哌嗪衍生物药物组合物的制作方法
专利名称：哌嗪衍生物药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含活性物质如西替利嗪、左西替利嗪和依来瑞秦的液体药物组合物。
背景技术：
属于取代的二苯甲基哌嗪家族的很多物质已知是具有有用的药理性质的物质。
以UCB，S.A.名义申请的欧洲专利EP58146描述了具有以下通式的取代的二苯甲基哌嗪，以及其药学可接受的盐 其中，L代表-OH或-NH2基团，X和X′分别代表氢原子、卤素原子、C1或C4位上的直链或支链烷氧基、或三氟甲基，m等于1或2，n等于1或2。
在这些化合物中，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(也称为西替利嗪)及其二盐酸盐的抗组胺性质也是公知的。
属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质尤其包括2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸(西替利嗪)、2-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(依来瑞秦)，其适用的旋光异构体，以及其药学可接受的盐。
在药学领域，在溶液剂和滴剂的生产过程中，溶液剂和滴剂通常是作为无菌组合物生产的。然而，一旦容器的密封被打开，药物组合物在一段时间内被充分使用，那么当每次使用容器时，并且它们的盖子被打开或关上时，这些药物组合物就被持续暴露于受环境或人体中存在的微生物污染的危险。
现已出人意料地发现了属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质在水溶液中具有防腐作用。
发明内容
本发明的目的在于包含某种活性物质和减量防腐剂的液体药物组合物，所述活性物质属于取代的二苯甲基哌嗪家族，且选自西替利嗪、左西替利嗪和依来瑞秦。
本发明是基于如下意外的发现，即包含属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质和减量防腐剂的药物组合物是长期稳定的。稳定意味着抵抗微生物污染的能力。
本发明涉及包含属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质和一定量的用作防腐剂的对羟基苯甲酸酯的药物组合物，所述防腐剂3mg/ml组合物这一用于保持水溶液的规定浓度。
本发明涉及包含选自西替利嗪、左西替利嗪和依来瑞秦的活性物质和至少一种防腐剂的药物组合物，其中，在为对羟基苯甲酸酯的情况下，防腐剂的量大于0且小于1.5mg/ml组合物，对于其它防腐剂来说，则是与浓度大于0且小于1.5mg/ml的对羟基苯甲酸酯的杀菌作用相对应的防腐剂的量。
一般来说，本发明的药物组合物是液体，且优选是含水液体。
在本发明的药物组合物中，活性物质通常选自西替利嗪、左西替利嗪、依来瑞秦及其药学可接受的盐。优选地，活性物质选自西替利嗪、左西替利嗪及其药学可接受的盐。
术语″西替利嗪″指的是[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的外消旋化合物及其二盐酸盐，该二盐酸盐被熟知称为二盐酸西替利嗪；其左旋和右旋对映异构体被熟知称为左西替利嗪和右西替利嗪。制备西替利嗪、其单独的旋光异构体或其药学可接受的盐的方法已经描述在欧洲专利0058146、英国专利2.225.320、英国专利2.225.321、美国专利5,478,941、欧洲专利申请0601028、欧洲专利申请0801064和国际专利申请WO97/37982中。
术语″左西替利嗪″当用在本文中时，指的是西替利嗪的左旋对映异构体。更明确地说，它指的是活性物质包含至少90％重量，优选至少95％重量的西替利嗪的一个单独旋光异构体，和至多10％重量，优选至多5％重量的西替利嗪的另一个单独旋光异构体。可通过常规方法，即从相应的外消旋混合物中拆分，或者通过不对称合成获得各个单独的旋光异构体。可通过使用常规方法例如英国专利申请第2,225,321号中公开的方法从其外消旋混合物中获得各个单独的旋光异构体。另外，可以通过酶生物催化拆分例如美国专利第4,800,162号和第5,057,427号中公开的方法从外消旋混合物中制备各个单独的旋光异构体。
术语″依来瑞秦″当用在本文中时，指的是2-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸。依来瑞秦包括在欧洲专利第58146号的通式I内，该专利涉及取代的二苯甲基哌嗪衍生物。已发现依来瑞秦具有极佳的抗组胺性质。它在药理学分类上属于组胺H1-受体拮抗剂，且在体外对H1-受体显示有高亲合力和选择性。它作为抗过敏药和抗组胺药是有用的。在欧洲专利第1034171号中描述了二盐酸依来瑞秦的两种假多形晶型，也就是无水二盐酸依来瑞秦和二盐酸依来瑞秦一水合物，在国际专利申请WO03/009849中描述了二盐酸依来瑞秦的另一种假多形晶型。在欧洲专利1034171以及国际专利申请WO97/37982和WO03/009849中已描述了制备依来瑞秦或其药学可接受的盐的方法。
术语″药学可接受的盐″当用在本文中时，不仅仅指的是与药学可接受的无毒有机酸和无机酸如乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等形成的加成盐，而且还指的是其金属盐(例如钠盐或钾盐)或铵盐、胺盐和氨基酸盐。最好的结果是用二盐酸盐获得的。
对于防腐剂，我们理解为抑制微生物生长或理想的是杀灭微生物的化学物质；因此防腐剂被认为是能够抑制或避免溶液中的微生物如细菌、酵母菌和霉菌生长的抗微生物剂。防腐剂要符合欧洲药典(EurP.)和美国药典(USP)的要求对于用大量细菌和真菌培养的产品，防腐剂必须在所规定的时间内杀灭和减少必需量的细菌和真菌。
