适用于神经变性疾病治疗的哌啶、哌嗪或者吗啉或它们的7元类似物的二聚化合物的制作方法
专利名称：适用于神经变性疾病治疗的哌啶、哌嗪或者吗啉或它们的7元类似物的二聚化合物的制作方法
神经营养蛋白，比如神经生长因子(NGF)、源于大脑的生长因子(BDNF)、神经营养因子3(NT3)和神经营养因子4(NT4)介导神经元的生存、分化、生长和死亡。它们连接两种结构不相关的细胞表面受体，原肌凝蛋白相关激酶(Trk)受体和p75神经营养蛋白受体(p75NTR)(Kaplan D.R.和Miller F.D.(2000)Current Opinion inNeurobiology 10，381-391)。通过激活上述两种类型的受体，神经营养蛋白介导正和负生存信号。NGF以高亲合性与TrkA结合，BDNF对TrkB具有高亲合性，NT-3优先与TrkC结合。将神经营养蛋白结合至Trk受体需要具有神经营养活性。P75NTR，TNF受体超家族中的一员，是要进行描述的第一类神经营养蛋白受体。它以类似的亲合性与所有的神经营养蛋白结合。P75NTR最初被描述为一种正TrkA活性调节剂。它们的共表达导致了NGF对TrkA受体亲合性的增加、NGF-介导的TrkA活化和配体特异性。P75NTR还可以自身产生信号和促进多种细胞类型的细胞死亡。Coulson E.J.，Reid K.和Bartlett P.F.(1999)Molecular Neurobiology 20，29-44)。
神经营养蛋白和可能的治疗意义神经营养蛋白在调节具体功能的存在、分化和维持中具有充分证实的作用，并且有时在覆盖神经元数目中具有充分证实的作用。在胚胎发育和成熟期期间，神经营养蛋白除了具有上述作用之外，日益增多的证据表明神经营养蛋白涉及神经元增塑性过程中。这些研究提出了几种可能的治疗学应用。已经表明，在多种神经变性疾病的体外和体内模型中，神经营养蛋白可以保护和挽救某些神经元组，所述神经变性疾病比如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、中分和末梢神经病变(Chao M.V.(2003)Nature ReviewsNeuroscience 4，299-309；Dawbarn D.和Allen S.J.(2003)Neuropathology&Applied Neurobiology 29，211-230)。
此外，近年来的累积证据表明，p75NTR在一些CNS主要病症(比如，中风、阿尔茨海默氏疾病、ALS、癫痫症、脊髓损伤(SCI)、多发性脑硬化(MS)、运动神经元病(MND)和其它神经变性疾病)中发生的神经元死亡中起着关键性作用(Park等人(2000)Journal ofNeuroscience 20，9096-9103；Oh等人(2000)Brain Research 853，174-185；Lowry等人(2001)Journal of Neuroscience Research 64，11-17；Sedel等人(1999)European Journal of Neuroscience 11，3904-3912；Dowling等人(1999)Neurology 53，1676-1682)，并且最近发现，NGF在疼痛，特别是手术后术后疼痛中起着重要作用(Zahn等人2004，TheJournal of Pain 5(3)；157-163)。基于上述原因，人们对增强神经营养蛋白活性的小分子或者与神经营养蛋白具有类似作用的小分子具有很大兴趣(Massa等人(2002)Journal of Molecular Neuroscience 19，107-111；Saragovi和Burgess(1999)Expert Opinion on TherapeuticPatents 9，737-751)。
试验证据源于鸡胚胎脊神经后根神经节(DRG)的末梢神经元被广泛用于神经营养因子以及其它具有神经营养活性的分子的体外表征中。鸡DRG神经元的存活可以通过不同的神经营养因子得到证实，比如神经生长因子(NGF)(Le vi-Montalcini R.和Angeletti P.U.(1968)Physiological Reviews 48，534-569)、源于大脑的神经营养因子(BardeY.A.等人(1982)EMBO Journal 1，549-553)和睫状神经营养因子(CNTF)(Barbin G.等人(1984)Journal of Neurochemistry 43，1468-1478)。具有神经营养活性的小分子(比如K-252a和CEP-1347)也证实了DRG神经元的存在(Borasio G.D.(1990)Neuroscience Letters108，207-212；Borasio G.D.等人(1998)Neuroreport 9，1435-1439)。作为神经营养蛋白的生物检测剂，在8～10天胚胎中分离的鸡胚胎分离DRG神经元的原始培养物已经在许多实验室中得到了成功应用。所述测定确定了化合物对DRG神经元的生存影响，并且其基于荧光Calcein-AM测定(He W.等人(2002)Bioorganic&Medicinal Chemistry10，3245-3255)。上述测定，将神经元的功能响应确定为生存的数量测度，会具有极少假阳性的优点。使用鸡DRG神经元原始培养物的HTS运动，使得具有神经营养活性的化合物(神经元生存者)得到了识别。经鉴定，最有效的化合物属于一系列“对称化合物”。
本发明涉及式(I)化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中n为0、1或者2；m表示0、1、2或者3；Z表示C、N或者O，特别是Z表示CH2；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者下式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自
的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯并_唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、Ar5、氨基、单或者二取代的(C1-4烷基)-氨基-、羟基、卤素、多卤代C1-4烷氧基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；R3独立地表示羟基或者C1-4烷氧基-；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基、_二唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het2任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Het4表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het4任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；
Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
本文先前使用的术语-氧代或者羰基是指与其连接的碳原子形成羰基部分的(＝O)；-卤素为氟、氯、溴和碘的统称；-C1-4烷基定义为具有1～4个碳原子的直链和支链饱和烃基，比如，例如为甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基和2，2-二甲基乙基等等；-C1-6烷基意指包括C1-4烷基及其具有6个碳原子的高级同系物，比如，例如为己基、1，2-二甲基丁基和2-甲基戊基等等；C1-4烷氧基定义为具有1～4个碳原子和1个氧原子的直链或者支链饱和烃基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基和2-甲基丙氧基等等。
在上述定义和下文中提及的杂环意指包括其所有可能的异构形式，例如，三唑基还包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；_二唑基包括1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基和1，3，4-_二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基。
此外，在上述定义和下文中提及的杂环可以通过任何适当的环碳原子或者杂原子连接在式(I)分子的剩余部分上。由此，例如，当杂环为咪唑基时，其可以为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；当它为噻唑基时，其可以为2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；当它为苯并噻唑基时，其可以为2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
如上文中记载的药学上可接受的酸加成盐意指包含式(I)化合物可以形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述酸加成盐可以通过用适当的酸处理碱形式而获得。适当的酸包括，例如，无机酸，比如氢卤酸(例如，氢氯酸或者氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等等；或者有机酸，比如，例如为乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、焦葡萄酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环已烷基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸等等。
如上文中所记载的药学上可接受的加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒碱加成盐形式。上述碱加成盐形式的实例为，例如，钠盐、钾盐、钙盐以及与药学上可接受的胺形成的盐，所述胺比如，例如为氨、烷基胺、N，N′-双苄基乙撑二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺、氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸)。
通过用适当的碱或者酸处理，上述盐形式可以可逆地转化为游离酸或者游离碱形式。
如上文中所应用的术语“加成盐”还包括式(I)化合物及其盐可以形成的溶剂化物。所述溶剂化物例如为水合物和醇化物等等。
在本文中应用的术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物可以具有的可能的各种异构以及构象形式。除非另作说明或者表明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学和构象异构形式的混合物，所述混合物包括基本分子结构的所有非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。式(I)化合物的所有立体化学异构形式(纯形式或者相互混合的混合物形式)都意图包括的本发明范围之内。
式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或者几个氮原子被氧化为N-氧化物的式(I)化合物。
本发明化合物的具体组由其中适用一种或者多种以下限定的式(I)化合物组成；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；n表示1；m表示0、1或者2；特别是m表示0；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、羰基、Ar5和卤素的取代基所取代；特别是R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自二氢吲哚基、苯并咪唑基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基-任选被卤素取代；特别是Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；特别是Ar1表示任选被卤素、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者Het3C1-4烷基-羰基-取代的苯基；特别是Ar2表示被卤素取代的苯基；和Ar3表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷氧基-所取代的苯基。
本发明有益的一组化合物涉及以下式(I′)化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中n表示1或者2；m表示0、1、2或者3；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示以下的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；
-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基 C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯并_唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自以下的取代基所取代羰基、Ar5、氨基、单或者二取代(C1-4烷基)-氨基-、羟基、卤素、多卤代C1-4烷氧基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基羰基-和苯基；R3独立地表示羟基或者C1-4烷氧基-；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基、_二唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het2任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Het4表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het4任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
本发明还涉及式(I′)化合物，其中适用一种或者多种以下限定n表示1；m表示0；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar5和卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基-任选被卤素取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷氧基-所取代的苯基。
本发明另一组式(I)化合物由其中适用一种或者多种以下限定的式(I)化合物组成；n表示1；m表示0；Z表示CH2；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基-、Ar5和卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基任选被卤素取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
根据本发明的另一重要组化合物为其中适用一种或者多种以下限定的式(I)或者式(I′)化合物n表示1；m表示0；对于式(I)化合物Z表示C，特别是CH2；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基或者苯并咪唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、羟基或者卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、噻唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar2表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任选被卤素或者C1-4烷基-取代的苯基；Ar4表示任选被C1-4烷基-所取代的苯基。
