苯基膦处理。该反应合适地在有机溶剂如二氯甲烷中进行。其中u或B是-N(R30)-和R30是C1-4烷基的式(I)化合物可以由其中R30是氢的化合物通过还原烷基化反应来制备。其中A是-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5是羟基，R3是氢以及R6是氢的式(II)化合物是已知的化合物，或者它们可以通过类似于本领域已知的那些方法制备。因此，它们可以根据EP507595和EP503932中所述的方法制备。其中A是-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5是羟基，并且R3是C1-4烷基或任选被9-10员稠合二环杂芳基取代的C3-6链烯基，以及R6是氢的式(II)化合物是已知的化合物或它们可以通过类似于本领域已知的那些方法制备。因此，它们可以根据WO9951616和WO0063223中所述的方法制备。式(II)化合物，其中A是-C(O)NH-，R4和R5与介于其间的原子一起形成具有下列结构的环状基团R2是C1-4烷基或任选被9-10员稠合二环杂芳基取代的C3-6链烯基，以及R6是氢，是已知的化合物，或者它们可以通过类似于本领域已知的那些方法制备。因此，它们可以根据US6262030中所述的方法制备。式(II)化合物，其中A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-，R4或R5是羟基，或R4和R5与介于其间的原子一起形成具有下列结构的环状基团其中Y是选自-O-和-N(R13)-的二价基团，并且R3是C1-4烷基或任选被9-10员稠合二环杂芳基取代的C3-6链烯基，是已知的化合物，或者它们可以通过类似于本领域已知的那些方法制备。因此，它们可以根据EP307177、EP248279、WO0078773、WO9742204中所述的方法制备。式(II)化合物，其中A是-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-或-CH2-N(CH3)-，R4或R5是羟基，或R4和R5与介于其间的原子一起形成具有下列结构的环状基团以及R6是氢，是已知的化合物，或者它们可以通过类似于本领域已知的那些方法制备。因此，它们可以根据EP508699，J.Chem.Res.Synop(1988pages152-153)和US专利6262030中所述的方法制备，在此整个引入作为参考。式(II)化合物，其中A是-C(＝NR10)-，R4或R5是羟基，或R4和R5与介于其间的原子一起形成具有下列结构的环状基团以及R6是氢，是已知的化合物，或者它们可以通过类似于本领域已知的那些方法制备。因此，它们可以根据EP284203中所述的方法制备。式(II)化合物，其中A是-C(O)-，R4和R5与介于其间的原子一起形成具有下列结构的环状基团R6是氢以及R3是C1-4烷基，可以通过将其中R35是羟基保护基的式(XI)化合物进行脱羧，接着，如果需要的话，除去保护基R2或R35来制备。该脱羧反应可以在锂盐如氯化锂存在下，优选在有机溶剂如二甲亚砜中进行。式(II)的化合物，其中A是-C(O)-，R4和R5与介于其间的原子一起形成具有下列结构的环状基团以及R3是C1-4烷基，可以根据WO02/50091和WO02/50092中所述的方法制备。在本文中使用以下缩写DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，DCM二氯甲烷，DMAP4-二甲基氨基吡啶，DMFN，N-二甲基甲酰胺，DMSO二甲亚砜，EDC.HCl1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc乙酸乙酯，KOtBu叔丁醇钾，MeOH甲醇，TEA三乙胺，1，1’-CDI1，1’-羰基二咪唑以及THF四氢呋喃。为了更充分地理解本发明，下列实施例仅以示范性方式给出。实施例2-O-乙酰基-6-O甲基-红霉素A可以通过W.R.Bakeretal.inJ.Org.Chem.1988，53，2340中所述的方法制备，2-O-乙酰基-阿奇霉素和2-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯可以通过S.Djokicetal.inJ.Chem.Res.(S)1988，152中所述的方法制备，11-O-甲基-阿奇霉素可以通过G.Kobreheletal.inJ.Antibiotics45；1992，527-532中所述的方法制备。9(E)-乙氧基亚氨基-红霉素A可以通过EP1167375中所述的方法制备。1，4-二氢-6-碘-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯可以通过WO99/32450中所述的方法制备。包含在本申请中的所有参考文献在此整个引入作为参考。中间体17-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1，2，3，6-四氢-6-氧代-[1，3]-_嗪并(oxazino)-[3，2a]-喹啉-5-羧酸a)3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丙酸乙酯中间体1a的合成是由2，4-二氯乙酰苯、碳酸二乙酯(25当量)和NaH(2当量)开始，通过标准方法在80℃进行60分钟完成的。MS(ES+)m/z[MH]+＝262b)2-[双(甲硫基)亚甲基]-3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丙酸乙酯搅拌下在-10℃，向中间体1a(15,7g)和Cs2CO3(2.5当量)在THF(230mL)中的混合物中加入CS2(4.6当量)。5分钟后，一次性加入CH3I(2.5当量)，接着将反应在室温下搅拌过夜。反应用乙醚(50mL)稀释，接着过滤。滤液在真空中进行浓缩。MS(ES+)m/z[MH]+＝366c)7-氯-1，2，3，6-四氢-6-氧代-[1，3]_嗪并[3，2a]喹啉-5-羧酸乙酯将中间体1b(18，08g)、3-氨基-1-丙醇(1.2当量)和K2CO3(2.4当量)在二_烷(500mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，接着回流过夜。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩至干。粗产物由MeOH中析出，得到标题化合物(2.6g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝308d)7-氯-1，2，3，6-四氢-6-氧代-[1，3]_嗪并[3，2a]喹啉-5-羧酸向中间体1c(1.4g)在THF(15mL)中的溶液中加入NaOH(4.6当量)在水(15mL)中的溶液，接着将反应混合物在80℃搅拌过夜。蒸除THF，加入HCl(0.6M)，使pH值达到约4，接着用3×10mLDCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸除DCM，得到标题化合物(1.16g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝280e)7-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-1，2，3，6-四氢-6-氧代-[1，3]_嗪并[3,2a]-喹啉-5-羧酸将中间体1d(1g)稀释在5mL甲基-吡咯烷酮中，加入1.8mL(5当量)的2-(2-氨基乙氧基)乙醇，接着在110℃搅拌24小时。向反应混合物中加入EtOAc，将pH调节到6，接着用3×15mLH2O萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸除EtOAc，得到标题化合物(600mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝349f)7-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1，2，3，6-四氢-6-氧代-[1，3]-_嗪并-[3，2a]-喹啉-5-羧酸将中间体1e(600mg)稀释在7.4mLC3H3N中，加入0.515mLDBU，接着将混合物在80℃搅拌24小时。在减压下蒸除C3H3N，将残余物溶于EtOAc中，将pH调节到3，接着用3×15mLH2O萃取。在减压下蒸除EtOAc，得到650mg氰基衍生物。根据中间体7的方法，将氰基还原成氨基，得到标题化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝406中间体21-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(1g，3,55mmol)和1，1-羰基二咪唑(2,88g，17,75mmol)在15mlCCl3中的混合物加热回流一整夜。将混合物冷却，接着在减压下除去溶剂。向残余物中加入少量乙醚，过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，以定量收率得到咪唑酰胺(imidazolide)中间体。向NaH(0,26g，0,0108mol，60％油分散体(disperseoil))和硝基甲烷(0,58ml，0,0108mol)在20ml无水THF中的混合物中滴加咪唑酰胺中间体(0,9g，0,289mmol)在20ml无水THF中的溶液，接着加热回流18小时。将混合物冷却，缓慢加入20mlH2O，通过HCl中和，然后用CH2Cl2萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并蒸发。产物析出，过滤，得到0,4g标题化合物。(90,6％纯的化合物，根据LC-MS)。MS(ES+)m/z[MH]+＝325.1中间体31-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基1-环丙基-6，7-二氟-3-(咪唑-1-羰基)1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4--4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸-8-甲氧基-1H-喹啉-4-酮氧代-1，4-二氢-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)将1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(1g，3,38mmol)和1，1-羰基二咪唑(2,19g，13,54mmol)在15mlCCl3中的混合物加热回流一整夜。将混合物冷却，接着在减压下除去溶剂。向残余物中加入少量乙醚，过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，以定量收率得到咪唑酰胺中间体。向NaH(0,28g，0,0116mol，60％油分散体)和硝基甲烷(0,62ml，0,01158mol)在20ml无水THF中的混合物中滴加咪唑酰胺中间体(1g，2,89mmol)在20ml无水THF中的溶液，接着加热回流18小时。将混合物冷却，缓慢加入20mlH2O，通过HCl中和，然后用CH2Cl2萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并蒸发。