包含肉毒、非离子型表面活性剂、氯化钠和蔗糖的药物组合物的制作方法
专利名称：包含肉毒、非离子型表面活性剂、氯化钠和蔗糖的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含肉毒神经毒素的药物组合物。
目前使用最多的肉毒神经毒素是A型肉毒神经毒素。该神经毒素是在肉毒杆菌(Clostridium botulinum)菌株存在的情况下，在发酵中产生的。A型肉毒神经毒素复合物(其包含A型肉毒神经毒素和至少另一种无毒蛋白质)是广泛用于现代医学中的有效成分。基于这种复合物的药物组合物的例子为申请人的公司最近销售的产品Dysport。在可以使用A型肉毒神经毒素复合物的最普通的医学适应证中，人们可以提及许多肌肉障碍(例如睑痉挛、半面痉挛、斜颈、痉挛状态、紧张性头痛、背部疼痛或皱纹)，以及其他障碍例如偏头痛的治疗。或者，如在PCT申请WO96/11699或WO97/35604中所公开的，高纯度的肉毒毒素(也就是没有其复合的无毒蛋白质的肉毒神经毒素)可以代替相应的肉毒毒素复合物。
目前，上市的肉毒神经毒素组合物包含人血清白蛋白。然而，人们已经表达了对白蛋白的一些担心(见例如在PCT申请WO01/58472中)。为此，现在制药业正在考虑在药物组合物中用其他稳定剂找出对白蛋白的可替代性稳定剂。
PCT专利申请WO01/58472中公开了一种可能的方案。在该文献中，白蛋白以多糖(也就是超过两个糖分子单体的聚合体)代替，其在肉毒神经毒素组合物中起稳定剂的作用。
一种可替代的方案是PCT专利申请WO97/35604或美国专利Nos.5,512,547和5,756,468中描述的方案。在这些文献中，公开了纯的肉毒神经毒素(也就是没有其复合的无毒蛋白质的肉毒神经毒素)可以通过海藻糖进行稳定。
本申请人出乎意料地发现，表面活性剂具有足够的稳定作用，以在肉毒神经毒素组合物中代替PCT专利申请WO01/58472中的白蛋白、多糖或PCT专利申请WO97/35604中的海藻糖。
因此，本发明涉及表面活性剂用于稳定包含作为有效成分的肉毒毒素的固体或液体药物组合物的用途。
肉毒毒素应理解为天然存在的肉毒毒素或任意重组产生的肉毒毒素。
天然存在的肉毒毒素应理解为来源于梭状芽胞杆菌属(Clostridium)物种的高纯度肉毒神经毒素或来源于梭状芽胞杆菌属物种的肉毒神经毒素复合物。
在本申请中，高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)意思是指除包含至少另一种蛋白质的复合物以外的肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)。换句话说，高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)与肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)相比不包含有意义数量的任意其他梭状芽胞杆菌属物种来源的蛋白质。
优选地，根据本发明，肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素将从由A型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素、B型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素以及F型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素组成的组中进行选择。更优选地，肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素将从由A型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素和F型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素组成的组中进行选择。更特别地，肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素将是A型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素。
A型肉毒神经毒素应理解为任意A型肉毒毒素，而且特别是A1、A2或A3型肉毒神经毒素。经必要的修正，该定义应用于其他血清型的毒素。
根据本发明使用的或包含于如上所述药物组合物中的高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)可以容易地从相应的肉毒神经毒素复合物中获得，例如如在Current Topics in Microbiologyand Immunology(1995)，195，p.151-154中所解释的。高纯度肉毒杆菌毒素(A、B、C、D、E、F或G型)是通过例如，纯化适当的发酵培养基(例如，包含肉毒杆菌并放置发酵的富集肉的培养基肉汤-该肉汤可以是，例如，在Current Topics in Microbiology andImmunology(1995)，195，p.150和DasGupta、″Microbial foodtoxicants.Clostridium botulinum toxins.CRC handbook of foodbornediseases of biological origin″，CRC Boca Raton，p.25-56中所描述的肉汤)获得的。当在根据本发明的组合物中包括高纯度肉毒神经毒素时，毒素的纯度应优选地高于80％，更优选地高于90或95％而且以更加特别优选的方式高于98％或99％。例如，可以通过使用在本申请中描述的纯度测定法评价纯度。
本发明也涉及含有(a)肉毒毒素，和(b)表面活性剂的固体或液体药物组合物。
根据本发明的特殊变体，药物组合物将是固体药物组合物而且将基本上由(a)肉毒毒素，和(b)表面活性剂组成。
根据本发明另一个特殊变体，药物组合物将是液体药物组合物而且将基本上由(a)肉毒毒素，(b)表面活性剂，和(c)水组成。
在上面提到的药物组合物中，表面活性剂将是稳定肉毒毒素的这种。
根据本发明的固体药物组合物可以例如通过冻干包含如前面提到的组分(a)和(b)的无菌水溶液获得。根据本发明的液体药物组合物将通过混合组分(a)和(b)的固体(例如冻干的)混合物与无菌水获得。
