噻吩并吡啶衍生物、其制备方法以及其用途的制作方法
专利名称：噻吩并吡啶衍生物、其制备方法以及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗炎活性、骨吸收-抑制活性、免疫细胞因子产生-抑制活性等的新颖的噻吩并吡啶衍生物，其可以用作药剂如用于预防或者治疗关节炎如类风湿性关节炎等的药剂，其制备方法以及其用途。
背景技术：
关节炎为关节的炎性疾病，其包括，作为主要疾病的风湿样的关节炎以及与关节中的炎症有关的其相关疾病。
具体地，风湿样的关节炎也称为类风湿性关节炎，其为慢性多关节炎，具有作为主要损伤的关节内囊层中的滑膜中的炎性变化。关节炎如风湿样的关节炎等等是渐进性的，显示关节疾病如关节的变形、手足抽搐等等并且没有进行有效的治疗严重的时候，通常导致严重的躯体残障。
作为这些关节炎的常规治疗，类固醇类如肾上腺皮质激素等等(例如，可的松等)，非甾体抗炎剂(例如，阿斯匹林、吡罗昔康、吲引哚美辛等)，金化合物(例如，硫代苹果酸金等)，抗风湿药(例如，氯喹制剂、D-青霉胺等)，治痛风药(例如，秋水仙素等)，免疫抑制剂(例如，环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、左旋咪唑等)等等已经用于药物治疗。但是这些药剂中的一些已经显示严重的副作用的问题，或者难以长期使用、不足的效果，或者对已经发展的关节炎无效等。
用作类风湿性关节炎的抗炎剂或者治疗剂的噻吩并吡啶衍生物已经在WO 01/64685等中进行了报道。
发明内容
在关节炎等的临床病例中，仍然需要更优良的预防或者治疗关节炎的药剂。
考虑到上述情形，本发明者进行了深入的研究，并且发现由下式(I)表示的噻吩并吡啶衍生物基于其特定的化学结构具有强效的抗炎活性，具体地，治疗风湿病的活性，并且可用作关节破坏抑制剂，并且由于具有直接作用于骨的优良的骨吸收抑制活性可用作骨吸收抑制剂，并且进一步作为免疫抑制剂，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及[1]式(I)表示的化合物 其中R为氢原子或者C1-4烷基并且X为CH2、O或者S(下文中简单地称为化合物(I))或其盐，[2]3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其盐，3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其盐，或者3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，或其盐，[3]上述[1]的化合物的前药，[4]一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括裂解下式表示的光学活性化合物或其盐的氨基-保护基
其中Ra为任选具有取代基的芳基，Rb为任选具有取代基的烷基或者不同于Ra的任选具有取代基的芳基，并且其他的符号如上定义，[5]上述[4]的制备方法，其中Ra为任选具有取代基的苯基，Rb为任选具有取代基的烷基或者不同于Ra的任选具有取代基的苯基，[6]一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X为CH2、O或者S并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括水解下式表示的光学活性化合物或其盐 其中Rc为具有光学活性不对称碳的酯基，并且其他的符号如上定义，[7]一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，Rd为具有光学活性不对称碳的酯化的或者酰胺化的羧基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括将下式表示的化合物或其盐
其中R如上定义并且Q为离去基或者下式表示的基团 其中X如上定义，与具有光学活性不对称碳的胺化合物或者具有光学活性不对称碳的醇化合物，或其盐反应，得到非对映异构体混合物或其盐，光学拆分所述的非对映异构体混合物或其盐，并且当Q为离去基的时候，进一步与下式表示的化合物或其盐反应 其中X如上定义，[8]一种药剂，包括上述[1]化合物或者其前药，[9]上述[8]的药剂，其为T细胞分化调节剂，[10]上述[8]的药剂，其为预防或者治疗炎性疾病的药剂，[11]上述[8]的药剂，其为预防或者治疗免疫疾病的药剂，[12]上述[8]的药剂，其为预防或者治疗类风湿性关节炎的药剂，[13]一种预防或者治疗类风湿性关节炎的方法，所述的方法包括对哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或者其前药，并且[14]上述[1]的化合物或者其前药在制备用于预防或者治疗类风湿性关节炎的药剂中的用途。
进一步地，本发明还涉及[15]下式表示的化合物或其盐
其中R为氢原子或者C1-4烷基，Ra’为任选具有取代基的芳基，Rb’为任选具有取代基的烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，[16]下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X’为O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，以及[17]下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X’为O或者S，并且L为C1-4烷基。
本发明的最佳实施方式在本说明书中描述的化合物的各符号的定义解释如下。
在上述各式中，R为氢原子或者C1-4烷基(甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)。作为R，C1-4烷基如甲基等等是优选的。
在上述各式中，X为CH2、O或者S。
在上述各式中，X’为O或者S。
在上述各式中，*显示光学活性不对称碳的位置。在本说明书的描述中，“光学活性的化合物”等中的“光学活性”指包含至少一个光学活性不对称碳，并且通常用来表示与“具有光学活性不对称碳”相同的含义。