析出产物，过滤，得到0,56g标题产物。(93,46％纯化合物，根据LC-MS)。MS(ES+)m/z[MH]+＝339.1中间体47-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)向中间体3(250mg)在DMSO(15mL)中的溶液中加入乙醇胺(0,425mL)，接着将反应混合物在90℃搅拌1,5小时。将混合物的pH值调节到4.5，析出产物。过滤后，得到190mg1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基-乙基氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)。将1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基-乙基氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)(180mg)在丙烯腈和DBU中的溶液在80℃在N2中搅拌5小时。在减压下蒸除CH3CN，得到油状标题产物。中间体56-[3-哌嗪-1-基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯a)4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向脱气的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1,0g，5,37mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入Na2CO3(1,708g，16,11mmol)，接着将混合物搅拌20分钟。将悬浮液加热至50℃，接着加入3-溴-丙炔(0.9mL，8,055mmol)。蒸除溶剂，残余物用Et-Ac和水(2×50mL)萃取。有机层用NaCl和NaHCO3(2×50mL)洗涤。将有机层经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到(0,70g)油状的标题中间体。MS(ES+)m/z[MH]+＝225.1b)6-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯将1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(0,7g，3,125mmol)、碘化亚铜(I)(42,47mg，0,223mmol)和三乙胺(10,809mL，78,05mmol)悬浮在干燥乙腈(20mL)中。将该悬浮液加热至50℃，接着鼓入N2。20分钟后，加入二氯双(三苯膦)钯(II)(46,96mg，0,0669mmol)和中间体5a(0,7g3,125mmol)，接着将暗红色悬浮液在50℃加热3小时。蒸除溶剂，将残余物用EtOAc和水(2×50mL)萃取。将有机层用NaCl和NaHCO3(2×50mL)洗涤，经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到(1,24g)油状红色标题产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝468.3c)6-[3-哌嗪-1-基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯向中间体5b(1,2g，2,57mmol)在DCM(1,2mL)中的溶液中加入CF3COOH(1,2mL)，接着将混合物在室温下搅拌48小时。向反应混合物中加入水(pH＝1,2)，接着分层(pH＝9,6)。将有机层经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到(1,7g)油状红色的标题产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝368.3中间体61-环丙基-6-氟-7-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A)和7-氯-1-环丙基-6-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(B)向7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(10g，0,035mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(pirolidone)(70mL)中的混合物中加入2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(18mL，0,18mol，5当量)，将反应混合物在110℃搅拌24小时。然后，用水(200mL)和CH2Cl2(60mL)稀释，接着将pH调节到10。将水层用CH2Cl2(5×50mL)萃取，然后将pH调节到6,7。10分钟后析出第一种产物。过滤，得到2,7g粗的7-氯-1-环丙基-6-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(根据LC-MS，100％纯的中间体6B)。过夜析出第二种产物。过滤，得到7,7g黄色产物(根据LC-MS，为1∶1比例的中间体6A和中间体6B的混合物)。中间体76-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-环丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A)和6-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(B)将中间体6B(2g，5.45mmol)稀释在25mL丙烯腈中，加入DBU(2.0mL)，接着在80℃下搅拌24小时。在减压下蒸除丙烯腈，将残余物溶于DCM中，将pH调节到3，接着用3×20mLH2O萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸除DCM，得到1.9g的6-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-环丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸。将6-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-环丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(1.9g)、70mL乙酸(96％)和0,63gPtO2的混合物通过5.0巴的H2压装入高压反应器中，接着搅拌24小时。反应混合物通过celite过滤，在真空中蒸除乙酸。粗产物从CH2Cl2-二异丙醚中析出，得到标题化合物。LC-MS表明是氯代和脱氯代衍生物的混合物。中间体81-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-3-[(2-甲磺酰基)乙酰基]-喹啉。将1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(2g，0.0071mol)和1，1’-羰基二咪唑(5.76g，0.035mol)在15mLCHCl3中的混合物加热回流17小时。通过减压除去溶剂。向残余物中加入乙醚，然后在室温下搅拌30分钟。过滤固体，干燥，得到1.64g的3-咪唑酰胺衍生物。将咪唑酰胺衍生物(1g，0.003mol)溶于40mL乙腈中，然后加入甲磺酰基丙酮(2g，0.015mol)和K2CO3，接着将混合物加热回流21小时。在减压下除去溶剂，接着加入120mLH2O。溶液用2NHCl酸化(pH～3)，接着用EtOAc萃取。干燥有机层，浓缩，得到粗固体产物。将粗产物通过柱色谱法提纯(DCM-EtOH-NH4OH＝90∶9∶1.5)，得到纯的产物1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-3-[(2-甲磺酰基)乙酰基]-喹啉。MS(ES+)m/z[MH]+＝358.11HNMR(500MHz，DMSO)88.58，8.37，8.13，5.22，3.78，3.13，1.31和1.16中间体99-(2-羟基-乙基氨基)-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸a)9-溴-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯(7.5g，29mmol)在冰乙酸(120ml)中的溶液中加入溴(1.6ml，32mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，加入新一批的溴(1.6mL，32mmol)。24小时后，将反应混合物用100mLH2O稀释，接着将pH调节到2.9。过滤沉淀物，接着干燥。粗产物从CH2Cl2/二异丙醚中析出，在真空干燥器中干燥，得到13.07g粗的标题产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝338.0b)9-(二苯亚甲基-氨基)-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯将三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物(complex)(50mg，0.05mmol)、rac-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(100mg，0.16mmol)、中间体9a(3g，8.9mmol)和二苯甲酮亚胺(1.2ml)稀释在THF(45ml)中。将空气氛用N2替换，接着加入Cs2CO3(2.5g)。将混合物在回流下搅拌。每2.5小时加入另外两部分的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物(50mg，0.05mmol)、rac-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(100mg，0.16mmol)、二苯甲酮亚胺(1.2ml)和Cs2CO3(2.5g)。将混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却至室温，接着过滤。HPLC/MS表明存在产物9b。MS(ES+)m/z[MH]+＝437.3c)9-氨基-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中间体9b的混合物中滴加5％的HCl，直到出现沉淀为止。过滤沉淀，在真空干燥器中干燥，得到2g粗标题产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝273.213C-NMR(125MHz，DMSO)δ13.81，19.90，25.57，51.37，59.24，108.39，115.66，124.99，128.06，129.06，129.91，130.51，133.95，147.54，163.98，171.63。