防腐剂的实例是对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸C1-C20烷基酯及其钠盐)、利凡诺、龙胆紫、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、氯己定、醋酸氯己定、苄醇、乙醇、氯丁醇、异丙醇、乙醇、硫柳汞、苯酚、山梨酸、山梨酸钾和山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钾和苯甲酸钙、苯甲酸钠、醋酸钙、依地酸钙钠、丙酸钙、山梨酸钙、焦碳酸二乙酯、二氧化硫、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硼酸、四硼酸钠、丙酸、丙酸钠和丙酸钙、硫代硫酸钠或其混合物。一般而言，防腐剂选自硫柳汞、醋酸氯己定、苄醇、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸C1-C20烷基酯或其混合物。优选的防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯的混合物，和对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。用重量比9/1的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物获得了最佳结果。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含0.0001到1.5mg/ml组合物的对羟基苯甲酸酯(重量比9/1的对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯)。优选地，它包含选自0.01到1.125mg/ml范围的量。更优选地，它包含选自0.1到1mg/ml范围的量的防腐剂。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含一定量的硫柳汞，所述的量为0.0001到0.05mg/ml组合物。优选地，它包含选自0.005到0.035mg/ml范围的量。更优选地，它包含选自0.007到0.025mg/ml范围的量的防腐剂。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含一定量的醋酸氯己定，所述的量为0.0001到0.05mg/ml组合物。优选地，它包含选自0.005到0.035mg/ml的量。更优选地，它包含选自0.007到0.025mg/ml的量的防腐剂。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含一定量的苄醇，所述的量为0.0001到10mg/ml组合物。优选地，它包含选自0.05到7.5mg/ml的量。更优选地，它包含选自1到5mg/ml的量的防腐剂。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含一定量的苯扎氯铵，所述的量为0.0001到0.05mg/ml组合物。优选地，它包含选自0.005到0.035mg/ml的量。更优选地，它包含选自0.01到0.025mg/ml的量的防腐剂。
通过与带来相同防腐效果的对羟基苯甲酸酯的量相比较来定义所选的防腐剂的量。用在本发明中的防腐剂的最佳量取决于其性质。优选的防腐剂的量是与0.2到1.125mg/ml药物组合物范围内的对羟基苯甲酸酯的量具有相同防腐效果的量。
对于患者，我们理解的是儿童、青少年和成人，优选2岁。目标患者通常是2岁或年纪更大。
优选的日剂量提供约0.0005mg-约2mg的左西替利嗪或其药学可接受的盐每kg体重每名患者。特别优选的日剂量是约0.001-约2mg每kg体重每名患者。用约0.005-1mg每kg体重每名患者的日剂量获得了最佳结果。治疗时该剂量可每天给药一次，或分成较小的剂量，例如一天1-4次，优选一天1-3次，且在约24小时期间内给药以达到总约定剂量。给婴儿一天2次施用本发明组合物，给儿童和成人一天一次5mg施用本发明组合物获得了最佳结果。可以根据应用的类型、应用的模式、患者的需求来改变组合物施用的确切剂量，这由熟练开业医生来确定。考虑到病症的严重性、所用的具体配方和可能包括在内的其它药物，技术人员可具体改变患者所用的确切剂量。
可根据药剂师所用的常规方法制备本发明的药物剂型。该剂型可以与其它组分或生物学活性剂、药学可接受的表面活性剂、辅料、载体、稀释剂和赋形剂一起给药。
本发明的药物组合物包括任何常规的治疗学惰性载体。药物组合物可包含惰性的和药效学活性的添加剂。液体组合物例如可以采用与水可混溶的无菌溶液的形式。此外，还可以存在常规用作防腐剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂的物质，以及用于改变渗透压的诸如盐等物质，用于改变pH的诸如缓冲剂等物质，和其它添加剂。如果需要的话，抗氧化剂可以包括在药物组合物中。组合物的药学可接受的辅料或载体包括盐水、缓冲盐水、右旋糖或水。组合物也可包含具体的稳定剂，如糖，糖包括甘露糖和甘露醇。载体物质和稀释剂可以为有机物或无机物，例如水、明胶、乳糖、淀粉、阿拉伯胶、聚亚烷基二醇、纤维素化合物等。前提条件是用于制备药物组合物的所有辅剂和物质都是无毒的。
药物组合物可以通过喷雾吸入给药。可使用用于喷雾吸入给药的任何常规的药物组合物。另一个优选的给药模式是通过气雾剂。
