磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物， 其中R1是芳基或杂芳基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的-O-低级烷基、NO2或CN；R2-R4和R2’-R4’是氢、低级烷基、苯基或被卤素取代的低级烷基；R5是芳基或杂芳基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、CN、硝基、氨基、羟基、被羟基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基，或者被如下基团取代-C(O)-NR″2，-(CR2)m-C(O)-R′，-(CH2)m-杂环烷基，-(CH2)m-杂芳基，未被取代或被-(CH2)m-低级烷氧基、低级烷基、-(CH2)m-O-苄基或CH2OH取代，-O-C(O)-低级烷基，-O-C(O)-NR2，-O-(CH2)m-C(O)OH，-O-低级炔基，被卤素取代的-O-低级烷基，-O-(CH2)m-杂环基，
-O-(CH2)m-苯基，未被取代或被羟基取代，-O-(CH2)m-杂芳基，未被取代或被低级烷基取代，-(CH2)m-NH-C(O)R′，-(CH2)m-NH-S(O)2-R′，-S(O)2-低级烷基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2NH-环烷基，或者是环烷基；R′是氢、低级烷基、低级炔氧基、羟基、环烷基、杂环烷基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自COOH、-C(O)O-低级烷基-CH2C(O)O-低级烷基、卤素或低级烷基，或者是苯基、苄基、杂芳基、-(CH2)m-低级烷氧基或-(CHR)m-C(O)O-低级烷基；R″是氢、未被取代或被一个或多个选自卤素的取代基取代的环烷基，或者是低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)m-杂环烷基、-NR2、杂芳基、苄基或-(CHR)m-C(O)O-低级烷基；R是氢或低级烷基；R6是氢或低级烷基；X是-CHR-；m是0、1、2或3。
如本文所用的术语“低级烷基”指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是含有1至4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级炔基”指含有2至7个碳原子的直链或支链基团，其中至少一条键是三键，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基等。
术语“低级烷氧基”或“低级炔氧基”指其中烷基或炔基残基如上定义且通过氧原子连接的基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”指由一个或多个稠合环组成的单价环状芳香性烃基团，其中至少一个环是芳香性的，并且其中稠合环可以含有一个或两个杂原子，例如苯基、苄基、萘基、联苯基、二氢茚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或苯并呋喃基。优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”指单价芳香性碳环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、四唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，4]二唑基、唑基或异唑基。优选的杂芳基是吡啶基、噻吩基、三嗪基、呋喃基或噻唑基。
术语“杂环烷基”指非芳香性烃基，例如氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶基、吗啉基或硫吗啉基。优选的杂环烷基是吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。
术语“环烷基”指含有3-7个碳原子的饱和碳环。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
已经发现，通式I化合物是γ-分泌酶(secretase)抑制剂，并且相关化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病或常见癌症，包括但不限于宫颈癌(cervicalcarcinomas)和乳癌以及造血系统的恶性疾病。
阿尔茨海默氏病(AD)是老年人痴呆的最常见的病因。在病理学上，阿尔茨海默氏病的特征在于淀粉样物质在脑内以细胞外斑块和细胞内神经纤维缠结的形式沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(A-β肽)组成，所述淀粉样肽由β-淀粉样前体蛋白(APP)通过一系列蛋白水解步骤生成。已经鉴定出了多种形式的APP，其中含量最多的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均由单一的基因通过不同的剪接而产生。各种A-β肽均来自于APP的同一结构域，但它们的N和C末端有所不同，主要的类型是40和42个氨基酸长度的肽。
A-β肽通过被称为β-和γ-分泌酶的2种蛋白水解酶的连续的作用由APP产生。β-分泌酶首先刚好在跨膜结构域(TM)的外侧将APP的胞外结构域裂解而产生含有TM结构域和胞质结构域的APP的C末端片断(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的底物，该酶裂解TM内的多个相邻的位置而产生A-β肽和胞质片段。A-β肽的主要部分具有40个氨基酸长度(Aβ40)，最小的类型在其C-末端载有两个额外的氨基酸。推测后者是致病性更强的淀粉样肽。
β-分泌酶是一种典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有由几种蛋白质组成的蛋白水解活性，其确切组成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是这种活性的必要成分且可以代表一组新的非典型天冬氨酰蛋白酶，它们在其底物的TM内切割且自身为多来源膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可以为早老素、nicastrin以及aph1和pen-2基因的产物。经证实的γ-分泌酶底物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性且可以切割与APP和Notch无关的其它膜蛋白。通过遗传方式(即早老素1和2基因或nicastrin基因切除)已经证实，γ-分泌酶对于Notch信号传导是绝对需要的。这基本上可通过用特异性γ-分泌酶抑制剂进行的治疗来证实。
Notch受体不仅在胚胎发育中是必要的，而且在继续经历增殖和分化的成年生物的多种组织中起关键作用，造血细胞以及消化道和皮肤的上皮。Notch受体的信号传导通过一系列有序的事件发生与Delta或Jagged组的配体结合，通过ADAM蛋白酶(TACE)的胞外结构域的裂解，以及Notch跨膜结构域内通过γ-分泌酶的随后裂解。后一裂解导致胞浆结构域释放，其然后易位至细胞核，在那里它作为特定组基因的调节剂与其它蛋白质一起作用。
Notch在人肿瘤形成中的作用在急性T细胞型淋巴母细胞白血病(T-ALL)中已经清楚。T-ALL的一些少数病例显示(7:9)染色体易位，其导致Notch1的组成型激活。近来已经报道，所有T-ALL病例中约有50％在Notch1受体中具有点突变，它也引起过激活。已经表面，一些来自这种白血病的细胞系的生长对用γ-分泌酶抑制剂进行的治疗敏感，这证明了Notch1信号传导的重要作用。
Notch在肿瘤形成中的较宽的作用在多篇最新的文章中有讨论，这些文章述及，Notch信号传导是维持ras-转化细胞中肿瘤表型所需要的。Ras-信号传导途径的失调在多种常见癌症、包括宫颈癌和乳癌中均有发现。
γ-分泌酶活性对于产生Aβ肽类而言是绝对需要的。通过遗传方式即早老素基因切除和低分子量抑制性化合物均已经证实了这一点。因为按照AD的淀粉状蛋白假说，Aβ的产生和沉积是该病的最终原因，所以认为γ-分泌酶的选择性和强效抑制剂可用于预防和治疗AD。
因此，本发明的化合物可通过阻断γ-分泌酶活性和减少或阻止多种致淀粉样变性的Aβ肽的形成以及进一步通过阻断可与癌症致病学相互干扰的Notch信号途径来用于治疗AD或常见的癌症。
大量文献描述了γ-分泌酶抑制的现有知识，例如下述出版物The EMBO Journal(2204)，23，483-488，Biochemistry(2004)，43(30)，9774-9789，Nature Reviews/Neuroscience，第3卷，2002年4月/281，Biochemical Society Transactions(2002)，第30卷，第4部分，Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383，Current Medicinal Chemistry，2002，第9卷，第11期，1087-1106，Drug Development Research，56，211-227，2002，Drug Discovery Today，第6卷，第9期，2001年5月，459-462，FEBS Letters，483，(2000)，6-10，Science，第297卷，353-356，2002年7月，Journ.of Medicinal Chemistry，第44卷，第13期，2001，2039-2060，Nature Cell Biology 2，461-462，2000，Nature 398，518-522，1999，Nature Cell Biology 3，1129-1132，2001，PNAS 98，7487-7491，2001，Cancer Cell 1，75-87，2002，Science 306，269-271，2004，Mol Cell Biol 23，655-664，2003，Nature Medicine 8，979-986，2002，和Oncogene 22，6598-6608，2003。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与γ-分泌酶抑制有关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物及它们的生产，以及式I化合物在控制或预防阿尔茨海默氏疾病和常见癌症、包括但不限于宫颈癌和乳癌中的用途。
本发明的另一目的是式I化合物的所有形式的旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
本发明还涉及通式I-1化合物及其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物， 其中R1是芳基或杂芳基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、CF3、OCF3、NO2或CN；R2-R4和R2’-R4’是氢、低级烷基或CF3；R5是环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、CHO、CN、羟基、低级烷氧基、低级炔氧基、-OCF3、OCHF2、OCH2F、-OC(O)-低级烷基、-OC(O)-NR′R″、-O-(CH2)n-杂环烷基、-O-(CH2)n-杂芳基，其可被低级烷基取代，或者是-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C(O)NR′R″、-(CH2)n-C(O)O-低级烷基、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O-低级炔基、-C(O)-杂环烷基，任选被COOH取代，或者是-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基、-NR′R″、硝基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-NR′R″，或者是 或 R′/R″相互独立地是氢、低级烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、二低级烷基氨基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基或-C(O)-环烷基；X为价键、低级烷基或低级链烯基；n是0、1、2或3。
最优选的式I化合物是如下定义的那些其中R1是被卤素取代的苯基，且R5是被-C(O)-NR″2取代的苯基，例如下述化合物4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-苯基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，5-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸环丙基酰胺，N-环丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-溴-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，4-{[(5-叔丁基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-((1R，2S)-2-氟-环丙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环戊基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-N-苄基-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基氨基)-乙酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，4-氯-N-[4-(N’，N’-二甲基-肼基羰基)-2-氟-苄基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-苄基]-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
进一步优选的是如下定义的化合物其中R1是苯基，被卤素或被卤素取代的低级烷基所取代，且R5是苯基，被以下取代基取代卤素或被卤素取代的低级烷基或卤素和低级烷基或CH2OH取代，例如下述化合物外消旋-4-氯-N-(4-氯-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，
外消旋-4-氯-N-(4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3，4-二氯-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-溴-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(2-氟-4-羟基甲基-苄基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
进一步优选的是如下定义的化合物其中R1是被卤素取代的苯基，且R5是苯基，被-(CR2)m-C(O)-R′取代，或者被-(CR2)m-C(O)-R′及卤素取代，例如下述化合物4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯，4-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸，或3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸。