本发明还涉及式(I)或者(I′)重要化合物，其中m表示0；对于式(I)化合物Z表示C或N，特别是C，更特别是CH2；n表示1；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者-X-表示如上所定义的式(a)、(b)或者(c)的二价基团；其中-X1-表示C1-12烷基或者选自如上关于式(I)化合物所定义的(d)或者(e)的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者如以上关于式(I)化合物所定义的式(g)二价基团；-X3-表示苯基或者选自如以上关于式(I)所定义的式(g)、(h)和(i)的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基或者苯并咪唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、羟基或者卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述Het1任选被卤素、Ar4或者多卤代C1-4烷氧基-所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任选被卤素或者C1-4烷基-取代的苯基；或者
Ar4表示任选被C1-4烷基-所取代的苯基。
据此，本发明的目的是提供式(I”)化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自二氢吲哚基、苯并咪唑基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或噻二唑基的杂环。
Ar1表示任选被卤素、C1-4烷基-或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；特别是Ar2表示被卤素取代的苯基；Ar3表示任选被卤素、C1-4烷基-或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；在另外的实施方案中，本发明化合物由以下式(I)化合物组成，其中n表示1，m表示0，Z表示C(特别是CH2)和NR1R2取代基位于哌啶环N-原子的对位。优选所述NR1R2取代基由任选被卤素或者苯基取代的苯并噻唑基组成，或者R1和R2各自独立地表示氢、Het1、Ar2、C1-4烷基或者Ar1-羰基-，特别是R1或者R2表示氢、C1-4烷基或者甲基苯基羰基并且R2或者R1分别地表示吡啶基或者苯并噻唑基。
在进一步的实施方案中，本发明化合物选自根据式(A)～(O)的以下化合物
本发明的二聚化合物可以通过有机化学领域技术人员通常应用的和例如描述于“Introduction to organic chemistry”Streitweiser和Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.，第二版，New York中的数种标准合成方法中的任意一种方法进行合成。
通常，对其X表示C2-4炔基或者任选取代的C1-12烷基的那些化合物，所述二聚化合物可以通过在碱性条件下，使适当的仲胺(i)与烷基卤化物(方案1)发生亲核取代反应得到制备，比如，例如描述于“Introduction to organic chemistry”Streitweiser和Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.，第二版，New York，page 742-section24.6中的方法。
方案1 其中m、Z、X、R1、R2和R3如关于式(I)化合物所定义。
对于其中X表示式(a)二价基团的那些化合物，式(Iii)的脲衍生物可以通过使适当的仲胺与通式(ii)的异氰酸酯在本领域已知的条件下反应而得到制备，所述条件比如为，例如“Advanced OrganicChemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 802-section 6-17中所述的条件。
方案2 其中m、Z、X1、R1、R2和R3如关于式(I)化合物所定义。
对于其中X表示式(b)二价基团的那些化合物，式(Iiii)的酰胺衍生物可以通过使适当的仲胺与通式(iii)的酰基卤化物在本领域已知的条件下反应而得到制备，所述条件比如为，例如“Advanced OrganicChemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 370-section 0-54中所述的条件。另外，式(Iiii)的酰胺衍生物可以通过用通式(iv)的双酸酐在本领域已知的条件下对适当的仲胺进行酰基化而得到制备，所述条件比如为，例如“Advanced OrganicChemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 371-section 0-55中所述的条件，或者通过用通式(v)的酯在本领域已知的条件下对适当的仲胺进行酰基化而得到制备，所述条件比如为，例如“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 375-section 0-57中所述的条件。
其中X1如关于式(I)化合物所定义，和R’表示RiiRiiiN-。
通过在适当试剂(即偶联剂，比如，例如为N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基_六氟磷酸盐(PyBOP)或者O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU))存在下，使适当的仲胺与羧酸(xviii)反应，另一种式(v’)(参见方案3)的活性酯中间体可以得到制备，其在第一步骤中转化为活化形式的羧酸。该反应优选在另一种羟胺加合物存在下进行，所述羟胺加合物比如为羟基苯并三唑(HOBt)或者7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt)，从而防止由此获得的羧酰胺残基进行脱水。
方案3 其中m、Z、X2、R1、R2和R3如关于式(I)所定义，R’表示C1-4烷基，优选为乙基，并且其中卤素表示比如Cl、Br和I的卤素。
最后，其中X表示式(c)二价基团的式(Iiv)磺胺衍生物可以通过使适当的仲胺与通式(vi)的磺酰基卤化物(优选磺酰氯)在本领域已知的条件下发生亲核取代反应而得到制备，所述条件比如，例如“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 445-section 0-119中所述的条件。
方案4 其中m、Z、X3、R1、R2和R3如关于式(I)化合物所定义，并且其中卤素表示例如Cl、Br和I的卤素，优选为Cl。
以上所使用的适当仲胺或者可以市场购买到或者在一种具体实施方案中，由4-哌啶酮或者4-氨基-哌啶进行制备，其中哌啶环上的N-原子通过保护基(比如，例如为甲氧基羰基、苄基或者三烷基甲硅烷基)进行保护。
对于其中R1或者R2表示噻唑基或者苯并噻唑基的那些式I化合物，所述仲胺根据反应方案5进行制备。在第一步骤中，通过在本领域已知的反应条件(参见以上方案2)下与式(viii)的异硫氰酸酯反应，可以将式(vii)的氨基哌啶转化为式(ix)的中间体。对于其中Rii表示氢的那些中间体，通过在适当的反应惰性有机溶剂(例如，低级烷醇，比如为甲醇、乙醇和2-丙醇等等)中使(ix)与适当的烷基卤化物(x)反应，对式(ix)的硫脲衍生物进行环化去硫化反应，式(I)化合物可以随后得到制备。对于其中Rii表示任选取代的苯基的那些式(ix)中间体，所述环化去硫化反应根据本领域已知的方法进行，比如，例如使用溴，在氢溴酸水溶液中进行。
随后，分别除去由此获得的式(xi)和(xi’)中间体中的保护基，从而得到在本发明二聚化合物合成中用作中间体的适当仲胺。式(xi，xi’)中保护基P的消除通常可以根据本领域已知的方法进行，比如，例如通过在酸性或者碱性水介质中水解而进行消除。
方案5 其中卤素表示比如为Cl、Br和I的卤素；R1如关于式(I)化合物所定义；Rii表示氢或者任选取代的苯基取代基；Riii和Riv各自独立地表示羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被卤素取代的C1-4烷氧基，其中Ar4如关于式(I)化合物所定义。
另外，适当的仲胺可以通过对哌啶酮(xii)与通式(xiii)的胺进行还原氨基化进行制备，从而得到式(xiv)的中间体。在本领域已知的条件(上述)下，用烷基卤化物(xv)或者酰基卤(xvi)对上述仲胺进行进一步取代，从而分别提供式(xvii)和(xvii)的中间体。随后，分别除去由此获得的中间体中的保护基，从而得到在本发明二聚化合物合成中用作中间体的适当仲胺。
另外，通过在本领域已知的反应条件(参见以上方案5)下与式(viii)的异硫氰酸酯反应，可以将式(xiv)的中间体转化为式(ix)的硫脲衍生物。随后对其进行环化去硫化反应(上述)和去保护(上述)，从而得到适当的仲胺。
方案6 其中卤素表示比如为Cl、Br和I的卤素；R1和R2如关于式(I)化合物所定义；Rii表示氢或者任选取代的苯基取代基；Rv表示羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被卤素取代的C1-4烷氧基，其中Ar4如关于式(I)化合物所定义。
使用上述任意一种合成方法合成式(I)化合物的其它实例提供于下文试验部分中。
当需要或者期望时，以下进一步步骤中的一步或者多步可以以任何次序进行(i)除去任何剩余的保护基；(ii)将式(I)化合物或者其受保护形式转化为其它式(I)化合物或者其受保护形式；(iii)将式(I)化合物或者其受保护形式转化成式(I)化合物的N-氧化物、盐、季胺或者溶剂化物或者其受保护形式；(iv)将式(I)化合物或者其受保护形式的N-氧化物、盐、季胺或者溶剂化物转化成式(I)化合物或者其受保护形式；(v)将式(I)化合物或者其受保护形式的N-氧化物、盐、季胺或者溶剂化物转化为式(I)化合物的其它N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或者溶剂化物或者其受保护形式；本领域技术人员应当理解，在上述方法中，中间体化合物的官能团可以或者可能需要通过保护基团进行保护。
需要进行保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适宜保护基包括三烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。氨基的适宜保护基包括叔丁氧羰基或者苄氧羰基。适宜的羧酸保护基包括C1-6烷基或者苄基酯。
所述官能团的保护和去保护可以在反应步骤进行之前或者之后进行。
保护基的使用完整描述于‘Protective Groups in OrganicChemistry’，edited by J W F McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第二版，T W Greene&P GM Wutz，Wiley Interscience(1991)中。
另外，通过本领域已知的方法，在适宜的溶剂(例如，2-丙酮、四氢呋喃或者二甲基甲酰胺)中使用CH3-I，式(I)化合物中的N-原子可以进行甲基化。
根据本领域熟知的官能团转化方法，式(I)化合物还可以进行相互转化，其中一些实例记载于上文中。
根据本领域熟知的将三价氮原子转化为其N-氧化物形式的方法，还可以将式(I)化合物转化为其相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过使式(I)原料与3-苯基-2-(苯磺酰基)氧代氮丙啶反应或者与适当的有机或无机过氧化物反应而得以进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或者碱土金属过氧化物(例如，过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，比如，例如为过氧苯甲酸或者卤素取代过氧苯甲酸(例如，3-氯苯甲过氧酸)、过氧链烷酸(例如，过氧乙酸)、烷基氢过氧化氢(例如，叔丁基过氧化氢)。适宜的溶剂为，例如水、低级烷醇(例如，乙醇等等)、烃类(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、卤代烃(例如，二氯甲烷)以及所述溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯立体化学异构形式可以通过应用本领域已知的方法得到制备。非对映异构体可以通过比如选择结晶和色谱技术的物理方法进行分离，例如逆流分配法和液相色谱法等等。
本发明中的一些式(I)化合物和一些中间体可以含有不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可以通过应用本领域已知的方法获得。例如，所述非对映异构体可以通过比如选择结晶或者色谱技术的物理方法进行分离，例如逆流分配法和液相色谱法等等。其对映异构体可以通过以下方法从外消旋混合物中获得首先用适宜的拆解试剂(比如，例如为手性酸)将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或者化合物的混合物；然后通过例如选择结晶或者色谱技术(例如，液相色谱法等等方法)对所述非对映体盐或者化合物进行物理分离；和最后将上述分离的非对映体盐或者化合物转化为相应的对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以由适当中间体和原料的纯立体化学异构形式获得，条件是所述插入反应存在立体特异性。
分离式(I)化合物和中间体光学异构形式的其它方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
一些在上文记载的反应过程中使用的中间体和原料是已知化合物，并且它们可以市场购买到或者可以通过本领域熟知的方法进行制备。
本发明化合物是有用的，因为它们具有药理学性质。因此，可以将它们用作药品，特别是治疗疼痛的药品，尤其是术后疼痛和与神经元死亡相关的病理学，比如中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核麻痹、皮层基底节变性、脑血管痴呆病、多系统萎缩症、嗜银颗粒性痴呆以及其它蛋白病(tauopathies)。其它涉及神经变性过程的症状为，例如与老年相关的黄斑变性、嗜眠发作、运动神经元疾病、朊病毒疾病、外创神经损伤和修复以及多发性脑硬化。
如下文试验部分所述，本发明化合物对p75介导的神经元死亡的神经营养活性已经在体外，在使用神经营养因子NGF作为内标确定化合物对鸡DRG神经元存活影响的测定中得到了证实。该测定法基于荧光钙黄绿素-AM测定并且将神经元的功能响应表达为存活的数量测度。
据此，本发明提供了用于治疗的式(I)化合物和它们药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式。更具体而言，用于神经变性介导的疾病的治疗或者预防中。在下文中，可以将式(I)化合物和它们药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式称为根据本发明的化合物。
考虑到根据本发明化合物的应用，在此提供了一种治疗患有神经变性疾病(比如，中风、阿尔茨海默氏病、ALS、癫痫症、SCI、MS、MND和如上所记载的其它神经变性疾病)的动物(例如，哺乳动物，包括人类)的方法，所述方法包括给药有效量的根据本发明的化合物。所述方法包括将有效量的根据本发明化合物系统或者局部给药至温血动物，包括人类。
由此，本发明的目的是提供用作药物的根据本发明的化合物。特别是，将根据本发明的化合物用于治疗与神经元死亡相关的病理学的药物制造中，所述与神经元死亡相关的病理学比如，例如为中风、阿尔茨海默氏病、ALS、癫痫症、SCI、MS、MND和其它如上所述的神经变性疾病。
在另一方面，本发明提供了根据本发明的化合物在制造用于治疗任何上述神经变性疾病或者适应症的药物中的用途。
达到治疗作用所需要的根据本发明化合物(在此也称为活性成分)的量，毫无疑问将随着具体化合物、给药途径、受者的年龄和状况以及进行治疗的具体病症或者疾病变化而变化。适宜的日剂量为0.001mg/kg～500mg/kg体重，特别是0.005mg/kg～100mg/kg体重。所述治疗方法还包括以每天1～4次服用的服法给药活性成分。
虽然可以将活性成分单独给药，但是优选使其成为药物组合物。据此，本发明还提供了包括根据本发明化合物以及药学上可接受的载体或者稀释剂的药物组合物。所述载体或者稀释剂必须是“可接受的”，其含义是与组合物中的其它成分相容并且对其受者无害。