本发明的药物组合物也可口服给药。它们也可通过滴鼻、气雾剂给药。可以用于口服给药的药物组合物是液体，例如，溶液剂、糖浆、滴剂等形式。
药物剂型，如滴剂、滴鼻剂、滴眼剂和滴耳剂是通过常规药学方法制备的。本发明的化合物与固体或液体、无毒的且药学可接受的载体混合，还可能与分散剂、稳定剂等混合。如果适当的话，还可能加入甜味剂、着色剂等。
优选地，本发明的药物组合物以口服给药的传统形式如口服液体制剂如糖浆给药。
用口服剂型，尤其是液体剂型，如儿童糖浆，已经获得了最佳结果。
本发明的优点在于降低防腐剂的浓度可导致敏感患者过敏反应的风险降低。
本发明的另一个优点在于能够使制备过程更易于避免大量不易溶于水的防腐剂的溶解。
参考下列实施例进一步阐述本发明。
具体实施例方式
实施例1.西替利嗪的防腐效果制备包含西替利嗪的口服溶液剂和滴剂。组成在表1中给出。
表1.-西替利嗪组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物剂的防腐效力测试。口服溶液剂和滴剂样品与细菌和酵母混悬液一起培养，所述细菌和酵母是绿脓假单胞菌ATCC 9027、大肠埃希杆菌ATCC 8739、金黄色葡萄球菌ATCC6538、白色念珠菌ATCC 10231和黑曲霉素ATCC 16404。在试验条件下测定每ml制剂中的活微生物的数量。结果在表2和3中给出。
表2.-口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表3.滴剂的接种样品中的微生物含量
在这两种情况下，在接种样品中观察到了绿脓假单胞菌、大肠埃希杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的迅速消失。
对于黑曲霉素来说，口服溶液剂中的活芽孢的数量显著减少，而在滴剂中则观察到了它的迅速消失。
实施例2.左西替利嗪的防腐效果制备包含左西替利嗪的口服溶液剂和滴剂。组成在表4中给出。
表4.-左西替利嗪组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物剂的防腐效力测试。口服溶液剂和滴剂样品与细菌和酵母混悬液一起培养，所述细菌和酵母是绿脓假单胞菌ATCC 9027、大肠埃希杆菌ATCC 8739、金黄色葡萄球菌ATC C6538、白色念珠菌ATCC 10231和黑曲霉素ATCC 16404。在试验条件下测定每ml制剂中的活微生物的数量。结果在表5和6中给出。
表5.-口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表6.滴剂的接种样品中的微生物含量
在这两种情况下，在接种样品中观察到了绿脓假单胞菌、大肠埃希杆菌、金黄色葡萄球菌的迅速消失。在滴剂中还观察到了白色念珠菌和黑曲霉素的消失。
实施例3.对羟基苯甲酸酯对西替利嗪水溶液的抗微生物防腐效果根据实施例1制备包含西替利嗪的口服溶液剂和滴剂，但还包含对羟基苯甲酸酯混合物(重量比为9/1的对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯)。对羟基苯甲酸酯的总量为0.15mg/ml、0.45mg/ml、0.75mg/ml和1.05mg/ml。根据欧洲药典(第5.1.3.章)测定这些溶液剂和滴剂的抗微生物防腐效果。试验结果在表7-14中给出。
表7.包含0.15mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表8.包含0.45mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表9.包含0.75mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表10.包含1.05mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表11.包含0.15mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表12.包含0.45mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表13.包含0.75mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表14.包含1.05mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
在所有情况下，在接种样品中观察到了绿脓假单胞菌、大肠埃希杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌消失。对于黑曲霉素来说，口服溶液剂中的活芽孢的数量显著减少，而在滴剂中则观察到了它的迅速消失。
在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
实施例4.对羟基苯甲酸酯对左西替利嗪水溶液的抗微生物防腐效果根据实施例2制备包含左西替利嗪的口服溶液剂和滴剂，但还包含对羟基苯甲酸酯混合物(重量比为9/1的对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯)。对羟基苯甲酸酯的总量为0.375mg/ml、0.75mg/ml和1.125mg/ml。根据欧洲药典(第5.1.3.章)测定这些溶液剂和滴剂的抗微生物防腐效果。试验结果在表15-20中给出。