进一步优选的是如下定义的化合物其中R1是被卤素取代的苯基，且R5是被羟基取代的苯基，例如下述化合物外消旋-4-氯-N-(4-羟基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(4-羟基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
进一步优选的是如下定义的化合物其中R1是杂芳基，未被取代或被一个或多个如式I中所述的取代基取代，例如下述化合物外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苄基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄基]-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-异唑-5-基-苄基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(4-异唑-5-基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-苄基]-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
进一步优选的是如下定义的化合物其中R1是被卤素取代的苯基，且R5是被NH2取代的苯基，例如下述化合物N-(4-氨基-苄基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
进一步优选的是如下定义的化合物其中R1是被卤素取代的苯基，且R5是被-(CH2)m-NH-C(O)R′取代的苯基，例如下述化合物外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺，或外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰胺酸乙酯。
优选的还是如下定义的化合物其中X是-CH2-。进一步优选的是如下定义的化合物其中R1是芳基且R5是芳基。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括a)使式IV化合物 与式R5X-hal化合物在碱存在下反应，或者与式R5XOH化合物在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下反应，得到式I化合物， 其中R1-R5和X具有上文所述的含义，或者b)使式III化合物 与R1-S(O)2-Cl在碱存在下反应，得到式IA化合物，
其中R1-R5和X具有上文所述的含义，并且如果需要的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
制备式I化合物的详细方法在流程1和2以及实施例1-223中有描述。
式II、VI、R1-S(O)2Cl、R5Xhal、R5X-OH或HOSO3NH2的原料是已知的化合物，或者可通过本领域众所周知的方法来制备。
流程1 其中R1-R5和X具有上文所述的含义，DIAS是偶氮二甲酸二乙酯，且Ph3P是三苯膦。
将式II的氨基-氮杂环庚烷-2-酮用醛和适宜的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理，得到式III的胺化合物。将该胺在二氯甲烷中的溶液与一当量的芳香性磺酰氯在碱(如Hünig′s碱或三乙胺)和催化性DMAP的存在下反应，经柱色谱法后得到纯的式IA化合物。或者，式II化合物可首先与磺酰氯反应生成式IV磺酰胺化合物，式IV磺酰胺化合物可采用例如Mitsunobu方案进一步衍生化，通过Mitsunobu方案醇R5XOH、三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯或二乙酯在降低温度下在惰性氛围中于无水溶剂如四氢呋喃中反应。使反应混合物温热并进一步于室温搅拌数小时，经柱色谱法后得到式I化合物。式IV中间体还可用于与卤化物R5Xhal在过量碳酸钾、催化性碘化钾存在下在无水DMF溶剂中和在升高温度下反应。然后过滤混合物，酸化，采用柱色谱法纯化，得到式I化合物。
未被取代的氨基-氮杂环庚烷-2-酮(II)可例如在回流状态下的甲苯中、在碱如六甲基二硅胺烷存在下由相应的赖氨酸盐酸盐来制备。环上被取代的3-氨基-氮杂环庚烷-2-酮可通过文献中所述的众多种方法来制备，具体通过流程2所概括的一种方法来制备。
流程2 其中R1-R5和X具有上文所述的含义，DIAD是偶氮二甲酸二乙酯，且Ph3P是三苯膦。
被取代的式VI环己酮可以与羟胺O-磺酸在甲酸溶剂中在回流状态下反应数小时，得到环扩展了的式VII产物。该环状酰胺采用五氯化磷在二甲苯中通过使反应混合物缓慢温热至90℃来氯化，在放热反应中还观察到HCl气体放出。小心用低温度的水淬灭后，在适当的有机溶剂如氯仿中分离有机相，将其干燥，分离出式VIII化合物，其即可用于下一步骤。在控制氢化的条件下采用钯催化剂在乙酸溶剂中完成式VIII化合物的单脱氯化，得到式IX化合物，其可用叠氮化钠作为亲核试剂优选在无水二甲亚砜溶剂中进行取代反应。经硅胶色谱法纯化后，分离出纯形式的式X叠氮化合物。叠氮化物X氢化为胺易于定量进行，然而由于胺在储备过程中的不稳定性，我们优选用适宜的芳基磺酰氯原位衍生化以得到稳定的式IV磺酰胺化合物。这些化合物可进一步接受如前所述的Mitsunobu方案，得到目标式I化合物。
详细描述可参见实施例1-223。
如果式I化合物为碱性，则它们可被转化为相应的酸加成盐。
转化可通过用至少化学计算量的适当的酸处理来完成，所述的酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，游离碱溶于惰性溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且所加入的酸也溶于类似的溶剂中。温度维持在0℃至50℃之间。所得的盐自发形成沉淀，或者可用较低极性的溶剂从溶液中析出。
式I化合物的酸加成盐可通过用至少化学计算当量的适宜碱转化为相应的游离碱，所述的碱例如有氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等。
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明的化合物可抑制γ-分泌酶。
化合物按照下文给出的试验进行研究。
γ-分泌酶试验的描述在测量γ-分泌酶活性对合适底物进行蛋白酶剪切的试验中可以评价测试化合物的活性。这些试验可以为细胞试验，其中例如将γ-分泌酶的底物在其胞质结构域中融合至转录因子。用这种融合基因和报道基因例如荧火虫荧光素酶转染细胞，所述荧火虫荧光素酶的表达被所述转录因子增强。γ-分泌酶裂解融合的底物使得报道基因得到表达，这种表达可以在合适的试验中监测。γ-分泌酶的活性还可以在无细胞的体外试验中测定，其中例如将含有γ-分泌酶复合物的细胞裂解物与适合的APP-衍生的底物一起孵育，所述APP-衍生的底物被裂解为Aβ肽。所产生的肽量可以使用特异性ELISA试验测定。神经元来源的细胞系分泌Aβ肽，其可以用特异性ELISA试验测定。用抑制γ-分泌酶的化合物处理导致所分泌的Aβ减少，由此提供了抑制的量度。
γ-分泌酶活性的体外试验使用作为γ-分泌酶来源的HEK293膜部分和重组APP底物。后者由人APP的C-末端的100个氨基酸组成，所述人APP与在大肠杆菌中的可调节表达载体例如pEt15中表达的纯化用6xHistidin尾融合。该重组蛋白相当于γ-分泌酶切割胞外结构域后产生的构成了γ-分泌酶底物的截短APP片段。该试验原理描述在Li YM等，PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。将Hek293细胞以机械方式破碎并通过差速离心分离微粒体部分。将膜溶于洗涤剂(0.25％CHAPSO)并与APP底物一起孵育。通过所述的特异性ELISA试验检测底物被γ-分泌酶裂解产生的Aβ肽(Brockhaus M等，Neuroreport，9(7)，1481-1486(1998)。
优选化合物的IC50＜0.3μM。下述列表描述了有关γ-分泌酶抑制的某些数据













rac＝外消旋式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，施用也可以经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)进行。
式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于γ-分泌酶抑制的疾病，例如阿尔茨海默氏病。
剂量可在宽范围内变化，并且当然应当根据每个具体病例中的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此外，当指明时也可超出该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备方法1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.将颗粒过适宜的研磨装置。
4.加入第5项，混合3分钟；用适宜压片机压制。
胶囊制剂
制备方法1.将第1、2和3项在适宜混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊壳中。
多种中间体或试剂如醛、环状酮、芳香性磺酰氯、烷基卤、苄基卤或苄基醇用于制备式I化合物。它们通常可自商业途径获得，或者可通过文献途径获得。下文描述了示例性的合成。
中间体的制备实施例A4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺使4-氯甲基-苯甲酰氯(2.82g，15mmol)和环丙胺(1.26ml，18mmol)在CH2Cl2(30ml)中和在Hünig’s碱(3.1ml，18mmol)存在下反应1小时。形成沉淀，加入乙酸乙酯使其重新溶解。反应混合物用5％KHSO4/10％K2SO4溶液、NaCl饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤有机相，减压浓缩，得到半固体，将其在己烷中研制固体3.1g(95％)；
1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.64(m，2H)，0.85-0,90(m，2H)，2.89-2.92(m，1H)，4.60(s，2H)，6.20(br，1H)，7.44(d，2H)，7.71-7.74(m，2H)；MSm/e＝210.2(MH+)实施例B(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇向混悬于无水THF(10ml)中的氢化铝锂(0.68g，18mmol)中滴加6-甲氧基烟酸甲酯(1g，6mmol)在无水THF(5ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后冷却(冰浴)，用水(2ml)淬灭，然后另外加入1N NaOH(6ml)和水(2ml)。移去冰浴，将混合物于室温搅拌30分钟，过滤并减压浓缩。将残余物用水稀释，用乙酸乙酯(3×)萃取。将所合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到油粗品，将其经硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)无色油状物0.45g(51％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，1H)，3.94(s，3H)，4.62(d，2H)，6.75(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.13(d，1H)；MSm/e＝139.0(M+)实施例C(5-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇1)5-甲氧基-2-甲基-吡啶将5-羟基-2-甲基吡啶(16.4g，150.3mmol)加入KOH(34.6g，616mmol)在DMSO(250ml)中的混悬液中，于室温搅拌1小时，然后滴加甲基碘(10.3ml，165mmol)。将反应混合物另外搅拌16小时，倒入冰水(500ml)中，用乙醚(4×350ml)萃取。将所合并的乙醚萃取液用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤，将滤液减压浓缩，得到油粗品，将其经硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2至1∶1)浅棕色油状物10.5g(54％)；1H NMR(CDCl3)δ2.49(s，3H)，3.82(s，3H)，7.04-7.10(m，2H)，8.20(d，2H)；MSm/e＝123.0(M)，108.0(M-CH3).
2)5-甲氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物将5-甲氧基-2-甲基-吡啶(10.3g，83.6mmol)溶于CHCl3(250ml)中，与甲基三氧合铼(methyltrioxorhenium)(0.2g，0.83mmol)和过氧化氢(30％水溶液，14.6ml)反应。将所得混合物于室温搅拌过夜，然后冷却(冰-水浴)。加入小批量MnO2至不再有O2放出。将反应混合物于室温进一步搅拌，然后用水(140ml)稀释。收集有机层，水相用CHCl3(2×)萃取。干燥所合并的CHCl3部分(MgSO4)，过滤并蒸发。将所得白色固体在正戊烷中搅拌约1小时，过滤并真空干燥固体9.31g(76％)；1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.81(s，3H)，6.83(dd，1H)，7.12(d，1H)，8.03(d，1H)；MSm/e＝139.0(M)，122.0(M-OH)3)乙酸5-甲氧基-吡啶-2-基甲基酯在氩气氛围下将5-甲氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物(9.25g，66.5mmol)混悬于乙酸酐(31ml)中。将混合物加热至约115℃，此温度维持另外5小时，混合物变为黑色。加入乙醇(2.5ml)，将混合物减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，用10％K2CO3和水洗涤。水相用乙酸乙酯反萃取，将所合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。油粗品采用Kugelrohr蒸馏(90℃-100℃/0.1mbar)纯化，得到无色油状物10.7g(80％)；1H NMR(CDCl3)δ2.13(s，3H)，3.86(s，3H)，5.16(s，2H)，7.18-7.31(m，2H)，8.30(d，1H)MSm/e＝181.2(M)，138.0(M-COCH3)4)(5-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇将乙酸5-甲氧基-吡啶-2-基甲基酯(10.5g，58mmol)溶于HCl(25％，30ml)中，将所得反应混合物于约105℃和氩气氛围中搅拌80分钟。分批加入固体NaHCO3，然后加入K2CO3水溶液至达到碱性pH10。将所得混合物用乙酸乙酯(4×)萃取，所合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后减压浓缩。将油粗品经硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1至2∶1)黄色固体4.8g(56％)；1H NMRδ(CDCl3)δ3.8(br，1H)，3.86(s，3H)，7.21(m，2H)，8.24(m，1H)；MSm/e＝138.0(M)，110.0(M-CO).
