双嘧达莫治疗血小板抑制剂的抗药性的用途的制作方法
专利名称：双嘧达莫治疗血小板抑制剂的抗药性的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗血小板抑制剂的抗药性的方法，即一种克服对用目前使用的血小板抑制剂治疗抗药性的方法，所述的方法包括将治疗有效量的双嘧达莫(DIP)与血小板抑制剂组合，并且任选地与第三种抗凝血组分组合向需要的患者给药，上述的第三种抗凝血组分如直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂(combined thrombin/factor Xainhibitors)、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素(hirulog)和polygycans。本发明还涉及DIP在制备治疗血小板抑制剂的抗药性，即克服对用血小板抑制剂治疗抗药性的药物组合物中的用途。本发明还涉及一种诊断对用常规血小板抑制剂治疗有抗药性的方法，所述的方法包括测量在血小板上膜联蛋白V的结合密度。
背景技术：
DIP{2，6-二(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶}，其较相关的取代的嘧啶并-嘧啶类及其制备记载于如美国专利3,031,450中。在二十世纪60年代早期，双嘧达莫作为一种冠动脉血管舒张剂被引入。由于能够抑制腺苷摄取，因此人们公知其还具有血小板聚集抑制的性质。随后，在一项大鼠模型脑动脉循环的研究中，双嘧达莫显示出减少血栓的形成。这些研究致使其作为抗凝血药物使用；很快地，其成为以下应用中的一项治疗选择诸如预防中风、维持冠状动脉旁路的开放状态、瓣膜置换术以及在冠状动脉血管成形术之前的治疗。
进而，欧洲预防中风研究2(European Stroke Prevention Study 2，ESPS-2；J Neurol Sci.1996；1431-13；Neurology 1998；5117-19)证实，单独使用双嘧达莫可以获得与低剂量的阿斯匹林(乙酰水杨酸；ASA)同样的减少中风危险的效果，并且，双嘧达莫和阿斯匹林联合治疗的效果是单独使用ASA的效果的两倍以上。
DIP可通过多种机制抑制血栓形成。早期的研究显示，其能抑制腺苷的摄取，其中腺苷被认为是一种有效的内源性抗凝血的化合物。DIP还显示出能够抑制环AMP磷酸二酯酶，从而能增加细胞内c-AMP。
DIP是一种亲脂性化合物并且具有抗氧化性质(Free Radic.Biol.Med.1995；18239-247)，从而也有助于其抗凝血的效应。一旦被氧化，低密度的脂蛋白可以被巨噬细胞上的清道夫受体所识别，这被认为是动脉粥样硬化发展过程中的必要步骤(Ann.Rev.Med.1992；43219-25)。
已经发现DIP抑制自由基形成的作用来抑制实验肝纤维化中纤维蛋白的形成(HePatology 1996；24855-864)，并且可以抑制具有氨基核苷肾病的实验动物体内的氧自由基和蛋白尿(Eur.J.Clin.Invest.1998；25877-553；Renal Physiol.1984；7218-226)。同样在人类非肿瘤肺组织中还发现了其对脂质过氧化作用的抑制作用(Gen.Pharmacol.1996；27855-859)。
在WO 01/30353中公开了可以使用DIP治疗纤维蛋白-依赖性微循环紊乱，例如，由代谢疾病、炎症反应或自身免疫疾病所导致的微循环紊乱，进而是外周微循环紊乱或与细胞分裂增加相关的微循环紊乱。
而且WO 02/085331公开了因为DIP具有自由基清除剂作用，其可治疗NO-依赖性微循环紊乱。
WO 02/34248公开了一种增加组织的血液灌注的方法，其通过共同给予可增加血管壁细胞或血细胞中cGMP合成的药物和可抑制血管壁细胞或血细胞中cGMP降解的试剂来实现，例如，共同给予他丁和DIP。
在文献中已经描述了血小板抑制剂的抗药性的现象，如ASA的抗药性和氯吡格雷的抗药性，这些文献特别是在2001到2004之间公开的(TheAmerican Journal of Cardiology，88卷，230-235，2001；Journal of AmericanCollege of Cardiology，41卷，6期，966-968，2003；Journal of American Collegeof Cardiology，41卷，6气，962-965，2003)。已经描述了多达30％的用ASA治疗的患者没有显示出血小板聚集的适当的减少，于是他们是对阿斯匹林有抗药性或阿斯匹林半响应者。在本发明的上下文中，术语“对血小板-抑制剂有抗药性(或抗药性)”意味着也包括在给予例如ASA之后显示出对血小板聚集减少的抑制作用的半响应者。在大多数最近的文献中，已经在用氯吡格雷，一种ADP-受体拮抗剂治疗的患者上也观察到这种现象。
已经被假设和试验了在如通过花生四烯酸途径初始引发血小板活性之后，其被ASA抑制或通过ADP与血小板表面上合适的ADP受体的结合，随后在外部膜上形状的变化产生适于结合所谓的凝血酶原复合物(prothrombinase complex)的条件。由盖因子(clothing factor)5A、10A组成的凝血酶原复合物和通过钙离子与负电荷的磷脂连接的凝血酶原使得加速凝血酶的形成。加速凝血酶的形成已经被Hemker等(Fibrinolysis，InternationalJournal of Fibrinolysis and Thrombolysis，Abstracts of the Eleventh InternationalCongress of ThrombosisLjubljiana 1990，4卷，增刊1，摘要号182；ThrombHaemost 62(1)，1989摘要号1211)观察到，其描述了一旦凝血酶原复合物已经形成并且与被干扰(disturded)的膜上的负电荷的磷脂结合，凝血酶形成的Km值增加到超过19.000倍。已经被假设，外细胞膜的改变会导致增加凝血酶原复合物与表面的结合并且因此增加凝血酶的形成，其不被血小板内的ADP受体阻断的抑制或花生四烯酸途径的调节所改变。在早期的试验中，可以显示出凝血酶原复合物与负电荷的磷脂的结合可以被膜联蛋白V阻断。膜联蛋白V与负电荷的磷脂的结合抑制凝血酶原复合物的结合并且因此抑制在细胞表面上凝血酶形成的加速，凝血酶本身是血小板聚集的最强的诱导物。
令人吃惊地发现对用ASA或氯吡格雷治疗有抗药性的患者显示出对膜联蛋白V更多数目的结合位点，这表明血小板外膜的明显更多的干扰导致明显地增加凝血酶的形成，于是产生增加的凝血酶的生成，其导致血小板活化的内在刺激和随后的放大，其不被血小板活化的常规抑制剂所抑制。
发明概述令人吃惊地，已经发现用DIP孵育的细胞显示出与在对抗血小板治疗有抗药性，如ASA或氯吡格雷抗药性的患者中预孵育的细胞相比，膜联蛋白V结合位点明显地减少。减少膜联蛋白V结合位点的形成会减少凝血酶过量形成，而凝血酶过量形成会导致血小板对常规血小板聚集的抑制剂如ASA或氯吡格雷的不敏感性。
一种解释认为DIP的抗氧化性质减少了对于细胞外膜的氧化和代谢压力的影响，从而减少了膜联蛋白V结合位点的形成。而且，可能是对ASA或氯吡格雷治疗具有抗药性的患者显示出外细胞膜不对称性的遗传的或后天的(例如饮食获得的)不稳定性。
从第一方面考虑，本发明提供了一种治疗血小板抑制剂(除了DIP)的抗药性的新方法，即一种克服用血小板抑制剂治疗的抗药性的方法，所述的方法包括将治疗有效量的DIP与血小板抑制剂组合，并且任选地与第三种抗凝血组分(不同于DIP和血小板抑制剂)组合向需要的患者给药，上述的第三种抗凝血组分如直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans，需要的患者即对用血小板聚集抑制剂治疗有抗药性如阿斯匹林抗药性、氯吡格雷抗药性或噻氯匹定抗药性的患者。
从第二方面考虑，本发明提供了DIP的用途，其任选与血小板抑制剂和/或第三种抗凝血组分(不同于DIP和血小板抑制剂)组合来制备治疗血小板抑制剂的抗药性，即克服用血小板抑制剂治疗的抗药性的药物组合物，第三种抗凝血组分如直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans。
从第三方面考虑，本发明提供了一种诊断对用常规血小板抑制剂治疗有抗药性的方法，所述的方法包括测量在血小板上结合膜联蛋白V的密度来确定具有增加的膜联蛋白V与其外表面结合的血小板，其对通过常规血小板抑制剂(如cyclooxigenase抑制剂、已知活化血小板的受体的阻断剂结合时来刺激配体(如ADP受体)或凝血酶受体或thromboxane受体)抑制血小板聚集有抗药性。
与血小板抑制剂组合的基本原理清楚地是获得成功治疗的适应症，通常给予血小板抑制剂是为了如对心脏血管危险患者的已知的预防治疗，其目的是减少初级或次级心血管事件的风险。通常，基础的基本血小板抗聚集治疗可以针对可以被抑制血小板积极地影响的任何适应症，于是改善受伤的组织或器官的血液供应，特别地是微循环血液供应，包括但不限于(a)治疗或预防急性心肌梗塞，预防心肌梗塞，(b)治疗或预防缺血性心肌(心绞痛、缺血性心脏疾病、缺血性病因的胸疼)、冠心病或急性冠状综合症、冠状动脉疾病的次级预防、治疗或预防在急性心肌梗塞之后再发生的缺血事件、预防在先心肌梗塞之后的左心室血栓形成，(c)治疗或预防TIA(暂时性局部缺血性发作或急性脑血管综合症)、缺血性中风或预防二级缺血性中风，(d)治疗或预防(慢性)心房颤动的并发症，如中风，预防心房颤动，(e)减少心血管死亡的危险，(f)治疗或预防缺血性外周循环紊乱、外周血管疾病或外周微循环紊乱(如Raynaud症、耳鸣或突然丧失听力)，(g)治疗或预防肺动脉高压或肺栓塞或(h)治疗或预防血栓栓塞、急性治疗和长期的二级预防深静脉血栓形成(DVT)，预防在主要矫形外科手术(如臀部和膝盖置换)之后的静脉血栓栓塞，(i)任何血管的动脉血栓形成、外周动脉阻塞、视网膜血管意外损害、导液尿管血栓形成阻塞或再阻塞(occlusion or reocclusion)、分散的血管内血凝结，(j)通过血管内方法、动脉外或静脉内管道、设备的移植预防血栓栓塞疾病或并发症，特别地是那些暴露于血流的如支架、修复性心脏瓣膜、过滤器等，其中通过本发明的方法减少了血栓形成的危险，或(k)预防人造血管如合成的人造血管中的狭窄，预防血管支架狭窄，预防冠状支架狭窄、颈动脉狭窄或外周支架狭窄，预防在血液透析的患者中所用的合成移植的狭窄，预防分流通管的狭窄，预防血管成形术(如血管形成术，PT(C)A)之后的再狭窄，或预防旁路操作之后的再阻塞，在需要的患者中，特别地是对用血小板聚集抑制剂(除了DIP)治疗有抗药性的患者在所述的情况中或对于所述的情况具有增加的危险，如心血管事件或中风增加的危险如可以是这种情况的如糖尿病、肥胖和高血压患者或大量吸烟者。
在此之前说用的表达“预防”可以被理解为这样的意义减少了发展上述情况的危险。表达“治疗”意味着治疗已经以明显的形式发展了一种或多种所述症状的患者，其包括为了缓解具体表现的症状的症状疗法或为了逆转或部分地逆转情况或为了延缓症状发展的病因疗法，只要可能，这取决于情况和其严重程度。
根据本发明的治疗方法优选地意味着联合治疗对用血小板聚集抑制剂治疗有抗药性的患者，该方法包括使用血小板聚集抑制剂(除了DIP)的基本治疗以及用DIP的平行治疗，这是为了获得所期望的抗聚集效果或为了改善基本治疗的抗聚集效果。联合治疗意味着包括任何用血小板聚集抑制剂(除了DIP)和DIP的平行的治疗部分，其中可以将DIP或血小板聚集抑制剂首先依次(sequentiell)治疗给药，或者两种药可以同时给药。当平行治疗包括第三种抗凝血组分时，联合治疗相应地意味着包括任何平行的治疗部分，于是依次治疗其中任何一种药物可以作为第一、第二或第三组分给药，而且，依次治疗可以同时给予两种组分并且在此之前或在此之后给予第三种组分以及同时给予所有的三种组分。
基本治疗意味着包括任何一种使用为了该目的而适当建立的药物(除了DIP本身，也已知具有抗聚集活性)的已知的抗聚集治疗，如用通过花生四烯酸或ADP途径起作用的血小板抑制剂。于是基本治疗意味着包括以非限制方式给予ASA、氯吡格雷、噻氯匹定、prasugrel(CS-747，LY640315)、坎格雷洛、AZD-6 140、tirofibane、依替巴肽、西洛他唑、阿那格雷或其具有血小板聚集抑制活性的代谢物。于是考虑本发明的第一和第二方面，可以使用任一种血小板聚集抑制剂，其中优选ASA和氯吡格雷。
发明详述在根据本发明的治疗方法中，可以使用任一种市场上的口服DIP缓释、速效或非肠道的制剂，优选缓释制剂，例如那些以商标Persantin可获得的，或者已经与ASA组合的以商标Asasantin或Aggrenox可获得的。在EP-A-0032562中公开了合适的DIP缓释制剂，在EP-A-0068191中公开了速效制剂并且在EP-A-0257344中公开了ASA与DIP的组合，它们在此结合作为参考。
可以在本发明的第一和第二方面中用作第三种组分的抗凝血药物在本领域全部是已知的并且包括肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素、抗凝血的polygycans、直接的凝血酶抑制剂如(1)在WO 98/37075中描述的1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，其具有如下的结构
其下面的前药(2)也在WO 98/37075中描述的达比加群etexilate(1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-酰胺)，其具有结构 (3)在WO 04/014894中描述的1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，(4)l-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺(WO 98/37075)(5)4-{3-[2，5-二甲基-4-(N-异丙基-N-羟基羰基甲基氨基羰基-氨基)-苯基]-炔丙基氨基}-苯甲脒(DE 199 48 101)(6)4-{3-[2，5-二甲基-4-(N-异丙基-N-羟基羰基甲基羰基-氨基)-苯基]-炔丙基氨基}-苯甲脒(DE 199 48 101)(7)美拉加群(D.Gustafsson等，The Direct Thrombin Inhibitor Melagatranand its Oral Prodrug H 376/95Intestinal Absorption Properties，Biochemicaland Pharmacodynamic Effects，Thromb.Res.2001，卷101(3)，171-181) 其下面的口服活性前药(8)Ximelagatran(H-376/95；J.I.Weitz，J.Hirsch；New AnticoagulantDrugs，Chest，200l，第119卷第1期增刊，95S-107S) 因子Xa抑制剂如(9)Razaxaban(DPC-906；Curr Hermatol Rep.2004年9月；3(5)357-62)(10)5-氯-N-[((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩羧酰胺(BAY-59-7939，WO 04/60887)(11)-(吲哚-6-羰基-D-苯基甘氨酰基)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)哌嗪(LY-517717，WO02/100847)(12)2-(5-亚氨代氨基甲酰基(carbamimidoyl)-2-羟基-苯基)-N-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基]-乙酰胺(WO 03/037220)(13)2-(3-亚氨代氨基甲酰基-苯基)-N-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基]-异丁酰胺(WO 02/062748)(14)2-(5-亚氨代氨基甲酰基-2-羟基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-基-羰基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰胺(WO 02/062748)(15)2-(3-亚氨代氨基甲酰基-苯基)-N-[3-溴-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基]-3-(吡啶-4-基)-丙酰胺(WO 02/062748)(16)N-(5-亚氨代氨基甲酰基-2-羟基-苄基)-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(WO 02/062778)(17)2-(3-亚氨代氨基甲酰基-苯基)-2-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰氨基-]-乙酸乙酯(WO 02/062778)(18)(1)N-(5-脒基-2-羟基-苄基)-3-三氟甲基-4-(3-氨基甲基-1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-1-基)-苯甲酰胺(WO 02/072558)(19)6)N-[1-(5-脒基-2-羟基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-4-(4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-基)-苯甲酰胺(WO 02/072558)(20)N-(5-脒基-2-羟基-苄基)-3-三氟甲基-4-(3-甲基-1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-1-基)-苯甲酰胺(WO 02/072558)(21)2-(5-脒基-2-羟基-苯基)-N-[3-三氟甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺(WO 04/013115)(22)4-羟基-3-{[6-氯-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲酰胺(WO 2004/080970)(23)4-羟基-3-{[7-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基-羰基)-异喹啉-1-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(24)4-羟基-3-{2-苯基-1-[7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(25)4-羟基-3-{[6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)