表15.包含0.375mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表16.包含0.75mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表17.包含1.125mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表18.包含0.375mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表19.包含0.75mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表20.包含1.125mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
在所有情况下，在接种样品中观察到了绿脓假单胞菌、大肠埃希杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌消失。
对于黑曲霉素来说，口服溶液剂中的活芽孢的数量显著减少，而在滴剂中则观察到了它的迅速消失。
在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
实施例5.包含西替利嗪和苯扎氯铵的鼻用溶液剂制备包含西替利嗪的溶液剂。组成在表21中给出。
表21.-西替利嗪组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)测定该溶液剂的抗微生物防腐效力。达到了推荐的效力标准。
实施例6.包含依来瑞秦和对羟基苯甲酸酯的鼻用溶液剂制备包含依来瑞秦的溶液剂。组成在表22中给出。
表22.-依来瑞秦组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)测定该溶液剂的抗微生物防腐效力。达到了推荐的效力标准。
实施例7.包含左西替利嗪和苄醇的口服溶液剂和滴剂制备包含左西替利嗪的口服溶液剂和滴剂。组成在表23中给出。
表23.-左西替利嗪组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物防腐效力测试。在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
实施例8.包含依来瑞秦的口服溶液剂和滴剂制备包含依来瑞秦的口服溶液剂和滴剂。组成在表24中给出。
表24.-依来瑞秦组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物防腐效力测试。在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
实施例9.包含依来瑞秦和硫柳汞、醋酸氯己定和对羟基苯甲酸酯的滴眼剂制备包含依来瑞秦的三种滴眼剂配方。组成在表25中给出。
表25.-依来瑞秦组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物防腐效力测试。在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
权利要求
1.包含选自西替利嗪、左西替利嗪和依来瑞秦的活性物质和至少一种防腐剂的液体药物组合物，其中，在为对羟基苯甲酸酯的情况下，防腐剂的量大于0且小于1.5mg/ml组合物，在为其它防腐剂的情况下，则是与浓度大于0且小于1.5mg/ml的对羟基苯甲酸酯具有相同防腐作用的防腐剂的量。
2.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于它是含水组合物。
3.根据权利要求1或2的液体药物组合物，其特征在于防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯的混合物、以及对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。
4.根据权利要求3的液体药物组合物，其特征在于防腐剂是重量比为9/1的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。
5.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含范围在0.0001到1.4mg/ml组合物的对羟基苯甲酸酯(重量比为9/1的对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯)。
6.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含0.0001到0.05mg/ml组合物的硫柳汞。
7.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含0.0001到0.05mg/ml组合物的醋酸氯己定。
8.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含0.0001到10mg/ml组合物的苄醇。
9.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含0.0001到0.05mg/ml组合物的苯扎氯铵。
10.根据前述权利要求任一项的液体药物组合物，其特征在于所述活性物质是西替利嗪。
11.根据权利要求1-12任一项的液体药物组合物，其特征在于所述活性物质是左西替利嗪。
12.根据前述权利要求任一项的液体药物组合物，其特征在于组合物是口服溶液剂、滴鼻剂、滴眼剂或滴耳剂的形式。
全文摘要
本发明涉及包含属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质和减量防腐剂的液体组合物。
文档编号A61K31/495GK1984641SQ200580023473