实施例D5-羟基甲基-吡啶-2-甲酸环丙基酰胺1)5-羟基甲基-吡啶-2-甲酸于0℃和氩气氛围中，将LiBH4(1.53g，70mmol)在THF(30ml)中的混悬液缓慢加入吡啶-2，5-二甲酸5-甲基酯(2.5g，14mmol)在无水THF(30ml)中的溶液中。将反应混合物于室温另外搅拌2小时，然后冷却至0℃，用2N HCl(40ml)处理。将反应混合物过滤、减压浓缩并从MeOH中结晶340mg；1H NMR(CDCl3)δ4.73(s，1H)，4.91(s，2H)8.36 & 8.58(dd，2H)，8.72(s，1H)MSm/e＝152.0(MH-)2)5-羟基甲基-吡啶-2-甲酸环丙基酰胺将5-羟甲基-吡啶-2-甲酸(0.23g，1.5mmol)溶于DMF(3ml)中，用TPTU(0.45g，1.5mmol)和Hünig′s碱(0.51ml，3.0mmol)活化，与环丙胺(0.12ml，1.65mmol)于室温反应1小时，在此期间形成沉淀。除去溶剂，残余物溶于乙腈/水中，经制备型RP(C18)HPLC纯化60mg；1H NMR(CDCl3)δ0.65-0.69(m，2H)，0.85-0.90(m，2H)，2.92-2.97(m，1H)，4.81(d，2H)，7.84-7.86(m，1H)，8.05(br，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.50(s，1H)MSm/e＝193.2(MH+)，215.3(MNa+)实施例E[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇1)3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯将3-氟-4-羟基苯甲酸乙酯(0.20g，1.1mmol)和N-(2-氯乙基)吗啉(0.22g，1.2mmol)溶于无水DMF(10ml)中。加入碳酸钾(1.88g，5mmol)，将浑浊的反应混合物于40℃和氩气氛围中搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯，然后用NaHCO3(1/2饱和，3×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。油粗品经硅胶纯化(CH2Cl2/MeOH 39∶1)无色油状物0.16g(49％)；1H NMR(CDCl3)δ1.38(t，3H)，2.59-2.61(m，4H)，2，85(t，2H)，3.71-3.74(m，4H)，4.23(t，2H)，4.33(q，2H)，6.96-7.0(m，1H)，7.73-7.81(m，2H)；MSm/e＝298.3(MH+)2)[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇在氩气氛围中向冷却至0℃的氢化铝锂(0.03g，0.90mmol)在无水THF(1ml)中的混悬液中加入3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯(0.15g，0.5mmol)在无水THF(1ml)中的溶液。移去冷却浴，将反应混合物于室温另外搅拌2小时。将反应混合物冷却(0℃)，用NaHCO3(1/2饱和，2ml)淬灭，于室温另外搅拌0.5小时，过滤并减压浓缩。将滤液溶于乙酸乙酯中，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩0.12g(86％)；1H NMR(CDCl3)δ1.75(br，1H)，2.60(t，4H)，2.83(t，2H)，3.73(t，4H)，4.17(t，2H)，4.62(s，2H)，6.93-7.13(m，3H)；MSm/e＝256.1(MH+)实施例F4-(2-羟基甲基-苯基)-丁酸甲酯1小时内向3-丁烯酸甲酯(2.0g，20mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入9-硼二环(3，3，1)壬烷(49ml，0.5M四氢呋喃溶液)。另外搅拌4.5小时后，加入碳酸钾(7.5g，54mmol)、2-溴苄基醇(3.4g，18.2mmol)、二甲基甲酰胺(60ml)和(dppf)-二氯化钯(0.665g，0.91mmol)，将混合物于60℃搅拌过夜。冷却后，将混合物经硅藻土过滤并蒸发。残余物经柱色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯4∶1逐渐至1∶1)，得到2.46g(65％)产物。
1H NMR(CDCl3)δ1.95(m，2H)，2.40(t，2H)，2.73(dd，2H)，3.66(s，3H)，4.72(d，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.35(dd，1H).
实施例G4-(3-羟基甲基-苯基)-丁酸甲酯类似于实施例E所述的方法，采用3-溴苄基醇代替采用2-溴苄基醇，以类似产率获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.96(dt，2H)，2.33(t，2H)，2.66(t，2H)，3.66(s，3H)，4.67(d，2H)，7.10-7.30(m，4H).
实施例1外消旋-5-氯-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺
a)外消旋-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮将外消旋-氨基-氮杂环庚烷-2-酮(1.66g，128.2mmol)和3-氟-对茴香醛(2.00g)溶于无水THF(26ml)中。于室温搅拌90分钟后，加入乙酸(1.11ml，19.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.58g，19.5mmol)和另外20ml无水THF，将反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用2M K2CO3稀释，用乙酸乙酯(3×)萃取。所合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)、过滤并减压浓缩。将所得固体重新溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4/10％K2CO3(3×)萃取。采用固体K2CO3调节所合并的水性级分的pH至约8.5-9，水相用乙酸乙酯(3×)萃取。所合并的有机部分同前进行洗涤，干燥、过滤和减压浓缩白色固体2.12g(58％)；1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.65(m，3H)，1.75-1.83(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，2.35(br，1H)，3.19-3.22(m，2H)，3.26-3.29(m，1H)，3.61 & 3.80(dd，1H)，3.87(s，3H)，5.95(br，1H)，6.87-6.92(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)MSm/e＝267.5(MH+)b)外消旋-5-氯-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺将外消旋-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮(213mg，0.80mmol)溶于CH2Cl2(7.7ml)中，用DMAP(30mg，0.24mmol)、Hünig′s碱(0.30ml，1.76mmol)处理，使1/8的冷却(0℃)的反应混合物与5-氯-噻吩-2-磺酰氯(48mg，0.22mmol)反应，在平行反应缸(block)中振摇过夜。减压除去溶剂，残余物溶于乙腈水溶液中，采用高流通量制备型RP(C18)色谱法纯化冷冻干燥物13mg；MSm/e＝447.2(MH+)，464.2(MNH4+)。
实施例24-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺a)3R-氨基-氮杂环庚烷-2-酮将D-赖氨酸盐酸盐(48g，0.26mol)和六甲基二硅胺烷(424.4g，2.6mol)混悬于甲苯(1.1升)中，采用水-阱冷凝器在氩气氛围中回流1周。将反应混合物冷却至室温，缓慢加入冰冷却的MeOH(2.24升)中。将所得澄清溶液搅拌30分钟，减压浓缩。将白色蜡状固体在乙酸乙酯中搅拌，过滤，滤液减压浓缩白色固体5.4g，(15％)；1H NMR(CDCl3)δ1.35-2.05(m，8H)，3.2-3.26(m，2H)，3.53(dd，1H)，6.10(br，1H)MSm/e＝129.2(MH+)b)4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺将3R-氨基-氮杂环庚烷-2-酮(3.02g，23.6mmol)溶于CH2Cl2(50ml)中，用Hünig′s碱(6.16ml，35.4mmol)处理，在氩气氛围下冷却(0℃)。滴加4-氯苯磺酰氯(5.5g，26mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液。除去冷却浴，将反应混合物于室温另外搅拌2.5小时。反应混合物用CH2Cl稀释，用NaHCO3(1/2饱和，3×)、5％KHSO4/10％K2CO3(3×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。固体从乙酸乙酯/正庚烷中重结晶6.1g(84％)；1H NMR(CDCl3)δ1.33-1.40(m，1H)，1.57-1.69(m，2H)，1.78-1.83(m，1H)，1.84-2.15(m，2H)，3.04-3.21(m，2H)，3.81-3.85(m，1H)，6.02(br，1H)6.21(d，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.78-7.80(m，2H)MSm/e＝301.3(MH-)c)4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺将4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(0.18g，0.60mmol)、4-溴-甲基-苯甲酰胺(0.19g，0.90mmol)、K2CO3(0.83g，6mmol)、KI(0.02g，0.12mmol)加入无水DMF(15ml)中，将所得反应混合物于60℃和氩气氛围下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物溶于乙腈中，采用制备型RP(C18)色谱法纯化冷冻干燥物52mg；MSm/e＝436.4(MH+)。
实施例34-氯-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺在氩气氛围中将4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(0.04g，0.12mmol)、(5-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(0.04g，0.30mmol)、三苯膦(0.08g，0.30mmol)溶于无水CH2Cl2(6ml)中，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(60mg，0.30ml)在无水CH2Cl2(2ml)中的溶液。将反应混合物进一步于室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将黄色油粗品经硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷3∶2)无色胶状物0.23g(43％)；MSm/e＝424.0(MH+)，446.0(MNa+)。
实施例44-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺a)5-异丙基-氮杂环庚烷-2-酮于室温和氩气氛围中，向羟基胺-O-磺酸(60.5g，535mmol)在甲酸(320ml)中的溶液中滴加4-异丙基环己酮(50.0g，357mmol)在甲酸(110ml)中的溶液。将反应混合物回流3小时，冷却至室温，缓慢用冰-水(550ml)处理。加入10N NaOH(1.1升)以调节pH至8，将所得混合物用CHCl3(4×)萃取。所合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。从正庚烷中结晶出浅棕色固体42.4g(75％)；1H NMR(CDCl3)δ0.87(d，6H)，1.35-1.39(m，3H)，1.601.68(m，1H)，1.76-1.80(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，3.20-3.24(m，2H)，6.25(br，1H)MSm/e＝155.1(M)b)3，3-二氯-5-异丙基-氮杂环庚烷-2-酮将5-异丙基-氮杂环庚烷-2-酮(39.5g，254.4mmol)溶于二甲苯(1.1升)中，加入五氯化磷(159.0g，763.3mmol)，将反应混合物缓慢温热至90℃。在五氯化磷溶解的同时伴有HCl(g)放出，30分钟后得到澄清黄色溶液。于90℃90分钟后，将反应混合物冷却(冰-水浴)，滴加水(500ml)。将乳状液于室温另外搅拌90分钟，将水层用CHCl3(3×)洗涤。减压浓缩二甲苯部分，残余物溶于CHCl3中。所合并的有机部分用水(3×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发。棕色油粗品经硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2)白色固体39.8g(58％)；1H NMR(CDCl3)δ0.93(d，6H)，1.32-1.36(m，1H)，1.68-1.72(m，1H)，2.00-2.01(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，2.66-2.70(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.51-3.55(m，1H)，6.30(br，1H)MSm/e＝224.1(MH+)c)3-氯-5-异丙基-氮杂环庚烷-2-酮将3，3-二氯-5-异丙基-氮杂环庚烷-2-酮(5.00g，22.3mmol)溶于乙酸(125ml)中，加入乙酸钠(无水，2.38g，29.0mmol)、10％Pd-c催化剂(0.22g)。将脱气的混合物于室温和大气压下氢化90分钟。将反应混合物过滤并减压浓缩。残余物经硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)3.49g(74％)。
)1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.90(m，6H)，1.26-1.29(m，1H)，1.63-1.67(m，2H)，1.76-1.94(m，2H)，2.16-2.21(m，1H)，3.19-3.23(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，4.64 & 4.67(dd，1H)，6.45(br，1H)MSm/e＝190.3(MH+)，207.2(MNH4+)d)3-叠氮基-5-异丙基-氮杂环庚烷-2-酮使3-氯-5-异丙基-氮杂环庚烷-2-酮(3.4g，18mmol)和叠氮化钠(3.51g，53.9mmol)在无水二甲基亚砜(50ml)中于80℃和氩气氛围中反应过夜。使反应混合物冷却至室温，用水(200ml)稀释，用CH2Cl2(4×)萃取。将所合并的有机级分用水(3×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。黄色油粗品经硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2)黄色油2.6g(70％)；MSm/e＝197.4(MH+)。
e)4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺将3-叠氮基-5-异丙基-氮杂环庚烷-2-酮(70mg，0.36mmol)溶于乙醇/水(2∶1v/v)中，经10％Pd-c(5mg)氢化2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。残余物溶于无水CH2Cl2(5ml)中，加入Hünig′s碱(0.09ml，0.54mmol)，将该混合物冷却(冰浴)，然后滴加4-氯苄基磺酰氯(90.3mg，0.43mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后用CH2Cl2稀释，用NaHCO3(1/2饱和，3×)、5％KHSO4/10％K2SO4(3×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2至1∶1)白色固体0.08g(75％)；MSm/e＝343.0(MH-)。
f)4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺将4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(0.06g，0.17mmol)、4-溴-甲基-苯甲酰胺(0.06g，0.25mmol)、K2CO3(0.24g，1.7mmol)、KI(0.01g，0.06mmol)加入无水DMF(5ml)中，将所得反应混合物于65℃和氩气氛围中振摇过夜。减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4/10％K2SO4(2×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，采用制备型RP(C18)色谱法纯化冷冻干燥物23mg；MSm/e＝478.3(MH+)，495.4(MNH4+)实施例5外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用3-(羟基甲基)吡啶作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝393.9(MH+)。
实施例6外消旋-4-氯-N-(4-氟-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用4-氟苄基醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝411.0(MH+)，433.1(MNa+)。
实施例7外消旋-4-氯-N-(4-氯-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用4-氯苄基醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝427.0(MH+)，448.8(MNa+)。
实施例8外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝441.0(MH+)，463.0(MNa+)。
实施例9外消旋-4-氯-N-(3，4-二氟-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用3，4-二氟苄基醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝429.0(MH+)，450.9(MNa+)。
实施例10外消旋-4-氯-N-(4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用4-甲氧基苄基醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝422.9(MH+)，445.0(MNa+)。
实施例114-氯-N-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝459.3(MH+)，476.3(MNH4+)。
实施例12外消旋-4-氯-N-(3，4-二氯-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用3，4-二氯苄基醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝460.8(MH+)。
实施例13外消旋-二甲基-氨基甲酸6-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-3-基酯类似于实施例3所述方法，采用二甲基-氨基甲酸6-羟基甲基-吡啶-3-基酯作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝480.9(MH+)。
实施例14外消旋-4-氯-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(6-氯-吡啶-3-基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝428.0(MH+)，449.8(MNa+)。
实施例15外消旋-4-氯-N-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(6-氟-吡啶-3-基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝412.0(MH+)，434(MNa+)。
实施例16外消旋-4-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(5-氯-吡啶-2-基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝428.0(MH+)，449.9(MNa+)。
实施例17外消旋-乙酸4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基酯类似于实施例3所述方法，采用乙酸4-羟基甲基-苯基酯作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝450.8(MH+)，473.0(MNa+)。
实施例18外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-丙-2-炔基氧基-苄基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(4-丙-2-炔基氧基-苯基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝447.0(MH+)，469.0(MNa+)。
实施例19外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(3-氟-4-甲基-苯基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝424.9(MH+)，447.0(MNa+)。
实施例20外消旋-4-氯-N-(4-氯-3-氟-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用4-氯-3-氟苄基醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝MSm/e＝445.0(MH+)，466.9(MNa+)。
实施例21外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-(二氟甲氧基)苄基溴作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝459.0(MH+)，481.1(MNa+)。
实施例22外消旋-4-氯-N-[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝540.3(MH+)。
实施例23外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-溴甲基-苯甲酰胺作为苄基化试剂，获得标题化合物，MSm/e＝436.3(MH+)，458.0(MNa+)。
实施例24外消旋-4-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-溴甲基-1-氯-2-甲氧基-苯作为苄基化试剂，获得标题化合物，MSm/e＝457.1(MH+)，478.9(MNa+)。