在上述各式中，作为当Q为“离去基”的时候的“离去基”，例如，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基等，等)，任选地被卤代的烷基磺酰氧基(例如，任选地被卤代的C1-6烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，三氯甲烷磺酰氧基等，等)，任选地被取代的芳基磺酰氧基(例如，任选地被取代的苯磺酰氧基如p-甲苯磺酰氧基，苯磺酰氧基等等)等等可以提及，优选卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)。
在上述各式中，作为针对Ra和/或Rb的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”，例如，C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等)可以提及，优选苯基，1-萘基等，更优选地苯基。
作为针对Ra和/或Rb的“任选具有取代基的芳基”的“取代基”，1～3个选自下述基团的取代基(1)卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；(2)硝基；(3)氰基；(4)任选地具有1～3个卤原子的C1-6烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等)；(5)C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等)；(6)羟基；(7)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等)；(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基等)；(9)巯基；(10)任选地具有1～3个卤原子的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等)；(11)C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基等)；(12)氨基；(13)单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)；(14)单-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等)；
(15)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)；(16)二-C6-14芳基氨基(例如，二苯基氨基等)；(17)甲酰基；(18)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)；(19)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基等)；(20)羧基；(21)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基等)；(22)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)；(23)氨基甲酰基；(24)硫代氨基甲酰基；(25)单-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等)；(26)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等)；(27)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基等)；(28)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基等)；(29)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘基磺酰基等)；(30)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基等)；(31)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基，1-萘基亚磺酰基，2-萘基亚磺酰基等)；(32)甲酰基氨基；(33)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基等)；(34)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基，萘甲酰基氨基等)；(35)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基，丁氧基羰基氨基等)；(36)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基等)；(37)C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基，2-萘基磺酰基氨基，1-萘基磺酰基氨基等)；
(38)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基等)；(39)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基，萘基羰氧基等)；(40)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，丙氧基羰氧基，丁氧基羰氧基等)，(41)单-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基，乙基氨基甲酰氧基等)；(42)二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，二甲基氨基甲酰氧基，二乙基氨基甲酰氧基等)；(43)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基，萘基氨基甲酰氧基等)；(44)5至7-员饱和的环状的氨基，任选地包含一个氮原子并且除了碳原子以外，包含1或者2种1～4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、硫吗啉代、六氢氮杂-1-基等)；(45)5-至10-员芳香杂环基，除了碳原子以外，包含1或者2种1～4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等)；(46)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等)等。