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月7日 优先权日2004年7月14日
发明者D·法纳拉, J·苏瓦尔特, C·普兰, M·迪勒斯 申请人:Ucb法奇姆股份有限公司
技术领域：
本发明涉及包含活性物质如西替利嗪、左西替利嗪和依来瑞秦的液体药物组合物。
背景技术：
属于取代的二苯甲基哌嗪家族的很多物质已知是具有有用的药理性质的物质。
以UCB，S.A.名义申请的欧洲专利EP58146描述了具有以下通式的取代的二苯甲基哌嗪，以及其药学可接受的盐 其中，L代表-OH或-NH2基团，X和X′分别代表氢原子、卤素原子、C1或C4位上的直链或支链烷氧基、或三氟甲基，m等于1或2，n等于1或2。
在这些化合物中，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(也称为西替利嗪)及其二盐酸盐的抗组胺性质也是公知的。
属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质尤其包括2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸(西替利嗪)、2-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(依来瑞秦)，其适用的旋光异构体，以及其药学可接受的盐。
在药学领域，在溶液剂和滴剂的生产过程中，溶液剂和滴剂通常是作为无菌组合物生产的。然而，一旦容器的密封被打开，药物组合物在一段时间内被充分使用，那么当每次使用容器时，并且它们的盖子被打开或关上时，这些药物组合物就被持续暴露于受环境或人体中存在的微生物污染的危险。
现已出人意料地发现了属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质在水溶液中具有防腐作用。
发明内容
本发明的目的在于包含某种活性物质和减量防腐剂的液体药物组合物，所述活性物质属于取代的二苯甲基哌嗪家族，且选自西替利嗪、左西替利嗪和依来瑞秦。
本发明是基于如下意外的发现，即包含属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质和减量防腐剂的药物组合物是长期稳定的。稳定意味着抵抗微生物污染的能力。
本发明涉及包含属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质和一定量的用作防腐剂的对羟基苯甲酸酯的药物组合物，所述防腐剂3mg/ml组合物这一用于保持水溶液的规定浓度。
本发明涉及包含选自西替利嗪、左西替利嗪和依来瑞秦的活性物质和至少一种防腐剂的药物组合物，其中，在为对羟基苯甲酸酯的情况下，防腐剂的量大于0且小于1.5mg/ml组合物，对于其它防腐剂来说，则是与浓度大于0且小于1.5mg/ml的对羟基苯甲酸酯的杀菌作用相对应的防腐剂的量。
一般来说，本发明的药物组合物是液体，且优选是含水液体。
在本发明的药物组合物中，活性物质通常选自西替利嗪、左西替利嗪、依来瑞秦及其药学可接受的盐。优选地，活性物质选自西替利嗪、左西替利嗪及其药学可接受的盐。
术语″西替利嗪″指的是[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的外消旋化合物及其二盐酸盐，该二盐酸盐被熟知称为二盐酸西替利嗪；其左旋和右旋对映异构体被熟知称为左西替利嗪和右西替利嗪。制备西替利嗪、其单独的旋光异构体或其药学可接受的盐的方法已经描述在欧洲专利0058146、英国专利2.225.320、英国专利2.225.321、美国专利5,478,941、欧洲专利申请0601028、欧洲专利申请0801064和国际专利申请WO97/37982中。
术语″左西替利嗪″当用在本文中时，指的是西替利嗪的左旋对映异构体。更明确地说，它指的是活性物质包含至少90％重量，优选至少95％重量的西替利嗪的一个单独旋光异构体，和至多10％重量，优选至多5％重量的西替利嗪的另一个单独旋光异构体。可通过常规方法，即从相应的外消旋混合物中拆分，或者通过不对称合成获得各个单独的旋光异构体。可通过使用常规方法例如英国专利申请第2,225,321号中公开的方法从其外消旋混合物中获得各个单独的旋光异构体。另外，可以通过酶生物催化拆分例如美国专利第4,800,162号和第5,057,427号中公开的方法从外消旋混合物中制备各个单独的旋光异构体。
术语″依来瑞秦″当用在本文中时，指的是2-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸。依来瑞秦包括在欧洲专利第58146号的通式I内，该专利涉及取代的二苯甲基哌嗪衍生物。已发现依来瑞秦具有极佳的抗组胺性质。它在药理学分类上属于组胺H1-受体拮抗剂，且在体外对H1-受体显示有高亲合力和选择性。它作为抗过敏药和抗组胺药是有用的。在欧洲专利第1034171号中描述了二盐酸依来瑞秦的两种假多形晶型，也就是无水二盐酸依来瑞秦和二盐酸依来瑞秦一水合物，在国际专利申请WO03/009849中描述了二盐酸依来瑞秦的另一种假多形晶型。在欧洲专利1034171以及国际专利申请WO97/37982和WO03/009849中已描述了制备依来瑞秦或其药学可接受的盐的方法。
术语″药学可接受的盐″当用在本文中时，不仅仅指的是与药学可接受的无毒有机酸和无机酸如乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等形成的加成盐，而且还指的是其金属盐(例如钠盐或钾盐)或铵盐、胺盐和氨基酸盐。最好的结果是用二盐酸盐获得的。