根据本发明，要冻干的溶液或液体药物组合物中所述组分(a)和(b)的浓度将优选如下该溶液的每毫升溶液将包含从50到10,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，优选地每毫升溶液中[该溶液将包含]从50到3,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，更优选地每毫升溶液中从100到2,500 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)而且最优选地每毫升溶液中从100到2,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)；表面活性剂的浓度将从超过临界胶束浓度到1％v/v浓度，而且就聚山梨酯80来说特别地从大约0.005％到0.02％v/v。
优选地，表面活性剂将是非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂特别包括聚山梨酯类和嵌段共聚物如泊洛沙姆类(也就是聚乙烯和丙二醇的共聚物)。根据本发明优选的变体，表面活性剂将是聚山梨酯。更优选地，包括于根据本发明的组合物中的聚山梨酯将有从20到100单体单元(优选地大约80)的平均聚合度，而且例如可以是聚山梨酯80。同样优选地，聚山梨酯应来源于植物。
根据本发明优选的执行方式，固体或液体药物组合物也将包含结晶剂(crystalline agent)。
结晶剂意思是指尤其对冻干的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)保持机械上强的块状结构的物质。当包括于固体制剂中时，结晶剂也有膨胀效应。结晶剂特别地包括氯化钠。与在现有技术(见例如Goodnough，M.C.和Johnson，E.A.，Applied and EnvironmentalMicrobiology(1992)，58(10)，3426-3428)中所教授的相反，氯化钠用于该类组合物进一步改善了肉毒毒素组合物的稳定性。
根据本发明还有另一个优选的执行方式，固体或液体药物组合物也将包含缓冲剂以保持pH从5.5到7.5。
缓冲剂可以是能保持适当pH的任意缓冲剂。优选地，用于根据本发明组合物的缓冲剂将选自由琥珀酸盐和氨基酸如组氨酸组成的组。特别地，缓冲剂将是组氨酸。优选地，pH将至少等于5.5或5.8，而且最优选地至少等于6.0或6.5。同样优选地，pH将等于或低于7.5或7.0，更优选地等于或低于6.8。
优选地，本发明的固体或液体药物组合物也可以包含二糖。
在根据本发明的组合物中使用的二糖将优选地选自由蔗糖、海藻糖、甘露醇和乳糖组成的组。用于根据本发明的组合物中的二糖将更优选地选自由蔗糖和海藻糖组成的组。特别地，用于根据本发明的组合物中的二糖将是蔗糖。优选地，二糖将存在于本发明的药物组合物中，特别是当该组合物是固体形式时。
因此，本发明特别涉及固体或液体药物组合物，它含有(a)肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，(b)表面活性剂，(c)结晶剂，(d)保持pH在5.5到7.5之间的缓冲剂。
优选地，二糖也将包括于根据本发明的药物组合物中，特别是当它们是固体形式时。
根据本发明的该变体，固体药物组合物可以通过冻干包含如前面所述的组分(a)到(d)的无菌水溶液获得。根据本发明的液体药物组合物将通过混合所述组分(a)到(d)的固体(例如冻干的)混合物与无菌水获得。
根据本发明，要冻干的溶液或液体药物组合物中所述组分(a)到(d)的浓度将优选如下该溶液的每毫升溶液将包含从50到10,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，优选地每毫升溶液中该[溶液将包含]从50到3,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，更优选地每毫升溶液包含从100到2,500 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)和最优选地每毫升溶液包含从100到2,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)；
表面活性剂浓度将从超过临界胶束浓度到1％v/v浓度，而且就聚山梨酯80来说特别地从大约0.005％到0.02％v/v；结晶剂浓度将从0.1到0.5M，更优选地从0.1到0.4M，特别地为大约0.15到0.3M；而且缓冲剂浓度将从1到50mM，更优选地从5到20mM，特别地为大约10mM。
如前所述，根据本发明的固体或液体药物制剂可以包含二糖。如果那样，要冻干的溶液/液体药物组合物中二糖的浓度将是例如从5到50mM，优选地从5到25mM，更优选地从10到20mM，而且特别地为大约11.7mM。
根据本发明优选的执行方式，冻干药物组合物的不同组分(也就是肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，表面活性剂和任选的赋形剂例如结晶剂，缓冲剂或二糖)的混合物。因此获得的固体组合物(其也是本发明的一部分)应优选地稳定至少12个月，更优选地至少18个月而且以更为特别优选的方式稳定至少24或甚至36个月。
当通过评估小鼠的LD50或通过关于LD50小鼠试验而确认的任意方法(也就是允许将其结果转换为LD50单位的方法)进行评价时，如果根据本发明的组合物在某一时期内保持至少70％的初始毒性(有关LD50小鼠试验参考标题为“小鼠毒性分析试验”部分)，就认为它在所述时期内是稳定的。根据本发明的药物组合物可以用于制备打算治疗选自下列的疾病/病况/综合征的药物●眼科学障碍，选自由睑痉挛、斜视(包括限制性或肌源性斜视)、弱视、振动幻视、保护性上睑下垂、为保护角膜的治疗性上睑下垂、眼球振颤、estropia、复视、睑内翻、眼睑退缩、眶肌病、隐斜视、伴发性失调、非伴发性失调、原发性或继发性内斜视或外斜视、核间性眼肌麻痹、反向偏斜、杜安综合征和上睑退缩组成的组。
●运动障碍，包括半面痉挛、斜颈、儿童或成人(例如在大脑性麻痹、中风后、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤患者中)的痉挛状态、特发性病灶性肌张力障碍、肌肉僵硬、书写痉挛、手肌张力障碍、VI型神经麻痹、口下颌肌张力障碍、头震颤、迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍、职业性痉挛(包括音乐家痉挛)、面神经麻痹、颌闭合痉挛、面痉挛、联带运动、震颤、原发性书写震颤、肌阵挛、僵人综合征、足肌张力障碍、面麻痹、臂痛及指动综合征、抽搐障碍、张力障碍性抽搐、图雷特综合征、神经性肌强直、下颌震颤、外直肌麻痹、张力障碍性足内翻、颌肌张力障碍、Rabbit综合征、小脑性震颤、III型神经麻痹、腭肌阵挛、静坐不能(akasthesia)、肌痉挛、IV型神经麻痹、步态呆板、躯干伸肌肌张力障碍、面神经麻痹后联带运动、继发性肌张力障碍、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、非周期(off