(26)4-羟基-3-{[7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(27)3-(3-脒基-苯基)-3-{[6-氯-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基}-丙酸乙酯(WO 2004/080970)(28)3-(3-脒基-苯基)-3-{[6-氯-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基}-丙酸(WO 2004/080970)(29)N-苯甲酰基-4-羟基-3-{[7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(30)N-羟基-4-羟基-3-{[6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(31)N-乙酸基甲氧基羰基-4-羟基-3-{[6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)和组合的凝血酶/因子Xa抑制剂，如(32)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-5-[N-(羟基羰基甲基)-喹啉-8-磺酰氨基]-苯并咪唑(US-6121308)(33)(R)-2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[(1-羧基甲基氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑(WO 00/01704)(34)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲基氨基甲基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑(WO 01/47896)(35)(R)-2-[4-(N-苯基羰基氨基)-苯基氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(正丙氧基羰基甲基氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑(WO 01/47896)(36)3-{[6-(N-乙酰基-N-环戊基氨基)-7-甲基-异喹啉-1-基]氨基甲基}-4-羟基-苯甲脒(WO 2004/080970)(下面的化合物在WO 2004/056784中公开)(37)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-甲基-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(38)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(39)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-氯-4-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(40)3-氯-N-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-4-(3-氧代-哌嗪-1-基-羰基)-苯甲酰胺(41)N-[1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(42)N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-甲基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(43)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-丁基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(44)(S)-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)]乙基-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(45)N-(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)]-乙基-3-氯-4-(2R/S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(46)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(47)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(48)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(49)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基亚磺酰基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(50)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基磺酰基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(51)N-[(1S)-5-(苄氧基羰基氨基)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-戊基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(52)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-苯基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(53)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(54)N-[(1S)-3-苄氧基羰基-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(54)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基-羰基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺
(56)N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(57)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(58)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(59)N-[(1R)-2-(C-叔丁氧基羰基-甲氧基)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(60)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基亚磺酰基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(61)N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-甲基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(62)N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-甲基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺(63)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基磺酰基氨基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(64)N-{[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(65)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(66)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(67)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(甲基硫基)-丙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(68)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(甲基磺酰基)-丙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(69)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基亚磺酰基-丙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(70)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R)-2-(甲基磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(71)(1R)-3-溴-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(72)(1R)-3-甲基-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(73)(1R)-3-氯-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(74)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(3R，S)-3-二甲基氨基-吡咯-1-基]-羰基-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(75)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2R)-2-羟基甲基-吡咯-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(76)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2S)-2-羟基甲基-吡咯-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(77)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛-6-基-羰基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(78)N-{(1S)-3-[(1R)-2-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基-羰基]-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(79)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2R)-2-叔丁氧基羰基-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(80)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(3R，S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(81)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基-羰基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(82)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基-羰基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(83)N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(84)3-氯-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(85)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(86)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺
(87)3-甲基-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(88)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(89)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(90)3-氯-N-[(1R，S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(91)3-氯-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[3，4，5，6-四氢-2H-[2，3]-联吡啶-1-基-羰基]-苯甲酰胺(92)N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(93)N-[(1S)-1，3-二-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(94)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R/S)-2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(95)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基氨基-丙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺(96)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺(97)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(98)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(99)4-(N-乙酰基-N-环戊基-氨基)-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基硫基-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺(100)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(101)3-溴-N-[(1R)-1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(102)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-乙氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(103)N-[(1R)-2-烯丙氧基-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺(104)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙-2-炔氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(105)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(106)N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(107)3-氯-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(108)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(109)3-甲基-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(下面的化合物在WO 