本发明的药物组合物可以通过药物领域熟知的任何方法进行制备，例如，使用Gennaro等人Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述的那些方法(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，特别是Part 8Pharmaceutical preparations and their Manufacture)。治疗有效量的作为活性成分的碱形式或者加成盐形式的具体化合物可以与药学上可接受的载体合并形成完全混合物，取决于期望给药的制剂形式，该混合物可以为多种形式。可以合意地将这些药物组合物制成适宜的单位剂型，优选对于系统给药而言，比如为口服、经皮给药或者胃肠外给药；或者对于局部给药而言，比如经吸入、鼻喷雾、滴眼剂或者通过乳膏、凝胶或者洗发香波给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，例如在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液)的情况下，可以使用例如水、乙二醇、油和醇等等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂和崩解剂等等。因为便于给药，片剂和胶囊表示最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，所述载体通常包括无菌水，至少含有大部分无菌水，不过也可以包含其它成分，例如，溶解辅助剂。例如，可以制成可注射液剂，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以将其制成可注射混悬剂，在这种情况下可以使用适当的液体载体和助悬剂等等。在适宜于经皮给药的组合物中，所述载体任选含有渗透增强剂和/或适宜的可润湿剂，任选与较小比例的任何性质的适宜添加剂联合使用，所述添加剂不能对皮肤产生任何显著的有害作用。所述添加剂可以便于对皮肤的给药和/或可以有助于制备期望的组合物。这些组合物可以以多种方法给药，例如，作为透皮贴片、作为斑剂或者作为膏剂。作为局部应用的适宜组合物，可以提及所有通常用于局部给药药物的组合物，例如乳膏剂、凝胶剂、敷药、洗发香波、酊剂、糊剂、膏剂、油膏剂和粉剂等等。所述组合物可以通过气雾剂进行应用，例如，具有推进剂(比如氮气、二氧化碳、氟利昂)的气雾剂或者不具有推进剂的气雾剂(比如泵喷雾剂、滴剂、洗剂或者半固体(比如，可以通过药签应用的增稠组合物))。特别是，可以合意地应用比如油膏剂、乳膏剂、凝胶剂和膏剂等等的半固体组合物。
为了便于给药和剂量一致性，尤其有利的是将上述药物组合物配制成单位剂型。用于本发明说明书和权利要求书中的单位剂型是指适于用作单位剂量的物理分离单位，每个单位含有经计算能产生期望的治疗作用的预定量活性成分以及所需要的药物载体。上述单位剂型的实施例是片剂(包含刻痕片剂或者糖衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、纸囊剂、注射溶液或者悬浮液、一茶匙容量的制剂和一汤匙容量的制剂等等，及其隔离的多倍形式。
为了增强式(I)化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性，可以有利地使用α-、β-或者γ-环糊精或者它们的衍生物。并且，比如醇的共溶剂可以改善式(I)化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性。在含水组合物的制备中，本发明化合物的加成盐明显更适宜，这是因为它们具有增强的水溶性。
试验部分在下文中，术语‘RT’是指室温，‘MIK’是指4-甲基-2-戊酮，‘THF’是指四氢呋喃，‘DIPE’是指二异丙醚，‘DMSO’是指二甲亚砜。
A.中间体的制备实施例A1a)中间体(1) 的制备使用水分离器将1-(苯甲基)-4-哌啶酮(0.1mol)、3-哌啶胺(0.125mol)和4-甲基苯磺酸(催化量)的甲苯(150ml)混合物搅拌5小时。将溶剂蒸发。将所得残余物(油)溶于DIPE中、过滤并且将滤液蒸发，从而得到27g中间体(1)。
b)中间体(2) 的制备在乙醇(50ml)中对中间体(1)(0.1mol)进行搅拌。将四氢硼酸钠(0.1mol)加入其中并且将所得反应混合物升温至50℃。在反应完成之后，蒸发溶剂。在1N HCl(150ml)中将所得油状残余物进行搅拌，然后对其进行过滤。用NH4OH对所得滤液进行碱化，然后用甲苯对其进行提取。对分离的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。用DIPE对所得残余物进行洗涤，然后在真空中进行干燥，从而得到14g中间体(2)；m.p.±130℃。
c)中间体(3) 的制备在5L反应烧瓶中，对中间体(2)(0.4mol)和N，N-二乙基乙胺(1.6mol)的苯(2400ml)混合物进行搅拌。将4-甲氧基苯甲酰氯(0.8mol)的苯(1000ml)溶液滴加加入其中(放热，温度升高)。将上述反应混合物温和地升温至回流温度，然后将其搅拌和回流过夜。对上述反应混合物进行冷却、过滤并且将滤液蒸发。将所得残余物溶于MIK中。用稀NaOH溶液对此溶液进行洗涤(2×)，然后用水(2×)对其进行洗涤。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂部分蒸发。所得浓缩液(±500mL)用酸水提取三次。用CHCl3将酸性水层提取一次。所得CHCl3层用酸性水提取三次。将所有的酸性水层合并，然后用DIPE将其洗涤一次。用稀NaOH溶液对所得水层进行碱化。所得水层用CHCl3提取两次。分离的有机层用水进行洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在CH3OH中对所得残余物进行结晶、将其滤出并且对其进行干燥，从而得到22g中间体(3)。
d)中间体(4) 的制备用吸附在活性碳上的钯(10％)(10g)作为催化剂，对中间体(3)(0.18mol)的甲醇(500ml)混合物进行氢化。在吸收氢气(1当量)之后，将催化剂滤出并且对滤液进行蒸发，从而得到62g中间体(4)。
实施例A2a)中间体(5) 的制备将溴(0.3mol)滴加加入到4-[[[(4-氟苯基)氨基]-硫代甲基]甲基氨基]-1-哌啶甲酸乙酯[104605-22-3](0.3mol)的四氯甲烷(600ml)混合物中。在室温下将上述反应混合物搅拌1小时，然后将其加热至回流温度。将上述反应混合物搅拌回流3小时(HBr气体逸出)。将上述混合物冷却。将溶剂(CCl4)倾倒出，从而得到101g中间体(5)(定量产率；用于下一反应步骤，不需要进行进一步纯化)。
b)中间体(6) 的制备将中间体(5)(0.3mol)的氢溴酸水溶液(48％)(800ml)混合物搅拌回流6小时，然后在室温下将其放置一个周末。将溶剂蒸发。在沸腾的2-丙醇中对上述所得残余物进行搅拌、将其冷却和将所得沉淀滤出并且对其进行干燥。将所得固体溶于水(600ml)中，用50％NaOH对其进行碱化，然后用二氯甲烷对其进行提取。对分离所得的有机层进行干燥、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱对所得残余物进行纯化(洗脱液1CH2Cl2/CH3OH 98/2，然后洗脱液2CHCl3/CH3OH/NH4OH 85/10/5)。对产品馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到31g(39％)中间体(6)。
实施例A3a)中间体(7) 的制备在66℃下，将4-(甲基氨基)-1-哌啶甲酸乙酯[73733-69-4](0.2mol)、2-(氯甲基)苯并噻唑[37859-43-1](0.22mol)和碳酸钠(0.4mol)的DMF(400ml)混合物搅拌过夜，然后将反应混合物倾倒入冰水中并且用二氯甲烷对其进行提取。将有机层分离、干燥、过滤并且将溶剂部分蒸发。通过柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1)对所得残余物进行纯化。对产品馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙醇中对上述得到的残余物进行结晶并且收集沉淀，从而得到32.5g(48.7％)中间体(7)；m.p.101.9℃。
b)中间体(8) .HCl的制备将中间体(7)(0.05mol)和氢氧化钾(0.5mol)的2-丙醇(350ml)混合物搅拌和回流5小时，然后将溶剂蒸发。将水加入到所得残余物中并且用二氯甲烷对所得混合物进行提取。将有机层分离、干燥、过滤并且将溶剂部分蒸发。将所得残余物溶于2-丙醇中，用HCl/2-丙醇对其进行酸化并且随后对所得盐酸盐(1∶2)进行收集，从而得到6.6g(38.4％)中间体(8)；m.p.205.0℃。
实施例A4a)中间体(9) .HBr的制备将4-[(氨基硫代甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯[294622-57-4](0.1mol)和2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮[51012-64-7](0.11mol)的乙醇(300ml)混合物搅拌和回流过夜。将溶剂蒸发。用DIPE对所得残余物进行洗涤，从而得到42.6g中间体(9)(定量产率；用于下一反应步骤，不需要进行进一步纯化)。
b)中间体(10) .HBr的制备将中间体(9)(0.1mol)的氢溴酸(48％)(200ml)混合物搅拌和回流30分钟，然后在搅拌的同时使其冷却和结晶出来。将沉淀滤出、用2-丙酮/DIPE洗涤、过滤并且对其进行干燥，从而得到33g中间体(10)；m.p.258℃。
实施例A5a)中间体(11) 的制备将溶于THF(50ml)中的4-(三氟甲氧基)苯胺(0.141mol)滴加加入到4-异硫氰酰基-1-哌啶甲酸乙酯[73733-70-7](0.15mol)的THF(200ml)溶液中并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到51.6g(93.5％)中间体(11)；m.p.133.2℃。
b)中间体(12) .HCl的制备在50℃下，将溴(0.05mol)滴加(慢)加入至中间体(11)(0.05mol)的氢溴酸水溶液(48％)(150ml)混合物中。将上述混合物升温至回流温度并且将其搅拌和回流6小时。在搅拌的同时对上述混合物进行冷却和结晶。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥。对滤液进行蒸发、将其吸收在水中、用NH4OH进行碱化并且用二氯甲烷对其进行提取。对所得有机层进行干燥、过滤并进行蒸发。将所得残余物溶于2-丙酮中并且在2-丙醇中将其转化为盐酸盐(1∶2)，从而得到1.8g(9.2％)中间体(12)；m.p.259℃。
实施例A6a)中间体(13) 的制备将一水合肼(0.1mol)滴加加入到4-异硫氰酰基-1-哌啶甲酸乙酯[73733-70-7](0.05mol)的THF(200ml)混合物中，在室温下将上述反应混合物搅拌过夜，然后将上述混合物搅拌和回流30分钟。在冷却之后，将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到8.8g(71.9％)中间体(13)。
b)中间体(14) 的制备将中间体(13)(0.1mol)和苯甲醛(0.1mol)的乙醇(200ml)混合物搅拌和回流过夜，然后将溶剂蒸发，从而得到33.5g(100％)中间体(14)。
c)中间体(15) 的制备将中间体(14)(0.1mol)和氯化铁水合物(1∶6)(0.36mol)的水(300ml)混合物搅拌和回流过周末并且将溶剂蒸发。用10％K2CO3溶液对所得残余物进行中和并且用二氯甲烷对所得混合物进行提取。将有机层分离、干燥、过滤和将溶剂蒸发，从而得到28.6g(86％)中间体(15)。
d)中间体(16) 的制备将中间体(15)(0.0255mol)的氢溴酸(48％)(100ml)混合物搅拌和回流30分钟，并且将溶剂蒸发。用NH4OH将所得残余物转化为游离碱并且用二氯甲烷对其进行提取。将有机层分离、干燥、过滤和将溶剂蒸发，从而得到6g(90.2％)中间体(16)。
实施例A7a)中间体(17) 的制备将1-异硫氰酰基-2-甲苯(0.185mol)的DIPE(100ml)溶液滴加加入到4-(甲基氨基)-1-哌啶甲酸乙酯[73733-69-4](0.185mol)的DIPE(200ml)溶液中。将上述反应混合物搅拌3小时。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到53.6g(86.5％)中间体(17)。
b)中间体(18) .HCl的制备将溴(0.165mol)滴加加入到在氢溴酸(48％)(272ml)的中间体(17)(0.16mol)中，在60℃下对其进行搅拌。将上述反应混合物加热至回流温度，然后将其搅拌和回流过夜。将溶剂蒸发。用50％NaOH对所得残余物进行处理并且用二氯甲烷对其进行提取。将有机层分离、干燥、过滤并且将溶剂蒸发。通过柱色谱在硅胶上(洗脱液CHCl3/CH3OH 95/5)对所得残余物进行纯化。对产品馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到30g产品。将部分游离碱(4.0g)溶于2-丙酮中并且用HCl/2-丙醇将其转化为盐酸盐(1∶2)。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到2.5g中间体(18)；m.p.295.5℃。
实施例A8a)中间体(19) 的制备在室温下，对N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-3-哌啶胺(pyridinamine)[63260-34-4]0.2mol)和N，N-二乙基乙胺(0.8mol)的苯(1200ml)混合物进行搅拌。将4-甲基苯甲酰氯(0.4mol)的苯(500ml)溶液滴加加入(轻微放热反应)其中，并且将所得反应混合物缓缓加热至回流温度。将上述混合物搅拌和回流12小时，然后对其进行冷却、过滤并且将滤液蒸发。将所得残余物溶于CHCl3中。所得有机溶液用10％NaOH水溶液洗涤3×、用水洗涤2×、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。将所得残余物溶于HCl溶液1/4中，然后将其搅拌片刻。用CHCl3将酸性混合物洗涤一次。所得CHCl3层用酸性水提取三次。将水层合并、用DIPE洗涤1×然后用20％ NaOH水溶液对其进行碱化。所得混合物用CHCl3提取三次。合并的有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发，从而得到61g产品。在2-丙醇中对部分上述产品(4g)进行重结晶、过滤和干燥，从而得到3g中间体(19)；m.p.147.2℃。
b)中间体(20) 的制备用吸附在活性碳上的钯(10％)(5g)作为催化剂，对中间体(19)(0.16mol)的甲醇(500ml)混合物进行氢化。在吸收氢气(1当量)之后，将催化剂滤出并且对滤液进行蒸发。在2-丙酮/DIPE 1/10中对上述残余物(47g)的一部分(5g)进行结晶、过滤和干燥，从而得到4g中间体(20)；m.p.137.2℃。
实施例A9a)中间体(21) .HBr的制备将4-[(氨基硫代甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯[294622-57-4](0.1mol)的氢溴酸(48％)(200ml)混合物搅拌和回流2小时。使上述混合物冷却至室温，由此得到结晶。将沉淀滤出、用DIPE洗涤并且进行干燥，从而得到15.1g(47％)中间体(21)。
b)中间体(22) .HBr的制备将中间体(21)(0.05mol)的乙醇(200ml)悬浮液加热至回流温度。在回流下，将3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(0.05mol)滴加加入其中(导致完全溶解)。将所得反应混合物搅拌和回流过夜。在搅拌的同时，使上述混合物冷却至室温。由此产生结晶，将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到17.6g(84.4％)中间体(22)；m.p.236.5℃。
B.化合物的制备实施例B1在100℃下，将中间体(4)(0.0066mol)、1，4-二氯-2-丁炔(0.0033mol)和碳酸钠(0.68g)的MIK(20ml)混合物搅拌过夜。用水(10ml)洗涤上述反应混合物并且对有机溶剂进行蒸发。通过HPLC，在Rromasil硅胶(200g，100_，5μm)(洗脱液CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH90/10)/CH3OH)上对所得残余物进行纯化。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到0.94g产品。对此产品进行干燥，从而得到0.492g化合物1。