实施例254-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用3-氟-4-甲氧基苄基溴作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝441.3(MH+)，463.0(MNa+)。
实施例264-氯-N-(3，4-二氯-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(3，4-二氯-苯基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝461.0(MH+)，484.9(MNa+)。
实施例27乙酸4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基酯类似于实施例3所述方法，采用乙酸4-羟基甲基-苯基酯作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝451.0(MH+)，473.1(MNa+)。
实施例28外消旋-4-溴-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用3-氟-4-甲氧基苄基溴作为苄基化试剂和类似的4-溴苯基磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝486.8(MH+)，503.7(MNH4+)。
实施例29外消旋-4-氯-N-(3-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用3-甲氧基苄基醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝423.2(MH+)。
实施例30外消旋-4-氯-N-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用5，6-二氯-吡啶-3-基甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝462.2(MH+)，479.2(MNH4+)。
实施例31外消旋-4-氯-N-(4-乙氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用4-乙氧基苄基醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝437.3(MH+)。
实施例32外消旋-4-氯-N-(2，5-二氟-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用2，5-二氟苄基溴作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝429.4(MH+)，446.2(MNH4+)。
实施例33外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(2，4，5-三氟-苄基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用2，4，5-三氟苄基溴作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝447.3(MH+)，464.2(MNH4+)。
实施例344-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯按照实施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝469.2(MH+)，486.4(MNH4+)。
实施例354-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯按照实施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-苯甲酸乙酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝465.3(MH+)。
实施例36(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯按照实施例2c所述的方法，采用(3-氯甲基-苯基)-乙酸甲酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝465.0(MH+)。
实施例374-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R，S)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸用1N NaOH(0.25ml)的乙醇(2ml)溶液使4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯(0.08g，0.17mmol)皂化48小时。将反应混合物用乙酸(0.7ml)稀释，减压浓缩，直接采用制备型RP(C18)色谱法纯化冷冻干燥物27mg；MSm/e＝435.0(MH+)。
实施例383-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸丙-2-炔基酯按照实施例2c所述的方法，采用3-氯甲基-苯甲酸丙-2-炔基酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝474.9(MH+)，492.0(MNH4+)。
实施例393-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯按照实施例2c所述的方法，采用3-(4-氯甲基-苯基)-丙酸甲酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝478.9(MH+)。
实施例404-氯-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(6-氯-吡啶-3-基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝427.9(MH+)。
实施例414-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯类似于实施例3所述方法，采用4-(1-羟基乙基苯甲酸甲酯作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝465.0(MH+)。
实施例42外消旋-4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇和实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝466.3(MH+)。
实施例43外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺和实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝518.3(MH+)，535.4(MNH4+)。
实施例44外消旋-4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用5-氯甲基-2-甲基-吡啶和实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝450.1(MH+)。
实施例45外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲氧基-苄基)-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-(二氟甲氧基)苄基溴和实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝501.3(MH+)，518.3(MNH4+)。
实施例46外消旋-4-氯-N-(2-甲基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-2-甲基-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝407.3(MH+)，429.4(MNa+)。
实施例47外消旋-4-氯-N-(3-甲基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3-甲基-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝407.3(MH+)，429.4(MNa+)。
实施例48外消旋-4-氯-N-(4-甲基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-甲基-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝407.4(MH+)，429.4(MNa+)。
实施例49外消旋-4-氯-N-(2-氯-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-2-氯-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝427.3(MH+)，449.2(MNa+)。
实施例50外消旋-4-氯-N-(3-氯-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3-氯-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝427.3(MH+)。
实施例51外消旋-4-氯-N-(2-氟-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-2-氟-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝411.3(MH+)，433.3(MNa+)。
实施例52外消旋-4-氯-N-(3-氟-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3-溴-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝411.3(MH+)，433.3(MNa+)。
实施例53外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3-三氟甲氧基-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝477.2(MH+)，499.2(MNa+)。
实施例54外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝477.2(MH+)，499.2(MNa+)。
实施例554-氯-N-(4-氰基-2-氟-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-溴甲基-3-氟-苄腈作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝436.1(MH+)，453.0(MNH4+)。
实施例564-氯-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-苄基]-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯亚胺酸(benzimidic acid)乙酯盐酸盐于0℃将干燥HCl气体缓慢通入4-氯-N-(4-氰基-2-氟-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(0.09g，0.20mmol)在无水乙醇(3ml)中的溶液达30分钟。使反应混合物于室温另外搅拌20小时，然后减压浓缩。将残余物在乙醚中研制，得到HCl盐0.09g；MSm/e＝482.2(MH+)。
4-氯-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-苄基]-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺将HCl盐(0.08g，0.15mmol)和甲酰肼(0.01g，0.17mmol)溶于吡啶(1.5ml)中，另外搅拌4小时，得到N-甲酰基氨基腙中间体。减压除去溶剂，在二甲苯(5ml)中回流30分钟。减压除去溶剂，残余物采用制备型RP(C18)色谱法纯化冷冻干燥物0.016mg；MSm/e＝477.9(MH+)，495.1(MNH4+)。
实施例57外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯按照实施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-苯甲酸甲酯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝451.3(MH+)。
实施例58外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺按照实施例2c所述的方法，采用N-(4-氯甲基-苯基)-乙酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝450.4(MH+)，472.2(MNa+)。
实施例59外消旋-4-氯-N-(4-甲磺酰基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-甲磺酰基-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝471.3(MH+)，493.3(MNa+)。
实施例60外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺按照实施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-N，N-二乙基-苯甲酰胺作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝492.3(MH+)，509.3(MNH4+)实施例61外消旋-4-氯-N-(4-羟基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用丁基-氨基甲酸4-氯甲基-苯基酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝409.2(MH+)，426.2(MNH4+)。
实施例62外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸乙酯按照实施例2c所述的方法，采用(4-氯甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝497.3(MNH4+)。
实施例63外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(哌啶-1-羰基)-苄基]-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用(4-氯甲基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝504.4(MH+)，526.23(MNa+)。
实施例64外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸丙-2-炔基酯按照实施例2c所述的方法，采用4-氯甲基-苯甲酸丙-2-炔基酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝475.3(MH+)，497.2(MNa+)。
实施例65外消旋-4-氯-N-(4-甲酰基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-苯甲醛作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝421.3(MH+)，443.2(MNa+)。
实施例66外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-吡咯烷作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝526.2(MH+)，548.3(MNa+)。
实施例67外消旋-4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝441.4(MH+)458.4(MNH4+)。
实施例684-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇作为醇和相应的手性磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝441.4(MH+)458.4(MNH4+)。
实施例694-氯-N-(4-羟基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用丁基-氨基甲酸4-氯甲基-苯基酯以类似产率获得标题化合物，MS-m/e＝409.2(MH+)，426.3(MNH4+)。标题化合物出人意料地是主要产品。
实施例704-氯-N-[4-(4-羟基-苄氧基)-苄基]-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺当按照实施例2c所述的方法并采用丁基-氨基甲酸4-氯甲基-苯基酯作为苄基化试剂时，获得作为副产物的标题化合物，MSm/e＝515.3(MH+)，532.3(MNH4+)。
实施例71外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸将在MeOH/CH3CN(50ml，1∶1v/v)混合物中的外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.95g，2.10mmol)用1N NaOH(2.5ml)处理24小时。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4/10％K2SO4(2×)洗涤。将含水洗涤液用乙酸乙酯萃取，合并有机部分，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，从水/CH3CN中冷冻干燥冷冻干燥物，0.87g；MSm/e＝435.2(MH-)。
实施例72外消旋-N-苄基-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用溴甲基-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝393.1(MH+)，410.4(MNH4+)。
实施例73外消旋-4-氯-N-[4-(1-氰基-环丙基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-(4-溴甲基-苯基-环丙烷甲腈，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝458.4(MH+)，475.4(MNH4+)。
实施例74外消旋-1-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-环丙烷甲酸甲酯按照实施例2c所述的方法，采用1-(4-溴甲基-苯基)-环丙烷甲酸甲酯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝491.4(MH+)。
实施例75外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺将外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基-苯甲酸(0.70g，1.6mmol)溶于DMF中，用偶联剂TPTU(0.48g，1.6mmol)和Hünig′s碱(0.55ml，3.2mmol)活化2分钟。将1/8该活化混合物转移至平行合成器上的反应试管中，其中含有在DMF(3ml)中的环丙胺(0.013g，0.22mmol)和另外量的Hünig′s碱(0.04ml，0.22mmol)。将反应混合物振摇2小时，减压浓缩，直接采用制备型RP(C18)色谱法进行纯化冷冻干燥物40mg；MSm/e＝476.1(MH+)，493.1(MNH4+)。
实施例76外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用甲胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝450.3(MH+)，467.1(MNH4+)。
实施例77外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用2，2，2-三氟-乙胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝518.3(MH+)，535.4(MNH4+)。
实施例78外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-吗啉-4-基-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用吗啉-4-基胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝521.4(MH+)。
实施例79外消旋-4-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用N，N-二甲基-肼，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝479.1(MH+)。
实施例80外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用吡咯烷-1-基胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝505.4(MH+)。
实施例81外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-哌啶-1-基-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用哌啶-1-基胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝519.5(MH+)。
实施例821-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-环丙烷甲酸甲酯按照实施例2c所述的方法，采用1-(4-溴甲基-苯基)-环丙烷甲酸甲酯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝491.3(MH+)，508.5(MNH4+)。
实施例83(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯按照实施例2c所述的方法，采用(4-溴甲基-苯基)-乙酸甲酯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝465.3(MH+)，482.5(MNH4+)。
实施例844-氯-N-(4-硝基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-硝基-苯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝438.3(MH+)，455.5(MNH4+)。
实施例85外消旋-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺按照实施例1b所述的方法，采用噻吩-2-磺酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝413.3(MH+)，435.3(MNH4+)。