period)肌张力障碍、头部破伤风、多发性纤维性肌阵挛和良性痉挛-肌束震颤综合征；●耳鼻咽喉学障碍，包括痉挛性发声困难、唾液过多、流涎、耳障碍、听力损伤、耳内喀喇音、耳鸣、眩晕、梅尼埃病、蜗神经功能障碍、口吃、环咽性吞咽困难、夜磨牙症、慢性抽吸中的喉闭合、声带肉芽肿、室性肌张力障碍、室性发声困难、转变性发声困难、牙关紧闭、打鼾、声音震颤、抽吸、舌伸出肌张力障碍、腭震颤、深度咬唇和喉肌张力障碍；●胃肠障碍，包括弛缓不能、肛裂、便秘、颞下颌关节功能障碍、总胆管括约肌功能障碍、持续性总胆管括约肌高压、肠肌肉障碍、耻骨直肠肌综合征、肛门痉挛(anismus)、幽门痉挛、胆囊功能障碍、胃肠或食管运动功能障碍、弥散性食管痉挛和胃轻瘫；●泌尿生殖障碍，包括排尿肌括约肌失调、排尿肌反射亢进、神经性膀胱功能障碍(例如在帕金森氏病、脊髓损伤、中风或多发性硬化患者中)、膀胱痉挛、尿失禁、尿潴留、肥大性膀胱颈、排泄功能障碍、间质性膀胱炎、阴道痉挛、子宫内膜异位症、骨盆疼痛、前列腺肥大(良性前列腺肥大)、前列腺痛、前列腺癌和阴茎异常勃起；●皮肤病学障碍，包括多汗症(包括腋窝多汗症、手掌多汗症和弗莱综合征)、腋臭、皮肤细胞增生性障碍(包括银屑病)、皮肤创伤和痤疮；●疼痛障碍，包括背部疼痛(上背痛、下背痛)、肌筋膜疼痛、紧张性头痛、纤维肌痛、疼痛综合征、肌痛、偏头痛、鞭子式损伤、关节疼痛、手术后疼痛、与肌肉痉挛无关的疼痛和与平滑肌障碍有关的疼痛；●炎性障碍，包括胰腺炎、神经性炎性障碍(包括痛风、腱炎、滑囊炎、皮肌炎和关节强硬性脊椎炎)；●分泌性障碍，例如腺体分泌过多、粘液分泌过多和流泪过多、全分泌腺功能障碍；●呼吸性障碍，包括鼻炎(包括过敏性鼻炎)、COPD、哮喘和肺结核；●肥大性障碍，包括肌肉肥大、咬肌肥大、肢端肥大症和伴有肌痛的神经性胫骨前肌肥大；●关节障碍，包括网球肘(或肘部上髁炎)、关节的炎症、变形性关节病、髋骨关节炎、肩部的回旋肌盖病理学、类风湿性关节炎和腕管综合征；●内分泌障碍如2型糖尿病、胰高血糖素过多(hypergIucagonism)、胰岛素过多、胰岛素分泌过少、高钙血症、低钙血症、甲状腺障碍(包括Grave′s病、甲状腺炎、桥本(Hashimoto′s)甲状腺炎、甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退)、甲状旁腺障碍(包括甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺功能减退)、库欣综合征和肥胖；●自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮；●增殖性疾病，包括副神经节肿瘤、前列腺癌和骨肿瘤；●创伤性损伤，包括运动损伤、肌肉损伤、腱创伤和骨折；和●兽医用途(例如哺乳动物的固定、马的急腹痛、动物弛缓不能或动物肌痉挛)根据本发明的药物组合物也可以用于美容性治疗，包括下列美容障碍的美容性治疗●皮肤缺陷；
●面部不对称；●包括眉间皱纹和面部皱纹的皱纹；●向下折曲的嘴；●头发脱落；和●身体气味。
优选地，根据本发明的药物组合物将用于制备打算治疗选自下列疾病/病况/综合征的药物●眼科学障碍，选自由睑痉挛、斜视(包括限制性或肌源性斜视)、弱视、保护性上睑下垂、为保护角膜的治疗性上睑下垂和上睑退缩组成的组；●运动障碍，选自由半面痉挛、斜颈、儿童大脑性麻痹痉挛状态、成人中风后痉挛状态、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤患者、特发性病灶性肌张力障碍、肌肉僵硬、书写痉挛、手肌张力障碍、VI神经麻痹、口下颌肌张力障碍、头震颤、迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍、职业性痉挛(包括音乐家痉挛)、面神经麻痹、颌闭合痉挛、面痉挛、联带运动、震颤、原发性书写震颤、肌阵挛、僵人综合征、足肌张力障碍、面麻痹、臂痛及指动综合征、抽搐障碍、张力障碍性抽搐、图雷特综合征、神经性肌强直、下颌震颤、外直肌麻痹、张力障碍性足内翻、颌肌张力障碍、Rabbit综合征、小脑性震颤、III型神经麻痹、腭肌阵挛、静坐不能、肌痉挛、IV型神经麻痹、步态呆板、躯干伸肌肌张力障碍、面神经麻痹后联带运动、继发性肌张力障碍、非周期肌张力障碍、头部破伤风、多发性纤维性肌阵挛和良性痉挛-肌束震颤综合征组成的组；●耳鼻咽喉学障碍，选自由痉挛性发声困难、唾液过多、流涎、耳内喀喇音、耳鸣、眩晕、梅尼埃病、蜗神经功能障碍、口吃、环咽性吞咽困难、夜磨牙症、慢性抽吸中的喉闭合、声带肉芽肿、室性肌张力障碍、室性发声困难、转变性发声困难、牙关紧闭、打鼾、声音震颤、抽吸、舌伸出肌张力障碍、腭震颤和喉肌张力障碍组成的组；●胃肠障碍，选自由弛缓不能、肛裂、便秘、颞下颌关节功能障碍、总胆管括约肌功能障碍、持续性总胆管括约肌高压、肠肌肉障碍、耻骨直肠肌综合征、肛门痉挛、幽门痉挛、胆囊功能障碍、胃肠或食管运动功能障碍、弥散性食管痉挛、食管憩室和胃轻瘫组成的组；●泌尿生殖的障碍，选自由排尿肌括约肌失调、排尿肌反射亢进、帕金森氏病中的神经性膀胱功能障碍、脊髓损伤、中风或多发性硬化患者、膀胱痉挛、尿失禁、尿潴留、肥大性膀胱颈、排泄功能障碍、间质性膀胱炎、阴道痉挛、子宫内膜异位症、骨盆疼痛、前列腺肥大(良性前列腺肥大)、前列腺痛、前列腺癌和阴茎异常勃起组成的组；●皮肤病学障碍，选自由腋窝多汗、手掌多汗、弗莱综合征、腋臭、银屑病、皮肤创伤和痤疮组成的组；●疼痛障碍，选自由上背痛、下背痛、肌筋膜疼痛、紧张性头痛、纤维肌痛、肌痛、偏头痛、鞭子式损伤、关节的疼痛、手术后疼痛和与平滑肌障碍有关的疼痛组成的组；●炎性障碍，选自由胰腺炎、痛风、腱炎、滑囊炎、皮肌炎和强直性脊柱炎组成的组；●分泌性障碍，选自由腺体分泌过多、粘液分泌过多和流泪过多和全分泌腺功能障碍组成的组；●呼吸性障碍，选自由非过敏性鼻炎、过敏性鼻炎、COPD和哮喘组成的组；●肥大性障碍，选自由肌肉肥大、咬肌肥大、肢端肥大症和伴有肌痛的神经性胫骨前肌肥大组成的组；●关节障碍选自由网球肘(或肘部上髁炎)、关节的炎症、变形性关节病、髋骨关节炎、肩部的回旋肌盖病理学、类风湿性关节炎和腕管综合征组成的组；●内分泌障碍，选自由2型糖尿病、高钙血症、低钙血症、甲状腺障碍、库欣综合征和肥胖组成的组；●前列腺癌；和●创伤性损伤，选自由运动损伤、肌肉损伤、腱创伤和骨折组成的组；或用于进行美容性治疗，其中要治疗的美容障碍选自由下列组成的组●皮肤缺陷；●面部不对称；●选自眉间皱纹和面部皱纹的皱纹；●向下折曲的嘴；和●头发脱落。