实施例B2在室温下，将N-甲基-N-4-哌啶基-2-苯并噻唑胺(0.0005mol)和1，4-二异氰酰基丁烷(0.5当量)的二氯甲烷(5ml)混合物搅拌过夜。对期望的化合物进行分离并且通过柱色谱在硅胶上对其进行纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH梯度为100/0～90/10)。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到0.062g化合物2。
实施例B3在0℃下，对5-氟-N-甲基-N-4-哌啶基-2-苯并噻唑胺(0.01mol)和N，N-二乙基乙胺(0.012mol)的二氯甲烷(50ml)混合物进行搅拌。将辛二酰二氯(0.005mol)滴加加入其中并且使混合物升温至室温。继续搅拌过夜。将水加入其中并且用二氯甲烷对该混合物进行提取。对分离所得的有机层进行干燥、过滤并且将溶剂蒸发。在DIPE中对所得残余物进行搅拌、将其滤出并且对其进行干燥，从而得到1.67g(50％)化合物3。
实施例B4将1，3-二氢-1-甲基-3-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮(0.0005mol)的二氯甲烷(2ml)溶液与N，N-二乙基乙胺(0.0006mol)的二氯甲烷(1ml)溶液混合。通过滴加4，4’-氧代二苯磺酰氯(0.00025mol)的THF(1ml)溶液对上述混合物进行处理，在大气条件下将所得反应混合物搅拌过夜。对期望的化合物进行分离，通过高效液相色谱法在Kromasil Spherical未衍化硅胶(55g，60_，5μm；洗脱液CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 9/1)/CH3OH)上对其进行纯化。对期望馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到0.140g化合物4。
表F-1列出了根据一种上述实施例制备的化合物。其中，Co.No.表示化合物编号；Ex.表示实施例编号。
表F-1
化合物鉴定在反相HPLC上应用梯度洗脱，通过LC/MS对化合物进行鉴定。化合物根据它们的相对保留时间和它们的质子化分子离子峰MH+进行确定。HPLC梯度通过Waters Alliance HT 2790系统进行提供，柱温设定在40℃。从柱中流出的液流分别流入Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器和具有在正负离子化模式操作的电喷射离子化源的Waters-Micromass ZQ质谱仪。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行，流速为1.6ml/min。为了运行100％A至50％B和50％C6.5分钟、至100％B1分钟，100％B1分钟和用100％A再平衡1.5分钟的梯度条件，使用三种流动相(流动相A95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)。应用的注射体积为10μL。
质谱通过在1s内扫描100～1000而获得，使用的停留时间为0.1s。毛细管刺穿电压为3kV并且热源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化器气体。正离子化模式的锥形电压为10V，和负离子化模式的锥形电压为20V。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据获取。
表保留时间(RT，分钟)和MH+分子量
C.药理学实施例实施例C1神经元生存能力测定鸡脊神经后根神经节神经元的初级培养物如先前所述从胚胎期10天的White Leghorn鸡晶胚中解剖脊神经后根神经节(Skaper S.D.和Varon S.(1986)Brain Research 389，39-46)。对上述神经节进行胰蛋白酶化并且在含有0.6％葡萄糖和0.08％胰蛋白酶HBSS缓冲液中通过温和研磨将其分离。为了通过异化连接至培养塑料上将非神经元细胞除去，将神经节细胞混悬液稀释至2.5×105细胞/ml，并且以10ml/100mm盘将其播种在组织培养塑料盘上。2小时预沉积之后，对未连接的神经元进行收集并且将其再悬浮在含有10％FCS的Basal Eagle Medium中。为了除去细胞团块，使上述细胞悬浮液通过尼龙网眼(50μM)孔径。以5×104细胞/ml将神经元富集细胞悬浮液铺板到聚-L-鸟氨酸(100μg/ml)和昆布氨酸(1μg/ml)涂敷的多孔96板上。将化合物溶于二甲亚砜中并且在-20℃将其保存为母液。将NGF和化合物稀释在培养介质中并且在铺板之后立即将其加入到细胞中。在此试验介质中，二甲亚砜的最后浓度为0.1％。培养两天之后，用钙黄绿素-AM对神经元生存能力进行评价。
使用钙黄绿素-AM进行的神经元生存能力测定如先前所述，使用钙黄绿素AM进行神经元生存能力测定(Bozyczko-Coyne D.，McKenna B.W.，Connors T.J.和Neff N.T.(1993)Journal of Neuroscience Methods 50，205-216)。对于该测定，在PBS中将钙黄绿素-AM稀释至最终浓度(1μM)。对于各次试验，在使用之前才将等分钙黄绿素-AM(在DMSO中为1mg/ml，贮存在-20℃下)解冻。将介质从孔中除去并且替换为钙黄绿素-AM溶液。在37℃下，在湿润的CO2培养器中将测定板培养1小时。培养之后，在Cytofluor II中，在激发波长485nm和发射波长530nm下进行读数。各个板都具有没有神经营养因子加入的对照孔(0％存活)和具有10ng/ml NGF的孔(100％存活)。
欲进行试验的药物取自上述母液并且在10-5M～3×10-9M的最终浓度下进行试验。根据由此获得的剂量响应曲线，将pIC50值计算和评价如下分数1＝pIC50值＜6，分数2＝pIC50值为6～8，分数3＝pIC50值＞8。一些由此获得的结果综述在下表中。
D.组合物实施例以下制剂例证说明了根据本发明的适用于系统或者局部给药至动物和人目标的一般药物组合物。
在所有这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物或者其药学上可接受的加成盐。
实施例D.1涂膜片剂片剂芯的制备对A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物进行充分混合，并且在此之后，用十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的约200ml水溶液将其润湿。对上述湿润粉末混合物进行过筛、干燥和再次过筛。然后向其中加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。对上述全部物质进行充分混合并且将其压缩成片剂，得到10.000片剂，各自含有10mg活性成分。
涂敷向甲基纤维素(10g)的变性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纤维素(5g)的CH2Cl2(150ml)溶液。然后，向其中加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。将聚乙二醇(10g)熔化并且将其溶于二氯甲烷(75ml)中。将后述溶液加入到前述溶液中，然后向其中加入十八烷酸镁(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和浓着色剂悬浮液(30ml)，并且对上述物质进行均浆化。在涂敷装置上，将由此获得的混合物涂敷在片剂芯上。
权利要求
1.下式化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中n为1或者2；m表示0、1、2或者3；Z表示C、N或者O；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-122烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯并_唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、Ar5、氨基、单或者二取代的(C1-4烷基)-氨基-、羟基、卤素、多卤代C1-4烷氧基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；R3独立地表示羟基或者C1-4烷氧基-；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基、_二唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het2任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Het4表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het4任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中n表示1；m表示0、1或者2；特别是m表示0；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基、Het1、Ar2或者被任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar5和卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基-任选被卤素取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中n表示1或者2；m表示0、1、2或者3；Z表示CH2；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示以下的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯并_唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自以下的取代基所取代羰基、Ar5、氨基、单或者二取代(C1-4烷基)-氨基-、羟基、卤素、多卤代C1-4烷氧基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基羰基-和苯基；R3独立地表示羟基或者C1-4烷氧基-；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基、_二唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het2任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Het4表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het4任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中n表示1；m表示0；Z表示CH2；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar5和卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基-任选被卤素取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷氧基-所取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物，其中n表示1；m表示0；Z表示CH2；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基或者苯并咪唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、羟基或者卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、噻唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar2表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任选被卤素或者C1-4烷基-取代的苯基；Ar4表示任选被C1-4烷基-所取代的苯基。
6.根据权利要求1或者2的化合物，其中m表示0；Z表示CH2；n表示1；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者-X-表示如先前所定义的式(a)、(b)或者(c)的二价基团；其中-X1-表示C1-12烷基或者选自如先前关于式(I)化合物所定义的(d)或者(e)的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者如先前关于式(I)化合物所定义的式(g)二价基团；-X3-表示苯基或者选自如先前关于式(I)所定义的式(g)、(h)和(i)的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基或者苯并咪唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、羟基或者卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述Het1任选被卤素、Ar4或者多卤代C1-4烷氧基-所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任选被卤素或者C1-4烷基-取代的苯基；或者Ar4表示任选被C1-4烷基-所取代的苯基。
7.根据权利要求1或者4任一项的化合物，其中Ar2表示被卤素取代的苯基。8.如权利要求1所要求的化合物，其中所述化合物选自以下式(A)～(O)化合物
9.一种药物组合物，其中含有药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1～6任一项所述的化合物。
10.一种制备如权利要求4中所定义的药物组合物的方法，其特征在于，将药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1～6任一项所述的化合物充分混合。
11.用作药品的如权利要求1～6任一项所要求的化合物。
12.如权利要求1～6任一项所要求的化合物在制造治疗疼痛，特别是术后疼痛以及与神经元死亡相关的病理学的药物中的应用，所述与神经元死亡相关的病理学比如中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核麻痹、皮层基底节变性、脑血管痴呆病、多系统萎缩症、嗜银颗粒性痴呆、其它蛋白病和其它涉及神经变性过程的症状，例如与老年相关的黄斑变性、嗜眠发作、运动神经元疾病、朊病毒疾病、外创神经损伤和修复以及多发性脑硬化。
全文摘要
式(I”)化合物、其N－氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式。
文档编号A61P25/28GK1984910SQ200580023745
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月16日
发明者M·西克, G·S·M·迪尔斯, G·R·E·范洛门 申请人:詹森药业有限公司
神经营养蛋白，比如神经生长因子(NGF)、源于大脑的生长因子(BDNF)、神经营养因子3(NT3)和神经营养因子4(NT4)介导神经元的生存、分化、生长和死亡。它们连接两种结构不相关的细胞表面受体，原肌凝蛋白相关激酶(Trk)受体和p75神经营养蛋白受体(p75NTR)(Kaplan D.R.和Miller F.D.(2000)Current Opinion inNeurobiology 10，381-391)。通过激活上述两种类型的受体，神经营养蛋白介导正和负生存信号。NGF以高亲合性与TrkA结合，BDNF对TrkB具有高亲合性，NT-3优先与TrkC结合。将神经营养蛋白结合至Trk受体需要具有神经营养活性。P75NTR，TNF受体超家族中的一员，是要进行描述的第一类神经营养蛋白受体。它以类似的亲合性与所有的神经营养蛋白结合。P75NTR最初被描述为一种正TrkA活性调节剂。它们的共表达导致了NGF对TrkA受体亲合性的增加、NGF-介导的TrkA活化和配体特异性。P75NTR还可以自身产生信号和促进多种细胞类型的细胞死亡。Coulson E.J.，Reid K.和Bartlett P.F.(1999)Molecular Neurobiology 20，29-44)。