d)9-(2-苄氧基-乙基氨基)-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中间体9c(200mg，0.73mmol)在MeOH(75mL)中的溶液中加入苄氧基乙醛(110mg，0.73mmol)、NaBH3CN(137mg，2.2mmol)和AcOH(250μl)。将反应混合物搅拌20分钟，接着在真空中蒸发。将油状产物通过用体系CH2Cl2-(MeOH-NH4OH＝9∶1.5)＝9∶(1.5)的柱色谱法提纯，得到159mg标题产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝407.2e)9-(2-羟基-乙基氨基)-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸向中间体9d(159mg，0.39mmol)在EtOH(41.6mL)中的溶液中加入环己烯(12.8mL)和10％Pd/C(243mg)。将混合物在回流下搅拌过夜，通过celite过滤，在真空中蒸发，得到80mg标题产物。中间体106-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹诺酮-3-羧酸制备50mL二甘醇和50mLDMSO的混合物并在70℃加热。向混合物中分批加入8g的KO-t-Bu。然后，分批加入5g氟-氯喹诺酮酸(quinolonicacid)(17.8mmol)。将温度升至105℃。5小时后，加入25mLH2O，接着将混合物用2×20mLDCM萃取。将水层调节到pH为4。滤出得到的沉淀，在减压下干燥，得到500mg的7-氯-1-环丙基-6-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹诺酮-3-羧酸。将7-氯-1-环丙基-6-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹诺酮-3-羧酸(500mg)溶于12,5mL丙烯腈中，然后加入1mLDBU，接着将混合物在80℃搅拌24小时。在减压下蒸除丙烯腈，将残余物溶于300mL的2-丙醇中，接着将混合物的pH调节到pH为3.5。12小时后获得沉淀，滤出并用水洗涤(pH为3.5)。中间体111-氧代-9-(3-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯a)4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向脱气的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0,5g，2,69mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入Na2CO3(0,854g，8,05mmol)，接着将混合物搅拌20分钟。将悬浮液加热至50℃，接着加入3-溴-丙炔(448,65μl，4,03mmol)。蒸除溶剂，将残余物用EtOAc和水萃取。有机层用NaCl和NaHCO3(2×20mL)洗涤，经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到0.45g浅黄色油状的标题产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝247.2b)9-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯将中间体13(0,2g，0,524mmol)、碘化亚铜(I)(9,98mg，0,0524mmol)和三乙胺(2,54ml，18,34mmol)悬浮在干燥乙腈(10mL)中。将该悬浮液加热至50℃，接着鼓入N2。20分钟后，加入二氯双(三苯膦)钯(II)(11,03mg，0,0157mmol)和中间体11a(0,164g0,733mmol)，接着将暗红色悬浮液在50℃加热3小时。蒸除溶剂，残余物用EtOAc和水(2x20mL)萃取。有机层用NaCl和NaHCO3(2×20mL)洗涤，经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到0,34g红色油状的标题产物。c)1-氧代-9-(3-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中间体11b(0,34g，0,71mmol)在DCM(3,4mL)中的溶液中加入CF3COOH(3,4mL)，接着将混合物在室温下搅拌48小时。向反应混合物中加入水(pH＝1,2)，接着分层(pH＝9,6)。将有机层经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到0,22g红色油状的标题产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝380.2中间体1210-氨基-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯a)10-硝基-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯将1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯(1.0g)置于圆底烧瓶中，接着向其中加入H2SO4/HNO3(1∶1)的混合物，并在0℃下搅拌3小时。将反应混合物倾倒到冰上，滤出沉淀，得到900mg标题产物(LC/MS95％)。b)10-氨基-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯将中间体12a(900mg)稀释在35mL乙酸中，向此混合物中加入800mg10％Pd/C，接着在室温下和在30Ba下搅拌15小时。将反应混合物过滤，除去催化剂，然后在减压下蒸除乙酸，得到700mg标题产物。(LC/MS95％)。中间体139-碘-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向0℃下冷却的三氟甲磺酸(3mL，33.31mmol)中加入1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯(1.53g，5,95mmol)，接着向此溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(1.6g，714mmol)。将混合物在搅拌下从0℃温热至室温。将反应混合物倾倒到冰上，滤出沉淀，得到1g标题产物(LC/MS57％)。中间体146-氨基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯a)6-(二苯亚甲基-氨基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯向Pyrex管中装入叔丁醇钠(1.4mmol)、Pd2(dba)3(0.00125mmol)和BINAP(0.00375mmol)。该Pyrex管装有隔膜(septum)，将空气氛用氩气置换后，通过注射器加入甲苯(4mL)、1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(1.0mmol)和二苯甲酮亚胺(1.2mmol)。将反应管密封，接着在搅拌下加热到80℃直到初始物料消耗为止，根据GC分析判断。将反应混合物冷却至室温，用乙醚(40mL)稀释，过滤，接着浓缩。然后，将粗反应混合物用MeOH重结晶，得到90％收率的所需产物。b)6-氨基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯方法A用羟胺进行转氨基反应在室温下，向亚胺加合物在MeOH(0.1M)中的溶液中加入NaOAc(2.4当量)和盐酸羟胺(1.8当量)。通常在15-30分钟内完成肟的生成。然后，将溶液在0.1MNaOH和CH2Cl2之间进行分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，在真空中进行浓缩。产物用硅胶色谱提纯。方法B氢解将亚胺加合物、甲酸铵(15当量)和5％Pd/C(10mol％)在MeOH(0.2M在亚胺中)中的溶液加热至60℃。2小时后，通常还原反应完成。将该溶液冷却至室温，并用CH2Cl2(MeOH的5x体积)稀释，通过celite填料(plug)。将有机溶液用0.1MNaOH洗涤，经无水Na2SO4干燥，接着在真空中进行浓缩。产物用硅胶色谱提纯。方法C酸性水解向亚胺加合物在THF中的溶液(0.3M)中加入2.0MHCl水溶液(加入5％体积的THF)。5-20分钟后，水解结束，将反应混合物在0.5MHCl和2∶1己烷/EtOAc之间进行分配。分离水层并使其呈碱性。将产物苯胺用CH2Cl2萃取，经无水Na2SO4干燥，接着在真空中进行浓缩。中间体15[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向二_烷(40mL)、H2O(20mL)和NaOH(20mL；1M)的溶液中加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇。将反应混合物冷却至0℃，接着加入二碳酸二叔丁酯(4,8g)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下继续搅拌2小时。在接下来的3小时内，加入两批二碳酸二叔丁酯(2×0,22g)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩(20-30mL)。将EtOAc(60mL)加入到该溶液中，接着将pH调节到2.5。水层用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用H2O(3×30mL)洗涤，经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到3,7g油状的标题产物。中间体167-氯-1-环丙基-6-(2-羟基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A)和1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(B)在10分钟内，向DMSO(5mL)和乙二醇(6mL)的混合物中分批加入KOtBu(1.6g，14.23mmol)，然后加热到90℃。在20分钟内，向该混合物中分批加入7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(1.0g)，将温度升至105℃，然后将混合物搅拌6小时。将水(30mL)加入到该反应溶液中，接着将溶液的pH调节到pH＝5。将所得溶液放置在冰箱中过夜。过滤获得的沉淀，用冷水洗涤并干燥，得到中间体16A和中间体16B的2∶1混合物(1.0g)。将一部分粗产物(700mg)通过加热至回流溶于EtOH(15mL)中。将所得溶液冷却至30℃，出现第一批沉淀。将沉淀过滤，用冷EtOH洗涤，在减压下干燥。获得白色固体形式的中间体16A(204mg)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ15.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(s，1H)，7.86(s，1H)，4.97(t，1H)，4.25(t，2H)，3.87(m，1H)，3.82(q，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.61，165.67，152.47，147.54，135.34，129.48，124.95，120.02，106.90，106.66，71.22，59.15，35.99，7.46。