实施例86外消旋-5-溴-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺按照实施例1b所述的方法，采用5-溴-噻吩-2-磺酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝491.2(MH+)，508.4(MNH4+)。
实施例87外消旋-4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺按照实施例1b所述的方法，采用4，5-二氯-噻吩-2-磺酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝481.2(MH+)，503.2(MNH4+)。
实施例88外消旋-5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺按照实施例1b所述的方法，采用5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝492.2(MH+)，509.4(MNH4+)。
实施例89外消旋-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺按照实施例1b所述的方法，采用3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝525.1(MH+)，542.1(MNH4+)。
实施例90外消旋-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸(3-氟-4-甲氧基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺按照实施例1b所述的方法，采用5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝479.4(MH+)，496.3(MNH4+)。
实施例91外消旋-2，5-二氯-噻吩-3-磺酸(3-氟-4-甲氧基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺按照实施例1b所述的方法，采用2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝481.3(MH+)，498.1(MNH4+)。
实施例92N-(4-氨基-苄基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺将4-氯-N-(4-硝基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(0.10g，0.22mmol)溶于乙醇(15ml)中，用SnCl2(0.42g，2.2.mmol)于70℃处理过夜。将反应混合物减压浓缩，采用制备型RP(C18)色谱法直接纯化冷冻干燥物27mg；MSm/e＝408.2(MH+)，425.3(MNH4+)实施例931-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-环丙烷甲酸将1-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-环丙烷甲酸甲酯(0.03g，0.06mmol)溶于MeOH(1ml)中，用1N NaOH(0.07ml)于50℃处理24小时，将反应混合物减压浓缩，采用制备型RP(C18)色谱法直接纯化冷冻干燥物8mg；MSm/e＝475.0(MH+)。
实施例94环丙烷甲酸(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺将N-(4-氨基-苄基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(0.024g，0.06mmol)溶于CH2Cl2(1ml)中，加入Hünig′s碱(0.01ml，0.07mmol)和环丙烷碳酰氯(0.007ml，0.07mmol)。于室温30分钟后，减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4/10％K2SO4、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品采用制备型RP(C18)色谱法进行纯化冷冻干燥物9mg；MSm/e＝493.4(MNH4+)。
实施例95外消旋-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用胡椒基醇和外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝436.9(MH+)，459.0(MNa+)。
实施例96外消旋-4-氯-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇和外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝423.9(MH+)，445.9(MNa+)。
实施例97外消旋-4-氯-N-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用[3-甲氧基-4-(2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基)-苯基]-甲醇(按照中间体[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇所述的方法，采用5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑合成)和外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝565.3(MH+)。
实施例98外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-[1，2，4]-三唑4-基-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用[1，2，4]-三唑4-基胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝503.3(MH+)，525.3(MNa+)。
实施例99外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸a)外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸甲酯类似于实施例3所述方法，采用外消旋-2-(1-羟基乙基)-苯丁酸甲酯作为醇，以类似产率获得外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸甲酯，MSm/e＝524.4(MNH4+)。
b)外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸，MSm/e＝491.1(M-H+)，如下获得将外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸甲酯(40mg)溶于甲醇(1ml)中，用氢氧化锂水溶液(10mg，在0.5ml中)处理1小时。蒸发甲醇后，用1N盐酸调节pH至6，混合物用乙酸乙酯萃取，得到31mg固体。经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)后获得25mg标题化合物。
实施例100外消旋-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺类似于实施例1b所述的方法，采用4-三氟甲氧基苯磺酰氯代替5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝491.3(MH+)，508.5(MNH4+)。
实施例101外消旋-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-4-氰基-苯磺酰胺类似于实施例1b所述的方法，采用4-氰基苯磺酰氯代替5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝432.4(MH+)，449.3(MNH4+)。
实施例1024-{[(4-氯-苯磺酰基)-(6，6-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，采用3-叠氮基六氢-6，6-二甲基-2H-氮杂-2-酮制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝504.4(MH+)，521.0(MNH4+)。
实施例103外消旋-4-氯-N-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶烯-6-基)-烯丙基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例99所述的方法，在步骤a)中采用1-(α-羟基-邻甲苯酰基)-脯氨酸-叔丁基酯作为醇，然后酯裂解，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝532.1(M-H+)。
实施例1044-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-苯基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5-苯基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，以实施例4a中的4-苯基环己酮为原料制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝552.2(MH+)，569.4(MNH4+)。
实施例1055-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸环丙基酰胺类似于实施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用5-羟基甲基-吡啶-2-甲酸环丙基酰胺和4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝519.0(MH+)，541.1(MNa+)。
实施例106N-环丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺按照实施例2c所述的方法，采用4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺和4-三氟甲基-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝510.1(MH+)，531.9(MNa+)。
实施例107N-环丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-溴-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺按照实施例2c所述的方法，采用4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺和4-溴-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝520.0(MH+)，541.9(MNa+)。
实施例1084-{[(5-叔丁基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5-叔丁基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，以实施例4a的4-叔丁基环己酮为原料制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝532.0(MH+)，554.0(MNa+)。
实施例1094-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，以实施例4a中的4，4-二甲基环己酮为原料制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝504.0(MH+)，526.0(MNa+)。
实施例1104-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用吡啶-4-基-甲醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝394.2(MH+)。
实施例1114-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-甲氧基苄基氯和实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝465(MH+)，488.1(MNa+)。
实施例1124-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(3-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用3-甲氧基苄基氯和实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝465(MH+)。
实施例1134-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯类似于实施例2c所述方法，采用4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯和实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝493(MH+)。
实施例1144-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用3-氟-4-甲氧基苄基溴和实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝483.0(MH+)，505.1(MNa+)。
实施例1154-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺类似于实施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，以实施例4a中的4-三氟甲基环己酮为原料制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝543.9(MH+)。
实施例1164-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇和实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝483.0(MH+)。
实施例1174-(2-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯类似于实施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用4-(2-羟基甲基-苯基)-丁酸甲酯作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝493.4(MH+)，510.5(MNH4+)。
实施例1184-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯类似于实施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用4-(3-羟基甲基-苯基)-丁酸甲酯作为醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝493.4(MH+)，510.5(MNH4+)。
实施例1194-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸类似于实施例99b所述的方法，由4-(2-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝477.1(M-H+)。
实施例1204-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸类似于实施例99b所述的方法，由4-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝477.1(M-H+)，537.1(M+CH3COO-)。
实施例121外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯按照实施例2c所述的方法，采用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝450.4(MH+)。
实施例122外消旋-1-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用哌啶-4-甲酸乙酯作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝576.2(MH+)，593.4(M+NH4+)。
实施例123外消旋-[1-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用哌啶-4-基-乙酸乙酯作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝590.5(MH+)，607.3(M+NH4+)。
实施例124(3S)-2-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-((3RS)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁基酯按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝609.4(M+NH4+)。
实施例125外消旋-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基氨基)-乙酸叔丁基酯按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用甘氨酸叔丁酯盐酸盐作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝567.4(M+NH4+)
实施例126外消旋-3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁基酯按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝581.3(M+NH4+)实施例127外消旋-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸按照实施例2c所述的方法，采用3-溴甲基苯氧基乙酸乙酯作为苄基化试剂，然后按照实施例99b所述的方法将酯皂化，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝467.4(MH+)，484.5(M+NH4+)实施例128外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用4-(三氟甲基)苄基溴作为苄基化试剂并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，采用3-叠氮基六氢-6，6-二甲基-2H-氮杂-2-酮制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝489.1(MH+)，506.1(M+NH4+)实施例129外消旋-4-氯-N-(4-氰基-苄基)-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用4-(溴甲基)苄腈作为苄基化试剂并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，采用3-叠氮基六氢-6，6-二甲基-2H-氮杂-2-酮制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝446.0(MH+)，463.0(M+NH4+)实施例130外消旋-4-氯-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用2-氯-5-氯甲基吡啶作为烷基化剂并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，采用3-叠氮基六氢-6，6-二甲基-2H-氮杂-2-酮制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝456.2(MH+)实施例131外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环戊基-苯甲酰胺按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用环戊基胺作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝504.2(MH+)，521.3(M+NH4+)实施例132外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[3-(哌啶-1-羰基)-苄基]-苯磺酰胺按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用哌啶作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝504.2(MH+)。
实施例133外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-苄基]-苯磺酰胺按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用4，4-二氟哌啶作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝540.3(MH+)。
实施例134外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-羰基)-苄基]-苯磺酰胺按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用2，6-二甲基哌啶作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝532.3(MH+)。
实施例135外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[3-(4-氟-哌啶-1-羰基)-苄基]-苯磺酰胺按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用4-氟哌啶作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝522.3(MH+)。
实施例136外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-羰基)-苄基]-苯磺酰胺按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用3，3-二氟哌啶作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝540.3(MH+)。
实施例137外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苄基]-苯磺酰胺按照实施例99b将外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯转化为相应的酸。然后按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用3，3-二氟吡咯烷作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝526.1(MH+)。
实施例138外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯按照实施例2c所述的方法，采用4-(氯甲基)苯甲酸甲酯作为苄基化试剂并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，采用3-叠氮基六氢-6，6-二甲基-2H-氮杂-2-酮制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝479.1(MH+)，496.1(M+NH4+)。