神经营养蛋白和可能的治疗意义神经营养蛋白在调节具体功能的存在、分化和维持中具有充分证实的作用，并且有时在覆盖神经元数目中具有充分证实的作用。在胚胎发育和成熟期期间，神经营养蛋白除了具有上述作用之外，日益增多的证据表明神经营养蛋白涉及神经元增塑性过程中。这些研究提出了几种可能的治疗学应用。已经表明，在多种神经变性疾病的体外和体内模型中，神经营养蛋白可以保护和挽救某些神经元组，所述神经变性疾病比如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、中分和末梢神经病变(Chao M.V.(2003)Nature ReviewsNeuroscience 4，299-309；Dawbarn D.和Allen S.J.(2003)Neuropathology&Applied Neurobiology 29，211-230)。
此外，近年来的累积证据表明，p75NTR在一些CNS主要病症(比如，中风、阿尔茨海默氏疾病、ALS、癫痫症、脊髓损伤(SCI)、多发性脑硬化(MS)、运动神经元病(MND)和其它神经变性疾病)中发生的神经元死亡中起着关键性作用(Park等人(2000)Journal ofNeuroscience 20，9096-9103；Oh等人(2000)Brain Research 853，174-185；Lowry等人(2001)Journal of Neuroscience Research 64，11-17；Sedel等人(1999)European Journal of Neuroscience 11，3904-3912；Dowling等人(1999)Neurology 53，1676-1682)，并且最近发现，NGF在疼痛，特别是手术后术后疼痛中起着重要作用(Zahn等人2004，TheJournal of Pain 5(3)；157-163)。基于上述原因，人们对增强神经营养蛋白活性的小分子或者与神经营养蛋白具有类似作用的小分子具有很大兴趣(Massa等人(2002)Journal of Molecular Neuroscience 19，107-111；Saragovi和Burgess(1999)Expert Opinion on TherapeuticPatents 9，737-751)。
试验证据源于鸡胚胎脊神经后根神经节(DRG)的末梢神经元被广泛用于神经营养因子以及其它具有神经营养活性的分子的体外表征中。鸡DRG神经元的存活可以通过不同的神经营养因子得到证实，比如神经生长因子(NGF)(Le vi-Montalcini R.和Angeletti P.U.(1968)Physiological Reviews 48，534-569)、源于大脑的神经营养因子(BardeY.A.等人(1982)EMBO Journal 1，549-553)和睫状神经营养因子(CNTF)(Barbin G.等人(1984)Journal of Neurochemistry 43，1468-1478)。具有神经营养活性的小分子(比如K-252a和CEP-1347)也证实了DRG神经元的存在(Borasio G.D.(1990)Neuroscience Letters108，207-212；Borasio G.D.等人(1998)Neuroreport 9，1435-1439)。作为神经营养蛋白的生物检测剂，在8～10天胚胎中分离的鸡胚胎分离DRG神经元的原始培养物已经在许多实验室中得到了成功应用。所述测定确定了化合物对DRG神经元的生存影响，并且其基于荧光Calcein-AM测定(He W.等人(2002)Bioorganic&Medicinal Chemistry10，3245-3255)。上述测定，将神经元的功能响应确定为生存的数量测度，会具有极少假阳性的优点。使用鸡DRG神经元原始培养物的HTS运动，使得具有神经营养活性的化合物(神经元生存者)得到了识别。经鉴定，最有效的化合物属于一系列“对称化合物”。
本发明涉及式(I)化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中n为0、1或者2；m表示0、1、2或者3；Z表示C、N或者O，特别是Z表示CH2；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者下式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自
的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯并_唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、Ar5、氨基、单或者二取代的(C1-4烷基)-氨基-、羟基、卤素、多卤代C1-4烷氧基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；R3独立地表示羟基或者C1-4烷氧基-；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基、_二唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het2任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Het4表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het4任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；
Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
本文先前使用的术语-氧代或者羰基是指与其连接的碳原子形成羰基部分的(＝O)；-卤素为氟、氯、溴和碘的统称；-C1-4烷基定义为具有1～4个碳原子的直链和支链饱和烃基，比如，例如为甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基和2，2-二甲基乙基等等；-C1-6烷基意指包括C1-4烷基及其具有6个碳原子的高级同系物，比如，例如为己基、1，2-二甲基丁基和2-甲基戊基等等；C1-4烷氧基定义为具有1～4个碳原子和1个氧原子的直链或者支链饱和烃基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基和2-甲基丙氧基等等。
在上述定义和下文中提及的杂环意指包括其所有可能的异构形式，例如，三唑基还包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；_二唑基包括1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基和1，3，4-_二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基。
此外，在上述定义和下文中提及的杂环可以通过任何适当的环碳原子或者杂原子连接在式(I)分子的剩余部分上。由此，例如，当杂环为咪唑基时，其可以为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；当它为噻唑基时，其可以为2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；当它为苯并噻唑基时，其可以为2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
如上文中记载的药学上可接受的酸加成盐意指包含式(I)化合物可以形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述酸加成盐可以通过用适当的酸处理碱形式而获得。适当的酸包括，例如，无机酸，比如氢卤酸(例如，氢氯酸或者氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等等；或者有机酸，比如，例如为乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、焦葡萄酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环已烷基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸等等。
如上文中所记载的药学上可接受的加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒碱加成盐形式。上述碱加成盐形式的实例为，例如，钠盐、钾盐、钙盐以及与药学上可接受的胺形成的盐，所述胺比如，例如为氨、烷基胺、N，N′-双苄基乙撑二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺、氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸)。
通过用适当的碱或者酸处理，上述盐形式可以可逆地转化为游离酸或者游离碱形式。
如上文中所应用的术语“加成盐”还包括式(I)化合物及其盐可以形成的溶剂化物。所述溶剂化物例如为水合物和醇化物等等。
在本文中应用的术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物可以具有的可能的各种异构以及构象形式。除非另作说明或者表明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学和构象异构形式的混合物，所述混合物包括基本分子结构的所有非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。式(I)化合物的所有立体化学异构形式(纯形式或者相互混合的混合物形式)都意图包括的本发明范围之内。
式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或者几个氮原子被氧化为N-氧化物的式(I)化合物。
本发明化合物的具体组由其中适用一种或者多种以下限定的式(I)化合物组成；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；n表示1；m表示0、1或者2；特别是m表示0；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、羰基、Ar5和卤素的取代基所取代；特别是R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自二氢吲哚基、苯并咪唑基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基-任选被卤素取代；特别是Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；特别是Ar1表示任选被卤素、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者Het3C1-4烷基-羰基-取代的苯基；特别是Ar2表示被卤素取代的苯基；和Ar3表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷氧基-所取代的苯基。
本发明有益的一组化合物涉及以下式(I′)化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中n表示1或者2；m表示0、1、2或者3；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示以下的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；
-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基 C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯并_唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自以下的取代基所取代羰基、Ar5、氨基、单或者二取代(C1-4烷基)-氨基-、羟基、卤素、多卤代C1-4烷氧基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基羰基-和苯基；R3独立地表示羟基或者C1-4烷氧基-；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基、_二唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het2任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Het4表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het4任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
本发明还涉及式(I′)化合物，其中适用一种或者多种以下限定n表示1；m表示0；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar5和卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基-任选被卤素取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷氧基-所取代的苯基。
本发明另一组式(I)化合物由其中适用一种或者多种以下限定的式(I)化合物组成；n表示1；m表示0；Z表示CH2；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基-、Ar5和卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基任选被卤素取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
根据本发明的另一重要组化合物为其中适用一种或者多种以下限定的式(I)或者式(I′)化合物n表示1；m表示0；对于式(I)化合物Z表示C，特别是CH2；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基或者苯并咪唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、羟基或者卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、噻唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar2表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任选被卤素或者C1-4烷基-取代的苯基；Ar4表示任选被C1-4烷基-所取代的苯基。
本发明还涉及式(I)或者(I′)重要化合物，其中m表示0；对于式(I)化合物Z表示C或N，特别是C，更特别是CH2；n表示1；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者-X-表示如上所定义的式(a)、(b)或者(c)的二价基团；其中-X1-表示C1-12烷基或者选自如上关于式(I)化合物所定义的(d)或者(e)的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者如以上关于式(I)化合物所定义的式(g)二价基团；-X3-表示苯基或者选自如以上关于式(I)所定义的式(g)、(h)和(i)的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基或者苯并咪唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、羟基或者卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述Het1任选被卤素、Ar4或者多卤代C1-4烷氧基-所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任选被卤素或者C1-4烷基-取代的苯基；或者
Ar4表示任选被C1-4烷基-所取代的苯基。