更优选地，根据本发明的药物组合物将用于制备打算治疗选自下列疾病/病况/综合征的药物●眼科学障碍，选自由睑痉挛和斜视组成的组；●运动障碍，选自由半面痉挛、斜颈、儿童大脑性麻痹痉挛状态和成人中风后臂或腿痉挛状态、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤患者组成的组；●耳鼻咽喉学障碍，选自由痉挛性发声困难、唾液过多、流涎、环咽性吞咽困难、夜磨牙症、慢性抽吸中的喉闭合、室性肌张力障碍、室性发声困难、转变性发声困难、牙关紧闭、打鼾、声音震颤、舌伸出肌张力障碍、腭震颤和喉肌张力障碍组成的组；●胃肠障碍，选自由弛缓不能、肛裂、便秘、颞下颌关节功能障碍、总胆管括约肌功能障碍、持续性总胆管括约肌高压、肠肌肉障碍、肛门痉挛、幽门痉挛、胆囊功能障碍、胃肠或食管运动功能障碍和胃轻瘫组成的组；●泌尿生殖障碍，选自由排尿肌括约肌失调、排尿肌反射亢进、帕金森氏病中的神经性膀胱功能障碍、脊髓损伤、中风或多发性硬化患者、膀胱痉挛、尿失禁、尿潴留、肥大性膀胱颈、排泄功能障碍、间质性膀胱炎、阴道痉挛、子宫内膜异位症、骨盆疼痛、前列腺肥大(良性前列腺肥大)、前列腺痛、前列腺癌和阴茎异常勃起组成的组；●皮肤病学障碍，选自由腋窝多汗、手掌多汗、弗莱综合征、腋臭、银屑病、皮肤创伤和痤疮组成的组；
●疼痛障碍，选自由上背痛、下背痛、肌筋膜疼痛、紧张性头痛、纤维肌痛、肌痛、偏头痛、鞭子式损伤、关节疼痛、手术后疼痛和与平滑肌障碍有关的疼痛组成的组；●炎性障碍选自由胰腺炎和痛风组成的组；●流泪过多；●呼吸性障碍，选自由非过敏性鼻炎、过敏性鼻炎、COPD和哮喘组成的组；●咬肌肥大；●关节障碍选自由网球肘(或肘部上髁炎)、关节的炎症、变形性关节病、髋骨关节炎、肩部的回旋肌盖病理学、类风湿性关节炎和腕管综合征组成的组；●肥胖；●创伤性损伤，选自由肌肉损伤、腱创伤和骨折组成的组；或用于进行美容性治疗，其中要治疗的美容障碍选自由下列组成的组●皮肤缺陷；●面部不对称；●选自眉间皱纹和面部皱纹的皱纹；●向下折曲的嘴；和●头发脱落。
在特别优选的方式中，根据本发明的药物组合物将用于制备打算治疗选自下列疾病/病况/综合征的药物睑痉挛、半面痉挛、斜颈、儿童大脑性麻痹痉挛状态和成人中风后臂或腿痉挛状态、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤患者、腋窝多汗、手掌多汗、弗莱综合征、皮肤创伤、痤疮、上背痛、下背痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、紧张性头痛、关节疼痛、网球肘(或肘部上髁炎)、关节的炎症、变形性关节病、髋骨关节炎、肩部的回旋肌盖病理学、肌肉损伤、腱创伤和骨折；或用于进行美容性治疗，其中要治疗的美容障碍选自由下列组成的组
●皮肤缺陷；●面部不对称；和●选自眉间皱纹和面部皱纹的皱纹。
●对于治疗上面提到的疾病/障碍应需要的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)的剂量，根据要治疗的疾病/障碍、施用模式、要治疗的患者的年龄和体重和后者的健康状态而变化，而且是治疗的医生或兽医将最终作出决定。由治疗的医生或兽医决定的这种量在此称为“治疗有效量”。
对于肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，该治疗有效量通常表示为相应LD50的函数。在本申请中，LD50应理解为在用肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)注射的小鼠中，在96小时内引起所述小鼠一半死亡的中位数腹膜内剂量。
术语“大约”指的是围绕考虑数值的区间。如在本专利申请中所使用，“大约X”意思是指从X减去10％X到X加10％X的区间，而且优选地从X减去5％X到X加5％X的区间。
除非他们被不同地定义，在此使用的全部技术和科学术语有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意思。类似地，在此提及的所有出版物、专利申请、所有专利和所有其他参考文献通过参考并入本申请。
以举例说明的方式提供下列实施例，并且无论如何不应该认为它们限制本发明的范围。
实施例实施例1制备包含下列组分的液体药物组合物
标称每毫升包含2,000 LD50单位肉毒毒素的该混合物在灭菌的小瓶中冻干，然后进行密封。获得的固体组合物当储存于2到8℃温度时稳定至少18个月而在23到27℃稳定至少6个月。
实施例2制备包含下列组分的液体药物组合物
将因此制备的液体组合物密封于注射器类型的装置中，没有液体/气体界面。储存于这些条件下，在23到27℃稳定至少6个月而在2-8℃稳定至少12个月。
实施例3制备包含下列组分的液体药物组合物
将因此制备的液体组合物密封于注射器类型的装置中，没有液体/气体界面。储存于这些条件下，在23到27℃稳定至少6个月而且在2-8℃稳定至少12个月。
分析方法小鼠毒性试验小鼠毒性试验可以用于测量肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)的毒性。在该试验中，在或大约在估计的在LD50值下，使用标准稀释剂来制备一系列的稀释度。对稀释的范围和等级进行安排以便确定准确的LD50值。
用已知和标准化体积的稀释的毒素腹膜内注射小鼠。在96小时后，记录在每个稀释度组中死亡和存活的数量。LD50值是在96小时内杀死半数注射的动物的中位数剂量。
相对于参考制剂，如果根据本发明的组合物在某一时期内保持了至少70％的初始毒性，那么认为它在该时期内是稳定的。
权利要求
1.固体或液体药物组合物，它含有(a)肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，和(b)表面活性剂。
2.根据权利要求1的固体或液体药物组合物，它还含有结晶剂。
3.根据权利要求2的固体或液体药物组合物，其中所述结晶剂为氯化钠。
4.根据权利要求1到3之一的固体或液体药物组合物，它还含有缓冲剂以保持pH在5.5到7.5之间。
5.根据权利要求4的固体或液体药物组合物，其中所述缓冲剂保持pH从5.8到7.0。
6.根据权利要求1到5任一项的固体或液体药物组合物，它还含有二糖。
7.根据权利要求6的固体或液体药物组合物，其中所述二糖选自由蔗糖、海藻糖、乳糖和甘露醇组成的组。
8.根据权利要求1到7任一项的固体或液体药物组合物，它包含A型肉毒神经毒素复合物。
9.根据权利要求1到7任一项的药物组合物，它包含高纯度A型肉毒神经毒素。
10.根据权利要求1到9任一项的药物组合物，其中表面活性剂为聚山梨酯80。
11.实质上如在本申请中所描述的固体或液体药物组合物。
全文摘要
本发明涉及含有肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)和表面活性剂的固体或液体药物组合物。尤其本发明涉及含有结晶剂的固体或液体药物组合物。
文档编号A61K47/30GK1984675SQ200580023480
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月6日 优先权日2004年7月12日