作为针对Rb的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)可以提及，并且作为“取代基”，1～3个类似于上述“任选具有取代基的芳基”中的那些取代基可以提及。优选地，Rb为C1-6烷基(例如，甲基等)。
在上述各式中，作为针对Ra’的“任选具有取代基的芳基”，例如，类似于针对用于定义Ra和/或Rb的上述“任选具有取代基的芳基”例示的那些基团可以提及，优选C6-14芳基(例如，苯基等)。
在上述各式中，作为针对Rb’的“任选具有取代基的烷基”，例如，类似于上述针对用于定义Rb的“任选具有取代基的烷基”例示的那些基团可以提及，优选C1-6烷基(例如，甲基等)。
在上述各式中，Rc为具有光学活性不对称碳的酯基。具体地，Rc为具有光学活性不对称碳的酯基，其可以用由式Re-OH表示的具有光学活性不对称碳的醇化合物酯化羧基制备得到。
这里，作为由Re-OH表示的“具有光学活性不对称碳的醇化合物”，例如，(R)-(+)-1-苯基乙醇、(S)-(-)-1-苯基乙醇、(R)-(+)-甲基乳酸酯、(S)-(-)-甲基乳酸酯、(S)-(+)-甲基扁桃酸酯、(R)-(-)-甲基扁桃酸酯、(S)-(+)-苄基扁桃酸酯、(R)-(-)-苄基扁桃酸酯、D-(-)-甲基酒石酸酯、L-(+)-甲基酒石酸酯、D-(-)-泛内酯(pantolactone)、L-(+)-泛内酯、(S)-(+)-1-苯基-1，2-乙烷二醇-2-甲苯磺酸酯、(R)-(+)-2-溴-α-甲基苄基醇、L-(-)-二甲基苹果酸酯、D-(+)-二甲基苹果酸酯、(R)-乙基2-羟基-4-苯基丁酸酯等等优选地使用，并且能够使用任何种类的化合物，只要其为具有光学活性不对称碳的醇化合物。
例如，如下述步骤10中所描述，这些具有光学活性不对称碳的醇与羧酸化合物(VI)反应得到具有具有光学活性不对称碳Rc的酯基的化合物(XII)。
在上述各式中，针对Rd的“具有光学活性不对称碳的酯化的或者酰胺化的羧基”，作为“具有光学活性不对称碳的酰胺化的羧基”，例如，通过利用具有光学活性不对称碳的胺化合物如(S)-(-)-α-甲基苄基胺、(R)-(+)-α-甲基苄基胺、(S)-α-甲基-4-硝基苄基胺、(R)-α-甲基-4-硝基苄基胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺等酰胺化羧基形成的基团，等等可以提及。
此外，作为针对Rd的“具有光学活性不对称碳的酯化的羧基”，例如，可以提及利用解释为上述Re-OH的具有光学活性不对称碳的醇化合物酯化羧基形成的基团等等。
在下述步骤1、2和4中，作为针对L的“低级烷基”，例如，类似于用于定义R的针对上述“C1-4烷基”例示的那些基团可以提及。
化合物(I)的制备方法说明如下。
上述化合物(I)可以例如下述流程制备得到。即，
其中各符号如上定义。
步骤1在该步骤中，化合物(II)与化合物(III)反应得到化合物(IV)。
该反应根据常规的方法在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。作为碱，例如，碱金属盐如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾等；胺如吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物如氢化钾、氢化钠等；碱金属烷氧化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，等等可以提及。
碱的用量优选地为1～5摩尔当量，相对于化合物(II)。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
反应温度通常地为-50～150℃，优选地-10～100℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
步骤2在该步骤中，水解化合物(IV)的酯部分得到羧酸化合物(V)。
该反应通常地为在酸存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为酸，例如，无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、有机酸如乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等、磺酸如甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等等等可以提及。酸的用量通常地为0.1～200摩尔当量，优选地1～100摩尔当量，相对于化合物(IV)。酸可以用作溶剂，其两种或者多种可以以适当的比率组合使用。
反应温度通常地为-10～200℃，优选地0～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲氧基乙醇等；醚如二烷、二甲氧基乙烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
或者地，该反应可以在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为碱，例如，碱金属盐如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾等等可以提及。碱的用量为0.1～100摩尔当量，优选地1～20摩尔当量，相对于化合物(IV)。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
反应温度通常地为-10～150℃，优选地0～110℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
步骤3在该步骤中，羧酸化合物(V)与氨缩合得到化合物(I)。
该反应通过下述方法进行，例如，包括利用缩合剂直接缩合化合物(V)与氨的方法，或者包括将化合物(V)的活性衍生物与氨反应的方法等。
作为缩合剂，例如，碳二亚胺缩合剂如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺及其盐酸盐等；磷酸酯缩合剂如二乙基氰基磷酸酯、二苯基磷酰基叠氮化物等；羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐等等可以提及。