对于防腐剂，我们理解为抑制微生物生长或理想的是杀灭微生物的化学物质；因此防腐剂被认为是能够抑制或避免溶液中的微生物如细菌、酵母菌和霉菌生长的抗微生物剂。防腐剂要符合欧洲药典(EurP.)和美国药典(USP)的要求对于用大量细菌和真菌培养的产品，防腐剂必须在所规定的时间内杀灭和减少必需量的细菌和真菌。
防腐剂的实例是对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸C1-C20烷基酯及其钠盐)、利凡诺、龙胆紫、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、氯己定、醋酸氯己定、苄醇、乙醇、氯丁醇、异丙醇、乙醇、硫柳汞、苯酚、山梨酸、山梨酸钾和山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钾和苯甲酸钙、苯甲酸钠、醋酸钙、依地酸钙钠、丙酸钙、山梨酸钙、焦碳酸二乙酯、二氧化硫、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硼酸、四硼酸钠、丙酸、丙酸钠和丙酸钙、硫代硫酸钠或其混合物。一般而言，防腐剂选自硫柳汞、醋酸氯己定、苄醇、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸C1-C20烷基酯或其混合物。优选的防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯的混合物，和对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。用重量比9/1的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物获得了最佳结果。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含0.0001到1.5mg/ml组合物的对羟基苯甲酸酯(重量比9/1的对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯)。优选地，它包含选自0.01到1.125mg/ml范围的量。更优选地，它包含选自0.1到1mg/ml范围的量的防腐剂。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含一定量的硫柳汞，所述的量为0.0001到0.05mg/ml组合物。优选地，它包含选自0.005到0.035mg/ml范围的量。更优选地，它包含选自0.007到0.025mg/ml范围的量的防腐剂。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含一定量的醋酸氯己定，所述的量为0.0001到0.05mg/ml组合物。优选地，它包含选自0.005到0.035mg/ml的量。更优选地，它包含选自0.007到0.025mg/ml的量的防腐剂。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含一定量的苄醇，所述的量为0.0001到10mg/ml组合物。优选地，它包含选自0.05到7.5mg/ml的量。更优选地，它包含选自1到5mg/ml的量的防腐剂。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含一定量的苯扎氯铵，所述的量为0.0001到0.05mg/ml组合物。优选地，它包含选自0.005到0.035mg/ml的量。更优选地，它包含选自0.01到0.025mg/ml的量的防腐剂。
通过与带来相同防腐效果的对羟基苯甲酸酯的量相比较来定义所选的防腐剂的量。用在本发明中的防腐剂的最佳量取决于其性质。优选的防腐剂的量是与0.2到1.125mg/ml药物组合物范围内的对羟基苯甲酸酯的量具有相同防腐效果的量。
对于患者，我们理解的是儿童、青少年和成人，优选2岁。目标患者通常是2岁或年纪更大。
优选的日剂量提供约0.0005mg-约2mg的左西替利嗪或其药学可接受的盐每kg体重每名患者。特别优选的日剂量是约0.001-约2mg每kg体重每名患者。用约0.005-1mg每kg体重每名患者的日剂量获得了最佳结果。治疗时该剂量可每天给药一次，或分成较小的剂量，例如一天1-4次，优选一天1-3次，且在约24小时期间内给药以达到总约定剂量。给婴儿一天2次施用本发明组合物，给儿童和成人一天一次5mg施用本发明组合物获得了最佳结果。可以根据应用的类型、应用的模式、患者的需求来改变组合物施用的确切剂量，这由熟练开业医生来确定。考虑到病症的严重性、所用的具体配方和可能包括在内的其它药物，技术人员可具体改变患者所用的确切剂量。
可根据药剂师所用的常规方法制备本发明的药物剂型。该剂型可以与其它组分或生物学活性剂、药学可接受的表面活性剂、辅料、载体、稀释剂和赋形剂一起给药。
本发明的药物组合物包括任何常规的治疗学惰性载体。药物组合物可包含惰性的和药效学活性的添加剂。液体组合物例如可以采用与水可混溶的无菌溶液的形式。此外，还可以存在常规用作防腐剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂的物质，以及用于改变渗透压的诸如盐等物质，用于改变pH的诸如缓冲剂等物质，和其它添加剂。如果需要的话，抗氧化剂可以包括在药物组合物中。组合物的药学可接受的辅料或载体包括盐水、缓冲盐水、右旋糖或水。组合物也可包含具体的稳定剂，如糖，糖包括甘露糖和甘露醇。载体物质和稀释剂可以为有机物或无机物，例如水、明胶、乳糖、淀粉、阿拉伯胶、聚亚烷基二醇、纤维素化合物等。前提条件是用于制备药物组合物的所有辅剂和物质都是无毒的。
药物组合物可以通过喷雾吸入给药。可使用用于喷雾吸入给药的任何常规的药物组合物。另一个优选的给药模式是通过气雾剂。