中间体177-氯-6-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸向中间体16A(2g)在丙烯腈(40mL)中的悬浮液中加入DBU(2.3mL)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。在减压下蒸除丙烯腈。将异丙醇(30mL)加入到残余物中，接着通过加入2MHCl将该溶液的pH调节到pH＝5，在此期间析出产物。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到白色固体形式的中间体17(1.7g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝377.01H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(s，1H)，4.38(t，2H)，3.91(t，2H)，3.86(m，1H)，3.75(t，2H)，2.79(t，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.63，165.65，152.18，147.61，135.50，129.44，124.97，120.04，119.11，106.96，106.80，69.02，68.30，65.49，35.99，18.06，7.46。中间体186-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-环丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A)和7-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(B)将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(5g，0.018mol)、2，2′-(亚乙二氧基)双-(乙胺)(26mL，0.18mol，10当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在110℃加热24小时。将反应混合物用水(70mL)稀释，将pH调节到11，并用CH2Cl2(9×40mL)萃取。然后，将水层用H2SO4酸化至pH为6.8，用CH2Cl2(50mL)萃取，接着蒸发。加入2-丙醇(200mL)，接着在82℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物过滤，在真空中蒸除2-丙醇，得到8g油状产物，根据LC-MS表明50％的氯代衍生物(A)和30％的氟代衍生物。产物通过柱色谱法提纯(洗脱液CH2Cl2-2-丙醇＝1∶1)，得到纯的氯代衍生物(A)。MS(ES+)m/z[MH]+＝409.9(A)MS(ES+)m/z[MH]+＝393.4(B)中间体193-(2-叔丁氧基羰基乙基)-咪唑烷-1-羧酸叔丁酯a)3-[2-(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-乙基氨基]-丙酸叔丁酯向(2-氨基-乙基氨基)-乙酸叔丁酯(1,0mL，6.32mmol)在i-PrOH(50mL)中的溶液中加入丙烯酸叔丁酯(309.1μL，2.11mmol)。将悬浮液在60℃下加热48小时。蒸除溶剂，将产物通过柱色谱法(DCM-MeOH-NH3＝90∶3∶0.5)提纯，得到无色油状的标题产物(0,45mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝289.2b)3-(2-叔丁氧基羰基乙基)-咪唑烷-1-羧酸叔丁酯向中间体19a(0.45mg，1.56mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中加入HCOOH(0.218mL，5,78mmol)和HCHO(0.24mL，8.69mmol)，接着在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(pH＝1.3)，接着分层(pH＝2.5)。将有机层经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到034g无色油状的产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝301.2中间体206-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基氨基]-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A)和7-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(B)向7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(0.55g，1.95mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的溶液中加入双-(2-氨基乙基)-醚二盐酸盐(2.1g，11.9mmol，6当量)和DBU(3.49mL，23.4mmol，12当量)，接着将反应混合物在110℃搅拌18小时。然后，将反应混合物用水(70mL)稀释，将pH调节到11，并用CH2Cl2(9×40mL)萃取。然后，将水层用H2SO4酸化至pH为6.8，用CH2Cl2(50mL)萃取，接着在真空中蒸发。将粗产物稀释在2-丙醇(60mL)中，在82℃搅拌20分钟，接着过滤。沉淀是纯的盐(Na2SO4)。在真空中蒸除2-丙醇，产物通过柱色谱法提纯(级分(fraction)，洗脱液CH2Cl2-MeOH-NH3-CH3CN＝4∶4∶2∶1)，得到0.5g标题化合物，其为3∶1比例的氯代和氟代衍生物的混合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝365.8(A)(75％)MS(ES+)m/z[MH]+＝349.4(B)(25％)中间体212′-O-乙酰基-4”-O-(1-咪唑基-羰基)-阿奇霉素向5g的2′-OAc-阿奇霉素在干燥甲苯(75mL)中的溶液中加入2mL的Et3N和1.12g的1，1′CDI(1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后加入另一批1.12g的1，1′CDI，接着将反应混合物在室温下搅拌另24小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×35mL)萃取，接着将水层用甲苯(2×20mL)洗涤。合并的有机层经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到5.6g标题化合物。中间体222′-O-乙酰基-4″-O-(1-咪唑基-羰基)-6-O-甲基-红霉素A向2′-O-乙酰基-6-O-甲基-红霉素A(4g)在干燥甲苯(70mL)中的溶液中加入K2CO3(2.09g)和1，1’CDI，接着在N2氛中将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用NaHCO3水溶液(2×35mL)洗涤，接着将水层用甲苯(2×20mL)萃取。合并的有机层经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到5.1g标题化合物。中间体236-[3-(2-氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐a)(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯向搅拌下的乙醇胺(1.96mL，32.7mmol)在二_烷(40mL)和水(20mL)中的溶液中加入NaHCO3饱和溶液(20mL)。将溶液在冰浴中冷却，接着分批加入二碳酸二叔丁酯(8.0g)。1小时后，TLC表明没有初始物料。加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，分离有机层并蒸发，得到4.20g油状标题化合物。b)(2-丙-2-炔基氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在室温下，向搅拌下的中间体23a(1.16g)在THF(30mL)中的溶液中加入叔丁基碘化铵(0.15g)，碘化钠(0.15g)和炔丙基溴(80％在甲苯中，1.20mL)。在30分钟内分批加入KOH(0.40g)，将悬浮液在室温下搅拌24小时。蒸除溶剂，加入EtOAc(30mL)和水(30mL)，有机层用10％Na2S2O5溶液洗涤，蒸除，得到1.21g标题化合物。c)6-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸将CuI(55mg)和三乙胺(14.06mL)加入到1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(1.0g)在MeCN(20mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌20分钟。加入Pd(PPh3)2Cl2(61mg)和中间体23b(0.70g)，接着将混合物在50℃搅拌4小时。蒸除溶剂，加入EtOAc(30mL)和水(30mL)，有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，蒸发，得到1.0g标题化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝415.24d)6-[3-(2-氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐在室温下，将三氟乙酸(0.386mL)加入到中间体23c(0.42g)在MeCN(5mL)中的溶液中。溶液在室温下搅拌48小时，蒸发，得到0.80g标题化合物。中间体246-{3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸将1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(2g，5,8mmol)稀释在MeCN(25mL)中。加入CuI(0,11g，0,58mmol，0.1当量)和Et3N(28,2mL，0,2mol，35当量)，接着将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至50℃。加入双-(三苯基膦)-钯(II)-氯化物(0,123g，0,17mmol，0,03当量)和[2-(2-丙-2-炔基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1,7g，6,9mmol，1,2当量)，接着将反应混合物在50℃再搅拌4小时。滤出催化剂，在真空中蒸发乙腈。产物在EtOAc(50mL)中稀释，接着用水(50mL)萃取。