实施例1394-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸类似于实施例99b所述的方法，由4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯以类似产率获得标题化合物，MSm/e=463.4(M-H+)。
实施例140外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用2-氟乙胺作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝510.4(MH+)，527.2(M+NH4+)实施例141外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基)-苯甲酸作为酸并采用2，2，2-三氟乙胺作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝546.3(MH+)，563.3(M+NH4+)。
实施例142外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-((1R，2S)-2-氟-环丙基)-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基)-苯甲酸作为酸并采用2-氟环丙胺作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝522.3(MH+)，539.4(M+NH4+)。
实施例143外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用2-氨基乙醇作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝508.3(MH+)。
实施例144外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环戊基-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用环戊胺作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝532.2(MH+)，549.4(M+NH4+)。
实施例145外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用甲胺盐酸盐作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝478.2(MH+)，495.3(M+NH4+)。
实施例146外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用氨的甲醇溶液(7M溶液)作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝464.2(MH+)，481.2(M+NH4+)。
实施例147外消旋-N-苄基-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用苄胺作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝554.3(MH+)，571.3(M+NH4+)。
实施例148外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基氨基)-乙酸甲酯按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用甘氨酸甲酯盐酸盐作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝536.3(MH+)，553.3(M+NH4+)。
实施例149外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺按照实施例75所述的方法，在偶联步骤中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酸并采用2-(吗啉-4-基)-乙胺盐酸盐作为胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝577.4(MH+)。
实施例150外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基]-苯磺酰胺将外消旋-4-氯-N-(4-氰基-苄基)-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(80mg，0.18mmol)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中。然后加入氯化铵(11mg，0.2mmol)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)，将混合物于120℃搅拌过夜。待冷却后，将混合物在乙酸乙酯(10ml)和盐酸(10ml 1N)之间分配三次。合并有机层，干燥并蒸发。将残余物经硅胶(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯)纯化，得到79mg(89％)。MSm/e＝506.1(M+NH4+)实施例151外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸乙酯按照实施例2c所述的方法，采用(4-氯甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯作为苄基化试剂并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，采用3-叠氮基六氢-6，6-二甲基-2H-氮杂-2-酮制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝446.0(MH+)，463.0(M+NH4+)。
实施例152外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺按照实施例2c所述的方法，采用4-乙酰氨基苄基氯作为苄基化试剂并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(类似于实施例4e，采用3-叠氮基六氢-6，6-二甲基-2H-氮杂-2-酮制备)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝495.2(M+NH4+)。
实施例153外消旋-环丙烷甲酸(4-{[(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺a)外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-硝基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺按照实施例1所述的方法，采用4-硝基苯甲醛代替步骤1a)中的3-氟-对茴香醛并采用三氟甲基-苯磺酰氯代替步骤1b)中的5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以类似产率获得外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-硝基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺。
b)外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-氨基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺将外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-硝基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺(2.08g，4.4mmol)溶于甲醇(50ml)中，加入披钯炭(200mg，10％)，将混合物于室温氢化2小时。滤出催化剂，蒸发滤液。将残余物由庚烷/乙酸乙酯重结晶，得到浅黄色固体(1.2g，61％)。
c)外消旋-环丙烷甲酸(4-{[(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺将外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-氨基-苄基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-酰胺(75mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，然后加入吡啶(80mg，1mmol)和环丙烷碳酰氯(21mg，0.2mmol)。将混合物于室温搅拌1小时后，加入盐酸(5ml，0.1M)。将有机层分离并蒸发，残余物重新溶于1ml二甲基甲酰胺中进行制备型HPLC分离(RP-C18，洗脱剂为乙腈/水)，得到12mg(终产物的14％)。MSm/e＝510.4(MH+)，527.2(M+NH4+)实施例154外消旋-环己烷甲酸(4-{[(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺类似于实施例153所述的方法，采用环己烷碳酰氯代替步骤153c)中的环丙烷碳酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝552.3(MH+)，569.5(M+NH4+)。
实施例155外消旋-2-甲氧基-N-(4-{[(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺类似于实施例153所述的方法，采用甲氧基乙酰氯代替步骤153c)中的环丙烷碳酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝514.3(MH+)，531.2(M+NH4+)。
实施例156外消旋-N-(4-{[(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰胺酸乙酯类似于实施例153所述的方法，采用乙基丙二酸单酰氯代替步骤153c)中的环丙烷碳酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝556.2(MH+)，573.3(M+NH4+)。
实施例157外消旋-N-(4-{[(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-苯基-乙酰胺类似于实施例153所述的方法，采用苯基乙酰氯代替步骤153c)中的环丙烷碳酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝560.2(MH+)，577.4(M+NH4+)。
实施例158外消旋-异唑-5-甲酸(4-{[(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺类似于实施例153所述的方法，采用异唑-5-碳酰氯代替步骤153c)中的环丙烷碳酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝537.2(MH+)，554.4(M+NH4+)。
实施例159外消旋-N-(4-{[(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺类似于实施例153所述的方法，采用苯甲酰氯代替步骤153c)中的环丙烷碳酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝546.3(MH+)，563.3(M+NH4+)。
实施例160外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基)-苯磺酰胺类似于实施例1所述的方法，采用N-环丙基-4-甲酰基-苯磺酰胺代替步骤1a)中的3-氟-对茴香醛，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝512.1(MH+)，529.1(M+NH4+)。
实施例161外消旋-N-(3-氨基-苄基)-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例92所述的方法，采用4-氯-N-(3-硝基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-(4-硝基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝408.0(MH+)，425.1(M+NH4+)。
实施例162外消旋-4-氯-N-(4-甲磺酰氨基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例94所述的方法，采用甲磺酰氯代替环丙烷碳酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝484.2(M-H+)。
实施例163外消旋-环丙烷甲酸(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺类似于实施例94所述的方法，采用N-(3-氨基-苄基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺代替N-(4-氨基-苄基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝476.0(MH+)，493.1(M+NH4+)。
实施例164外消旋-4-氯-N-(3-甲磺酰氨基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例94所述的方法，采用N-(3-氨基-苄基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺代替N-(4-氨基-苄基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺并采用甲磺酰氯代替环丙烷碳酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝484.10(M-H+)。
实施例165外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰胺酸乙酯类似于实施例94所述的方法，采用乙基丙二酸单酰氯代替环丙烷碳酰氯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝522.1(MH+)，539.3(M+NH4+)。
实施例166N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺类似于实施例2所述的方法，在步骤2c中采用4-三氟甲基-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺并采用1-溴甲基-2，3-二氟-4-甲氧基-苯(先前由2，3-二氟-4-甲基茴香醚类似于实施例185中所述的溴化方案来制备)作为苄基溴，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝493.1(MH+)，510.3(MNH4+)。
实施例1673-甲基-3-(4-{[((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯类似于实施例2所述的方法，在步骤2c中采用4-三氟甲基-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺并采用3-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯(先前由3-甲基-3-苯基-丁酸类似于实施例190和文献(美国专利4,032,533)中所述的溴甲基化和酯化序列来制备)作为苄基溴，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝558.2(MNH4+)。
实施例168N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用4-三氟甲基-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺并采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝475.0(MH+)，492.0(MNH4+)。
实施例1693-甲基-3-(4-{[((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸类似于实施例99b所述的方法，由3-甲基-3-(4-{[((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝525.1(M-H+)，585.1(M+CH3COO-)。
实施例170外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-吡唑-1-基-苄基)-苯磺酰胺将4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(0.16g，0.52mmol)、1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-吡唑(0.26g，1.03mmol)、碳酸钾(0.72g，5.17mmol)和碘化钾(0.02g，0.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中于65℃搅拌5小时。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯/庚烷(90/10至1/0)进行硅胶色谱法，得到0.20g(87％)4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-吡唑-1-基-苄基)-苯磺酰胺，为浅黄色固体，MSm/e(％)＝459.1(MH+，100)。
实施例171外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-[1，2，4]-三唑-1-基-苄基)-苯磺酰胺将4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(0.16g，0.52mmol)、1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑(0.25g，1.03mmol)、碳酸钾(0.72g，5.17mmol)和碘化钾(0.02g，0.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中于65℃搅拌5小时。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯进行硅胶色谱法，得到0.15g(64％)4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-[1，2，4]-三唑-1-基-苄基)-苯磺酰胺，为白色固体，MSm/e(％)＝460.1(MH+，100)。
实施例172外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺a)1-溴甲基-4-二氟甲基-苯将α-溴-对甲苯甲醛(1.00g，5.02mmol)混悬于60ml二氯甲烷中。加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(5.9ml，30.5mmol)和58μl(1.01mmol)乙醇。将混合物于40℃搅拌8小时。蒸发溶剂后，将残余物滴加至冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到0.81g(73％)1-溴甲基-4-二氟甲基-苯，MSm/e(％)＝141.0(M-Br，100)，220/222(M，6)b)4-氯-N-(4-二氟甲基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺将4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(0.45g，1.50mmol)1-溴甲基-4-二氟甲基-苯(0.66g，3.00mmol)、碳酸钾(2.09g，15.0mmol)和碘化钾(0.05g，0.20mmol)在15ml二甲基甲酰胺中于65℃搅拌5小时。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯/庚烷(90/10至1/0)进行硅胶色谱法，得到0.63g(94％)4-氯-N-(4-二氟甲基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，为白色固体，MSm/e(％)＝443.0(MH+，100)。
实施例173外消旋-4-氯-N-(4-氰基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺将4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(1.21g，4.00mmol)、4-(溴甲基)-苄腈(0.79g，4.00mmol)、碳酸钾(5.58g，40.0mmol)和碘化钾(0.13g，0.80mmol)在200ml二甲基甲酰胺中于65℃搅拌16小时。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯进行硅胶色谱法，得到1.05g(63％)4-氯-N-(4-氰基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，为白色固体，MSm/e(％)＝418.1(MH+，100)。
实施例174外消旋-4-氯-N-[4-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺a)4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苄脒将4-氯-N-(4-氰基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺(2.09g，5.00mmol)、碳酸氢钠(0.52g，6.15mmol)和羟胺盐酸盐(0.43g，6.15mmol)在20ml乙醇与4ml水的混合物中回流11小时。蒸馏除去溶剂，残余物由水重结晶。然后将固体混悬于二氯甲烷中，回流，冷却至室温并过滤，得到1.74g(77％)4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苄脒，为白色固体，MSm/e(％)＝451.0(MH+，100)b)4-氯-N-[4-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺向甲氧基乙酸(86μl，1.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(0.18g，1.10mmol)。将混合物于室温搅拌10分钟，于40℃加热数分钟，冷却至室温。加入4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苄脒(0.45g，1.00mmol)，将混合物于100℃搅拌5小时，然后倾入水中。过滤，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)进行硅胶色谱法，得到0.46g(90％)4-氯-N-[4-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，为白色固体，MSm/e(％)＝505.0(MH+，100)。