据此，本发明的目的是提供式(I”)化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自二氢吲哚基、苯并咪唑基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或噻二唑基的杂环。
Ar1表示任选被卤素、C1-4烷基-或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；特别是Ar2表示被卤素取代的苯基；Ar3表示任选被卤素、C1-4烷基-或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；在另外的实施方案中，本发明化合物由以下式(I)化合物组成，其中n表示1，m表示0，Z表示C(特别是CH2)和NR1R2取代基位于哌啶环N-原子的对位。优选所述NR1R2取代基由任选被卤素或者苯基取代的苯并噻唑基组成，或者R1和R2各自独立地表示氢、Het1、Ar2、C1-4烷基或者Ar1-羰基-，特别是R1或者R2表示氢、C1-4烷基或者甲基苯基羰基并且R2或者R1分别地表示吡啶基或者苯并噻唑基。
在进一步的实施方案中，本发明化合物选自根据式(A)～(O)的以下化合物
本发明的二聚化合物可以通过有机化学领域技术人员通常应用的和例如描述于“Introduction to organic chemistry”Streitweiser和Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.，第二版，New York中的数种标准合成方法中的任意一种方法进行合成。
通常，对其X表示C2-4炔基或者任选取代的C1-12烷基的那些化合物，所述二聚化合物可以通过在碱性条件下，使适当的仲胺(i)与烷基卤化物(方案1)发生亲核取代反应得到制备，比如，例如描述于“Introduction to organic chemistry”Streitweiser和Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.，第二版，New York，page 742-section24.6中的方法。
方案1 其中m、Z、X、R1、R2和R3如关于式(I)化合物所定义。
对于其中X表示式(a)二价基团的那些化合物，式(Iii)的脲衍生物可以通过使适当的仲胺与通式(ii)的异氰酸酯在本领域已知的条件下反应而得到制备，所述条件比如为，例如“Advanced OrganicChemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 802-section 6-17中所述的条件。
方案2 其中m、Z、X1、R1、R2和R3如关于式(I)化合物所定义。
对于其中X表示式(b)二价基团的那些化合物，式(Iiii)的酰胺衍生物可以通过使适当的仲胺与通式(iii)的酰基卤化物在本领域已知的条件下反应而得到制备，所述条件比如为，例如“Advanced OrganicChemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 370-section 0-54中所述的条件。另外，式(Iiii)的酰胺衍生物可以通过用通式(iv)的双酸酐在本领域已知的条件下对适当的仲胺进行酰基化而得到制备，所述条件比如为，例如“Advanced OrganicChemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 371-section 0-55中所述的条件，或者通过用通式(v)的酯在本领域已知的条件下对适当的仲胺进行酰基化而得到制备，所述条件比如为，例如“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 375-section 0-57中所述的条件。
其中X1如关于式(I)化合物所定义，和R’表示RiiRiiiN-。
通过在适当试剂(即偶联剂，比如，例如为N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基_六氟磷酸盐(PyBOP)或者O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU))存在下，使适当的仲胺与羧酸(xviii)反应，另一种式(v’)(参见方案3)的活性酯中间体可以得到制备，其在第一步骤中转化为活化形式的羧酸。该反应优选在另一种羟胺加合物存在下进行，所述羟胺加合物比如为羟基苯并三唑(HOBt)或者7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt)，从而防止由此获得的羧酰胺残基进行脱水。
方案3 其中m、Z、X2、R1、R2和R3如关于式(I)所定义，R’表示C1-4烷基，优选为乙基，并且其中卤素表示比如Cl、Br和I的卤素。
最后，其中X表示式(c)二价基团的式(Iiv)磺胺衍生物可以通过使适当的仲胺与通式(vi)的磺酰基卤化物(优选磺酰氯)在本领域已知的条件下发生亲核取代反应而得到制备，所述条件比如，例如“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley&Sons，Inc.，第三版，New York，page 445-section 0-119中所述的条件。
方案4 其中m、Z、X3、R1、R2和R3如关于式(I)化合物所定义，并且其中卤素表示例如Cl、Br和I的卤素，优选为Cl。
以上所使用的适当仲胺或者可以市场购买到或者在一种具体实施方案中，由4-哌啶酮或者4-氨基-哌啶进行制备，其中哌啶环上的N-原子通过保护基(比如，例如为甲氧基羰基、苄基或者三烷基甲硅烷基)进行保护。
对于其中R1或者R2表示噻唑基或者苯并噻唑基的那些式I化合物，所述仲胺根据反应方案5进行制备。在第一步骤中，通过在本领域已知的反应条件(参见以上方案2)下与式(viii)的异硫氰酸酯反应，可以将式(vii)的氨基哌啶转化为式(ix)的中间体。对于其中Rii表示氢的那些中间体，通过在适当的反应惰性有机溶剂(例如，低级烷醇，比如为甲醇、乙醇和2-丙醇等等)中使(ix)与适当的烷基卤化物(x)反应，对式(ix)的硫脲衍生物进行环化去硫化反应，式(I)化合物可以随后得到制备。对于其中Rii表示任选取代的苯基的那些式(ix)中间体，所述环化去硫化反应根据本领域已知的方法进行，比如，例如使用溴，在氢溴酸水溶液中进行。
随后，分别除去由此获得的式(xi)和(xi’)中间体中的保护基，从而得到在本发明二聚化合物合成中用作中间体的适当仲胺。式(xi，xi’)中保护基P的消除通常可以根据本领域已知的方法进行，比如，例如通过在酸性或者碱性水介质中水解而进行消除。
方案5 其中卤素表示比如为Cl、Br和I的卤素；R1如关于式(I)化合物所定义；Rii表示氢或者任选取代的苯基取代基；Riii和Riv各自独立地表示羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被卤素取代的C1-4烷氧基，其中Ar4如关于式(I)化合物所定义。
另外，适当的仲胺可以通过对哌啶酮(xii)与通式(xiii)的胺进行还原氨基化进行制备，从而得到式(xiv)的中间体。在本领域已知的条件(上述)下，用烷基卤化物(xv)或者酰基卤(xvi)对上述仲胺进行进一步取代，从而分别提供式(xvii)和(xvii)的中间体。随后，分别除去由此获得的中间体中的保护基，从而得到在本发明二聚化合物合成中用作中间体的适当仲胺。
另外，通过在本领域已知的反应条件(参见以上方案5)下与式(viii)的异硫氰酸酯反应，可以将式(xiv)的中间体转化为式(ix)的硫脲衍生物。随后对其进行环化去硫化反应(上述)和去保护(上述)，从而得到适当的仲胺。
方案6 其中卤素表示比如为Cl、Br和I的卤素；R1和R2如关于式(I)化合物所定义；Rii表示氢或者任选取代的苯基取代基；Rv表示羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被卤素取代的C1-4烷氧基，其中Ar4如关于式(I)化合物所定义。
使用上述任意一种合成方法合成式(I)化合物的其它实例提供于下文试验部分中。
当需要或者期望时，以下进一步步骤中的一步或者多步可以以任何次序进行(i)除去任何剩余的保护基；(ii)将式(I)化合物或者其受保护形式转化为其它式(I)化合物或者其受保护形式；(iii)将式(I)化合物或者其受保护形式转化成式(I)化合物的N-氧化物、盐、季胺或者溶剂化物或者其受保护形式；(iv)将式(I)化合物或者其受保护形式的N-氧化物、盐、季胺或者溶剂化物转化成式(I)化合物或者其受保护形式；(v)将式(I)化合物或者其受保护形式的N-氧化物、盐、季胺或者溶剂化物转化为式(I)化合物的其它N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或者溶剂化物或者其受保护形式；本领域技术人员应当理解，在上述方法中，中间体化合物的官能团可以或者可能需要通过保护基团进行保护。
需要进行保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适宜保护基包括三烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。氨基的适宜保护基包括叔丁氧羰基或者苄氧羰基。适宜的羧酸保护基包括C1-6烷基或者苄基酯。
所述官能团的保护和去保护可以在反应步骤进行之前或者之后进行。
保护基的使用完整描述于‘Protective Groups in OrganicChemistry’，edited by J W F McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第二版，T W Greene&P GM Wutz，Wiley Interscience(1991)中。
另外，通过本领域已知的方法，在适宜的溶剂(例如，2-丙酮、四氢呋喃或者二甲基甲酰胺)中使用CH3-I，式(I)化合物中的N-原子可以进行甲基化。
根据本领域熟知的官能团转化方法，式(I)化合物还可以进行相互转化，其中一些实例记载于上文中。
根据本领域熟知的将三价氮原子转化为其N-氧化物形式的方法，还可以将式(I)化合物转化为其相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过使式(I)原料与3-苯基-2-(苯磺酰基)氧代氮丙啶反应或者与适当的有机或无机过氧化物反应而得以进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或者碱土金属过氧化物(例如，过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，比如，例如为过氧苯甲酸或者卤素取代过氧苯甲酸(例如，3-氯苯甲过氧酸)、过氧链烷酸(例如，过氧乙酸)、烷基氢过氧化氢(例如，叔丁基过氧化氢)。适宜的溶剂为，例如水、低级烷醇(例如，乙醇等等)、烃类(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、卤代烃(例如，二氯甲烷)以及所述溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯立体化学异构形式可以通过应用本领域已知的方法得到制备。非对映异构体可以通过比如选择结晶和色谱技术的物理方法进行分离，例如逆流分配法和液相色谱法等等。
本发明中的一些式(I)化合物和一些中间体可以含有不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可以通过应用本领域已知的方法获得。例如，所述非对映异构体可以通过比如选择结晶或者色谱技术的物理方法进行分离，例如逆流分配法和液相色谱法等等。其对映异构体可以通过以下方法从外消旋混合物中获得首先用适宜的拆解试剂(比如，例如为手性酸)将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或者化合物的混合物；然后通过例如选择结晶或者色谱技术(例如，液相色谱法等等方法)对所述非对映体盐或者化合物进行物理分离；和最后将上述分离的非对映体盐或者化合物转化为相应的对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以由适当中间体和原料的纯立体化学异构形式获得，条件是所述插入反应存在立体特异性。
分离式(I)化合物和中间体光学异构形式的其它方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
一些在上文记载的反应过程中使用的中间体和原料是已知化合物，并且它们可以市场购买到或者可以通过本领域熟知的方法进行制备。
本发明化合物是有用的，因为它们具有药理学性质。因此，可以将它们用作药品，特别是治疗疼痛的药品，尤其是术后疼痛和与神经元死亡相关的病理学，比如中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核麻痹、皮层基底节变性、脑血管痴呆病、多系统萎缩症、嗜银颗粒性痴呆以及其它蛋白病(tauopathies)。其它涉及神经变性过程的症状为，例如与老年相关的黄斑变性、嗜眠发作、运动神经元疾病、朊病毒疾病、外创神经损伤和修复以及多发性脑硬化。
如下文试验部分所述，本发明化合物对p75介导的神经元死亡的神经营养活性已经在体外，在使用神经营养因子NGF作为内标确定化合物对鸡DRG神经元存活影响的测定中得到了证实。该测定法基于荧光钙黄绿素-AM测定并且将神经元的功能响应表达为存活的数量测度。
据此，本发明提供了用于治疗的式(I)化合物和它们药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式。更具体而言，用于神经变性介导的疾病的治疗或者预防中。在下文中，可以将式(I)化合物和它们药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式称为根据本发明的化合物。
考虑到根据本发明化合物的应用，在此提供了一种治疗患有神经变性疾病(比如，中风、阿尔茨海默氏病、ALS、癫痫症、SCI、MS、MND和如上所记载的其它神经变性疾病)的动物(例如，哺乳动物，包括人类)的方法，所述方法包括给药有效量的根据本发明的化合物。所述方法包括将有效量的根据本发明化合物系统或者局部给药至温血动物，包括人类。
由此，本发明的目的是提供用作药物的根据本发明的化合物。特别是，将根据本发明的化合物用于治疗与神经元死亡相关的病理学的药物制造中，所述与神经元死亡相关的病理学比如，例如为中风、阿尔茨海默氏病、ALS、癫痫症、SCI、MS、MND和其它如上所述的神经变性疾病。
在另一方面，本发明提供了根据本发明的化合物在制造用于治疗任何上述神经变性疾病或者适应症的药物中的用途。
达到治疗作用所需要的根据本发明化合物(在此也称为活性成分)的量，毫无疑问将随着具体化合物、给药途径、受者的年龄和状况以及进行治疗的具体病症或者疾病变化而变化。适宜的日剂量为0.001mg/kg～500mg/kg体重，特别是0.005mg/kg～100mg/kg体重。所述治疗方法还包括以每天1～4次服用的服法给药活性成分。
虽然可以将活性成分单独给药，但是优选使其成为药物组合物。据此，本发明还提供了包括根据本发明化合物以及药学上可接受的载体或者稀释剂的药物组合物。所述载体或者稀释剂必须是“可接受的”，其含义是与组合物中的其它成分相容并且对其受者无害。
本发明的药物组合物可以通过药物领域熟知的任何方法进行制备，例如，使用Gennaro等人Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述的那些方法(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，特别是Part 8Pharmaceutical preparations and their Manufacture)。治疗有效量的作为活性成分的碱形式或者加成盐形式的具体化合物可以与药学上可接受的载体合并形成完全混合物，取决于期望给药的制剂形式，该混合物可以为多种形式。可以合意地将这些药物组合物制成适宜的单位剂型，优选对于系统给药而言，比如为口服、经皮给药或者胃肠外给药；或者对于局部给药而言，比如经吸入、鼻喷雾、滴眼剂或者通过乳膏、凝胶或者洗发香波给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，例如在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液)的情况下，可以使用例如水、乙二醇、油和醇等等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂和崩解剂等等。因为便于给药，片剂和胶囊表示最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，所述载体通常包括无菌水，至少含有大部分无菌水，不过也可以包含其它成分，例如，溶解辅助剂。例如，可以制成可注射液剂，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以将其制成可注射混悬剂，在这种情况下可以使用适当的液体载体和助悬剂等等。在适宜于经皮给药的组合物中，所述载体任选含有渗透增强剂和/或适宜的可润湿剂，任选与较小比例的任何性质的适宜添加剂联合使用，所述添加剂不能对皮肤产生任何显著的有害作用。所述添加剂可以便于对皮肤的给药和/或可以有助于制备期望的组合物。这些组合物可以以多种方法给药，例如，作为透皮贴片、作为斑剂或者作为膏剂。作为局部应用的适宜组合物，可以提及所有通常用于局部给药药物的组合物，例如乳膏剂、凝胶剂、敷药、洗发香波、酊剂、糊剂、膏剂、油膏剂和粉剂等等。所述组合物可以通过气雾剂进行应用，例如，具有推进剂(比如氮气、二氧化碳、氟利昂)的气雾剂或者不具有推进剂的气雾剂(比如泵喷雾剂、滴剂、洗剂或者半固体(比如，可以通过药签应用的增稠组合物))。特别是，可以合意地应用比如油膏剂、乳膏剂、凝胶剂和膏剂等等的半固体组合物。