水层用2×100mLEtOAc萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经K2CO3干燥，在真空中蒸发，得到3g油状标题化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝459中间体256-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸将中间体24(3g，6,5mmol)稀释在CH2Cl2(50mL)中。加入CF3COOH(3mL，39mmol，6当量)，接着将反应混合物在室温下搅拌24小时。在真空中蒸除溶剂，得到4g油状产物，其没有提纯就使用。MS(ES+)m/z[MH]+＝359中间体262′-O-乙酰基-4″-O-(1-咪唑基-羰基)-9-乙基肟基6-O-甲基-红霉素A使用中间体22的方法，从2`-O-乙酰基-9-乙基肟基-6-O-甲基-红霉素A(900mg，1.08mmol)和1，1’-CDI(193mg，1.1当量)开始，制备标题化合物(900mg)。中间体274″-O-(1-咪唑基-羰基)-6-O-甲基-红霉素A在冰浴冷却下，将在四氢呋喃(100mL)中的6-O-甲基-红霉素A(30g，40.1mmol)分批用1，1′-羰基二咪唑(16g，97mmol)处理。1小时后除去冷却浴。再过48小时后，加入四氢呋喃(100mL)和水(200mL)，引起标题化合物缓慢析出，将其过滤收集，干燥，得到标题化合物(24.7g)。用乙醚萃取母液，再得到8.5g物质，将其用水从四氢呋喃溶液中析出，得到另一批的标题化合物(3.92g，总共28.64g)；ESMSm/z842.7[M+H]+。中间体286-[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐a)1-乙基-6-[2-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯向搅拌下的1，4-二氢-6-碘-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(8.55g，23.0mmol)、三乙胺(4.82mL，34.6mmol)和2-{[2-(乙烯氧基)乙基]氧基}乙醇(6.29mL，46.1mmol)在甲苯(25mL)中的混合物中加入10％的钯/炭(0.245g)，接着将混合物加热到100℃。3小时后，在真空中除去溶剂，得到残余物，将其溶于乙酸乙酯中，接着通过celite过滤。滤液用磷酸二氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到褐色油状的含有1-乙基-6-[2-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯的混合物(12.13g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝376.3将此物质在乙酸乙酯(50mL)和二氯甲烷(100mL)中的溶液在10％钯/炭(2g)中常压氢化，在反应期间额外加入10％Pd/C(5g)。72小时后，通过过滤除去催化剂，滤液在真空中进行浓缩，得到残余物，将其用快速色谱法提纯(硅胶，0-7％氨的甲醇溶液(methanolicammonia)[2M]在二氯甲烷中)，得到混合物(4.21g)，将其溶于二氯甲烷(140mL)中，并在10％Pd/C(2g)中常压氢化14小时。然后，再加入10％Pd/C(2.6g)，接着将混合物在45p.s.i下氢化29小时。然后，将混合物过滤，在真空中进行浓缩，得到残余物，将其用快速色谱法提纯(硅胶，0-6％氨的甲醇溶液[2M]在二氯甲烷中)，得到混合物，将该混合物溶于乙酸乙酯中，用磷酸二氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到黄色/褐色油状的标题化合物(2.15g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝378.2.b)6-(10，10-二氧代-3，6，9-三氧杂-10-硫杂十一烷-1-基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯在0℃下，将中间体28a(1.58g，4.17mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用三乙胺(0.99mL，7.10mmol)处理，接着用甲磺酰氯(0.42mL，5.43mmol)处理，并将混合物搅拌2小时。然后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，接着在真空中除去有机溶剂。通过加入碳酸钠水溶液将含水混合物调节到pH为11，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到浅黄色胶状的标题化合物(2.04g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝456.3.c)6-[2-({2-[(2-叠氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯将中间体28b(1.90g，4.17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1，1，3，3-四甲基胍_(guanidinium)叠氮化物(1.95g，12.3mmol)处理，在室温下搅拌21小时，然后回流27小时。加入另外的1，1，3，3-四甲基胍_叠氮化物(0.30g，1.90mmol)，接着将混合物在回流下再加热8小时。将该混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将其溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到残余物，将该残余物用快速色谱法提纯(硅胶，0-6％氨的甲醇溶液[2M]在二氯甲烷中)，得到标题化合物，为无色胶状物(1.49g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝403.3.d)6-[2-({2-[(2-叠氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸将中间体28c(1.47g，3.64mmol)在1，4-二_烷(20mL)中的溶液用2N氢氧化钠水溶液(3.64mL)处理。20小时后，将混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将残余物溶于水中，接着用过量固体二氧化碳处理。通过过滤除去所得沉淀，在真空中干燥，得到膏状固体形式的标题化合物(1.09g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝375.2.e)6-[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐将中间体28d(1.07g，2.87mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液用三苯基膦(1.50g，5.73mmol)处理，接着搅拌20分钟。加入水(2mL)，继续搅拌21小时。然后，在真空中除去溶剂，得到残余物，将其溶于盐酸(2N)中，接着用乙酸乙酯洗涤。将水溶液在真空中进行浓缩，得到残余物，将其溶于水中，并将所述溶液冻干，得到膏状固体形式的标题化合物(0.63g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝349.3.中间体296-{[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲酸盐(formate)a)4-氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯将对-苄氧基苯胺盐酸盐(25g)与1MNaOH(120mL)和乙醚(200mL)一起振摇。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至固体(21.3g)。将此物质与乙氧基亚甲基丙二酸酯(27.9g)使用Dean和Stark冷凝器在130℃加热1.5小时。加入道氏热载体(100mL)，接着将混合物使用Dean和Stark冷凝器加热到250℃70分钟。将混合物冷却，用石油醚(bp60-80℃)处理，析出褐色固体。将其在二氯甲烷中制成淤浆，滤出浅黄色固体，干燥，得到标题化合物(11.06g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，5.21(2H，s)，7.3(1H，m)，7.4(3H，m)，7.4(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，8.49(1H，s)和12.3(1H，br).b)1-乙基-4-氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯将在DMF(100ml)中的中间体29a(11.0g)和碳酸钾(7.14g)用碘乙烷(10.88mL)处理。将混合物在氩气中搅拌，接着加热到60℃。2.5小时后，将混合物冷却，接着过滤。将滤液蒸发至低体积，接着加入乙酸乙酯。将不溶性固体用水洗涤，接着溶于二氯甲烷(200mL)中，用更多的水洗涤。干燥(MgSO4)后，蒸发，获得黄色固体形式的标题化合物，9.0g。将可溶于乙酸乙酯的物质用色谱法提纯(硅胶，0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液[沸点40-60℃])，进一步得到2.5g标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54(3H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，5.19(2H，s)，7.4(7H，m)，8.08(1H，d，J＝2.8Hz)和8.46(1H，s).c)1-乙基-4-氧代-6-羟基-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯将悬浮在乙醇(500mL)中的中间体29b(10.0g)在10％钯/碳(2.5g的50％含水糊状物)中氢化16小时。过滤所得混合物，将不溶性物质用4∶1的二氯甲烷/甲醇(2×250mL)萃取。将合并的滤液蒸发至干，在二氯甲烷中制成浆，得到白色固体形式的标题化合物(4.9g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56(3H，t，J＝7.2Hz)，4.4(4H，m)，7.31(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，7.57(1H，d，J＝9.1Hz)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)和8.58(1H，s).d)1-乙基-6-{[2-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯在氩气氛中，将搅拌下的中间体29c(1.00g，3.8mmol)、三甘醇(2.55mL，19.1mmol)和三苯基膦(1.30g，5.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液在冰浴中冷却。