2004-058743中公开)(110)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(111)6-氯-4-[1-(S)-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(112)6-氯-4-[1-(S)-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(113)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹啉(114)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹啉(115)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-(3-氧代-哌嗪-1-基-羰基)-喹啉(116)4-[(1R/S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹啉(117)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-6-甲基-7-(3-氧代-哌嗪-1-基-羰基)-喹啉(118)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹啉(119)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(120)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(121)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(122)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基羰基丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(123)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-苄氧基羰基丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(124)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-叔丁氧基羰基-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(125)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(126)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基-丙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(127)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(128)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(129)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷亚磺酰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(130)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-苯甲氧基羰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(131)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基氨基]-7-(哌嗪-3-酮-1-基-羰基)-喹唑啉(132)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基羰基丙基氨基]-7-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉
(133)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-叔丁氧基羰基-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(134)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(135)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(噻唑烷-3-基-羰基)-喹唑啉(136)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙氧基羰基丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(137)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(138)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(139)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷亚磺酰基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(140)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-6-甲基-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(141)6-溴-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(142)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙氧基羰基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(143)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(144)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(145)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(146)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(147)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-二乙基氨基羰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(148)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基]-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(149)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[4-甲基-哌嗪-1-基]-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(150)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(C-哌啶-4-基-甲基氨基)-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(151)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-苄基-N-甲基-氨基)-羰基-丙基-氨基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(152)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-烯丙氧基羰基丙基-氨基]-6-甲基-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(153)6-溴-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-烯丙氧基羰基丙基-氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(154)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(155)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-1-氧基-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(156)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(157)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-[(2R/S)-2-氨基甲基-噻唑烷基-羰基]-喹唑啉(158)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-(甲烷磺酰基-氨基甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(159)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(12，3，4-四氢异喹啉-1-基)-羰基-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(160)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(苄基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(161)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(N-甲基-N-苯乙基-氨基-羰基)-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(162)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(羟基乙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(163)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(C-吡啶-3-基-甲基氨基-羰基)-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉
(164)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮-8-基)-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(165)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(吗啉-4-基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(166)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(C-环己基-甲基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(167)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(甲氧基乙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(168)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(二甲基氨基乙基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(169)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(环丙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(170)6-氯-4-{(1R/S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[C-(2R/S)-四氢呋喃-2-基-甲基氨基-羰基)-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(171)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(二甲基氨基丙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(172)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(氨基乙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(173)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(174)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(175)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-哌啶-2-基-氨基羰基)-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(176)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[C-(四氢呋喃-4-基)-甲基氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(177)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-羟基哌啶-1-基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(178)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(C-吡啶-4-基)-甲基氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(179)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-甲基氨基羰基甲基-N-甲基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(180)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[N-(2-(1H)-咪唑-4-基)乙基-N-甲基-氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(181)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(1-噻唑烷-3-基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(182)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-环丙基-N-甲基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(183)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-环丙基甲基-N-甲基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(184)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(环戊基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(185)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-哌啶-4-基-氨基羰基)-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(186)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[C-(吡啶-2-基)-甲基氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(187)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基羰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(188)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3a]吡啶-4-基)-喹唑啉(189)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-丙基-氨基]-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(190)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基氨基-丙基-氨基]-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(191)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(甲基硫基)-丙基氨基]-6-甲氧基-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(192)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-甲氧基-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(193)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-甲氧基-7-(噻唑烷基-羰基)-喹唑啉(194)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-甲基-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉
(195)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-甲基-7-(噻唑烷基-羰基)-喹唑啉(196)6-溴-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(197)6-溴-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-7-(噻唑烷-羰基)-喹唑啉(198)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(6，7，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-4-基)-喹唑啉(199)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[2-(吡啶-4-基-氨基)-乙基氨基-羰基]-丙基氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(200)4-[(1S)-1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-氯-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉，以及(201)4-[(1S)-1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-氯-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉，化合物(1)到(201)是优选的，但化合物(2)是特别优选的，它们的立体异构体如对映体和非对映异构体、立体异构体的混合物如外消旋体、前药、药学上可接受的盐、溶剂化物如水合物，和它们的物理变体如多晶型。
上述化合物的前药是这样的衍生物含有一个或多个可以在体内裂解的基团，特别是在体内可以转化成羧基的基团或/和可以在体内从亚胺基或氨基裂解的基团。含有两个可以在体内裂解的基团的化合物被称为双前药。可以在体内转化为羧基的基团以及可以在体内从亚胺基或氨基裂解的基团都公开在例如WO 98/37075中，此文在此引入作为参考，以及在此之前所引用的与具体的抗凝血药物有关的其他WO公开文本中。
在根据本发明的方法中，可以保持DIP的血浆水平为约0.2到5微摩尔/升，优选为约0.5到2微摩尔/升或特别地为约0.8到1.5微摩尔/升。DIP可以口服给药，每日剂量为50到900毫克，优选100到700毫克，最优选200到450毫克，例如200毫克每天两次。对于长期治疗，有利的是给予重复剂量如一天数次25毫克剂量的DIP的缓释剂或任何其他的速效制剂。对于非胃肠道给药，DIP可以在24个小时内缓慢的静脉注射(速度不快于0.2毫克/分钟)以0.5到5毫克/千克体重的剂量给药，优选1到3.5毫克/千克体重的剂量。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/ASA对于ASA可以使用市场上的任一种口服制剂。应当提及RoteListe2004，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Germany或Physician’s DeskReference，58版，2004。该药剂的组分可以口服给药，每日的剂量为10到1000毫克，优选25到400毫克，例如100到300毫克，最优选30到75毫克，例如25毫克每天两次。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/氯吡格雷合适的氯吡格雷的口服制剂公开在Rote Liste2004，Editio CantorVerlag Aulendorf，Germany或在Physician’s Desk Reference，58版，2004中，并且可以包括25毫克到500毫克，优选75毫克到375毫克，并且最优选75毫克到150毫克的氯吡格雷。例如，所用的该药剂可以包括25毫克、50毫克、75毫克、150毫克、250毫克或500毫克的氯吡格雷。氯吡格雷可以口服给药，每日的剂量为10到300毫克，优选25到200毫克，例如50到100毫克，例如75毫克每天一次。口服给药可以每天一次或每天两次、三次或四次分开的剂量。优选每日一次的剂量。氯吡格雷在市场上的商标为Plavix和Iscover。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/噻氯匹定合适的噻氯匹定的口服制剂公开在Rote Liste2004，Editio CantorVerlag Aulendorf，Germany或在Physician’s Desk Reference，58版，2004中，并且可以包括25毫克到600毫克，优选100毫克到400毫克，并且最优选200毫克到300毫克的噻氯匹定。例如，该药剂可以包括25毫克、50毫克、75毫克、150毫克、250毫克或500毫克的噻氯匹定。噻氯匹定可以口服给药，每日的剂量为50到1000毫克，优选100到750毫克，例如250到600毫克，例如250毫克每天两次。口服给药可以每天一次或每天两次、三次或四次分开的剂量。优选每日两次单独的剂量给药。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/Prasugrel
合适的Prasugrel的口服制剂公开在文献中，并且可以包括10毫克到200毫克，优选20毫克到100毫克，并且最优选30毫克到80毫克的Prasugrel。例如，该药剂可以包括20毫克、30毫克、40毫克、50毫克、60毫克、70毫克或80毫克的Prasugrel。Prasugrel可以口服给药，每日的剂量为10到200毫克，优选20到100毫克，例如30到80毫克，例如40或60毫克每天一次。口服给药可以每天一次或每天两次、三次或四次分开的剂量。优选每日一次的剂量。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/坎格雷洛坎格雷洛是一种短期作用的可注射的血小板抑制剂(P2Y12拮抗剂)并且可以1-5微克/千克/分钟静脉给药，优选2-4微克/千克/分钟。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/AZD-6140AZD-6140是一种口服活性的P2T(ADP)受体抑制剂。合适的AZD-6140的口服制剂公开在文献中，并且可以包括50毫克到350毫克，优选100毫克到300毫克，并且最优选150毫克到250毫克的AZD-6140。例如，该药剂可以包括75毫克、125毫克、175毫克、225毫克、275毫克或325毫克的AZD-6140。AZD-6140可以口服给药，每日的剂量为50到5600毫克，优选100到300毫克，例如150到250毫克，例如200毫克每天一次。口服给药可以每天一次或每天两次、三次或四次分开的剂量。优选每日一次的剂量。
其他血小板聚集抑制剂的剂型和剂量公开在文献中，如在RoteListe2004，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Germany或在Physician’s DeskReference，58版，2004中。
在此之前提到的作为任选第三种组分的抗凝血的药可以按照它们通常的剂量范围给药，也可以优选以低于通常的剂量范围的剂量。和DIP组合的抗凝血药物的剂量合适地为通常所推荐的最低剂量的1/50到通常所推荐的剂量的1/1，例如1/20到1/2并且优选1/10到1/2，优选1/5到1/2。抗凝血药物的通常所推荐的剂量如下静脉内地，优选缓慢地给药，或皮下地0.001到3.0毫克/千克体重(bw)或优选地0.005到0.5毫克/千克bw，或者更优选0.01到0.1毫克/千克bw，一天1次或2次，并且口服地0.03到30毫克/千克bw，或优选地0.1到10毫克/千克bw，或者更优选0.1到1毫克/千克bw，一天1次到4次。
例如，对于抗凝血的药物(1)到(201)的通常所推荐的剂量可以是在RoteListe2004，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Germany或在Physician’s DeskReference，58版，2004中公开的剂量，例如以美拉加群为例3毫克/0.3毫升s.c.一天2次，或者以ximelagatran为例口服24毫克一天2次，或者在现有技术中所描述的剂量，如在此之前所列的化合物中所引用的参考文献中。化合物(1)到(201)的合适的剂型也在现有技术中被描述，例如在此之前所列的化合物中所引用的参考文献中。
用在速效的联合治疗中的活性试剂可以口服的形式给药，例如片剂、胶囊(其中每个包括持续释放或定时释放的药剂)、药丸、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液。
根据本发明所用的药物组合物可以以本身已知的方式制备并且是那些适于向哺乳动物(温血动物)，包括人，进行肠内的，例如口服或直肠的，和非肠道给药的形式，其包括治疗有效量的药理上有活性的化合物，单独或与一种或多种药学上可接受的载体组合，这些载体尤其是适于肠内或非肠道应用的。一般的口服制剂包括片剂、胶囊、糖浆、酏剂和悬浮液。一般可注射的药剂包括溶液和悬浮液。
活性药物可以以与根据预期的给药形式合适地选择的药物稀释剂、赋形剂或载体(这里总称为“载体”材料)形成的混合物给药，这些给药形式是口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，并且与常规的药物操作相一致。例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物组分可以与无毒的、药学上可接受的下列惰性载体组合如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、改性糖、改性淀粉、甲基纤维素和其衍生物、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇和其他还原或非还原的糖、硬脂酸镁、硬脂酸、十八烷基延胡索酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙等。对于以液体形式口服给药，药物组分可以与无毒的、药学上可接受的下列惰性载体组合如乙醇、丙三醇、水等。而且，当需要或必要时，合适的粘合剂、滑润剂、崩解剂和着色剂和调味剂可以加入到混合物中。可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)来稳定剂型。其他合适的组分包括凝胶、甜味剂、天然和合成的橡胶如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。活性药物可以以脂质体的服药方法给药，例如单层囊、薄层囊和多层囊。脂质体可以从各种磷脂如胆固醇、十八烷酰胺或卵磷脂形成。
在本发明的上下文中所提到的任何药物意味着也包括任何药学上可接受的盐、水合物、多晶型或其活性代谢物。
根据本发明的诊断方法，即确定患者是否显示出对血小板抑制剂的抗药性，该方法包括测量从患者得到的血小板上的膜联蛋白V的结合密度来确定具有增加的膜联蛋白V结合的血小板。该方法的特征在于下面的步骤(a)用来自患者的静息(resting)的血小板孵育膜联蛋白V，(b)以标准化的方式确定单个血小板的信号强度来提供结合的膜联蛋白V的量，该信号被检测膜联蛋白V结合的合适的标记物提供，结合在血小板上的膜联蛋白V用该标记物来标记，(c)将在步骤(b)中得到的信号强度(或结合的膜联蛋白V的量)与对照的信号强度(或结合的膜联蛋白V的对照的量)比较，该对照的信号强度是从对标准血小板活性具有通常血小板聚集反应的对象的血小板(对照血小板)中得到的。
可以在进行孵育步骤(a)之前或可替换地在进行步骤(a)之后，用任何适于检测膜联蛋白V结合的标志物标记膜联蛋白V，其中后一种情况中用合适的标志物标记已经与血小板结合的膜联蛋白V。所用的信号优选是辐射标记，例如荧光或放射性的信号，于是该标志物可以荧光标志物或放射性标志物。在测定步骤(b)中可以使用流式细胞计数或批量荧光方法。
在根据本发明的诊断方法的一个实施例中，合成的膜联蛋白V或从合适的人或动物组织(如人的胎盘)中分离的膜联蛋白V用荧光标志物标记并且用来自患者的静息(resting)的血小板孵育。流式细胞计数可以以标准化的方式定量测量单个血小板的荧光强度。与对于标准血小板活性具有通常血小板聚集的健康目标的血小板(对照血小板)相比，通过常规刺激对抑制作用具有抗药性的患者的血小板显示出大约两倍量的结合的膜联蛋白V。发现任何超过对照值1.5倍的结合，在常规的刺激如ADP、胶原、凝血酶或thromboxane B2之后，对于它的血小板活性以及聚集是部分地或完全地对常规的抗血小板治疗在有抗药性。
实施例1在生物体外Aggrenox(25毫克ASA/200毫克DIP)对于在对阿斯匹林，或/和氯吡格雷有抗药性的中风患者中、血小板活性、膜联蛋白-V结合和凝血酶产生的影响。
研究设计前瞻性的、非随机的、单-盲的、试验性的、在生物体外患者人口分布/征候从20名显示出阿斯匹林，或/和氯吡格雷有抗药性的缺血性中风和TIA之后的患者中采集一系列血液。阿斯匹林/氯吡格雷的抗药性被定义为在一个月的单独或联合治疗之后缺少血小板抑制作用。缺少血小板抑制作用被定义为当符合下面5个参数中的4个以上ADP-诱导的血小板聚集保持＞60％；胶原-诱导的凝集＞70％；全血液凝集＞18ohms；GP IIb/IIIa的表达＞220log MFI；和P-选择蛋白细胞阳性＞8％。
用双嘧达莫2μM/L和4μM/L进行实验(孵育血液)。
试样大小来自20位在缺血性中风或TIA之后的对ASA/氯吡格雷有抗药性的患者的血液试样。
表1.人口统计的，危险因子和治疗
从每个参与者采集20毫升的血液，将其分为3份，并且将2份用2μM/L和4μM/L的双嘧达莫孵育45分钟。该浓度相应于将Aggrenox(25毫克阿斯匹林+200毫克双嘧达莫)口服给药0.8-12个小时之后血浆中所达到的生理学上的双嘧达莫的浓度。用溶媒孵育第3部分并且将其作为内部对照。
关于血小板特征的系列数据列在表2中
方法79个患者中20个符合所有的选择标准在过去6个月中缺血性中风备有证明文件的证据，接受至少81毫克的阿斯匹林30天，并且显示出下面5个实验室参数中的4个以上ADP-诱导的血小板聚集保持＞60％；胶原-诱导的凝集＞70％；全血液凝集＞18ohms；GP IIb/IIIa的表达＞220logMFI；和P-选择蛋白细胞阳性＞8％。排除了使用其他抗凝血药物的患者，这些抗凝血药物包括COX抑制剂和NSAID。用双嘧达莫(2mKg/ml和4mKg/ml)预处理血液样品，模拟治疗范围，并且然后在37℃孵育45分钟。通过常规(1μM的胶原、0.75μM的花生四烯酸和5μM的ADP)测定血小板和全血液(1毫克/毫升的胶原)的凝集计数；通过流式细胞计数测定GPII b/IIIa、P-选择蛋白、膜联蛋白-V结合、完整的(SPAN 12)和断裂的(WEDE15)PAR-1凝血酶受体的表达。通过ELISA在自体血浆样品中测量TR的标志物(D-二聚物，Thrombin-Antithrombin-III Complexes和PhrothombinFragment F1+2)。
结果用DIP预处理血液得到在用2mKg/ml和4mKg/ml的双嘧达莫分别孵育之后完整的PAR-1受体(p＝0.02和p＝0.024)的表达的减少以及膜联蛋白-V结合的表达的减少(p＝0.031和p＝0.02)。只有在用4mKg/ml孵育之后可以观察到断裂的PAR-1的活性在统计上明显地减少(p＝0.022)。DIP不影响血小板聚集和TG标志物。
结论在AR患者体外加入DIP导致GP IIb/IIIa、PAR-1受体和膜联蛋白-V结合的持续的阻断，而凝聚和TR标志物没有改变。
权利要求
1.一种治疗血小板抑制剂的抗药性的方法，该方法包括对用血小板聚集抑制剂治疗有抗药性的患者给药治疗有效量的作为第一活性组分的双嘧达莫组合作为第二活性组分的血小板抑制剂。
2.根据权利要求1的方法，包括给药作为第三种活性组分的抗凝血药物。
3.根据权利要求2的方法，其中抗凝血药物选自直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans。
4.双嘧达莫在制备用于治疗对血小板抑制剂的抗药性的药物组合物中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中作为第一活性组分的双嘧达莫联用作为第二活性组分的血小板抑制剂。
6.根据权利要求4的用途，其中作为第一活性组分的双嘧达莫联用作为第二活性组分的抗凝血药物(血小板抑制剂除外)。
7.根据权利要求4的用途，其中作为第一活性组分的双嘧达莫与作为第二活性组分的血小板抑制剂和作为第三种活性组分的抗凝血药物联用。
8.根据权利要求6或7的用途，其中抗凝血药物选自直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans。
9.一种确定患者是否显示出对用血小板抑制剂治疗具有抗药性的诊断方法，所述的方法包括测量从患者得到的血小板上的膜联蛋白V的结合密度来确定具有增加的膜联蛋白V结合的血小板。
10.权利要求9的方法，其包括步骤(a)用来自患者的静息血小板与膜联蛋白V孵育，(b)以标准化的方式确定单个血小板的信号强度来提供结合的膜联蛋白V的量，该信号被检测膜联蛋白V结合的合适的标记物提供，结合在血小板上的膜联蛋白V用该标志物来标记，(c)将在步骤(b)中得到的信号强度(或结合的膜联蛋白V的量)与对照的信号强度(或对照的结合膜联蛋白V的量)比较，该对照的信号强度是从对标准血小板激活具有正常血小板聚集度测定响应的对象的血小板(对照血小板)中得到的。
全文摘要
本发明涉及一种治疗血小板抑制剂的抗药性的方法，即一种克服用血小板抑制剂治疗的抗药性的方法，所述的方法包括将治疗有效量的双嘧达莫与血小板抑制剂组合，并且任选地与第三种抗凝血组分组合向需要的患者给药，上述的第三种抗凝血组分如直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans。本发明还涉及双嘧达莫在制备治疗血小板抑制剂的抗药性的药物组合物中的用途。本发明还涉及一种诊断对用血小板抑制剂治疗有抗药性的方法，所述的方法包括测量在血小板上结合膜联蛋白V的密度。
文档编号A61K31/519GK101068570SQ200580023693
公开日2007年11月7日 申请日期2005年5月10日 优先权日2004年5月13日