为了便于给药和剂量一致性，尤其有利的是将上述药物组合物配制成单位剂型。用于本发明说明书和权利要求书中的单位剂型是指适于用作单位剂量的物理分离单位，每个单位含有经计算能产生期望的治疗作用的预定量活性成分以及所需要的药物载体。上述单位剂型的实施例是片剂(包含刻痕片剂或者糖衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、纸囊剂、注射溶液或者悬浮液、一茶匙容量的制剂和一汤匙容量的制剂等等，及其隔离的多倍形式。
为了增强式(I)化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性，可以有利地使用α-、β-或者γ-环糊精或者它们的衍生物。并且，比如醇的共溶剂可以改善式(I)化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性。在含水组合物的制备中，本发明化合物的加成盐明显更适宜，这是因为它们具有增强的水溶性。
试验部分在下文中，术语‘RT’是指室温，‘MIK’是指4-甲基-2-戊酮，‘THF’是指四氢呋喃，‘DIPE’是指二异丙醚，‘DMSO’是指二甲亚砜。
A.中间体的制备实施例A1a)中间体(1) 的制备使用水分离器将1-(苯甲基)-4-哌啶酮(0.1mol)、3-哌啶胺(0.125mol)和4-甲基苯磺酸(催化量)的甲苯(150ml)混合物搅拌5小时。将溶剂蒸发。将所得残余物(油)溶于DIPE中、过滤并且将滤液蒸发，从而得到27g中间体(1)。
b)中间体(2) 的制备在乙醇(50ml)中对中间体(1)(0.1mol)进行搅拌。将四氢硼酸钠(0.1mol)加入其中并且将所得反应混合物升温至50℃。在反应完成之后，蒸发溶剂。在1N HCl(150ml)中将所得油状残余物进行搅拌，然后对其进行过滤。用NH4OH对所得滤液进行碱化，然后用甲苯对其进行提取。对分离的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。用DIPE对所得残余物进行洗涤，然后在真空中进行干燥，从而得到14g中间体(2)；m.p.±130℃。
c)中间体(3) 的制备在5L反应烧瓶中，对中间体(2)(0.4mol)和N，N-二乙基乙胺(1.6mol)的苯(2400ml)混合物进行搅拌。将4-甲氧基苯甲酰氯(0.8mol)的苯(1000ml)溶液滴加加入其中(放热，温度升高)。将上述反应混合物温和地升温至回流温度，然后将其搅拌和回流过夜。对上述反应混合物进行冷却、过滤并且将滤液蒸发。将所得残余物溶于MIK中。用稀NaOH溶液对此溶液进行洗涤(2×)，然后用水(2×)对其进行洗涤。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂部分蒸发。所得浓缩液(±500mL)用酸水提取三次。用CHCl3将酸性水层提取一次。所得CHCl3层用酸性水提取三次。将所有的酸性水层合并，然后用DIPE将其洗涤一次。用稀NaOH溶液对所得水层进行碱化。所得水层用CHCl3提取两次。分离的有机层用水进行洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在CH3OH中对所得残余物进行结晶、将其滤出并且对其进行干燥，从而得到22g中间体(3)。
d)中间体(4) 的制备用吸附在活性碳上的钯(10％)(10g)作为催化剂，对中间体(3)(0.18mol)的甲醇(500ml)混合物进行氢化。在吸收氢气(1当量)之后，将催化剂滤出并且对滤液进行蒸发，从而得到62g中间体(4)。
实施例A2a)中间体(5) 的制备将溴(0.3mol)滴加加入到4-[[[(4-氟苯基)氨基]-硫代甲基]甲基氨基]-1-哌啶甲酸乙酯[104605-22-3](0.3mol)的四氯甲烷(600ml)混合物中。在室温下将上述反应混合物搅拌1小时，然后将其加热至回流温度。将上述反应混合物搅拌回流3小时(HBr气体逸出)。将上述混合物冷却。将溶剂(CCl4)倾倒出，从而得到101g中间体(5)(定量产率；用于下一反应步骤，不需要进行进一步纯化)。
b)中间体(6) 的制备将中间体(5)(0.3mol)的氢溴酸水溶液(48％)(800ml)混合物搅拌回流6小时，然后在室温下将其放置一个周末。将溶剂蒸发。在沸腾的2-丙醇中对上述所得残余物进行搅拌、将其冷却和将所得沉淀滤出并且对其进行干燥。将所得固体溶于水(600ml)中，用50％NaOH对其进行碱化，然后用二氯甲烷对其进行提取。对分离所得的有机层进行干燥、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱对所得残余物进行纯化(洗脱液1CH2Cl2/CH3OH 98/2，然后洗脱液2CHCl3/CH3OH/NH4OH 85/10/5)。对产品馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到31g(39％)中间体(6)。
实施例A3a)中间体(7) 的制备在66℃下，将4-(甲基氨基)-1-哌啶甲酸乙酯[73733-69-4](0.2mol)、2-(氯甲基)苯并噻唑[37859-43-1](0.22mol)和碳酸钠(0.4mol)的DMF(400ml)混合物搅拌过夜，然后将反应混合物倾倒入冰水中并且用二氯甲烷对其进行提取。将有机层分离、干燥、过滤并且将溶剂部分蒸发。通过柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1)对所得残余物进行纯化。对产品馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙醇中对上述得到的残余物进行结晶并且收集沉淀，从而得到32.5g(48.7％)中间体(7)；m.p.101.9℃。
b)中间体(8) .HCl的制备将中间体(7)(0.05mol)和氢氧化钾(0.5mol)的2-丙醇(350ml)混合物搅拌和回流5小时，然后将溶剂蒸发。将水加入到所得残余物中并且用二氯甲烷对所得混合物进行提取。将有机层分离、干燥、过滤并且将溶剂部分蒸发。将所得残余物溶于2-丙醇中，用HCl/2-丙醇对其进行酸化并且随后对所得盐酸盐(1∶2)进行收集，从而得到6.6g(38.4％)中间体(8)；m.p.205.0℃。
实施例A4a)中间体(9) .HBr的制备将4-[(氨基硫代甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯[294622-57-4](0.1mol)和2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮[51012-64-7](0.11mol)的乙醇(300ml)混合物搅拌和回流过夜。将溶剂蒸发。用DIPE对所得残余物进行洗涤，从而得到42.6g中间体(9)(定量产率；用于下一反应步骤，不需要进行进一步纯化)。
b)中间体(10) .HBr的制备将中间体(9)(0.1mol)的氢溴酸(48％)(200ml)混合物搅拌和回流30分钟，然后在搅拌的同时使其冷却和结晶出来。将沉淀滤出、用2-丙酮/DIPE洗涤、过滤并且对其进行干燥，从而得到33g中间体(10)；m.p.258℃。
实施例A5a)中间体(11) 的制备将溶于THF(50ml)中的4-(三氟甲氧基)苯胺(0.141mol)滴加加入到4-异硫氰酰基-1-哌啶甲酸乙酯[73733-70-7](0.15mol)的THF(200ml)溶液中并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到51.6g(93.5％)中间体(11)；m.p.133.2℃。
b)中间体(12) .HCl的制备在50℃下，将溴(0.05mol)滴加(慢)加入至中间体(11)(0.05mol)的氢溴酸水溶液(48％)(150ml)混合物中。将上述混合物升温至回流温度并且将其搅拌和回流6小时。在搅拌的同时对上述混合物进行冷却和结晶。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥。对滤液进行蒸发、将其吸收在水中、用NH4OH进行碱化并且用二氯甲烷对其进行提取。对所得有机层进行干燥、过滤并进行蒸发。将所得残余物溶于2-丙酮中并且在2-丙醇中将其转化为盐酸盐(1∶2)，从而得到1.8g(9.2％)中间体(12)；m.p.259℃。
实施例A6a)中间体(13) 的制备将一水合肼(0.1mol)滴加加入到4-异硫氰酰基-1-哌啶甲酸乙酯[73733-70-7](0.05mol)的THF(200ml)混合物中，在室温下将上述反应混合物搅拌过夜，然后将上述混合物搅拌和回流30分钟。在冷却之后，将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到8.8g(71.9％)中间体(13)。
b)中间体(14) 的制备将中间体(13)(0.1mol)和苯甲醛(0.1mol)的乙醇(200ml)混合物搅拌和回流过夜，然后将溶剂蒸发，从而得到33.5g(100％)中间体(14)。
c)中间体(15) 的制备将中间体(14)(0.1mol)和氯化铁水合物(1∶6)(0.36mol)的水(300ml)混合物搅拌和回流过周末并且将溶剂蒸发。用10％K2CO3溶液对所得残余物进行中和并且用二氯甲烷对所得混合物进行提取。将有机层分离、干燥、过滤和将溶剂蒸发，从而得到28.6g(86％)中间体(15)。
d)中间体(16) 的制备将中间体(15)(0.0255mol)的氢溴酸(48％)(100ml)混合物搅拌和回流30分钟，并且将溶剂蒸发。用NH4OH将所得残余物转化为游离碱并且用二氯甲烷对其进行提取。将有机层分离、干燥、过滤和将溶剂蒸发，从而得到6g(90.2％)中间体(16)。
实施例A7a)中间体(17) 的制备将1-异硫氰酰基-2-甲苯(0.185mol)的DIPE(100ml)溶液滴加加入到4-(甲基氨基)-1-哌啶甲酸乙酯[73733-69-4](0.185mol)的DIPE(200ml)溶液中。将上述反应混合物搅拌3小时。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到53.6g(86.5％)中间体(17)。
b)中间体(18) .HCl的制备将溴(0.165mol)滴加加入到在氢溴酸(48％)(272ml)的中间体(17)(0.16mol)中，在60℃下对其进行搅拌。将上述反应混合物加热至回流温度，然后将其搅拌和回流过夜。将溶剂蒸发。用50％NaOH对所得残余物进行处理并且用二氯甲烷对其进行提取。将有机层分离、干燥、过滤并且将溶剂蒸发。通过柱色谱在硅胶上(洗脱液CHCl3/CH3OH 95/5)对所得残余物进行纯化。对产品馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到30g产品。将部分游离碱(4.0g)溶于2-丙酮中并且用HCl/2-丙醇将其转化为盐酸盐(1∶2)。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到2.5g中间体(18)；m.p.295.5℃。
实施例A8a)中间体(19) 的制备在室温下，对N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-3-哌啶胺(pyridinamine)[63260-34-4]0.2mol)和N，N-二乙基乙胺(0.8mol)的苯(1200ml)混合物进行搅拌。将4-甲基苯甲酰氯(0.4mol)的苯(500ml)溶液滴加加入(轻微放热反应)其中，并且将所得反应混合物缓缓加热至回流温度。将上述混合物搅拌和回流12小时，然后对其进行冷却、过滤并且将滤液蒸发。将所得残余物溶于CHCl3中。所得有机溶液用10％NaOH水溶液洗涤3×、用水洗涤2×、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。将所得残余物溶于HCl溶液1/4中，然后将其搅拌片刻。用CHCl3将酸性混合物洗涤一次。所得CHCl3层用酸性水提取三次。将水层合并、用DIPE洗涤1×然后用20％ NaOH水溶液对其进行碱化。所得混合物用CHCl3提取三次。合并的有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发，从而得到61g产品。在2-丙醇中对部分上述产品(4g)进行重结晶、过滤和干燥，从而得到3g中间体(19)；m.p.147.2℃。
b)中间体(20) 的制备用吸附在活性碳上的钯(10％)(5g)作为催化剂，对中间体(19)(0.16mol)的甲醇(500ml)混合物进行氢化。在吸收氢气(1当量)之后，将催化剂滤出并且对滤液进行蒸发。在2-丙酮/DIPE 1/10中对上述残余物(47g)的一部分(5g)进行结晶、过滤和干燥，从而得到4g中间体(20)；m.p.137.2℃。
实施例A9a)中间体(21) .HBr的制备将4-[(氨基硫代甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯[294622-57-4](0.1mol)的氢溴酸(48％)(200ml)混合物搅拌和回流2小时。使上述混合物冷却至室温，由此得到结晶。将沉淀滤出、用DIPE洗涤并且进行干燥，从而得到15.1g(47％)中间体(21)。
b)中间体(22) .HBr的制备将中间体(21)(0.05mol)的乙醇(200ml)悬浮液加热至回流温度。在回流下，将3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(0.05mol)滴加加入其中(导致完全溶解)。将所得反应混合物搅拌和回流过夜。在搅拌的同时，使上述混合物冷却至室温。由此产生结晶，将所得沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到17.6g(84.4％)中间体(22)；m.p.236.5℃。
B.化合物的制备实施例B1在100℃下，将中间体(4)(0.0066mol)、1，4-二氯-2-丁炔(0.0033mol)和碳酸钠(0.68g)的MIK(20ml)混合物搅拌过夜。用水(10ml)洗涤上述反应混合物并且对有机溶剂进行蒸发。通过HPLC，在Rromasil硅胶(200g，100_，5μm)(洗脱液CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH90/10)/CH3OH)上对所得残余物进行纯化。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到0.94g产品。对此产品进行干燥，从而得到0.492g化合物1。
实施例B2在室温下，将N-甲基-N-4-哌啶基-2-苯并噻唑胺(0.0005mol)和1，4-二异氰酰基丁烷(0.5当量)的二氯甲烷(5ml)混合物搅拌过夜。对期望的化合物进行分离并且通过柱色谱在硅胶上对其进行纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH梯度为100/0～90/10)。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到0.062g化合物2。
实施例B3在0℃下，对5-氟-N-甲基-N-4-哌啶基-2-苯并噻唑胺(0.01mol)和N，N-二乙基乙胺(0.012mol)的二氯甲烷(50ml)混合物进行搅拌。将辛二酰二氯(0.005mol)滴加加入其中并且使混合物升温至室温。继续搅拌过夜。将水加入其中并且用二氯甲烷对该混合物进行提取。对分离所得的有机层进行干燥、过滤并且将溶剂蒸发。在DIPE中对所得残余物进行搅拌、将其滤出并且对其进行干燥，从而得到1.67g(50％)化合物3。