发明者P·韦伯, M·怀特, J·帕廷顿 申请人:伊普森有限公司
技术领域：
本发明涉及包含肉毒神经毒素的药物组合物。
目前使用最多的肉毒神经毒素是A型肉毒神经毒素。该神经毒素是在肉毒杆菌(Clostridium botulinum)菌株存在的情况下，在发酵中产生的。A型肉毒神经毒素复合物(其包含A型肉毒神经毒素和至少另一种无毒蛋白质)是广泛用于现代医学中的有效成分。基于这种复合物的药物组合物的例子为申请人的公司最近销售的产品Dysport。在可以使用A型肉毒神经毒素复合物的最普通的医学适应证中，人们可以提及许多肌肉障碍(例如睑痉挛、半面痉挛、斜颈、痉挛状态、紧张性头痛、背部疼痛或皱纹)，以及其他障碍例如偏头痛的治疗。或者，如在PCT申请WO96/11699或WO97/35604中所公开的，高纯度的肉毒毒素(也就是没有其复合的无毒蛋白质的肉毒神经毒素)可以代替相应的肉毒毒素复合物。
目前，上市的肉毒神经毒素组合物包含人血清白蛋白。然而，人们已经表达了对白蛋白的一些担心(见例如在PCT申请WO01/58472中)。为此，现在制药业正在考虑在药物组合物中用其他稳定剂找出对白蛋白的可替代性稳定剂。
PCT专利申请WO01/58472中公开了一种可能的方案。在该文献中，白蛋白以多糖(也就是超过两个糖分子单体的聚合体)代替，其在肉毒神经毒素组合物中起稳定剂的作用。
一种可替代的方案是PCT专利申请WO97/35604或美国专利Nos.5,512,547和5,756,468中描述的方案。在这些文献中，公开了纯的肉毒神经毒素(也就是没有其复合的无毒蛋白质的肉毒神经毒素)可以通过海藻糖进行稳定。
本申请人出乎意料地发现，表面活性剂具有足够的稳定作用，以在肉毒神经毒素组合物中代替PCT专利申请WO01/58472中的白蛋白、多糖或PCT专利申请WO97/35604中的海藻糖。
因此，本发明涉及表面活性剂用于稳定包含作为有效成分的肉毒毒素的固体或液体药物组合物的用途。
肉毒毒素应理解为天然存在的肉毒毒素或任意重组产生的肉毒毒素。
天然存在的肉毒毒素应理解为来源于梭状芽胞杆菌属(Clostridium)物种的高纯度肉毒神经毒素或来源于梭状芽胞杆菌属物种的肉毒神经毒素复合物。
在本申请中，高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)意思是指除包含至少另一种蛋白质的复合物以外的肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)。换句话说，高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)与肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)相比不包含有意义数量的任意其他梭状芽胞杆菌属物种来源的蛋白质。
优选地，根据本发明，肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素将从由A型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素、B型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素以及F型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素组成的组中进行选择。更优选地，肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素将从由A型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素和F型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素组成的组中进行选择。更特别地，肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素将是A型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素。
A型肉毒神经毒素应理解为任意A型肉毒毒素，而且特别是A1、A2或A3型肉毒神经毒素。经必要的修正，该定义应用于其他血清型的毒素。
根据本发明使用的或包含于如上所述药物组合物中的高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)可以容易地从相应的肉毒神经毒素复合物中获得，例如如在Current Topics in Microbiologyand Immunology(1995)，195，p.151-154中所解释的。高纯度肉毒杆菌毒素(A、B、C、D、E、F或G型)是通过例如，纯化适当的发酵培养基(例如，包含肉毒杆菌并放置发酵的富集肉的培养基肉汤-该肉汤可以是，例如，在Current Topics in Microbiology andImmunology(1995)，195，p.150和DasGupta、″Microbial foodtoxicants.Clostridium botulinum toxins.CRC handbook of foodbornediseases of biological origin″，CRC Boca Raton，p.25-56中所描述的肉汤)获得的。当在根据本发明的组合物中包括高纯度肉毒神经毒素时，毒素的纯度应优选地高于80％，更优选地高于90或95％而且以更加特别优选的方式高于98％或99％。例如，可以通过使用在本申请中描述的纯度测定法评价纯度。
本发明也涉及含有(a)肉毒毒素，和(b)表面活性剂的固体或液体药物组合物。
根据本发明的特殊变体，药物组合物将是固体药物组合物而且将基本上由(a)肉毒毒素，和(b)表面活性剂组成。
根据本发明另一个特殊变体，药物组合物将是液体药物组合物而且将基本上由(a)肉毒毒素，(b)表面活性剂，和(c)水组成。
在上面提到的药物组合物中，表面活性剂将是稳定肉毒毒素的这种。
根据本发明的固体药物组合物可以例如通过冻干包含如前面提到的组分(a)和(b)的无菌水溶液获得。根据本发明的液体药物组合物将通过混合组分(a)和(b)的固体(例如冻干的)混合物与无菌水获得。
根据本发明，要冻干的溶液或液体药物组合物中所述组分(a)和(b)的浓度将优选如下该溶液的每毫升溶液将包含从50到10,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，优选地每毫升溶液中[该溶液将包含]从50到3,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，更优选地每毫升溶液中从100到2,500 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)而且最优选地每毫升溶液中从100到2,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)；表面活性剂的浓度将从超过临界胶束浓度到1％v/v浓度，而且就聚山梨酯80来说特别地从大约0.005％到0.02％v/v。