作为用于使用缩合剂的反应的溶剂，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
氨的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(V)。缩合剂的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(V)。
当上述碳二亚胺缩合剂用作缩合剂的时候，必要的时候，反应效率能够利用合适的缩合促进剂(例如，1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺)得到改善。当上述磷酸酯缩合剂用作缩合剂的时候，反应效率通常地通过加入有机胺碱如三乙基胺等而得到改善。
作为用于该反应的氨，氨水、氨的醇溶液、氨-1-羟基苯并三唑复合物、与氨形成的其他的盐等等可以提及，其适当地选择用于该反应。
上述缩合促进剂和氨的用量通常地为0.1～10摩尔当量，优选地0.3～3摩尔当量，相对于化合物(V)。
反应温度通常地为-30℃～100℃。
反应时间通常地为0.5～60小时。
在利用化合物(V)的活性衍生物的方法中，活性衍生物例如酸酐、酰卤(例如，酰氯、酰溴)，imidazolide、混合酸酐(例如，与碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸异丁基酯等形成的酸酐)等。
例如，当酰卤用作化合物(V)活性衍生物的时候，例如，亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧化磷、五氯化磷等等可以提及作为卤化剂。卤化剂的用量通常地为0.1～10摩尔当量，优选地0.3～3摩尔当量，相对于化合物(V)。在利用卤化剂的反应中，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等可以用作催化剂。催化剂的用量通常地为0.0001～10摩尔当量，优选地0.001～3摩尔当量，相对于化合物(V)。在一些情形下，这些催化剂可以用作溶剂。
作为酸卤化的溶剂，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
卤化的反应温度通常地为-30℃～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时如上制备的酰氯以及酰溴与氨反应。酰胺反应在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中反应。
作为碱，例如，胺如三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等，等等可以提及。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
碱的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(V)的活性衍生物。反应温度通常地为-30℃～150℃。反应时间通常地为0.5～20小时。
当混合酸酐用作化合物(V)的活性衍生物的时候，反应利用下述方法进行例如，将化合物(V)与氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯)在碱存在下反应并且然后与氨反应。
作为碱，例如，胺如三乙基胺、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙基胺、N，N-二甲基苯胺等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；等等可以提及。
氨的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(V)。
反应温度通常地为-30℃～100℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
由此得到的化合物(I)可以利用已知的分离以及纯化方式进行分离以及纯化，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、层析等。
光学活性的化合物(I)可以利用下述方法进行制备。即， 其中式中各符号如上定义。
步骤4在该步骤中，化合物(II’)的酯部分水解得到化合物(VI)。
该反应通常地在酸存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为酸，例如，无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、有机酸如乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等、磺酸如甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等，等等可以提及。
酸的用量通常地为0.1～200摩尔当量，优选地1～100摩尔当量，相对于化合物(II’)。酸可以用作溶剂，并且其两种或者多种可以组合使用以适当的比率。
反应温度通常地为-10～200℃，优选地0～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲氧基乙醇等；醚如二烷、二甲氧基乙烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
或者地，该反应可以在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为碱，例如，碱金属盐如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾等等可以提及。
碱的用量为0.1～100摩尔当量，优选地1～20摩尔当量，相对于化合物(II’)。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
反应温度通常地为-10～150℃，优选地0～110℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
步骤5在该步骤中，化合物(VI)与光学活性的胺化合物(VII)反应得到非对映异构体化合物(VIII)。
作为光学活性的胺化合物(VII)，例如，(S)-(-)-α-甲基苄基胺、(R)-(+)-α-甲基苄基胺、(S1)-α-甲基-4-硝基苄基胺、(R)-α-甲基-4-硝基苄基胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺等等可以提及。