实施例B4将1，3-二氢-1-甲基-3-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮(0.0005mol)的二氯甲烷(2ml)溶液与N，N-二乙基乙胺(0.0006mol)的二氯甲烷(1ml)溶液混合。通过滴加4，4’-氧代二苯磺酰氯(0.00025mol)的THF(1ml)溶液对上述混合物进行处理，在大气条件下将所得反应混合物搅拌过夜。对期望的化合物进行分离，通过高效液相色谱法在Kromasil Spherical未衍化硅胶(55g，60_，5μm；洗脱液CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 9/1)/CH3OH)上对其进行纯化。对期望馏分进行收集并且将溶剂蒸发，从而得到0.140g化合物4。
表F-1列出了根据一种上述实施例制备的化合物。其中，Co.No.表示化合物编号；Ex.表示实施例编号。
表F-1
化合物鉴定在反相HPLC上应用梯度洗脱，通过LC/MS对化合物进行鉴定。化合物根据它们的相对保留时间和它们的质子化分子离子峰MH+进行确定。HPLC梯度通过Waters Alliance HT 2790系统进行提供，柱温设定在40℃。从柱中流出的液流分别流入Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器和具有在正负离子化模式操作的电喷射离子化源的Waters-Micromass ZQ质谱仪。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行，流速为1.6ml/min。为了运行100％A至50％B和50％C6.5分钟、至100％B1分钟，100％B1分钟和用100％A再平衡1.5分钟的梯度条件，使用三种流动相(流动相A95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)。应用的注射体积为10μL。
质谱通过在1s内扫描100～1000而获得，使用的停留时间为0.1s。毛细管刺穿电压为3kV并且热源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化器气体。正离子化模式的锥形电压为10V，和负离子化模式的锥形电压为20V。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据获取。
表保留时间(RT，分钟)和MH+分子量
C.药理学实施例实施例C1神经元生存能力测定鸡脊神经后根神经节神经元的初级培养物如先前所述从胚胎期10天的White Leghorn鸡晶胚中解剖脊神经后根神经节(Skaper S.D.和Varon S.(1986)Brain Research 389，39-46)。对上述神经节进行胰蛋白酶化并且在含有0.6％葡萄糖和0.08％胰蛋白酶HBSS缓冲液中通过温和研磨将其分离。为了通过异化连接至培养塑料上将非神经元细胞除去，将神经节细胞混悬液稀释至2.5×105细胞/ml，并且以10ml/100mm盘将其播种在组织培养塑料盘上。2小时预沉积之后，对未连接的神经元进行收集并且将其再悬浮在含有10％FCS的Basal Eagle Medium中。为了除去细胞团块，使上述细胞悬浮液通过尼龙网眼(50μM)孔径。以5×104细胞/ml将神经元富集细胞悬浮液铺板到聚-L-鸟氨酸(100μg/ml)和昆布氨酸(1μg/ml)涂敷的多孔96板上。将化合物溶于二甲亚砜中并且在-20℃将其保存为母液。将NGF和化合物稀释在培养介质中并且在铺板之后立即将其加入到细胞中。在此试验介质中，二甲亚砜的最后浓度为0.1％。培养两天之后，用钙黄绿素-AM对神经元生存能力进行评价。
使用钙黄绿素-AM进行的神经元生存能力测定如先前所述，使用钙黄绿素AM进行神经元生存能力测定(Bozyczko-Coyne D.，McKenna B.W.，Connors T.J.和Neff N.T.(1993)Journal of Neuroscience Methods 50，205-216)。对于该测定，在PBS中将钙黄绿素-AM稀释至最终浓度(1μM)。对于各次试验，在使用之前才将等分钙黄绿素-AM(在DMSO中为1mg/ml，贮存在-20℃下)解冻。将介质从孔中除去并且替换为钙黄绿素-AM溶液。在37℃下，在湿润的CO2培养器中将测定板培养1小时。培养之后，在Cytofluor II中，在激发波长485nm和发射波长530nm下进行读数。各个板都具有没有神经营养因子加入的对照孔(0％存活)和具有10ng/ml NGF的孔(100％存活)。
欲进行试验的药物取自上述母液并且在10-5M～3×10-9M的最终浓度下进行试验。根据由此获得的剂量响应曲线，将pIC50值计算和评价如下分数1＝pIC50值＜6，分数2＝pIC50值为6～8，分数3＝pIC50值＞8。一些由此获得的结果综述在下表中。
D.组合物实施例以下制剂例证说明了根据本发明的适用于系统或者局部给药至动物和人目标的一般药物组合物。
在所有这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物或者其药学上可接受的加成盐。
实施例D.1涂膜片剂片剂芯的制备对A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物进行充分混合，并且在此之后，用十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的约200ml水溶液将其润湿。对上述湿润粉末混合物进行过筛、干燥和再次过筛。然后向其中加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。对上述全部物质进行充分混合并且将其压缩成片剂，得到10.000片剂，各自含有10mg活性成分。
涂敷向甲基纤维素(10g)的变性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纤维素(5g)的CH2Cl2(150ml)溶液。然后，向其中加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。将聚乙二醇(10g)熔化并且将其溶于二氯甲烷(75ml)中。将后述溶液加入到前述溶液中，然后向其中加入十八烷酸镁(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和浓着色剂悬浮液(30ml)，并且对上述物质进行均浆化。在涂敷装置上，将由此获得的混合物涂敷在片剂芯上。
权利要求
1.下式化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中n为1或者2；m表示0、1、2或者3；Z表示C、N或者O；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-122烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯并_唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、Ar5、氨基、单或者二取代的(C1-4烷基)-氨基-、羟基、卤素、多卤代C1-4烷氧基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；R3独立地表示羟基或者C1-4烷氧基-；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基、_二唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het2任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Het4表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het4任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中n表示1；m表示0、1或者2；特别是m表示0；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基、Het1、Ar2或者被任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar5和卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基-任选被卤素取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中n表示1或者2；m表示0、1、2或者3；Z表示CH2；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者X表示以下的二价基团 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者选自 的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二价基团；-X3-表示苯基或者选自 的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯并_唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自以下的取代基所取代羰基、Ar5、氨基、单或者二取代(C1-4烷基)-氨基-、羟基、卤素、多卤代C1-4烷氧基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基羰基-和苯基；R3独立地表示羟基或者C1-4烷氧基-；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基、_二唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯并异_唑基、苯并_唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het2任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被卤素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Het4表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het4任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、卤素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特别是Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷基氧基-所取代的苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中n表示1；m表示0；Z表示CH2；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被任选被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基或者氧代二唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羟基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar5和卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯并异_唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基-任选被卤素取代；Het2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的杂环；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一个、两个或者三个卤素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任选被C1-4烷氧基-或者C3-6环烷氧基-所取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物，其中n表示1；m表示0；Z表示CH2；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基或者苯并咪唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、羟基或者卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、噻唑基或者噻二唑基的杂环，其中所述Het1任选被一个或者可能为两个或者更多个选自卤素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-和被卤素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar2表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任选被卤素或者C1-4烷基-取代的苯基；Ar4表示任选被C1-4烷基-所取代的苯基。
6.根据权利要求1或者2的化合物，其中m表示0；Z表示CH2；n表示1；-X-表示C2-4炔基、任选被羟基取代的C1-12烷基或者-X-表示如先前所定义的式(a)、(b)或者(c)的二价基团；其中-X1-表示C1-12烷基或者选自如先前关于式(I)化合物所定义的(d)或者(e)的二价基团；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者如先前关于式(I)化合物所定义的式(g)二价基团；-X3-表示苯基或者选自如先前关于式(I)所定义的式(g)、(h)和(i)的二价基团；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基或者R1和R2与连接它们的氮原子合起来形成选自吲哚基、二氢吲哚基或者苯并咪唑基的杂环，其中所述杂环任选被一个或者可能为两个或者更多个选自羰基、羟基或者卤素的取代基所取代；Het1表示选自吡啶基、二氢吲哚基或者苯并噻唑基的杂环，其中所述Het1任选被卤素、Ar4或者多卤代C1-4烷氧基-所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任选被卤素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任选被卤素或者C1-4烷基-取代的苯基；或者Ar4表示任选被C1-4烷基-所取代的苯基。
7.根据权利要求1或者4任一项的化合物，其中Ar2表示被卤素取代的苯基。8.如权利要求1所要求的化合物，其中所述化合物选自以下式(A)～(O)化合物
9.一种药物组合物，其中含有药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1～6任一项所述的化合物。
10.一种制备如权利要求4中所定义的药物组合物的方法，其特征在于，将药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1～6任一项所述的化合物充分混合。
11.用作药品的如权利要求1～6任一项所要求的化合物。
12.如权利要求1～6任一项所要求的化合物在制造治疗疼痛，特别是术后疼痛以及与神经元死亡相关的病理学的药物中的应用，所述与神经元死亡相关的病理学比如中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核麻痹、皮层基底节变性、脑血管痴呆病、多系统萎缩症、嗜银颗粒性痴呆、其它蛋白病和其它涉及神经变性过程的症状，例如与老年相关的黄斑变性、嗜眠发作、运动神经元疾病、朊病毒疾病、外创神经损伤和修复以及多发性脑硬化。
全文摘要
式(I”)化合物、其N－氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式。
文档编号A61P25/28GK1984910SQ200580023745
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月16日
发明者M·西克, G·S·M·迪尔斯, G·R·E·范洛门 申请人:詹森药业有限公司
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