优选地，表面活性剂将是非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂特别包括聚山梨酯类和嵌段共聚物如泊洛沙姆类(也就是聚乙烯和丙二醇的共聚物)。根据本发明优选的变体，表面活性剂将是聚山梨酯。更优选地，包括于根据本发明的组合物中的聚山梨酯将有从20到100单体单元(优选地大约80)的平均聚合度，而且例如可以是聚山梨酯80。同样优选地，聚山梨酯应来源于植物。
根据本发明优选的执行方式，固体或液体药物组合物也将包含结晶剂(crystalline agent)。
结晶剂意思是指尤其对冻干的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)保持机械上强的块状结构的物质。当包括于固体制剂中时，结晶剂也有膨胀效应。结晶剂特别地包括氯化钠。与在现有技术(见例如Goodnough，M.C.和Johnson，E.A.，Applied and EnvironmentalMicrobiology(1992)，58(10)，3426-3428)中所教授的相反，氯化钠用于该类组合物进一步改善了肉毒毒素组合物的稳定性。
根据本发明还有另一个优选的执行方式，固体或液体药物组合物也将包含缓冲剂以保持pH从5.5到7.5。
缓冲剂可以是能保持适当pH的任意缓冲剂。优选地，用于根据本发明组合物的缓冲剂将选自由琥珀酸盐和氨基酸如组氨酸组成的组。特别地，缓冲剂将是组氨酸。优选地，pH将至少等于5.5或5.8，而且最优选地至少等于6.0或6.5。同样优选地，pH将等于或低于7.5或7.0，更优选地等于或低于6.8。
优选地，本发明的固体或液体药物组合物也可以包含二糖。
在根据本发明的组合物中使用的二糖将优选地选自由蔗糖、海藻糖、甘露醇和乳糖组成的组。用于根据本发明的组合物中的二糖将更优选地选自由蔗糖和海藻糖组成的组。特别地，用于根据本发明的组合物中的二糖将是蔗糖。优选地，二糖将存在于本发明的药物组合物中，特别是当该组合物是固体形式时。
因此，本发明特别涉及固体或液体药物组合物，它含有(a)肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，(b)表面活性剂，(c)结晶剂，(d)保持pH在5.5到7.5之间的缓冲剂。
优选地，二糖也将包括于根据本发明的药物组合物中，特别是当它们是固体形式时。
根据本发明的该变体，固体药物组合物可以通过冻干包含如前面所述的组分(a)到(d)的无菌水溶液获得。根据本发明的液体药物组合物将通过混合所述组分(a)到(d)的固体(例如冻干的)混合物与无菌水获得。
根据本发明，要冻干的溶液或液体药物组合物中所述组分(a)到(d)的浓度将优选如下该溶液的每毫升溶液将包含从50到10,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，优选地每毫升溶液中该[溶液将包含]从50到3,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，更优选地每毫升溶液包含从100到2,500 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)和最优选地每毫升溶液包含从100到2,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)；
表面活性剂浓度将从超过临界胶束浓度到1％v/v浓度，而且就聚山梨酯80来说特别地从大约0.005％到0.02％v/v；结晶剂浓度将从0.1到0.5M，更优选地从0.1到0.4M，特别地为大约0.15到0.3M；而且缓冲剂浓度将从1到50mM，更优选地从5到20mM，特别地为大约10mM。
如前所述，根据本发明的固体或液体药物制剂可以包含二糖。如果那样，要冻干的溶液/液体药物组合物中二糖的浓度将是例如从5到50mM，优选地从5到25mM，更优选地从10到20mM，而且特别地为大约11.7mM。
根据本发明优选的执行方式，冻干药物组合物的不同组分(也就是肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，表面活性剂和任选的赋形剂例如结晶剂，缓冲剂或二糖)的混合物。因此获得的固体组合物(其也是本发明的一部分)应优选地稳定至少12个月，更优选地至少18个月而且以更为特别优选的方式稳定至少24或甚至36个月。
当通过评估小鼠的LD50或通过关于LD50小鼠试验而确认的任意方法(也就是允许将其结果转换为LD50单位的方法)进行评价时，如果根据本发明的组合物在某一时期内保持至少70％的初始毒性(有关LD50小鼠试验参考标题为“小鼠毒性分析试验”部分)，就认为它在所述时期内是稳定的。根据本发明的药物组合物可以用于制备打算治疗选自下列的疾病/病况/综合征的药物●眼科学障碍，选自由睑痉挛、斜视(包括限制性或肌源性斜视)、弱视、振动幻视、保护性上睑下垂、为保护角膜的治疗性上睑下垂、眼球振颤、estropia、复视、睑内翻、眼睑退缩、眶肌病、隐斜视、伴发性失调、非伴发性失调、原发性或继发性内斜视或外斜视、核间性眼肌麻痹、反向偏斜、杜安综合征和上睑退缩组成的组。
●运动障碍，包括半面痉挛、斜颈、儿童或成人(例如在大脑性麻痹、中风后、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤患者中)的痉挛状态、特发性病灶性肌张力障碍、肌肉僵硬、书写痉挛、手肌张力障碍、VI型神经麻痹、口下颌肌张力障碍、头震颤、迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍、职业性痉挛(包括音乐家痉挛)、面神经麻痹、颌闭合痉挛、面痉挛、联带运动、震颤、原发性书写震颤、肌阵挛、僵人综合征、足肌张力障碍、面麻痹、臂痛及指动综合征、抽搐障碍、张力障碍性抽搐、图雷特综合征、神经性肌强直、下颌震颤、外直肌麻痹、张力障碍性足内翻、颌肌张力障碍、Rabbit综合征、小脑性震颤、III型神经麻痹、腭肌阵挛、静坐不能(akasthesia)、肌痉挛、IV型神经麻痹、步态呆板、躯干伸肌肌张力障碍、面神经麻痹后联带运动、继发性肌张力障碍、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、非周期(off