加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.98mL，5.0mmol)，接着将混合物温热至室温。19小时后，加入另外的三苯基膦(0.70g，2.7mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.5mL，2.5mmol)，23小时后，再次加入上述物质。再继续搅拌1.5小时，然后将该混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将该残余物用快速色谱法提纯(硅胶，0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)。所得残余物进一步用快速色谱法提纯(硅胶，0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到浅黄色油状的标题化合物(0.57g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝394.1.e)1-乙基-6-[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲酸盐在0℃下，将搅拌下的中间体29d(0.91g，2.31mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三乙胺(0.62mL，4.48mmol)处理，接着用甲磺酰氯(0.23mL，3.01mmol)处理。1小时后，加入1，1，3，3-四甲基胍_叠氮化物(1.08g，6.84mmol)，接着将混合物在室温下搅拌1小时。混合物在回流下加热115小时，在此期间，加入额外的1，1，3，3-四甲基胍_叠氮化物(0.52g，3.27mmol)。然后，将该混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将其溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到残余物，将该残余物用快速色谱法提纯(硅胶，0-7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄色油状的1-乙基-6-{[2-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯和1-乙基-6-{[2-({2-[(2-叠氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯的混合物(0.80g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝419.2.该物质(0.78g)在1，4-二_烷(20mL)中的溶液用2N氢氧化钠水溶液(2.80mL)处理。22小时后，将该混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将残余物溶于水中，接着用乙醚洗涤。然后，该水溶液用过量固体二氧化碳处理，过滤除去所得沉淀，接着在真空中干燥，得到白色固体形式的1-乙基-6-{[2-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸和1-乙基-6-{[2-({2-[(2-叠氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸的混合物(0.540g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝391.2.将此物质(0.271g)在四氢呋喃(12mL)中的溶液用三苯基膦(0.364g，1.39mmol)处理，接着用水(1mL)处理，搅拌30分钟。将混合物于40℃加热70小时，然后加入水(1mL)。在40℃再搅拌28小时后，在真空中除去溶剂，得到残余物，接着将该残余物悬浮在乙酸乙酯中。过滤除去所得沉淀，在真空中干燥，得到残余物，将该残余物用制备型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.081g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝365.3.中间体307-{[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸a)7-苄氧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二一氢-喹啉-3-羧酸乙酯将7-苄氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(0.97g，3mmol)和碳酸钾(0.56g，4mmol)在DMF中的混合物在50℃下在氩气中搅拌1小时，接着加入碘乙烷(0.9g，12mmol)。在50℃下再搅拌14小时后，将混合物冷却，接着蒸除DMF。残余物用水处理，接着在冰中冷却。过滤所得结晶产物，在真空中干燥过夜，得到白色粉末形式的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.20(2H，s)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝9.0&2.2Hz)，7.3-7.5(5H，m)，8.42(1H，s)，8.47(1H，d，J＝9.0Hz).b)1-乙基-7-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯将中间体30a(1.0g，2.8mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在10％钯/碳(0.05g)存在下在大气压和室温下氢化。14小时后，加入另外0.05g催化剂。再过24小时后，过滤混合物，蒸除甲醇，得到浅黄色固体形式的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.8&2.1Hz)，6.97(1H，d，J＝2.1Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，s)，10.52(1H，br.s).c)1-乙基-7-{[2-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯在氩气氛中，将搅拌下的中间体30b(0.97g，3.7mmol)、三甘醇(2.47mL，18.5mmol)和三苯基膦(1.26g，4.8mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液在冰浴中冷却。加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.90mL，4.6mmol)，接着将混合物温热至室温。搅拌22.5小时后，过滤混合物，将沉淀用乙醚洗涤。滤液在真空中进行浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(0.92g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝394.1.d)7-{[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸在0℃下，将搅拌下的中间体30c(0.90g，2.27mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三乙胺(0.54mL，3.86mmol)处理，接着用甲磺酰氯(0.23mL，2.96mmol)处理。2.5小时后，加入1，1，3，3-四甲基胍_叠氮化物(1.07g，6.74mmol)，接着将混合物在室温下搅拌19小时，然后在回流下搅拌72小时。再加入1，1，3，3-四甲基胍_叠氮化物(0.18g，1.14mmol)，接着将混合物在回流下再加热21小时。将该混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将其溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到残余物，将该残余物用快速色谱法提纯(硅胶，0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到油状的1-乙基-7-{[2-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯和1-乙基-7-{[2-({2-[(2-叠氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯的混合物(0.772g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝419.1.此物质(0.732g)在1，4-二_烷(20mL)中的溶液用2N氢氧化钠水溶液(2.62mL)处理。18小时后，将该混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将残余物溶于水中，用乙醚萃取，接着将水溶液用过量固体二氧化碳处理。过滤除去所得沉淀，在真空中干燥，得到白色固体形式的1-乙基-7-{[2-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸和1-乙基-7-{[2-({2-[(2-叠氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸的混合物(0.573g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝391.0.将此物质(0.284g)在四氢呋喃(12mL)中的溶液用三苯基膦(0.382g，1.45mmol)处理，接着用水(1mL)处理，搅拌4小时。然后，将该混合物加热到40℃，并再继续搅拌114小时。然后，在真空中除去溶剂，得到残余物，将该残余物悬浮在乙酸乙酯中。过滤除去所得沉淀，在真空中干燥，得到白色固体形式的标题化合物(0.151g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝365.1.实施例14″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基-6-O-甲基红霉素A向中间体18A(0.2g，0.49mmol)的DMF(15mL，4_)溶液中加入中间体22(0.86g，0.98mmol，2当量)在DMF(25mL)中的溶液。然后，加入DBU(0.22mL，1.47mmol，3当量)，接着将反应混合物在40℃搅拌20小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3×40mL)萃取。有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经K2CO3干燥，接着在真空中蒸发。加入MeOH(70mL)，接着将反应混合物在55℃搅拌24小时。蒸除MeOH，得到产物，将其通过柱色谱法提纯(洗脱液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶9∶1.5)，得到0.223g标题化合物。