实施例175外消旋-4-氯-N-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺向乙酸(63μl，1.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(0.18g，1.10mmol)。将混合物于室温搅拌10分钟，于40℃加热数分钟，冷却至室温。加入4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苄脒(0.45g，1.00mmol)，将混合物于100℃搅拌5小时，然后倾入水中。过滤，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)进行硅胶色谱法，得到0.43g(91％)4-氯-N-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，为白色固体，MSm/e(％)＝474.9(MH+，100)。
实施例176外消旋-N-[4-(5-苄氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺向苄氧基乙酸(162μl，1.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(0.18g，1.10mmol)。将混合物于室温搅拌10分钟，于40℃加入数分钟，冷却至室温。加入4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苄脒(0.45g，1.00mmol)，将混合物于100℃搅拌5小时，然后倾入水中。过滤，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)进行硅胶色谱法，得到0.51g(87％)N-[4-(5-苄氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-4-氯-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，为白色固体，MSm/e(％)＝581.1(MH+，100)。
实施例1774-氯-N-[4-(5-羟基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺a)乙酸3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲酯向乙酰氧基乙酸(0.13g，1.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(0.18g，1.10mmol)。将混合物于室温搅拌10分钟，于40℃搅拌数分钟，冷却至室温。加入4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苄脒(0.45g，1.00mmol)，将混合物于100℃搅拌5小时，然后倾入水中。过滤，用乙酸乙酯/庚烷(3/1)进行硅胶色谱法，得到0.15g(29％)乙酸3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲酯，为白色固体，MSm/e(％)＝533.0(MH+，100)。
b)4-氯-N-[4-(5-羟基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺将0.03g(0.05mmol)乙酸3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲酯在1ml四氢呋喃中的溶液与0.2ml(0.2mmol)1摩尔浓度的氢氧化钠一起于室温搅拌3小时。加入水和盐酸水溶液至pH达到1。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂，得到0.02g(98％)4-氯-N-[4-(5-羟基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄基]-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，为白色固体，MSm/e(％)＝491.0(MH+，100)。
实施例1784-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用4-(羟基甲基)吡啶和来自实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝436.0(MH+)。
实施例1794-氯-N-[4-(3-氟-丙氧基)-苄基]-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲醇和来自实施例4e的4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝511.0(MH+)。
实施例1804-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苄基]-苯磺酰胺将4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.30g，0.60mmol)用在甲醇(20ml)中的肼一水合物(1.1g，22.4mmol)于室温处理48小时。将反应混合物减压浓缩，用水稀释，用CH2Cl2(3×)萃取。所合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到泡沫粗品(0.29g)。将0.10g该酰肼粗品溶于吡啶(1.4ml)中，在回流状态下用乙亚胺酸乙酯盐酸盐(0.08g，0.66mmol)处理1小时。将冷却的反应混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取，用1N HCl(1×)、饱和NaHCO3溶液(1×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将浓缩的粗品采用制备型RP(C18)色谱法纯化冷冻干燥物25mg；MSm/e＝517.4(MH+)。
实施例1814-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄基]-苯磺酰胺采用LiOH.H2O(0.04g，0.90mmol)使4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.30g，0.60mmol)皂化为酸。将酸(0.10g，0.21mmol)溶于THF(3ml)中，滴加至1，1-羰基二咪唑(CDI，0.04g，0.23mmol)在THF(0.5ml)中的溶液中。30分钟后，加入N-羟基-乙脒(0.04g，0.23mmol)。在于室温搅拌48小时的期间加入另外各自两当量的CDI和N-羟基-乙脒。将反应混合物浓缩，偶联的脒粗品经硅胶纯化(梯度为乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇15％)白色固体0.09g(73％)；MSm/e＝535.5(MH+)。将经过纯化的脒(0.08g，0.15mmol)在四丁基氟化铵(1M，THF5ml)存在下于室温历经36小时环化。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3×)萃取。所合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将浓缩的粗品采用制备型RP(C18)色谱法纯化冷冻干燥物15mg；MSm/e＝517.4(MH)。
实施例1823-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸按照实施例2c的烷基化方案，采用3-(4-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯(类似于文献美国专利4,032,533来制备)，制得3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯。将甲酯(0.21g，0.40mmol)采用NaOH(0.2g)在THF(4ml)中皂化4小时。将反应混合物用水稀释，酸化(KHSO4/K2SO4)至pH为2-3，用乙酸乙酯(2×)萃取。所合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将粗品从乙酸乙酯中结晶，得到3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸0.04g；MSm/e＝505.1(MH+)实施例1834-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺外消旋4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺中间体(按照实施例4e，以4，4-二甲基环己酮为原料制得)进行手性制备型色谱法[Chiralpak AD；等浓度20％异丙醇/庚烷]后，获得4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，然后如前文实施例2c所述进行烷基化，得到4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，MSm/e＝504.3(MH+)。
实施例1844-{[(4-氯-苯磺酰基)-((S)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺外消旋4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺中间体(按照实施例4e，以4，4-二甲基环己酮为原料制得)进行手性制备型色谱法[Chiralpak AD；等浓度20％异丙醇/庚烷]后，获得4-氯-N-((S)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，然后如前文实施例2c所述进行烷基化，得到4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((S)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，MSm/e＝504.3(MH+)。
实施例1854-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯将3-氟甲基苯甲酸甲酯(4.2g，25mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(4.90g，27.50mmol)和过氧化二苯甲酰(0.18g，0.75mmol)溶于CCl4(100ml)中，将混合物用150W灯照射并在氩气氛围下回流5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。将经过浓缩的滤液经硅胶纯化(异丙醚/正庚烷1∶10v/v)无色油状物4.6g(75％)；MSm/e＝248.0(M)，167.1(M-Br，100％)。
4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯类似于实施例2c，采用4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯使4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，得到4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯MSm/e＝497.4(MH+)。
实施例1863-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯类似于实施例2c，采用3-(4-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯使4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，得到3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯MSm/e＝507.6(MH+)。
实施例1873-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸将3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯(0.06g，0.11mmol)溶于甲醇(4ml)中，用1N NaOH(0.2ml)处理过夜。将混合物用水稀释，减压除去甲醇。将残余物酸化(KHSO4/K2SO4)，用乙酸乙酯(3×)萃取。将所合并的萃取液浓缩，残余物粗品采用制备型RP(C18)色谱法纯化冷冻干燥物15mg；MSm/e＝491.1(MH+)。
实施例1884-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸将4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯(0.52g，1.1mmol)溶于THF(20ml)中，用1N NaOH(2.1ml)处理2小时。如实施例187进行后处理，得到粗品，将其从乙腈中结晶，得到4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸0.38g；MSm/e＝481.1(MH+)。
实施例1894-氯-N-[4-(N’，N’-二甲基-肼基羰基)-2-氟-苄基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺将4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸(0.15g，0.30mmol)溶于DMF(20ml)中，用2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)(0.1g，0.33mmol)、Hünig′s碱(0.15ml，0.90mmol)和N，N-二甲基肼(0.07ml，0.90mmol)处理。1小时后，将反应混合物减压浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3、KHSO4/K2SO4、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。从乙酸异丙酯中结晶，得到4-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-2-氟-苄基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，为结晶性固体0.12g；MSm/e＝525.4(MH+)。
实施例1903-(2-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-5-氟-苯基)-丙酸将HBr气体通入3-(3-氟苯基)丙酸(5.1g，30mmol)、低聚甲醛(1.2g)在HBr水溶液(48％，20ml)中的混悬液中。于55℃3.5小时后，将混悬液用乙酸乙酯(3×)萃取，所合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品从CCl4-正己烷中结晶，得到结晶性3-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-丙酸2.7g；MSm/e＝260(M)，181(M-Br)。
将该酸(2.6g，10mmol)加入硫酸(0.60ml，11mmol)在甲醇(30ml)中的混合物中。于室温1小时后，将反应混合物用水稀释，减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到3-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-丙酸甲酯，为无色油状物2.6g；MSm/e＝276(M)，195(M-Br)类似于实施例2c采用3-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-丙酸甲酯使4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，然后皂化，得到3-(2-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-5-氟-苯基)-丙酸。MSm/e＝509.3(MH-)。
实施例1914-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-异唑-5-基-苄基)-苯磺酰胺类似于实施例2c采用5-(4-溴甲基-苯基)-异唑使4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，得到4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-异唑-5-基-苄基)-苯磺酰胺MSm/e＝488.1(MH+)。
实施例1924-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇和来自实施例4e的4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝469.4(MH+)。
实施例1934-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(2-氟-4-羟基甲基-苄基)-苯磺酰胺将4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸(0.05g，0.10mmol)溶于THF(2ml)中，滴加至LiAlH4(0.04g，1mmol)在THP(2ml)中的混悬液中。6小时后，向反应混合物中加入水(0.5ml)、1N NaOH(0.2ml)，剧烈搅拌15分钟后将其过滤。减压浓缩滤液，采用制备型RP(C18)色谱法纯化冷冻干燥物5mg；MSm/e＝469.1(MH+)。
实施例1943-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸类似于实施例182所述的方法，在烷基化步骤中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺和3-(4-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝531.1(MH-)。
实施例1954-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸类似于实施例182所述的方法，在烷基化步骤中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺和4-溴甲基-苯甲酸甲酯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝505.1(MH+)。
实施例1964-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-苄基]-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例189所述的方法，采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作为酰肼形成的前体，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝547.2(MH+)。
实施例197
4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯类似于实施例185所述的方法，在烷基化步骤中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺和4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝537.5(MH+)。
实施例1984-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例3所述的方法，在Mitsunobu反应中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺和(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝509.2(MH+)。
实施例1994-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸将4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯(0.03g，0.06mmol)溶于THF(2ml)中，加入1N NaOH(4ml)。将反应混合物于pH 10搅拌6小时。加入KHSO4/K2SO4水性缓冲液以调节pH至3。将混合物用乙酸乙酯萃取，将所合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，减压浓缩，冷冻干燥，得到固体11mg；MSm/e＝521.2(MH-)实施例2004-氯-N-(2-氟-4-羟基甲基-苄基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺在氩气氛围下，将在THF(1ml)中的4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯(0.05g，0.09mmol)滴加至冷却(冰浴)的LiAlH4(0.02g，0.44mmol)在THF(1ml)中的混悬液中。移去冷却浴，将反应混合物另外搅拌3.5小时。将乙酸乙酯和KHSO4/K2SO4缓冲液加入反应混合物中。将有机部分进一步用KHSO4/K2SO4(2×)、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，采用制备型RP(C18)色谱法纯化，得到4-氯-N-(2-氟-4-羟基甲基-苄基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，为冷冻干燥物13mg；MSm/e＝509.4(MH+)实施例2013-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸类似于实施例187所述的方法，由其相应的甲酯以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝465.3(MH+)。
实施例2024-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯类似于实施例2c所述方法，采用4-(4-溴甲基-苯基)-丁酸甲酯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝510.6(MNH4+)。
实施例203外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯类似于实施例2c所述方法，采用4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯作为苄基化试剂并采用手性磺酰胺，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝469.4(MH+)。
实施例2044-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸类似于实施例182所述的方法，由4-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝496.4(MNH4+)。
实施例205(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸类似于实施例182所述的方法，由(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝449.1(MH-)。
实施例2064-氯-N-(4-唑-5-基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用5-(4-溴甲基-苯基)-唑作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝460.1(MH+)。
实施例207N-[2-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-乙酰胺类似于实施例2c所述方法，采用N-[2-(4-氯甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝478.0(MH+)。