period)肌张力障碍、头部破伤风、多发性纤维性肌阵挛和良性痉挛-肌束震颤综合征；●耳鼻咽喉学障碍，包括痉挛性发声困难、唾液过多、流涎、耳障碍、听力损伤、耳内喀喇音、耳鸣、眩晕、梅尼埃病、蜗神经功能障碍、口吃、环咽性吞咽困难、夜磨牙症、慢性抽吸中的喉闭合、声带肉芽肿、室性肌张力障碍、室性发声困难、转变性发声困难、牙关紧闭、打鼾、声音震颤、抽吸、舌伸出肌张力障碍、腭震颤、深度咬唇和喉肌张力障碍；●胃肠障碍，包括弛缓不能、肛裂、便秘、颞下颌关节功能障碍、总胆管括约肌功能障碍、持续性总胆管括约肌高压、肠肌肉障碍、耻骨直肠肌综合征、肛门痉挛(anismus)、幽门痉挛、胆囊功能障碍、胃肠或食管运动功能障碍、弥散性食管痉挛和胃轻瘫；●泌尿生殖障碍，包括排尿肌括约肌失调、排尿肌反射亢进、神经性膀胱功能障碍(例如在帕金森氏病、脊髓损伤、中风或多发性硬化患者中)、膀胱痉挛、尿失禁、尿潴留、肥大性膀胱颈、排泄功能障碍、间质性膀胱炎、阴道痉挛、子宫内膜异位症、骨盆疼痛、前列腺肥大(良性前列腺肥大)、前列腺痛、前列腺癌和阴茎异常勃起；●皮肤病学障碍，包括多汗症(包括腋窝多汗症、手掌多汗症和弗莱综合征)、腋臭、皮肤细胞增生性障碍(包括银屑病)、皮肤创伤和痤疮；●疼痛障碍，包括背部疼痛(上背痛、下背痛)、肌筋膜疼痛、紧张性头痛、纤维肌痛、疼痛综合征、肌痛、偏头痛、鞭子式损伤、关节疼痛、手术后疼痛、与肌肉痉挛无关的疼痛和与平滑肌障碍有关的疼痛；●炎性障碍，包括胰腺炎、神经性炎性障碍(包括痛风、腱炎、滑囊炎、皮肌炎和关节强硬性脊椎炎)；●分泌性障碍，例如腺体分泌过多、粘液分泌过多和流泪过多、全分泌腺功能障碍；●呼吸性障碍，包括鼻炎(包括过敏性鼻炎)、COPD、哮喘和肺结核；●肥大性障碍，包括肌肉肥大、咬肌肥大、肢端肥大症和伴有肌痛的神经性胫骨前肌肥大；●关节障碍，包括网球肘(或肘部上髁炎)、关节的炎症、变形性关节病、髋骨关节炎、肩部的回旋肌盖病理学、类风湿性关节炎和腕管综合征；●内分泌障碍如2型糖尿病、胰高血糖素过多(hypergIucagonism)、胰岛素过多、胰岛素分泌过少、高钙血症、低钙血症、甲状腺障碍(包括Grave′s病、甲状腺炎、桥本(Hashimoto′s)甲状腺炎、甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退)、甲状旁腺障碍(包括甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺功能减退)、库欣综合征和肥胖；●自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮；●增殖性疾病，包括副神经节肿瘤、前列腺癌和骨肿瘤；●创伤性损伤，包括运动损伤、肌肉损伤、腱创伤和骨折；和●兽医用途(例如哺乳动物的固定、马的急腹痛、动物弛缓不能或动物肌痉挛)根据本发明的药物组合物也可以用于美容性治疗，包括下列美容障碍的美容性治疗●皮肤缺陷；
●面部不对称；●包括眉间皱纹和面部皱纹的皱纹；●向下折曲的嘴；●头发脱落；和●身体气味。
优选地，根据本发明的药物组合物将用于制备打算治疗选自下列疾病/病况/综合征的药物●眼科学障碍，选自由睑痉挛、斜视(包括限制性或肌源性斜视)、弱视、保护性上睑下垂、为保护角膜的治疗性上睑下垂和上睑退缩组成的组；●运动障碍，选自由半面痉挛、斜颈、儿童大脑性麻痹痉挛状态、成人中风后痉挛状态、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤患者、特发性病灶性肌张力障碍、肌肉僵硬、书写痉挛、手肌张力障碍、VI神经麻痹、口下颌肌张力障碍、头震颤、迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍、职业性痉挛(包括音乐家痉挛)、面神经麻痹、颌闭合痉挛、面痉挛、联带运动、震颤、原发性书写震颤、肌阵挛、僵人综合征、足肌张力障碍、面麻痹、臂痛及指动综合征、抽搐障碍、张力障碍性抽搐、图雷特综合征、神经性肌强直、下颌震颤、外直肌麻痹、张力障碍性足内翻、颌肌张力障碍、Rabbit综合征、小脑性震颤、III型神经麻痹、腭肌阵挛、静坐不能、肌痉挛、IV型神经麻痹、步态呆板、躯干伸肌肌张力障碍、面神经麻痹后联带运动、继发性肌张力障碍、非周期肌张力障碍、头部破伤风、多发性纤维性肌阵挛和良性痉挛-肌束震颤综合征组成的组；●耳鼻咽喉学障碍，选自由痉挛性发声困难、唾液过多、流涎、耳内喀喇音、耳鸣、眩晕、梅尼埃病、蜗神经功能障碍、口吃、环咽性吞咽困难、夜磨牙症、慢性抽吸中的喉闭合、声带肉芽肿、室性肌张力障碍、室性发声困难、转变性发声困难、牙关紧闭、打鼾、声音震颤、抽吸、舌伸出肌张力障碍、腭震颤和喉肌张力障碍组成的组；●胃肠障碍，选自由弛缓不能、肛裂、便秘、颞下颌关节功能障碍、总胆管括约肌功能障碍、持续性总胆管括约肌高压、肠肌肉障碍、耻骨直肠肌综合征、肛门痉挛、幽门痉挛、胆囊功能障碍、胃肠或食管运动功能障碍、弥散性食管痉挛、食管憩室和胃轻瘫组成的组；●泌尿生殖的障碍，选自由排尿肌括约肌失调、排尿肌反射亢进、帕金森氏病中的神经性膀胱功能障碍、脊髓损伤、中风或多发性硬化患者、膀胱痉挛、尿失禁、尿潴留、肥大性膀胱颈、排泄功能障碍、间质性膀胱炎、阴道痉挛、子宫内膜异位症、骨盆疼痛、前列腺肥大(良性前列腺肥大)、前列腺痛、前列腺癌和阴茎异常勃起组成的组；●皮肤病学障碍，选自由腋窝多汗、手掌多汗、弗莱综合征、腋臭、银屑病、皮肤创伤和痤疮组成的组；●疼痛障碍，选自由上背痛、下背痛、肌筋膜疼痛、紧张性头痛、纤维肌痛、肌痛、偏头痛、鞭子式损伤、关节的疼痛、手术后疼痛和与平滑肌障碍有关的疼痛组成的组；●炎性障碍，选自由胰腺炎、痛风、腱炎、滑囊炎、皮肌炎和强直性脊柱炎组成的组；●分泌性障碍，选自由腺体分泌过多、粘液分泌过多和流泪过多和全分泌腺功能障碍组成的组；●呼吸性障碍，选自由非过敏性鼻炎、过敏性鼻炎、COPD和哮喘组成的组；●肥大性障碍，选自由肌肉肥大、咬肌肥大、肢端肥大症和伴有肌痛的神经性胫骨前肌肥大组成的组；●关节障碍选自由网球肘(或肘部上髁炎)、关节的炎症、变形性关节病、髋骨关节炎、肩部的回旋肌盖病理学、类风湿性关节炎和腕管综合征组成的组；●内分泌障碍，选自由2型糖尿病、高钙血症、低钙血症、甲状腺障碍、库欣综合征和肥胖组成的组；●前列腺癌；和●创伤性损伤，选自由运动损伤、肌肉损伤、腱创伤和骨折组成的组；或用于进行美容性治疗，其中要治疗的美容障碍选自由下列组成的组●皮肤缺陷；●面部不对称；●选自眉间皱纹和面部皱纹的皱纹；●向下折曲的嘴；和●头发脱落。