该反应可以利用下述方法进行例如，包括利用缩合剂直接缩合化合物(VI)以及化合物(VII)的方法，或者包括将化合物(VI)的活性衍生物与化合物(VII)适当地反应等的方法。
作为缩合剂，例如，碳二亚胺缩合剂如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺、其盐酸盐等；磷酸酯缩合剂如二乙基氰基磷酸酯、二苯基磷酰基叠氮化物等；羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐等等可以提及。
作为用于利用缩合剂的反应的溶剂，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
化合物(VII)的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。
缩合剂的用量通常地1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。
当上述碳二亚胺缩合剂用作缩合剂的时候，必要的时候，反应效率能够利用合适的缩合促进剂(例如，1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺)得到改善。此外，当上述磷酸酯缩合剂用作缩合剂的时候，反应效率能够通常地通过加入有机胺碱如三乙基胺等而得到改善。
上述缩合促进剂以及有机胺碱的用量通常地为0.1～10摩尔当量，优选地0.3～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。
反应温度通常地为-30℃～100℃。
反应时间通常地为0.5～60小时。
在利用化合物(VI)的活性衍生物的方法中，作为活性衍生物，例如，酸酐、酰卤(例如，酰氯、酰溴)，imidazolide、混合酸酐(例如，与碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸异丁基酯形成的酸酐)等等可以提及。
例如，当酰卤用作化合物(VI)的活性衍生物的时候，作为卤化剂，例如，亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧化磷、五氯化磷等等可以提及。卤化剂的用量通常地为0.1～10摩尔当量，优选地0.3～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。在利用卤化剂的反应中，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等可以用作催化剂。催化剂的用量通常地为0.0001～10摩尔当量，优选地0.001～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。在一些情形下，这些催化剂能够用作溶剂。
作为羧酸卤化的溶剂，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、乙酸丙基酯、乙酸丁基酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
卤化的反应温度通常地为-30℃～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
由此得到的酰氯以及酰溴与光学活性的胺化合物(VII)反应。酰胺化反应在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为碱，例如，胺如三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；等等可以提及。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
化合物(VI)的活性衍生物的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(VII)。
反应温度通常地为-30℃～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
当混合酸酐用作化合物(VI)的活性衍生物的时候，反应通过下述方法进行例如，将化合物(VI)与氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯)在碱存在下反应，并且然后与化合物(VII)反应。
作为碱，例如，胺如三乙基胺、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙基胺、N，N-二甲基苯胺等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；等等可以提及。
化合物(VII)的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。
反应温度通常地为-30℃～100℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
由此得到的化合物(VIII)可以利用已知的分离以及纯化方式进行分离以及纯化，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、层析等。
步骤6在该步骤中，利用结晶、重结晶、层析等将化合物(VIII)转化为光学活性的非对映异构体化合物(IX)。
步骤7在该步骤中，化合物(IX)与化合物(III)反应得到光学活性的化合物(X)。
该反应根据常规的方法在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为碱，例如，碱金属盐如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾等；胺如吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物如氢化钾、氢化钠等；碱金属烷氧化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；等等可以提及。
碱的用量优选地为1～5摩尔当量，相对于化合物(IX)。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等；等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