实施例2084-氯-N-(4-异唑-5-基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用5-(4-溴甲基-苯基)-异唑作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝460.1(MH+)。
实施例2094-氯-N-(4-羟基甲基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例193所述的方法，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝423.0(MH+)，440.3(MNH4+)。
实施例2104-氯-N-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用1-溴甲基-2，5-二氟-4-甲氧基-苯作为苄基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝459.1(MH+)。
实施例2114-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺类似于实施例2c所述方法，采用1-溴甲基-2，3-二氟-4-甲氧基-苯(先前由2，3-二氟-4-甲基茴香醚类似于实施例185所述的溴化方案制得)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝459.0(MH+)，479.0(MNH4+)。
实施例2123-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯类似于实施例2c所述方法，采用3-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯(先前由3-甲基-3-苯基-丁酸类似于实施例190和文献(美国专利4,032,533)中的溴甲基化和酯化序列制得)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝507.3(MH+)，524.2(MNH4+)。
实施例2133-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯类似于实施例2c所述方法，采用3-(4-溴甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(先前由2，2-二甲基-3-苯基-丙酸类似于实施例190和文献(美国专利4,032,533)中的溴甲基化和酯化序列制得)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝507.2(MH+)，524.1(MNH4+)。
实施例2143-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯类似于实施例2c所述方法，采用3-(4-溴甲基-3-氯-苯基)-丙酸甲酯(先前由3-(3-氯-苯基)-丙酸类似于实施例190和文献(美国专利4,032,533)中的溴甲基化和酯化序列制得)，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝513.1(MH+)，530.1(MNH4+)。
实施例2155-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯类似于实施例2c所述方法，采用5-氯甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝505.2(MH+)，522.2(MNH4+)。
实施例216外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸类似于实施例199所述的方法，通过使外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯皂化，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝453.2(MH-)，522.2(MOAc-)。
实施例2174-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸类似于实施例199所述的方法，通过使4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯皂化，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝453.1(MH-)，513.1(MOAc-)。
实施例2183-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸类似于实施例199所述的方法，通过使3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯皂化，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝491.1(MH-)，551.1(MOAc-)。
实施例219
3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸类似于实施例199所述的方法，通过使3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯皂化，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝491.0(MH-)，551.0(MOAc-)。
实施例2203-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸类似于实施例199所述的方法，通过使3-(3-氯4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯皂化，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝497.0(MH-)，557.0(MOAc-)。
实施例221外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4，4-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺a){1-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-2，2-二甲基-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯将2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，3-二甲基-4-戊烯酸(322mg，1.32mmol；合成参见Bartlett，Paul A.；Barstow，James F.Journal ofOrganic Chemistry(1982)，47(20)，3933-41)溶于二甲基甲酰胺(6ml)中，用偶联剂TATU(469mg，1.46mmol)和Hünig′s碱(376mg，2.91mmol)活化2分钟。加入溶于二甲基甲酰胺(2ml)中的烯丙基-(2，4-二甲氧基-苄基)-胺(274mg，1.32mmol)，将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，浓缩有机层，经快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到510mg(89％){1-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-2，2-二甲基-丁-2-烯基}-氨基甲酸叔丁酯；MSm/e＝433.6(MH+)，450.6(M+NH4+)。
b)[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯将{1-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-2，2-二甲基-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.16mmol)溶于二氯甲烷(400ml)中，加入双(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(145mg，0.17mmol)，将紫色溶液回流48小时。蒸发溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，浓缩有机层，经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到295mg(63％)[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；MSm/e＝405.5(MH+)c)[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯将[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.64mmol)溶于甲醇(10ml)中。加入披钯炭(30mg，10％)，将混合物于室温氢化90分钟。滤出催化剂，蒸发滤液。将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到220mg(84％)[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物；MSm/e＝407.4(MH+)。
d)4-({(4-氯-苯磺酰基)-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基]-氨基}-甲基)-N-环丙基-苯甲酰胺对于Boc-去保护而言，将[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.52mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，滴加三氟乙酸(0.5ml)。搅拌90分钟后，蒸发溶剂和过量的三氟乙酸，在高真空下干燥残余物。然后将其溶于四氢呋喃(3ml)中，加入4-氯苯磺酰氯(121mg，0.57mmol)和Hünig′s碱(202mg，1.56mmol)，将混合物搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸和水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并蒸发。进行快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到150mg(60％)磺酰胺，然后将其溶于二甲基甲酰胺(5ml)中以进行烷基化步骤。向该溶液中加入4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺(157mg，0.75mmol)、碳酸钾(862mg，6.24mmol)和碘化钾(10mg)，将混合物于80℃搅拌48小时。蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经硫酸镁干燥并蒸发。进行快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到99mg(48％)标题化合物，为泡沫；MSm/e＝654.4(MH+)，671.3(M+NH4+)。
e)4-{[4-氯-苯磺酰基)-(4，4-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺将4-({(4-氯-苯磺酰基)-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基]-氨基}-甲基)-N-环丙基-苯甲酰胺(95mg)溶于三氟乙酸/三氟甲磺酸/二氯甲烷＝40∶1∶59(2ml)混合物中，于室温搅拌15分钟。蒸发后，进行快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到65mg(90％)4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4，4-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，为泡沫；MSm/e＝504.2(MH+)，521.3(M+NH4+)。
实施例222外消旋-4-氯-N-环丙基甲基-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用溴甲基-环丙烷作为烷基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝357.2(MH+)，379.3(MNa+)。
实施例223外消旋-4-氯-N-环丁基甲基-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺按照实施例2c所述的方法，采用溴甲基-环丁烷作为烷基化试剂，以类似产率获得标题化合物，MSm/e＝371.2(MH+)。
权利要求
1.通式I化合物及其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物， 其中R1是芳基或杂芳基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的-O-低级烷基、NO2或CN；R2-R4和R2’-R4’是氢、低级烷基、苯基或被卤素取代的低级烷基；R5是芳基或杂芳基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、CN、硝基、氨基、羟基、被羟基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基，或者被如下基团取代-C(O)-NR″2，-(CR2)m-C(O)-R′，-(CH2)m-杂环烷基，-(CH2)m-杂芳基，未被取代或被-(CH2)m-低级烷氧基、低级烷基、-(CH2)m-O-苄基或CH2OH取代，-O-C(O)-低级烷基，-O-C(O)-NR2，-O-(CH2)m-C(O)OH，-O-低级炔基，被卤素取代的-O-低级烷基，-O-(CH2)m-杂环基，-O-(CH2)m-苯基，未被取代或被羟基取代，-O-(CH2)m-杂芳基，未被取代或被低级烷基取代，-(CH2)m-NH-C(O)R′，-(CH2)m-NH-S(O)2-R′，-S(O)2-低级烷基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2NH-环烷基，或者是环烷基；R′是氢、低级烷基、低级炔氧基、羟基、环烷基、杂环烷基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自COOH、-C(O)O-低级烷基-CH2C(O)O-低级烷基、卤素或低级烷基，或者是苯基、苄基、杂芳基、-(CH2)m-低级烷氧基或-(CHR)m-C(O)O-低级烷基；R″是氢、未被取代或被一个或多个选自卤素的取代基取代的环烷基，或者是低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)m-杂环烷基、-NR2、杂芳基、苄基或-(CHR)m-C(O)O-低级烷基；R是氢或低级烷基；R6是氢或低级烷基；X是-CHR-；m是0、1、2或3。
2.权利要求1的具有通式I-1的化合物及其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物， 其中R1是芳基或杂芳基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、CF3、OCF3、NO2或CN；R2-R4和R2’-R4’是氢、低级烷基或CF3；R5是环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、CHO、CN、羟基、低级烷氧基、低级炔氧基、-OCF3、OCHF2、OCH2F、-OC(O)-低级烷基、-OC(O)-NR′R″、-O-(CH2)n-杂环烷基、-O-(CH2)n-杂芳基，其可被低级烷基取代，或者是-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C(O)NR′R″、-(CH2)n-C(O)O-低级烷基、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O-低级炔基、-C(O)-杂环烷基，任选被COOH取代，或者是-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基、-NR′R″、硝基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-NR′R″，或者是 R′/R″相互独立地是氢、低级烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、二低级烷基氨基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基或-C(O)-环烷基；X为价键、低级烷基或低级链烯基；n是0、1、2或3。
3.权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，且R5是被-C(O)-NR″2取代的苯基。
4.权利要求3的式I化合物，所述化合物为4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-苯基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，5-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸环丙基酰胺，N-环丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-溴-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，4-{[(5-叔丁基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-((1R，2S)-2-氟-环丙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环戊基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-N-苄基-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基氨基)-乙酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，4-氯-N-[4-(N’，N’-二甲基-肼基羰基)-2-氟-苄基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-苄基]-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
5.权利要求1的式I化合物，其中R1是苯基，被卤素或被卤素取代的低级烷基所取代，且R5是苯基，被以下取代基取代卤素或被卤素取代的低级烷基或卤素和低级烷基或CH2OH。
6.权利要求5的式I化合物，所述化合物为外消旋-4-氯-N-(4-氯-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3，4-二氯-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-溴-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(2-氟-4-羟基甲基-苄基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
7.权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，且R5是苯基，被-(CR2)m-C(O)-R′取代，或者被-(CR2)m-C(O)-R′及卤素取代。
8.权利要求7的式I化合物，所述化合物为4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯，4-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸，或3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸。
9.权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，且R5是被羟基取代的苯基。
10.权利要求9的式I化合物，所述化合物为外消旋-4-氯-N-(4-羟基-苄基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(4-羟基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
11.权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，且R5是被NH2取代的苯基。
12.权利要求11的化合物，所述化合物为N-(4-氨基-苄基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
13.权利要求1的式I化合物，其中R1是杂芳基，未被取代或被一个或多个如权利要求1的式I中所述的取代基取代。
14.权利要求13的化合物，所述化合物为外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苄基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-异丙基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄基]-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-N-(4-异唑-5-基-苄基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(4-异唑-5-基-苄基)-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-苄基]-N-((R)-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-苯磺酰胺。
15.权利要求1的式I化合物，其中X是-CH2-。
16.权利要求1的式I化合物，其中R1是芳基且R5是芳基。
17.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使式IV化合物 与式R5X-hal化合物在碱存在下反应，或者与式R5XOH化合物在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下反应，得到式I化合物， 其中R1-R5和X具有权利要求1所述的含义，或者b)使式III化合物 与R1-S(O)2-Cl在碱存在下反应，得到式IA化合物， 其中R1-R5和X具有权利要求1所述的含义，并且如果需要的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
18.通过权利要求17所要求的方法或等价方法制备的权利要求1的化合物。
19.含有一种或多种权利要求1所要求的化合物以及可药用赋形剂的药物。
20.用于治疗阿尔茨海默氏病或常见癌症的权利要求19的药物。
21.权利要求1的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病或常见癌症的药物中的用途。
22.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病或常见癌症的通式I化合物及其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物，其中R
文档编号A61P35/00GK101035765SQ200580023701
公开日2007年9月12日 申请日期2005年7月6日 优先权日2004年7月13日
发明者G·盖雷, E·A·基塔斯, R·雅各布-劳特恩 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司