更优选地，根据本发明的药物组合物将用于制备打算治疗选自下列疾病/病况/综合征的药物●眼科学障碍，选自由睑痉挛和斜视组成的组；●运动障碍，选自由半面痉挛、斜颈、儿童大脑性麻痹痉挛状态和成人中风后臂或腿痉挛状态、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤患者组成的组；●耳鼻咽喉学障碍，选自由痉挛性发声困难、唾液过多、流涎、环咽性吞咽困难、夜磨牙症、慢性抽吸中的喉闭合、室性肌张力障碍、室性发声困难、转变性发声困难、牙关紧闭、打鼾、声音震颤、舌伸出肌张力障碍、腭震颤和喉肌张力障碍组成的组；●胃肠障碍，选自由弛缓不能、肛裂、便秘、颞下颌关节功能障碍、总胆管括约肌功能障碍、持续性总胆管括约肌高压、肠肌肉障碍、肛门痉挛、幽门痉挛、胆囊功能障碍、胃肠或食管运动功能障碍和胃轻瘫组成的组；●泌尿生殖障碍，选自由排尿肌括约肌失调、排尿肌反射亢进、帕金森氏病中的神经性膀胱功能障碍、脊髓损伤、中风或多发性硬化患者、膀胱痉挛、尿失禁、尿潴留、肥大性膀胱颈、排泄功能障碍、间质性膀胱炎、阴道痉挛、子宫内膜异位症、骨盆疼痛、前列腺肥大(良性前列腺肥大)、前列腺痛、前列腺癌和阴茎异常勃起组成的组；●皮肤病学障碍，选自由腋窝多汗、手掌多汗、弗莱综合征、腋臭、银屑病、皮肤创伤和痤疮组成的组；
●疼痛障碍，选自由上背痛、下背痛、肌筋膜疼痛、紧张性头痛、纤维肌痛、肌痛、偏头痛、鞭子式损伤、关节疼痛、手术后疼痛和与平滑肌障碍有关的疼痛组成的组；●炎性障碍选自由胰腺炎和痛风组成的组；●流泪过多；●呼吸性障碍，选自由非过敏性鼻炎、过敏性鼻炎、COPD和哮喘组成的组；●咬肌肥大；●关节障碍选自由网球肘(或肘部上髁炎)、关节的炎症、变形性关节病、髋骨关节炎、肩部的回旋肌盖病理学、类风湿性关节炎和腕管综合征组成的组；●肥胖；●创伤性损伤，选自由肌肉损伤、腱创伤和骨折组成的组；或用于进行美容性治疗，其中要治疗的美容障碍选自由下列组成的组●皮肤缺陷；●面部不对称；●选自眉间皱纹和面部皱纹的皱纹；●向下折曲的嘴；和●头发脱落。
在特别优选的方式中，根据本发明的药物组合物将用于制备打算治疗选自下列疾病/病况/综合征的药物睑痉挛、半面痉挛、斜颈、儿童大脑性麻痹痉挛状态和成人中风后臂或腿痉挛状态、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤患者、腋窝多汗、手掌多汗、弗莱综合征、皮肤创伤、痤疮、上背痛、下背痛、肌筋膜疼痛、偏头痛、紧张性头痛、关节疼痛、网球肘(或肘部上髁炎)、关节的炎症、变形性关节病、髋骨关节炎、肩部的回旋肌盖病理学、肌肉损伤、腱创伤和骨折；或用于进行美容性治疗，其中要治疗的美容障碍选自由下列组成的组
●皮肤缺陷；●面部不对称；和●选自眉间皱纹和面部皱纹的皱纹。
●对于治疗上面提到的疾病/障碍应需要的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)的剂量，根据要治疗的疾病/障碍、施用模式、要治疗的患者的年龄和体重和后者的健康状态而变化，而且是治疗的医生或兽医将最终作出决定。由治疗的医生或兽医决定的这种量在此称为“治疗有效量”。
对于肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，该治疗有效量通常表示为相应LD50的函数。在本申请中，LD50应理解为在用肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)注射的小鼠中，在96小时内引起所述小鼠一半死亡的中位数腹膜内剂量。
术语“大约”指的是围绕考虑数值的区间。如在本专利申请中所使用，“大约X”意思是指从X减去10％X到X加10％X的区间，而且优选地从X减去5％X到X加5％X的区间。
除非他们被不同地定义，在此使用的全部技术和科学术语有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意思。类似地，在此提及的所有出版物、专利申请、所有专利和所有其他参考文献通过参考并入本申请。
以举例说明的方式提供下列实施例，并且无论如何不应该认为它们限制本发明的范围。
实施例实施例1制备包含下列组分的液体药物组合物
标称每毫升包含2,000 LD50单位肉毒毒素的该混合物在灭菌的小瓶中冻干，然后进行密封。获得的固体组合物当储存于2到8℃温度时稳定至少18个月而在23到27℃稳定至少6个月。
实施例2制备包含下列组分的液体药物组合物
将因此制备的液体组合物密封于注射器类型的装置中，没有液体/气体界面。储存于这些条件下，在23到27℃稳定至少6个月而在2-8℃稳定至少12个月。
实施例3制备包含下列组分的液体药物组合物
将因此制备的液体组合物密封于注射器类型的装置中，没有液体/气体界面。储存于这些条件下，在23到27℃稳定至少6个月而且在2-8℃稳定至少12个月。
分析方法小鼠毒性试验小鼠毒性试验可以用于测量肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)的毒性。在该试验中，在或大约在估计的在LD50值下，使用标准稀释剂来制备一系列的稀释度。对稀释的范围和等级进行安排以便确定准确的LD50值。
用已知和标准化体积的稀释的毒素腹膜内注射小鼠。在96小时后，记录在每个稀释度组中死亡和存活的数量。LD50值是在96小时内杀死半数注射的动物的中位数剂量。
相对于参考制剂，如果根据本发明的组合物在某一时期内保持了至少70％的初始毒性，那么认为它在该时期内是稳定的。
权利要求
1.固体或液体药物组合物，它含有(a)肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，和(b)表面活性剂。
2.根据权利要求1的固体或液体药物组合物，它还含有结晶剂。
3.根据权利要求2的固体或液体药物组合物，其中所述结晶剂为氯化钠。
4.根据权利要求1到3之一的固体或液体药物组合物，它还含有缓冲剂以保持pH在5.5到7.5之间。
5.根据权利要求4的固体或液体药物组合物，其中所述缓冲剂保持pH从5.8到7.0。
6.根据权利要求1到5任一项的固体或液体药物组合物，它还含有二糖。
7.根据权利要求6的固体或液体药物组合物，其中所述二糖选自由蔗糖、海藻糖、乳糖和甘露醇组成的组。
8.根据权利要求1到7任一项的固体或液体药物组合物，它包含A型肉毒神经毒素复合物。
9.根据权利要求1到7任一项的药物组合物，它包含高纯度A型肉毒神经毒素。
10.根据权利要求1到9任一项的药物组合物，其中表面活性剂为聚山梨酯80。
11.实质上如在本申请中所描述的固体或液体药物组合物。
全文摘要
本发明涉及含有肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)和表面活性剂的固体或液体药物组合物。尤其本发明涉及含有结晶剂的固体或液体药物组合物。
文档编号A61K47/30GK1984675SQ200580023480
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月6日 优先权日2004年7月12日
发明者P·韦伯, M·怀特, J·帕廷顿 申请人:伊普森有限公司
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