本发明的药物组合物也可口服给药。它们也可通过滴鼻、气雾剂给药。可以用于口服给药的药物组合物是液体，例如，溶液剂、糖浆、滴剂等形式。
药物剂型，如滴剂、滴鼻剂、滴眼剂和滴耳剂是通过常规药学方法制备的。本发明的化合物与固体或液体、无毒的且药学可接受的载体混合，还可能与分散剂、稳定剂等混合。如果适当的话，还可能加入甜味剂、着色剂等。
优选地，本发明的药物组合物以口服给药的传统形式如口服液体制剂如糖浆给药。
用口服剂型，尤其是液体剂型，如儿童糖浆，已经获得了最佳结果。
本发明的优点在于降低防腐剂的浓度可导致敏感患者过敏反应的风险降低。
本发明的另一个优点在于能够使制备过程更易于避免大量不易溶于水的防腐剂的溶解。
参考下列实施例进一步阐述本发明。
具体实施例方式
实施例1.西替利嗪的防腐效果制备包含西替利嗪的口服溶液剂和滴剂。组成在表1中给出。
表1.-西替利嗪组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物剂的防腐效力测试。口服溶液剂和滴剂样品与细菌和酵母混悬液一起培养，所述细菌和酵母是绿脓假单胞菌ATCC 9027、大肠埃希杆菌ATCC 8739、金黄色葡萄球菌ATCC6538、白色念珠菌ATCC 10231和黑曲霉素ATCC 16404。在试验条件下测定每ml制剂中的活微生物的数量。结果在表2和3中给出。
表2.-口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表3.滴剂的接种样品中的微生物含量
在这两种情况下，在接种样品中观察到了绿脓假单胞菌、大肠埃希杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的迅速消失。
对于黑曲霉素来说，口服溶液剂中的活芽孢的数量显著减少，而在滴剂中则观察到了它的迅速消失。
实施例2.左西替利嗪的防腐效果制备包含左西替利嗪的口服溶液剂和滴剂。组成在表4中给出。
表4.-左西替利嗪组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物剂的防腐效力测试。口服溶液剂和滴剂样品与细菌和酵母混悬液一起培养，所述细菌和酵母是绿脓假单胞菌ATCC 9027、大肠埃希杆菌ATCC 8739、金黄色葡萄球菌ATC C6538、白色念珠菌ATCC 10231和黑曲霉素ATCC 16404。在试验条件下测定每ml制剂中的活微生物的数量。结果在表5和6中给出。
表5.-口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表6.滴剂的接种样品中的微生物含量
在这两种情况下，在接种样品中观察到了绿脓假单胞菌、大肠埃希杆菌、金黄色葡萄球菌的迅速消失。在滴剂中还观察到了白色念珠菌和黑曲霉素的消失。
实施例3.对羟基苯甲酸酯对西替利嗪水溶液的抗微生物防腐效果根据实施例1制备包含西替利嗪的口服溶液剂和滴剂，但还包含对羟基苯甲酸酯混合物(重量比为9/1的对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯)。对羟基苯甲酸酯的总量为0.15mg/ml、0.45mg/ml、0.75mg/ml和1.05mg/ml。根据欧洲药典(第5.1.3.章)测定这些溶液剂和滴剂的抗微生物防腐效果。试验结果在表7-14中给出。
表7.包含0.15mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表8.包含0.45mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表9.包含0.75mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表10.包含1.05mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表11.包含0.15mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表12.包含0.45mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表13.包含0.75mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表14.包含1.05mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
在所有情况下，在接种样品中观察到了绿脓假单胞菌、大肠埃希杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌消失。对于黑曲霉素来说，口服溶液剂中的活芽孢的数量显著减少，而在滴剂中则观察到了它的迅速消失。
在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
实施例4.对羟基苯甲酸酯对左西替利嗪水溶液的抗微生物防腐效果根据实施例2制备包含左西替利嗪的口服溶液剂和滴剂，但还包含对羟基苯甲酸酯混合物(重量比为9/1的对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯)。对羟基苯甲酸酯的总量为0.375mg/ml、0.75mg/ml和1.125mg/ml。根据欧洲药典(第5.1.3.章)测定这些溶液剂和滴剂的抗微生物防腐效果。试验结果在表15-20中给出。
表15.包含0.375mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表16.包含0.75mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表17.包含1.125mg/ml对羟基苯甲酸酯的口服溶液剂的接种样品中的微生物含量