反应温度通常地为-50～150℃，优选地-10～100℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
在利用该步骤得到的光学活性的化合物(X)中，下式表示的化合物以及其盐
其中各符号如上定义，为新化合物。
步骤8在该步骤中，裂解键合至光学活性的化合物(X)酰胺氮原子的氨基-保护基，即，下式表示的基团 其中Ra、Rb和*如上定义，得到化合物(I)。
该反应在酸存在下进行。作为酸，例如，无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸如乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等、磺酸如甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等，等等可以提及。当相对于光学活性的化合物(X)，酸的用量为1～100摩尔当量时，该酸可以用作溶剂。
该反应还可以在不会不利地影响反应的溶剂中进行。作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等；等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
在该反应中，可以使用捕获剂(scavenger)。作为捕获剂，除了酚类(例如，苯酚、甲酚等)，茴香醚、藜芦醚(veratrol)等以外，还可以提及例如氨基酸(半胱氨酸、甲硫氨酸(methoinine)等)。
反应温度通常地为-20～200℃，优选地-10～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
此外，酰胺化合物(X)能够利用下述方法制备得到。
其中各符号如上定义。
该反应(步骤9)可以利用在步骤5中提及的方法或者与其类似的方法制备得到。得到的化合物(X)可以转化为光学活性的化合物(I)，利用上述步骤6，在步骤8中提及的方法或者与其类似的方法进行。
此外，光学活性的化合物(I)还能够利用下述方法通过下述酯化合物(XII)和(XIII)制备得到。
其中各式中的符号如上定义。
步骤10在该步骤中，化合物(VI)与具有光学活性不对称碳的醇化合物(XI)反应得到酯化合物，然后进行光学拆分得到光学活性的非对映异构体酯化合物(XII)。该反应利用在步骤5中提及的方法或者与其类似的方法进行。得到的酯化合物转化为光学的非对映异构体酯化合物(XII)，利用如结晶、重结晶、层析等方式，如在上述步骤6中类似的方式。
步骤11在该步骤中，将化合物(XII)与化合物(III)反应得到化合物(XIII)。该反应利用在步骤1中提及的方法或者与其类似的方法制备得到。
步骤12在该步骤中，水解化合物(XIII)的酯部分得到化合物(XIV)。该反应利用在步骤2中提及的方法或者与其类似的方法进行，在化合物(XIV)中，下式表示的化合物以及其盐 其中各符号如上定义，为新化合物。
步骤13在该步骤中，化合物(XIV)与氨反应得到光学活性的化合物(I)。该反应利用在步骤3中提及的方法或者与其类似的方法进行。
在各上述反应中，当起始化合物具有作为取代基的氨基、羧基或者羟基的时候，这些基团可以用通常地用于肽化学中的保护基进行保护等。在这种情形下，必要的时候，在反应之后通过去除保护基得到目标化合物。这些保护基的导入以及去除能够利用本身已知的方法进行，如在Wiley-Interscience，1999，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.”(作者Theodora W.Greene，Peter G M.Wuts)中描述的方法，等。
当需要的时候，化合物(I)还可以进一步结合一或者多种已知的水解、脱保护、酰基化反应、烷基化反应、氧化反应、成环反应、碳链延长反应以及取代基交换反应以及上述反应进行制备。
化合物(I)能够利用已知的方式分离以及纯化，如相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、pH调节、结晶、重结晶、层析等。
当得到的化合物(I)为游离化合物的时候，能够利用本身已知的方法或者与其类似的方法转化为目标盐，并且当得到的化合物(I)为为盐的时候，能够利用本身已知的方法或者与其类似的方法转化为游离的形式或者另一种目标盐。
作为化合物(I)的盐，可药用盐是优选的，如金属盐，铵盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等等可以提及。作为金属盐的优选的实例，例如，碱金属盐如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐，钡盐等；铝盐等等可以提及。作为与有机碱形成的盐的优选的实例，例如，与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、tromethamine[三(羟基甲基)甲基胺]、叔-丁基胺、环己基胺、二环己基胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺等等形成的盐可以提及。作为与无机酸形成的盐的优选的实例，例如，与氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐可以提及。作为与有机酸形成的盐的优选的实例，例如，与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等等形成的盐可以提及。作为与碱性氨基酸形成盐的优选实例，例如，与精氨酸、赖氨酸(lysin)、鸟氨酸等等形成的盐可以提及，并且作为酸性氨基酸形成盐的优选实例，例如，与天(门)冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐可以提及。
化合物(I)可以以前药的形式使用。化合物(I)的前药是在体内的生理条件下通过与酶、胃酸等反应而转化成化合物(I)的化合物。亦即，通过酶致氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物，及通过胃酸的水解等转化成化合物(I)的化合物等。