发明者沃尔夫冈·艾瑟特, 维克托·L·塞雷布鲁尼 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗血小板抑制剂的抗药性的方法，即一种克服对用目前使用的血小板抑制剂治疗抗药性的方法，所述的方法包括将治疗有效量的双嘧达莫(DIP)与血小板抑制剂组合，并且任选地与第三种抗凝血组分组合向需要的患者给药，上述的第三种抗凝血组分如直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂(combined thrombin/factor Xainhibitors)、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素(hirulog)和polygycans。本发明还涉及DIP在制备治疗血小板抑制剂的抗药性，即克服对用血小板抑制剂治疗抗药性的药物组合物中的用途。本发明还涉及一种诊断对用常规血小板抑制剂治疗有抗药性的方法，所述的方法包括测量在血小板上膜联蛋白V的结合密度。
背景技术：
DIP{2，6-二(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶}，其较相关的取代的嘧啶并-嘧啶类及其制备记载于如美国专利3,031,450中。在二十世纪60年代早期，双嘧达莫作为一种冠动脉血管舒张剂被引入。由于能够抑制腺苷摄取，因此人们公知其还具有血小板聚集抑制的性质。随后，在一项大鼠模型脑动脉循环的研究中，双嘧达莫显示出减少血栓的形成。这些研究致使其作为抗凝血药物使用；很快地，其成为以下应用中的一项治疗选择诸如预防中风、维持冠状动脉旁路的开放状态、瓣膜置换术以及在冠状动脉血管成形术之前的治疗。
进而，欧洲预防中风研究2(European Stroke Prevention Study 2，ESPS-2；J Neurol Sci.1996；1431-13；Neurology 1998；5117-19)证实，单独使用双嘧达莫可以获得与低剂量的阿斯匹林(乙酰水杨酸；ASA)同样的减少中风危险的效果，并且，双嘧达莫和阿斯匹林联合治疗的效果是单独使用ASA的效果的两倍以上。
DIP可通过多种机制抑制血栓形成。早期的研究显示，其能抑制腺苷的摄取，其中腺苷被认为是一种有效的内源性抗凝血的化合物。DIP还显示出能够抑制环AMP磷酸二酯酶，从而能增加细胞内c-AMP。
DIP是一种亲脂性化合物并且具有抗氧化性质(Free Radic.Biol.Med.1995；18239-247)，从而也有助于其抗凝血的效应。一旦被氧化，低密度的脂蛋白可以被巨噬细胞上的清道夫受体所识别，这被认为是动脉粥样硬化发展过程中的必要步骤(Ann.Rev.Med.1992；43219-25)。
已经发现DIP抑制自由基形成的作用来抑制实验肝纤维化中纤维蛋白的形成(HePatology 1996；24855-864)，并且可以抑制具有氨基核苷肾病的实验动物体内的氧自由基和蛋白尿(Eur.J.Clin.Invest.1998；25877-553；Renal Physiol.1984；7218-226)。同样在人类非肿瘤肺组织中还发现了其对脂质过氧化作用的抑制作用(Gen.Pharmacol.1996；27855-859)。
在WO 01/30353中公开了可以使用DIP治疗纤维蛋白-依赖性微循环紊乱，例如，由代谢疾病、炎症反应或自身免疫疾病所导致的微循环紊乱，进而是外周微循环紊乱或与细胞分裂增加相关的微循环紊乱。
而且WO 02/085331公开了因为DIP具有自由基清除剂作用，其可治疗NO-依赖性微循环紊乱。
WO 02/34248公开了一种增加组织的血液灌注的方法，其通过共同给予可增加血管壁细胞或血细胞中cGMP合成的药物和可抑制血管壁细胞或血细胞中cGMP降解的试剂来实现，例如，共同给予他丁和DIP。
在文献中已经描述了血小板抑制剂的抗药性的现象，如ASA的抗药性和氯吡格雷的抗药性，这些文献特别是在2001到2004之间公开的(TheAmerican Journal of Cardiology，88卷，230-235，2001；Journal of AmericanCollege of Cardiology，41卷，6期，966-968，2003；Journal of American Collegeof Cardiology，41卷，6气，962-965，2003)。已经描述了多达30％的用ASA治疗的患者没有显示出血小板聚集的适当的减少，于是他们是对阿斯匹林有抗药性或阿斯匹林半响应者。在本发明的上下文中，术语“对血小板-抑制剂有抗药性(或抗药性)”意味着也包括在给予例如ASA之后显示出对血小板聚集减少的抑制作用的半响应者。在大多数最近的文献中，已经在用氯吡格雷，一种ADP-受体拮抗剂治疗的患者上也观察到这种现象。
已经被假设和试验了在如通过花生四烯酸途径初始引发血小板活性之后，其被ASA抑制或通过ADP与血小板表面上合适的ADP受体的结合，随后在外部膜上形状的变化产生适于结合所谓的凝血酶原复合物(prothrombinase complex)的条件。由盖因子(clothing factor)5A、10A组成的凝血酶原复合物和通过钙离子与负电荷的磷脂连接的凝血酶原使得加速凝血酶的形成。加速凝血酶的形成已经被Hemker等(Fibrinolysis，InternationalJournal of Fibrinolysis and Thrombolysis，Abstracts of the Eleventh InternationalCongress of ThrombosisLjubljiana 1990，4卷，增刊1，摘要号182；ThrombHaemost 62(1)，1989摘要号1211)观察到，其描述了一旦凝血酶原复合物已经形成并且与被干扰(disturded)的膜上的负电荷的磷脂结合，凝血酶形成的Km值增加到超过19.000倍。已经被假设，外细胞膜的改变会导致增加凝血酶原复合物与表面的结合并且因此增加凝血酶的形成，其不被血小板内的ADP受体阻断的抑制或花生四烯酸途径的调节所改变。在早期的试验中，可以显示出凝血酶原复合物与负电荷的磷脂的结合可以被膜联蛋白V阻断。膜联蛋白V与负电荷的磷脂的结合抑制凝血酶原复合物的结合并且因此抑制在细胞表面上凝血酶形成的加速，凝血酶本身是血小板聚集的最强的诱导物。
令人吃惊地发现对用ASA或氯吡格雷治疗有抗药性的患者显示出对膜联蛋白V更多数目的结合位点，这表明血小板外膜的明显更多的干扰导致明显地增加凝血酶的形成，于是产生增加的凝血酶的生成，其导致血小板活化的内在刺激和随后的放大，其不被血小板活化的常规抑制剂所抑制。
发明概述令人吃惊地，已经发现用DIP孵育的细胞显示出与在对抗血小板治疗有抗药性，如ASA或氯吡格雷抗药性的患者中预孵育的细胞相比，膜联蛋白V结合位点明显地减少。减少膜联蛋白V结合位点的形成会减少凝血酶过量形成，而凝血酶过量形成会导致血小板对常规血小板聚集的抑制剂如ASA或氯吡格雷的不敏感性。
一种解释认为DIP的抗氧化性质减少了对于细胞外膜的氧化和代谢压力的影响，从而减少了膜联蛋白V结合位点的形成。而且，可能是对ASA或氯吡格雷治疗具有抗药性的患者显示出外细胞膜不对称性的遗传的或后天的(例如饮食获得的)不稳定性。
从第一方面考虑，本发明提供了一种治疗血小板抑制剂(除了DIP)的抗药性的新方法，即一种克服用血小板抑制剂治疗的抗药性的方法，所述的方法包括将治疗有效量的DIP与血小板抑制剂组合，并且任选地与第三种抗凝血组分(不同于DIP和血小板抑制剂)组合向需要的患者给药，上述的第三种抗凝血组分如直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans，需要的患者即对用血小板聚集抑制剂治疗有抗药性如阿斯匹林抗药性、氯吡格雷抗药性或噻氯匹定抗药性的患者。
从第二方面考虑，本发明提供了DIP的用途，其任选与血小板抑制剂和/或第三种抗凝血组分(不同于DIP和血小板抑制剂)组合来制备治疗血小板抑制剂的抗药性，即克服用血小板抑制剂治疗的抗药性的药物组合物，第三种抗凝血组分如直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans。
从第三方面考虑，本发明提供了一种诊断对用常规血小板抑制剂治疗有抗药性的方法，所述的方法包括测量在血小板上结合膜联蛋白V的密度来确定具有增加的膜联蛋白V与其外表面结合的血小板，其对通过常规血小板抑制剂(如cyclooxigenase抑制剂、已知活化血小板的受体的阻断剂结合时来刺激配体(如ADP受体)或凝血酶受体或thromboxane受体)抑制血小板聚集有抗药性。
与血小板抑制剂组合的基本原理清楚地是获得成功治疗的适应症，通常给予血小板抑制剂是为了如对心脏血管危险患者的已知的预防治疗，其目的是减少初级或次级心血管事件的风险。通常，基础的基本血小板抗聚集治疗可以针对可以被抑制血小板积极地影响的任何适应症，于是改善受伤的组织或器官的血液供应，特别地是微循环血液供应，包括但不限于(a)治疗或预防急性心肌梗塞，预防心肌梗塞，(b)治疗或预防缺血性心肌(心绞痛、缺血性心脏疾病、缺血性病因的胸疼)、冠心病或急性冠状综合症、冠状动脉疾病的次级预防、治疗或预防在急性心肌梗塞之后再发生的缺血事件、预防在先心肌梗塞之后的左心室血栓形成，(c)治疗或预防TIA(暂时性局部缺血性发作或急性脑血管综合症)、缺血性中风或预防二级缺血性中风，(d)治疗或预防(慢性)心房颤动的并发症，如中风，预防心房颤动，(e)减少心血管死亡的危险，(f)治疗或预防缺血性外周循环紊乱、外周血管疾病或外周微循环紊乱(如Raynaud症、耳鸣或突然丧失听力)，(g)治疗或预防肺动脉高压或肺栓塞或(h)治疗或预防血栓栓塞、急性治疗和长期的二级预防深静脉血栓形成(DVT)，预防在主要矫形外科手术(如臀部和膝盖置换)之后的静脉血栓栓塞，(i)任何血管的动脉血栓形成、外周动脉阻塞、视网膜血管意外损害、导液尿管血栓形成阻塞或再阻塞(occlusion or reocclusion)、分散的血管内血凝结，(j)通过血管内方法、动脉外或静脉内管道、设备的移植预防血栓栓塞疾病或并发症，特别地是那些暴露于血流的如支架、修复性心脏瓣膜、过滤器等，其中通过本发明的方法减少了血栓形成的危险，或(k)预防人造血管如合成的人造血管中的狭窄，预防血管支架狭窄，预防冠状支架狭窄、颈动脉狭窄或外周支架狭窄，预防在血液透析的患者中所用的合成移植的狭窄，预防分流通管的狭窄，预防血管成形术(如血管形成术，PT(C)A)之后的再狭窄，或预防旁路操作之后的再阻塞，在需要的患者中，特别地是对用血小板聚集抑制剂(除了DIP)治疗有抗药性的患者在所述的情况中或对于所述的情况具有增加的危险，如心血管事件或中风增加的危险如可以是这种情况的如糖尿病、肥胖和高血压患者或大量吸烟者。
在此之前说用的表达“预防”可以被理解为这样的意义减少了发展上述情况的危险。表达“治疗”意味着治疗已经以明显的形式发展了一种或多种所述症状的患者，其包括为了缓解具体表现的症状的症状疗法或为了逆转或部分地逆转情况或为了延缓症状发展的病因疗法，只要可能，这取决于情况和其严重程度。
根据本发明的治疗方法优选地意味着联合治疗对用血小板聚集抑制剂治疗有抗药性的患者，该方法包括使用血小板聚集抑制剂(除了DIP)的基本治疗以及用DIP的平行治疗，这是为了获得所期望的抗聚集效果或为了改善基本治疗的抗聚集效果。联合治疗意味着包括任何用血小板聚集抑制剂(除了DIP)和DIP的平行的治疗部分，其中可以将DIP或血小板聚集抑制剂首先依次(sequentiell)治疗给药，或者两种药可以同时给药。当平行治疗包括第三种抗凝血组分时，联合治疗相应地意味着包括任何平行的治疗部分，于是依次治疗其中任何一种药物可以作为第一、第二或第三组分给药，而且，依次治疗可以同时给予两种组分并且在此之前或在此之后给予第三种组分以及同时给予所有的三种组分。
基本治疗意味着包括任何一种使用为了该目的而适当建立的药物(除了DIP本身，也已知具有抗聚集活性)的已知的抗聚集治疗，如用通过花生四烯酸或ADP途径起作用的血小板抑制剂。于是基本治疗意味着包括以非限制方式给予ASA、氯吡格雷、噻氯匹定、prasugrel(CS-747，LY640315)、坎格雷洛、AZD-6 140、tirofibane、依替巴肽、西洛他唑、阿那格雷或其具有血小板聚集抑制活性的代谢物。于是考虑本发明的第一和第二方面，可以使用任一种血小板聚集抑制剂，其中优选ASA和氯吡格雷。
发明详述在根据本发明的治疗方法中，可以使用任一种市场上的口服DIP缓释、速效或非肠道的制剂，优选缓释制剂，例如那些以商标Persantin可获得的，或者已经与ASA组合的以商标Asasantin或Aggrenox可获得的。在EP-A-0032562中公开了合适的DIP缓释制剂，在EP-A-0068191中公开了速效制剂并且在EP-A-0257344中公开了ASA与DIP的组合，它们在此结合作为参考。
可以在本发明的第一和第二方面中用作第三种组分的抗凝血药物在本领域全部是已知的并且包括肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素、抗凝血的polygycans、直接的凝血酶抑制剂如(1)在WO 98/37075中描述的1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，其具有如下的结构
其下面的前药(2)也在WO 98/37075中描述的达比加群etexilate(1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-酰胺)，其具有结构 (3)在WO 04/014894中描述的1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，(4)l-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺(WO 98/37075)(5)4-{3-[2，5-二甲基-4-(N-异丙基-N-羟基羰基甲基氨基羰基-氨基)-苯基]-炔丙基氨基}-苯甲脒(DE 199 48 101)(6)4-{3-[2，5-二甲基-4-(N-异丙基-N-羟基羰基甲基羰基-氨基)-苯基]-炔丙基氨基}-苯甲脒(DE 199 48 101)(7)美拉加群(D.Gustafsson等，The Direct Thrombin Inhibitor Melagatranand its Oral Prodrug H 376/95Intestinal Absorption Properties，Biochemicaland Pharmacodynamic Effects，Thromb.Res.2001，卷101(3)，171-181) 其下面的口服活性前药(8)Ximelagatran(H-376/95；J.I.Weitz，J.Hirsch；New AnticoagulantDrugs，Chest，200l，第119卷第1期增刊，95S-107S) 因子Xa抑制剂如(9)Razaxaban(DPC-906；Curr Hermatol Rep.2004年9月；3(5)357-62)(10)5-氯-N-[((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩羧酰胺(BAY-59-7939，WO 04/60887)(11)-(吲哚-6-羰基-D-苯基甘氨酰基)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)哌嗪(LY-517717，WO02/100847)(12)2-(5-亚氨代氨基甲酰基(carbamimidoyl)-2-羟基-苯基)-N-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基]-乙酰胺(WO 03/037220)(13)2-(3-亚氨代氨基甲酰基-苯基)-N-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基]-异丁酰胺(WO 02/062748)(14)2-(5-亚氨代氨基甲酰基-2-羟基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-基-羰基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰胺(WO 02/062748)(15)2-(3-亚氨代氨基甲酰基-苯基)-N-[3-溴-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基]-3-(吡啶-4-基)-丙酰胺(WO 02/062748)(16)N-(5-亚氨代氨基甲酰基-2-羟基-苄基)-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(WO 02/062778)(17)2-(3-亚氨代氨基甲酰基-苯基)-2-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰氨基-]-乙酸乙酯(WO 02/062778)(18)(1)N-(5-脒基-2-羟基-苄基)-3-三氟甲基-4-(3-氨基甲基-1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-1-基)-苯甲酰胺(WO 02/072558)(19)6)N-[1-(5-脒基-2-羟基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-4-(4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-基)-苯甲酰胺(WO 02/072558)(20)N-(5-脒基-2-羟基-苄基)-3-三氟甲基-4-(3-甲基-1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-1-基)-苯甲酰胺(WO 02/072558)(21)2-(5-脒基-2-羟基-苯基)-N-[3-三氟甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺(WO 04/013115)(22)4-羟基-3-{[6-氯-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲酰胺(WO 2004/080970)(23)4-羟基-3-{[7-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基-羰基)-异喹啉-1-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(24)4-羟基-3-{2-苯基-1-[7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(25)4-羟基-3-{[6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)