实施例24″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基-阿奇霉素向中间体18A(0,2g，0,49mmol)的DMF(10mL，4_)溶液中加入中间体21(0.86g，0,98mmol，2当量)在DMF(10mL)中的溶液。然后，加入DBU(0.22mL，1.5mmol，3当量)，接着将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用水(60mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经K2CO3干燥，接着在真空中蒸发。加入MeOH(60mL)，接着将反应混合物在55℃搅拌24小时。蒸除MeOH，得到产物，将其由EtOAc/正己烷中析出，接着通过柱色谱法提纯(洗脱液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶9∶1.5)，得到0.151g标题产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1183.8实施例34″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素向中间体25(0,2g，0,55mmol)在DMF(20mL，4_)中的溶液中加入中间体21(1g，1,1mmol，2当量)的溶液。然后，加入DBU(0,33mL，2,22mmol，4当量)，接着将反应混合物在40℃搅拌24小时。将反应混合物用水(80mL)稀释，并用EtOAc(2×40mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经K2CO3干燥，接着在真空中蒸发。加入MeOH(40mL)，接着将反应混合物在55℃搅拌24小时。蒸除MeOH，得到产物，其首先从EtOAc/正己烷中析出两次，接着通过柱色谱法提纯(sp柱，10g，洗脱液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶9∶1,5和90∶15∶1,5)，得到0,04g标题产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1133.6实施例44″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素向高压反应器中装入实施例3的产物(35mg，0,031mmol)、EtOH(15mL)，接着在Pd/C(18mg，10％)存在下在5巴的H2压下氢化24小时。滤出催化剂，产物从CH2Cl2/EtOAc/正己烷中析出，得到18mg白色产物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1138.3实施例54″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素Aa)4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基红霉素A从中间体22(0.74g，0.84mmol)和中间体25(0.15g，0.42mmol)开始，根据实施例3的方法获得标题化合物(0.21g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1132.3.b)4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A从实施例5a的产物(0.21g，0.185mmol)开始，根据实施例4的方法，获得标题化合物(0.20g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1136.4.实施例64″O-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-9-乙基肟基-6-O-甲基-红霉素A(A)，和4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-9-乙基肟基-6-O-甲基-红霉素A(B)使用实施例1的方法，由中间体26(0.9g，0.98mmol)和中间体18A和B的混合物(0.2g，0.49mmol)，得到氯代和氟代标题化合物的混合物(270mg)。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝1226.4(实施例6A)[MH]+＝1210.5(实施例6B)柱色谱法(洗脱液DCM-MeOH-NH3＝90∶5∶0.5)，得到70mg标题化合物(A)。实施例74″-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基氨基甲酰基)-阿奇霉素使用实施例1的方法，由中间体21(2.1g，2.4mmol)和中间体7A和B的混合物(0.5g，3.6mmol)，得到氯代和脱-氯代(de-chloro)标题化合物的混合物(75mg)。将氯代和脱-氯代氨基甲酸酯的混合物(75mg)溶于MeOH(15mL)中，加入10％Pd/C(35mg)，接着将混合物在4巴的H2下搅拌24小时。滤出催化剂，接着在减压下蒸除溶剂。由EtOAc正己烷中沉淀，得到标题化合物(31mg)。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝1164.5.实施例84″-O-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A乙酸盐在搅拌下，在冰浴中向实施例5b的产物(0,08g，0,07mmol)在EtOAc(0,6mL)中的溶液中加入乙酸(0,005mL，0,09mmol，1,2当量)。通过加入二异丙醚(4mL)和正己烷(15mL)析出标题产物(70mg)。实施例94″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)氨基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A将搅拌下的中间体27(0.269g，0.32mmol)和中间体30(0.059g，0.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.30mL，2.0mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用乙腈(0.7mL)稀释，用制备型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提纯，得到残余物，将该残余物溶于水中，用0.880氨水溶液处理，然后冻干，得到白色固体形式的标题化合物(0.151g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1138.7。实施例104″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素将搅拌下的中间体21(0.354g，0.40mmol)和中间体30(0.076g，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.42mL，2.8mmol)处理。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中进行浓缩，得到残余物，将该残余物溶于水中，用固体二氧化碳酸化，接着用乙酸乙酯洗涤。将有机萃取液合并，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到白色固体(0.427g)。将一部分此固体(0.248g)溶于甲醇(20mL)中，接着在40℃加热24小时，然后在50℃再加热3.5小时。将该混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提纯，得到残余物，将该残余物溶于水中，用0.880氨水溶液处理，然后冻干，得到白色固体形式的标题化合物(0.154g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1139.6.实施例114″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A将搅拌下的中间体27(0.211g，0.25mmol)和中间体29(0.050g，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.26mL，1.71mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空中进行浓缩，得到残余物，将其用制备型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提纯。所得残余物进一步用快速色谱法提纯(硅胶，0-15％氨的甲醇溶液在二氯甲烷中)，由水/0.880氨水中冷冻干燥后，得到白色固体形式的标题化合物(0.065g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1139.0.实施例124″O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素将搅拌下的中间体21(0.283g，0.32mmol)和中间体29(0.063g，0.15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.32mL，2.15mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空中进行浓缩，得到残余物，将其用制备型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提纯，得到残余物，将该残余物溶于水中，用0.880氨水溶液处理，然后冻干。将所得残余物溶于甲醇(10mL)中，接着在40℃加热5小时，然后在50℃再加热18小时。将混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将其用制备型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提纯，由水/0.880氨水中冷冻干燥后，得到浅黄色固体形式的标题化合物(0.023g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1140.0.实施例134″-O-(2-{[2-({2-[3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素将搅拌下的中间体21(0.301g，0.34mmol)和中间体28(0.059g，0.15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.25mL，1.67mmol)处理。将混合物在室温下搅拌20小时，然后溶于水中，用固体二氧化碳酸化，接着用乙酸乙酯洗涤。将有机萃取液合并，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到白色固体(0.378g)。将一部分此固体(0.195g)溶于甲醇(15mL)中，接着在50℃加热22小时。