表18.包含0.375mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表19.包含0.75mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
表20.包含1.125mg/ml对羟基苯甲酸酯的滴剂的接种样品中的微生物含量
在所有情况下，在接种样品中观察到了绿脓假单胞菌、大肠埃希杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌消失。
对于黑曲霉素来说，口服溶液剂中的活芽孢的数量显著减少，而在滴剂中则观察到了它的迅速消失。
在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
实施例5.包含西替利嗪和苯扎氯铵的鼻用溶液剂制备包含西替利嗪的溶液剂。组成在表21中给出。
表21.-西替利嗪组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)测定该溶液剂的抗微生物防腐效力。达到了推荐的效力标准。
实施例6.包含依来瑞秦和对羟基苯甲酸酯的鼻用溶液剂制备包含依来瑞秦的溶液剂。组成在表22中给出。
表22.-依来瑞秦组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)测定该溶液剂的抗微生物防腐效力。达到了推荐的效力标准。
实施例7.包含左西替利嗪和苄醇的口服溶液剂和滴剂制备包含左西替利嗪的口服溶液剂和滴剂。组成在表23中给出。
表23.-左西替利嗪组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物防腐效力测试。在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
实施例8.包含依来瑞秦的口服溶液剂和滴剂制备包含依来瑞秦的口服溶液剂和滴剂。组成在表24中给出。
表24.-依来瑞秦组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物防腐效力测试。在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
实施例9.包含依来瑞秦和硫柳汞、醋酸氯己定和对羟基苯甲酸酯的滴眼剂制备包含依来瑞秦的三种滴眼剂配方。组成在表25中给出。
表25.-依来瑞秦组合物
根据欧洲药典(第5.1.3.章)进行抗微生物防腐效力测试。在所有情况下都达到了推荐的效力标准。
权利要求
1.包含选自西替利嗪、左西替利嗪和依来瑞秦的活性物质和至少一种防腐剂的液体药物组合物，其中，在为对羟基苯甲酸酯的情况下，防腐剂的量大于0且小于1.5mg/ml组合物，在为其它防腐剂的情况下，则是与浓度大于0且小于1.5mg/ml的对羟基苯甲酸酯具有相同防腐作用的防腐剂的量。
2.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于它是含水组合物。
3.根据权利要求1或2的液体药物组合物，其特征在于防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯的混合物、以及对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。
4.根据权利要求3的液体药物组合物，其特征在于防腐剂是重量比为9/1的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。
5.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含范围在0.0001到1.4mg/ml组合物的对羟基苯甲酸酯(重量比为9/1的对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯)。
6.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含0.0001到0.05mg/ml组合物的硫柳汞。
7.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含0.0001到0.05mg/ml组合物的醋酸氯己定。
8.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含0.0001到10mg/ml组合物的苄醇。
9.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于药物组合物包含0.0001到0.05mg/ml组合物的苯扎氯铵。
10.根据前述权利要求任一项的液体药物组合物，其特征在于所述活性物质是西替利嗪。
11.根据权利要求1-12任一项的液体药物组合物，其特征在于所述活性物质是左西替利嗪。
12.根据前述权利要求任一项的液体药物组合物，其特征在于组合物是口服溶液剂、滴鼻剂、滴眼剂或滴耳剂的形式。
全文摘要
本发明涉及包含属于取代的二苯甲基哌嗪家族的活性物质和减量防腐剂的液体组合物。
文档编号A61K31/495GK1984641SQ200580023473
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月7日 优先权日2004年7月14日
发明者D·法纳拉, J·苏瓦尔特, C·普兰, M·迪勒斯 申请人:Ucb法奇姆股份有限公司
最新回复(0)