(26)4-羟基-3-{[7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(27)3-(3-脒基-苯基)-3-{[6-氯-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基}-丙酸乙酯(WO 2004/080970)(28)3-(3-脒基-苯基)-3-{[6-氯-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基}-丙酸(WO 2004/080970)(29)N-苯甲酰基-4-羟基-3-{[7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(30)N-羟基-4-羟基-3-{[6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)(31)N-乙酸基甲氧基羰基-4-羟基-3-{[6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉-4-基]氨基甲基}-苯甲脒(WO 2004/080970)和组合的凝血酶/因子Xa抑制剂，如(32)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-5-[N-(羟基羰基甲基)-喹啉-8-磺酰氨基]-苯并咪唑(US-6121308)(33)(R)-2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[(1-羧基甲基氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑(WO 00/01704)(34)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲基氨基甲基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑(WO 01/47896)(35)(R)-2-[4-(N-苯基羰基氨基)-苯基氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(正丙氧基羰基甲基氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑(WO 01/47896)(36)3-{[6-(N-乙酰基-N-环戊基氨基)-7-甲基-异喹啉-1-基]氨基甲基}-4-羟基-苯甲脒(WO 2004/080970)(下面的化合物在WO 2004/056784中公开)(37)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-甲基-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(38)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(39)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-氯-4-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(40)3-氯-N-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-4-(3-氧代-哌嗪-1-基-羰基)-苯甲酰胺(41)N-[1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(42)N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-甲基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(43)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-丁基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(44)(S)-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)]乙基-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(45)N-(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)]-乙基-3-氯-4-(2R/S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(46)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(47)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(48)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(49)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基亚磺酰基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(50)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基磺酰基-丙基]-3-氯-4-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(51)N-[(1S)-5-(苄氧基羰基氨基)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-戊基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(52)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-苯基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(53)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(54)N-[(1S)-3-苄氧基羰基-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(54)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基-羰基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺
(56)N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(57)N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(58)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(59)N-[(1R)-2-(C-叔丁氧基羰基-甲氧基)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(60)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基亚磺酰基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(61)N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-甲基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(62)N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-甲基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺(63)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基磺酰基氨基-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(64)N-{[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(65)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(66)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(67)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(甲基硫基)-丙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(68)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(甲基磺酰基)-丙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(69)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基亚磺酰基-丙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(70)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R)-2-(甲基磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(71)(1R)-3-溴-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(72)(1R)-3-甲基-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(73)(1R)-3-氯-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(74)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(3R，S)-3-二甲基氨基-吡咯-1-基]-羰基-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(75)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2R)-2-羟基甲基-吡咯-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(76)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2S)-2-羟基甲基-吡咯-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(77)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛-6-基-羰基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(78)N-{(1S)-3-[(1R)-2-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基-羰基]-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(79)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2R)-2-叔丁氧基羰基-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(80)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(3R，S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(81)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基-羰基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(82)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基-羰基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(83)N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(84)3-氯-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(85)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(86)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺
(87)3-甲基-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(88)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(89)N-{(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-丙基}-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(90)3-氯-N-[(1R，S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(91)3-氯-N-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[3，4，5，6-四氢-2H-[2，3]-联吡啶-1-基-羰基]-苯甲酰胺(92)N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(93)N-[(1S)-1，3-二-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(94)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R/S)-2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(95)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基氨基-丙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺(96)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺(97)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(98)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(99)4-(N-乙酰基-N-环戊基-氨基)-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基硫基-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺(100)3-氯-N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-苯甲酰胺(101)3-溴-N-[(1R)-1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(102)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-乙氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(103)N-[(1R)-2-烯丙氧基-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺(104)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙-2-炔氧基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(105)N-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙基]-3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(106)N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(107)3-氯-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-苯甲酰胺(108)3-溴-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(109)3-甲基-N-[(1R)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯甲酰胺(下面的化合物在WO 