将该混合物在真空中进行浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提纯，得到残余物，将该残余物溶于水中，用0.880氨水溶液处理，然后冻干，得到白色固体形式的标题化合物(0.141g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1124.1。生物学数据测定测试化合物对抗各种生物体的MIC(μg/ml)，所述生物体包括金黄色葡萄球菌SmithATCC0329，肺炎链球菌0541，化脓链球菌0542，粪肠球菌ATCC0004，流感嗜血杆菌ATCC0529，粘膜炎莫在菌ATCC0324。实施例1、2、3和4对抗金黄色葡萄球菌SmithATCC0329，肺炎链球菌0541，化脓链球菌0542和粪肠球菌ATCC0004具有MIC≤0.125μg/ml。对抗流感嗜血杆菌ATCC0529，实施例1和2具有MIC≤2μg/ml，以及实施例3和4具有MIC≤0.125μg/ml，对抗粘膜炎莫拉菌ATCC0324具有MIC≤0.5μg/ml。实施例1和2对抗肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)和化脓链球菌(Streptococcuspyogenes)的红霉素抗性株具有MIC≤0.125μg/mL。本申请的说明书和权利要求书可以作为任何随后申请优先权的基础。随后申请的权利要求书可以是在此所述的任何特征或特征的组合。它们可以采取产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，并且例如可以包括但是并不限于下面的权利要求。权利要求1.式(I)的化合物和其药学上可接受的衍生物，其中A是选自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-的二价基团；R1是-OC(O)N(R7)(CH2)dXR11；R2是氢或羟基保护基；R3是氢、C1-4烷基，或任选被9-10员稠合二环杂芳基取代的C2-6链烯基；R4是羟基、任选被9-10员稠合二环杂芳基取代的C2-6链烯氧基，或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基，R5是羟基，或R4和R5与介于其间的原子一起形成具有下列结构的环状基团其中Y是选自-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-的二价基团；R6是氢或氟；R7是氢或C1-6烷基；R8和R9每个独立地是氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f杂环基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述的烷基、芳基和杂环基任选被多达三个独立地选自R16的基团取代；R10是-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中每个R10基团任选被多达三个独立地选自R16的基团取代；R11是具有下列结构的杂环基或R12是氢或C1-6烷基；R13是氢或被选自任选取代的苯基、任选取代的5或6员杂芳基和任选取代的9-10员稠合二环杂芳基的基团取代的C1-4烷基；R14和R15每个独立地是氢或C1-6烷基；R16是卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述的烷氧基任选被多达三个独立地选自-NR14R15、卤素和-OR14的基团所取代，以及所述的芳基和杂芳基任选被多达五个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；R17是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6链烯基或5或6员杂环基，其中所述的烷基、环烷基、链烯基和杂环基任选被多达三个取代基取代，所述的取代基独立地选自任选取代的5或6员杂环基、任选取代的5或6员杂芳基、-O)R27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、卤素和氰基；R18是氢、-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；R19是氢；任选被羟基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；任选被羟基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C2-4链烯基；C1-4烷氧基、C3-7环烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；(C1-4烷基)OC(O)N(C1-4烷基)或任选取代的苯基或苄基；R20是卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R21是氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；R22和R23每个独立地是氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；R24是氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；R25和R26每个独立地是氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；R27和R28每个独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；R29是氢或任选被多达三个独立地选自卤素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基的基团所取代的C1-6烷基，或-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)q芳基和-(CH2)qC3-7环烷基；R30是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或苯甲酰基；R31是氢或R20，或R31和R19连接在一起形成二价基团-O(CH2)2-、-(CH2)1-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-(CH2)aNR7-；R32是氢，或R32和R19连接在一起形成选自-S(CH2)b-、-N(R7)(CH2)b-和-O(CH2)b-的二价基团；R33是C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；X是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB-R33-、-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-、-U(CH2)vB(CH2)vD-R33-；或X选自下列的基团和U、B、D和E独立地是选自-N(R30)-、-O-、-S(O)z-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R30)-和-N[C(O)R30]-的二价基团；W是-C(R31)-或氮原子；a是1或2b是1-3的整数；d是1-5的整数；e是2-4的整数；f、g、h、m、p、q、r和s每个独立地是0-4的整数；i是1-6的整数；j、k、n和z每个独立地是0-2的整数；t是2或3；v每次出现时独立地是选自1-8的整数。2.根据权利要求1的化合物，其中A是-C(O)-或-N(R7)-CH2-3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中d是2或3。4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中v是2。5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R11是下式的杂环基；或其中所述的杂环基在6或7位连接，以及j、R18、R19、R20和R32如权利要求1所定义。6.根据权利要求1的化合物，其如实施例1或13任一个中所定义，或其药学上可接受的衍生物。7.化合物，其选自4″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基-6-O-甲基红霉素A，4″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基红霉素A，4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-9-乙基肟基-6-O-甲基-红霉素A，4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-9-乙基肟基-6-O-甲基-红霉素A，4″-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-红霉素A，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，和4″-O-(2-{[2-({2-[3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，或其药学上可接受的衍生物。8.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，所述方法包括a)使其中R34是活化基团如咪唑基或卤素的合适的活化的式(II)化合物HN(R7)(CH2)dXaR11a(III)与合适的胺(III)的保护衍生物反应，其中Xa和R11a是如权利要求1中所定义的X和R11或者是可转换为X和R11的基团，得到式(I)的化合物，其中d是1-5的整数；b)使式(V)化合物与式XaR11a(V)的化合物反应，其中Xa和R11a是如权利要求1中所定义的X和R11或者是可转换为X和R11的基团，以及L是合适的离去基团，得到式(I)的化合物，其中d是1-5的整数。9.用于治疗的根据权利要求1-7中任一项所述的化合物。10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防人体或动物体中全身或局部微生物感染的药物中的用途。11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物用于治疗或预防人体或动物体中全身或局部微生物感染中的用途。12.治疗人或非人动物体以抵抗微生物感染的方法，所述方法包括给药需要这种治疗的主体有效量的根据权利要求1-7中任一项所述的化合物。13.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-7中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。全文摘要本发明涉及在式(I)的4″位取代的14－或15－员大环内酯、及其药学上可接受的衍生物，它们的制备方法以及它们在治疗或预防人或动物体全身或局部微生物感染中的用途。文档编号A61K31/7048GK1980945SQ200580023022公开日2007年6月13日申请日期2005年5月3日优先权日2004年5月6日发明者萨利杰曼·阿利霍德齐克,斯特杰潘·马塔克,伊瓦纳·帕利杰申请人:葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司