2004-058743中公开)(110)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(111)6-氯-4-[1-(S)-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(112)6-氯-4-[1-(S)-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(113)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹啉(114)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹啉(115)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-(3-氧代-哌嗪-1-基-羰基)-喹啉(116)4-[(1R/S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹啉(117)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-6-甲基-7-(3-氧代-哌嗪-1-基-羰基)-喹啉(118)4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹啉(119)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(120)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(121)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(122)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基羰基丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(123)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-苄氧基羰基丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(124)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-叔丁氧基羰基-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(125)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(126)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基-丙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(127)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(128)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(129)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷亚磺酰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(130)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-苯甲氧基羰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(131)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-乙基氨基]-7-(哌嗪-3-酮-1-基-羰基)-喹唑啉(132)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基羰基丙基氨基]-7-[(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉
(133)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-叔丁氧基羰基-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(134)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(135)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(噻唑烷-3-基-羰基)-喹唑啉(136)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙氧基羰基丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(137)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(138)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(139)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷亚磺酰基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(140)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-6-甲基-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(141)6-溴-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(142)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙氧基羰基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(143)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(144)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(145)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基硫基-丙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(146)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(147)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-二乙基氨基羰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(148)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基]-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(149)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[4-甲基-哌嗪-1-基]-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(150)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(C-哌啶-4-基-甲基氨基)-羰基-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(151)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-苄基-N-甲基-氨基)-羰基-丙基-氨基-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(152)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-烯丙氧基羰基丙基-氨基]-6-甲基-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(153)6-溴-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-烯丙氧基羰基丙基-氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(154)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(155)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-1-氧基-7-[(2R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(156)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(157)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-[(2R/S)-2-氨基甲基-噻唑烷基-羰基]-喹唑啉(158)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基-丙基氨基]-7-[(2R)-2-(甲烷磺酰基-氨基甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-喹唑啉(159)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(12，3，4-四氢异喹啉-1-基)-羰基-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(160)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(苄基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(161)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(N-甲基-N-苯乙基-氨基-羰基)-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(162)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(羟基乙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(163)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(C-吡啶-3-基-甲基氨基-羰基)-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉
(164)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮-8-基)-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(165)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(吗啉-4-基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(166)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(C-环己基-甲基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(167)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(甲氧基乙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(168)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(二甲基氨基乙基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(169)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(环丙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(170)6-氯-4-{(1R/S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[C-(2R/S)-四氢呋喃-2-基-甲基氨基-羰基)-丙基-氨基]}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(171)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(二甲基氨基丙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(172)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(氨基乙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(173)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(174)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(175)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-哌啶-2-基-氨基羰基)-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(176)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[C-(四氢呋喃-4-基)-甲基氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(177)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-羟基哌啶-1-基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(178)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(C-吡啶-4-基)-甲基氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(179)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-甲基氨基羰基甲基-N-甲基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(180)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[N-(2-(1H)-咪唑-4-基)乙基-N-甲基-氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(181)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(1-噻唑烷-3-基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(182)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-环丙基-N-甲基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(183)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-环丙基甲基-N-甲基-氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(184)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(环戊基氨基-羰基)-丙基-氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(185)6-氯-4-[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(N-哌啶-4-基-氨基羰基)-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(186)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[C-(吡啶-2-基)-甲基氨基-羰基]-丙基-氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(187)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基羰基-丙基氨基]-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(188)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3a]吡啶-4-基)-喹唑啉(189)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-丙基-氨基]-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(190)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲烷磺酰基氨基-丙基-氨基]-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(191)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(甲基硫基)-丙基氨基]-6-甲氧基-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(192)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-甲氧基-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(193)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-甲氧基-7-(噻唑烷基-羰基)-喹唑啉(194)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-甲基-7-(2，5-二氢-吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉
(195)4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-甲基-7-(噻唑烷基-羰基)-喹唑啉(196)6-溴-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉(197)6-溴-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-7-(噻唑烷-羰基)-喹唑啉(198)6-氯-4-[(1S)-1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-7-(6，7，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-4-基)-喹唑啉(199)6-氯-4-{1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[2-(吡啶-4-基-氨基)-乙基氨基-羰基]-丙基氨基}-7-(吡咯烷-1-基-羰基)-喹唑啉(200)4-[(1S)-1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基氨基]-6-氯-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉，以及(201)4-[(1S)-1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-氯-7-(2，5-二氢吡咯-1-基-羰基)-喹唑啉，化合物(1)到(201)是优选的，但化合物(2)是特别优选的，它们的立体异构体如对映体和非对映异构体、立体异构体的混合物如外消旋体、前药、药学上可接受的盐、溶剂化物如水合物，和它们的物理变体如多晶型。
上述化合物的前药是这样的衍生物含有一个或多个可以在体内裂解的基团，特别是在体内可以转化成羧基的基团或/和可以在体内从亚胺基或氨基裂解的基团。含有两个可以在体内裂解的基团的化合物被称为双前药。可以在体内转化为羧基的基团以及可以在体内从亚胺基或氨基裂解的基团都公开在例如WO 98/37075中，此文在此引入作为参考，以及在此之前所引用的与具体的抗凝血药物有关的其他WO公开文本中。
在根据本发明的方法中，可以保持DIP的血浆水平为约0.2到5微摩尔/升，优选为约0.5到2微摩尔/升或特别地为约0.8到1.5微摩尔/升。DIP可以口服给药，每日剂量为50到900毫克，优选100到700毫克，最优选200到450毫克，例如200毫克每天两次。对于长期治疗，有利的是给予重复剂量如一天数次25毫克剂量的DIP的缓释剂或任何其他的速效制剂。对于非胃肠道给药，DIP可以在24个小时内缓慢的静脉注射(速度不快于0.2毫克/分钟)以0.5到5毫克/千克体重的剂量给药，优选1到3.5毫克/千克体重的剂量。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/ASA对于ASA可以使用市场上的任一种口服制剂。应当提及RoteListe2004，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Germany或Physician’s DeskReference，58版，2004。该药剂的组分可以口服给药，每日的剂量为10到1000毫克，优选25到400毫克，例如100到300毫克，最优选30到75毫克，例如25毫克每天两次。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/氯吡格雷合适的氯吡格雷的口服制剂公开在Rote Liste2004，Editio CantorVerlag Aulendorf，Germany或在Physician’s Desk Reference，58版，2004中，并且可以包括25毫克到500毫克，优选75毫克到375毫克，并且最优选75毫克到150毫克的氯吡格雷。例如，所用的该药剂可以包括25毫克、50毫克、75毫克、150毫克、250毫克或500毫克的氯吡格雷。氯吡格雷可以口服给药，每日的剂量为10到300毫克，优选25到200毫克，例如50到100毫克，例如75毫克每天一次。口服给药可以每天一次或每天两次、三次或四次分开的剂量。优选每日一次的剂量。氯吡格雷在市场上的商标为Plavix和Iscover。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/噻氯匹定合适的噻氯匹定的口服制剂公开在Rote Liste2004，Editio CantorVerlag Aulendorf，Germany或在Physician’s Desk Reference，58版，2004中，并且可以包括25毫克到600毫克，优选100毫克到400毫克，并且最优选200毫克到300毫克的噻氯匹定。例如，该药剂可以包括25毫克、50毫克、75毫克、150毫克、250毫克或500毫克的噻氯匹定。噻氯匹定可以口服给药，每日的剂量为50到1000毫克，优选100到750毫克，例如250到600毫克，例如250毫克每天两次。口服给药可以每天一次或每天两次、三次或四次分开的剂量。优选每日两次单独的剂量给药。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/Prasugrel
合适的Prasugrel的口服制剂公开在文献中，并且可以包括10毫克到200毫克，优选20毫克到100毫克，并且最优选30毫克到80毫克的Prasugrel。例如，该药剂可以包括20毫克、30毫克、40毫克、50毫克、60毫克、70毫克或80毫克的Prasugrel。Prasugrel可以口服给药，每日的剂量为10到200毫克，优选20到100毫克，例如30到80毫克，例如40或60毫克每天一次。口服给药可以每天一次或每天两次、三次或四次分开的剂量。优选每日一次的剂量。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/坎格雷洛坎格雷洛是一种短期作用的可注射的血小板抑制剂(P2Y12拮抗剂)并且可以1-5微克/千克/分钟静脉给药，优选2-4微克/千克/分钟。
剂型和剂量血小板聚集抑制剂/AZD-6140AZD-6140是一种口服活性的P2T(ADP)受体抑制剂。合适的AZD-6140的口服制剂公开在文献中，并且可以包括50毫克到350毫克，优选100毫克到300毫克，并且最优选150毫克到250毫克的AZD-6140。例如，该药剂可以包括75毫克、125毫克、175毫克、225毫克、275毫克或325毫克的AZD-6140。AZD-6140可以口服给药，每日的剂量为50到5600毫克，优选100到300毫克，例如150到250毫克，例如200毫克每天一次。口服给药可以每天一次或每天两次、三次或四次分开的剂量。优选每日一次的剂量。
其他血小板聚集抑制剂的剂型和剂量公开在文献中，如在RoteListe2004，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Germany或在Physician’s DeskReference，58版，2004中。
在此之前提到的作为任选第三种组分的抗凝血的药可以按照它们通常的剂量范围给药，也可以优选以低于通常的剂量范围的剂量。和DIP组合的抗凝血药物的剂量合适地为通常所推荐的最低剂量的1/50到通常所推荐的剂量的1/1，例如1/20到1/2并且优选1/10到1/2，优选1/5到1/2。抗凝血药物的通常所推荐的剂量如下静脉内地，优选缓慢地给药，或皮下地0.001到3.0毫克/千克体重(bw)或优选地0.005到0.5毫克/千克bw，或者更优选0.01到0.1毫克/千克bw，一天1次或2次，并且口服地0.03到30毫克/千克bw，或优选地0.1到10毫克/千克bw，或者更优选0.1到1毫克/千克bw，一天1次到4次。
例如，对于抗凝血的药物(1)到(201)的通常所推荐的剂量可以是在RoteListe2004，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Germany或在Physician’s DeskReference，58版，2004中公开的剂量，例如以美拉加群为例3毫克/0.3毫升s.c.一天2次，或者以ximelagatran为例口服24毫克一天2次，或者在现有技术中所描述的剂量，如在此之前所列的化合物中所引用的参考文献中。化合物(1)到(201)的合适的剂型也在现有技术中被描述，例如在此之前所列的化合物中所引用的参考文献中。
用在速效的联合治疗中的活性试剂可以口服的形式给药，例如片剂、胶囊(其中每个包括持续释放或定时释放的药剂)、药丸、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液。
根据本发明所用的药物组合物可以以本身已知的方式制备并且是那些适于向哺乳动物(温血动物)，包括人，进行肠内的，例如口服或直肠的，和非肠道给药的形式，其包括治疗有效量的药理上有活性的化合物，单独或与一种或多种药学上可接受的载体组合，这些载体尤其是适于肠内或非肠道应用的。一般的口服制剂包括片剂、胶囊、糖浆、酏剂和悬浮液。一般可注射的药剂包括溶液和悬浮液。
活性药物可以以与根据预期的给药形式合适地选择的药物稀释剂、赋形剂或载体(这里总称为“载体”材料)形成的混合物给药，这些给药形式是口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，并且与常规的药物操作相一致。例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物组分可以与无毒的、药学上可接受的下列惰性载体组合如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、改性糖、改性淀粉、甲基纤维素和其衍生物、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇和其他还原或非还原的糖、硬脂酸镁、硬脂酸、十八烷基延胡索酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙等。对于以液体形式口服给药，药物组分可以与无毒的、药学上可接受的下列惰性载体组合如乙醇、丙三醇、水等。而且，当需要或必要时，合适的粘合剂、滑润剂、崩解剂和着色剂和调味剂可以加入到混合物中。可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)来稳定剂型。其他合适的组分包括凝胶、甜味剂、天然和合成的橡胶如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。活性药物可以以脂质体的服药方法给药，例如单层囊、薄层囊和多层囊。脂质体可以从各种磷脂如胆固醇、十八烷酰胺或卵磷脂形成。
在本发明的上下文中所提到的任何药物意味着也包括任何药学上可接受的盐、水合物、多晶型或其活性代谢物。
根据本发明的诊断方法，即确定患者是否显示出对血小板抑制剂的抗药性，该方法包括测量从患者得到的血小板上的膜联蛋白V的结合密度来确定具有增加的膜联蛋白V结合的血小板。该方法的特征在于下面的步骤(a)用来自患者的静息(resting)的血小板孵育膜联蛋白V，(b)以标准化的方式确定单个血小板的信号强度来提供结合的膜联蛋白V的量，该信号被检测膜联蛋白V结合的合适的标记物提供，结合在血小板上的膜联蛋白V用该标记物来标记，(c)将在步骤(b)中得到的信号强度(或结合的膜联蛋白V的量)与对照的信号强度(或结合的膜联蛋白V的对照的量)比较，该对照的信号强度是从对标准血小板活性具有通常血小板聚集反应的对象的血小板(对照血小板)中得到的。
可以在进行孵育步骤(a)之前或可替换地在进行步骤(a)之后，用任何适于检测膜联蛋白V结合的标志物标记膜联蛋白V，其中后一种情况中用合适的标志物标记已经与血小板结合的膜联蛋白V。所用的信号优选是辐射标记，例如荧光或放射性的信号，于是该标志物可以荧光标志物或放射性标志物。在测定步骤(b)中可以使用流式细胞计数或批量荧光方法。
在根据本发明的诊断方法的一个实施例中，合成的膜联蛋白V或从合适的人或动物组织(如人的胎盘)中分离的膜联蛋白V用荧光标志物标记并且用来自患者的静息(resting)的血小板孵育。流式细胞计数可以以标准化的方式定量测量单个血小板的荧光强度。与对于标准血小板活性具有通常血小板聚集的健康目标的血小板(对照血小板)相比，通过常规刺激对抑制作用具有抗药性的患者的血小板显示出大约两倍量的结合的膜联蛋白V。发现任何超过对照值1.5倍的结合，在常规的刺激如ADP、胶原、凝血酶或thromboxane B2之后，对于它的血小板活性以及聚集是部分地或完全地对常规的抗血小板治疗在有抗药性。
实施例1在生物体外Aggrenox(25毫克ASA/200毫克DIP)对于在对阿斯匹林，或/和氯吡格雷有抗药性的中风患者中、血小板活性、膜联蛋白-V结合和凝血酶产生的影响。
研究设计前瞻性的、非随机的、单-盲的、试验性的、在生物体外患者人口分布/征候从20名显示出阿斯匹林，或/和氯吡格雷有抗药性的缺血性中风和TIA之后的患者中采集一系列血液。阿斯匹林/氯吡格雷的抗药性被定义为在一个月的单独或联合治疗之后缺少血小板抑制作用。缺少血小板抑制作用被定义为当符合下面5个参数中的4个以上ADP-诱导的血小板聚集保持＞60％；胶原-诱导的凝集＞70％；全血液凝集＞18ohms；GP IIb/IIIa的表达＞220log MFI；和P-选择蛋白细胞阳性＞8％。
用双嘧达莫2μM/L和4μM/L进行实验(孵育血液)。
试样大小来自20位在缺血性中风或TIA之后的对ASA/氯吡格雷有抗药性的患者的血液试样。
表1.人口统计的，危险因子和治疗
从每个参与者采集20毫升的血液，将其分为3份，并且将2份用2μM/L和4μM/L的双嘧达莫孵育45分钟。该浓度相应于将Aggrenox(25毫克阿斯匹林+200毫克双嘧达莫)口服给药0.8-12个小时之后血浆中所达到的生理学上的双嘧达莫的浓度。用溶媒孵育第3部分并且将其作为内部对照。
关于血小板特征的系列数据列在表2中
方法79个患者中20个符合所有的选择标准在过去6个月中缺血性中风备有证明文件的证据，接受至少81毫克的阿斯匹林30天，并且显示出下面5个实验室参数中的4个以上ADP-诱导的血小板聚集保持＞60％；胶原-诱导的凝集＞70％；全血液凝集＞18ohms；GP IIb/IIIa的表达＞220logMFI；和P-选择蛋白细胞阳性＞8％。排除了使用其他抗凝血药物的患者，这些抗凝血药物包括COX抑制剂和NSAID。用双嘧达莫(2mKg/ml和4mKg/ml)预处理血液样品，模拟治疗范围，并且然后在37℃孵育45分钟。通过常规(1μM的胶原、0.75μM的花生四烯酸和5μM的ADP)测定血小板和全血液(1毫克/毫升的胶原)的凝集计数；通过流式细胞计数测定GPII b/IIIa、P-选择蛋白、膜联蛋白-V结合、完整的(SPAN 12)和断裂的(WEDE15)PAR-1凝血酶受体的表达。通过ELISA在自体血浆样品中测量TR的标志物(D-二聚物，Thrombin-Antithrombin-III Complexes和PhrothombinFragment F1+2)。
结果用DIP预处理血液得到在用2mKg/ml和4mKg/ml的双嘧达莫分别孵育之后完整的PAR-1受体(p＝0.02和p＝0.024)的表达的减少以及膜联蛋白-V结合的表达的减少(p＝0.031和p＝0.02)。只有在用4mKg/ml孵育之后可以观察到断裂的PAR-1的活性在统计上明显地减少(p＝0.022)。DIP不影响血小板聚集和TG标志物。
结论在AR患者体外加入DIP导致GP IIb/IIIa、PAR-1受体和膜联蛋白-V结合的持续的阻断，而凝聚和TR标志物没有改变。
权利要求
1.一种治疗血小板抑制剂的抗药性的方法，该方法包括对用血小板聚集抑制剂治疗有抗药性的患者给药治疗有效量的作为第一活性组分的双嘧达莫组合作为第二活性组分的血小板抑制剂。
2.根据权利要求1的方法，包括给药作为第三种活性组分的抗凝血药物。
3.根据权利要求2的方法，其中抗凝血药物选自直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans。
4.双嘧达莫在制备用于治疗对血小板抑制剂的抗药性的药物组合物中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中作为第一活性组分的双嘧达莫联用作为第二活性组分的血小板抑制剂。
6.根据权利要求4的用途，其中作为第一活性组分的双嘧达莫联用作为第二活性组分的抗凝血药物(血小板抑制剂除外)。
7.根据权利要求4的用途，其中作为第一活性组分的双嘧达莫与作为第二活性组分的血小板抑制剂和作为第三种活性组分的抗凝血药物联用。
8.根据权利要求6或7的用途，其中抗凝血药物选自直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans。
9.一种确定患者是否显示出对用血小板抑制剂治疗具有抗药性的诊断方法，所述的方法包括测量从患者得到的血小板上的膜联蛋白V的结合密度来确定具有增加的膜联蛋白V结合的血小板。
10.权利要求9的方法，其包括步骤(a)用来自患者的静息血小板与膜联蛋白V孵育，(b)以标准化的方式确定单个血小板的信号强度来提供结合的膜联蛋白V的量，该信号被检测膜联蛋白V结合的合适的标记物提供，结合在血小板上的膜联蛋白V用该标志物来标记，(c)将在步骤(b)中得到的信号强度(或结合的膜联蛋白V的量)与对照的信号强度(或对照的结合膜联蛋白V的量)比较，该对照的信号强度是从对标准血小板激活具有正常血小板聚集度测定响应的对象的血小板(对照血小板)中得到的。
全文摘要
本发明涉及一种治疗血小板抑制剂的抗药性的方法，即一种克服用血小板抑制剂治疗的抗药性的方法，所述的方法包括将治疗有效量的双嘧达莫与血小板抑制剂组合，并且任选地与第三种抗凝血组分组合向需要的患者给药，上述的第三种抗凝血组分如直接的凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、组合的凝血酶/因子Xa抑制剂、肝素、低分子量的肝素、阿加曲班、bivalrudin、二价水蛭素和polygycans。本发明还涉及双嘧达莫在制备治疗血小板抑制剂的抗药性的药物组合物中的用途。本发明还涉及一种诊断对用血小板抑制剂治疗有抗药性的方法，所述的方法包括测量在血小板上结合膜联蛋白V的密度。
文档编号A61K31/519GK101068570SQ200580023693
公开日2007年11月7日 申请日期2005年5月10日 优先权日2004年5月13日
发明者沃尔夫冈·艾瑟特, 维克托·L·塞雷布鲁尼 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
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