化合物(I)的前药的实例包括化合物(I)的氨基被酰化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基甲酰化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基甲酰化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等的化合物)；化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基甲酰化等的化合物)；以及化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基(phthalidyl)酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化等的化合物)等。这些化合物可根据本身已知的方法由化合物(I)制备。
化合物(I)的前药可以是在生理条件下转化成化合物(I)的化合物，参见Development of Pharmaceutical Products，vol.7，Molecule Design，163-198，Hirokawa Shoten(1990)。
当化合物(I)具有异构体如光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等的时候，异构体中的任何一种及其混合物也包括在化合物(I)中。例如，当化合物(I)具有光学异构体的时候，从消旋体分离的光学异构体也包含在化合物(I)中。这些异构体能够利用本身已知的合成方法、分离方法(浓缩、溶剂萃取、柱层析、重结晶等)等以单一的产物得到。
化合物(I)可以晶体，并且单晶形式以及晶形的混合物包括在化合物(I)中。利用本身已知的结晶方法结晶产生晶体。
化合物(I)可以是溶剂合物(例如，水合物等)或者非-溶剂合物，并且都包含在化合物(I)中。
利用同位素(例如，3H、14C、35S、125I等)标记的化合物等等包括在化合物(I)中。
由于本发明的化合物(I)或者其前药(下文有时候简称为本发明的化合物)显示了抗炎作用以及治疗关节炎活性，其能够用于预防或者治疗在关节中显示炎症症状的关节炎的所有疾病(例如，类风湿性关节炎)。
本发明的化合物具有优良的骨吸收-抑制活性，并且可用于预防或者治疗与关节炎有关的骨破坏、骨质疏松等等。
此外，本发明化合物具有免疫细胞因子[例如，白[细胞]介素-2(IL-2)，干扰素-γ(IFN-γ)等]产生-抑制活性并且还可用于预防或者治疗认为涉及免疫性的疾病包括自身免疫疾病。作为目标疾病，例如，全身性红斑狼疮、炎性肠疾(溃疡性结肠炎、Crohn氏病)，多发性硬化症、牛皮癣、慢性肝炎、膀胱癌症、乳腺癌症、宫颈癌、慢性淋巴型白血病、慢性骨髓型白血病、肠癌、结肠癌、直肠癌、幽门螺杆菌感染疾病、Hodgkin氏病、胰岛素依赖性糖尿病、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金(氏)淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、消化溃疡、前列腺癌、脓毒症休克、结核病、不育症、动脉硬化、贝Behcet氏病、哮喘、特应性皮炎、肾炎、全身真菌感染疾病、急性细菌性脑(脊)膜炎、急性心脏梗塞、急性胰腺炎、急性病毒性脑炎、成人呼吸窘迫综合征、细菌性肺炎、慢性胰腺炎、单纯疱疹病毒感染疾病、水痘-带状疱疹病毒感染疾病、AIDS、人乳头瘤病毒感染疾病、流行性感冒、侵入性葡萄球菌感染疾病、末梢血管疾病、脓毒症、间质肝病、节段性回肠炎等等可以提及。本发明的化合物特别可用于预防或者治疗全身性红斑狼疮、慢性肝炎、间质肝病、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、节段性回肠炎或者多发性硬化症等。
此外，本发明的化合物可以用于预防或者治疗器官移植以后的排斥。
本发明的化合物还可以用作T细胞分化调节剂。T细胞分化调节剂为调节T淋巴细胞分化成I型T淋巴细胞(T1细胞)或者II型T淋巴细胞(T2细胞)的化合物的通称。T1细胞为主要产生细胞因子IFN-γ、IL-2和TNFβ的T淋巴细胞，并且包括CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞。T2细胞为主要产生细胞因子IL-4、IL-5和IL-10的T淋巴细胞，并且包括CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞。因此，T细胞分化调节剂能够用于预防或者治疗关节炎以及上述各种疾病。
由于本发明的化合物显示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、光毒(light toxicity)、药物相互作用、致癌性等)并且具有有益的口服吸收性，以及水-溶解性、稳定性、药代动力学性质(吸收性质、分布、代谢、排泄等)以及功效表现，其可用作药剂。
因此，本发明的化合物能够用作用于预防或者治疗炎性疾病(例如，关节炎、类风湿性关节炎等)或者自身免疫疾病的药剂、用于预防或者治疗器官移植以后的排斥的药剂或者用于预防或者治疗与关节炎有关的骨破坏、骨质疏松等等的药剂，在包括人类的哺乳动物(例如，人、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠等)中。
这里所用的上述疾病的“预防”指，例如，对患者给药包含本发明化合物的药剂，所述的患者还没有发展所述疾病但是由于某种与疾病相关的因素预测具有高发作风险，或者已经发展所述的疾病但是没有显示合理的症状的患者，或者对患者已经给药包含本发明的化合物的药剂，但是担心疾病治疗之后疾病复发。
本发明化合物可以与其他药物联合使用，例如，(1)环氧合酶抑制剂(Cox-I、Cox-II抑制剂)，(2)疾病-缓和抗风湿药和免疫抑制剂，(3)生物制剂，(4)止痛剂和抗炎剂，(5)骨疾病的治疗药物，(6)p38 MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂，(7)c-JUN N端激酶(JNK)抑制剂等。
(1)作为环氧合酶抑制剂(Cox-I、Cox-II抑制剂)，例如，水杨酸衍生物如塞来考昔、罗非考昔、阿斯匹林等、双氯芬酸、吲哚美辛、氯索洛芬等等可以提及。
(2)作为疾病-缓和抗风湿药以及免疫抑制剂，例如，氨甲喋呤、来氟米特、普乐可复、柳氮磺吡啶、D-青霉胺、口服金化合物等等可以提及。
(3)作为生物制剂，例如，单克隆抗体(例如，抗-TNF-α抗体、抗-IL-12抗体、抗-IL-6抗体、抗-ICAM-I抗体、抗-CD4抗体等)，可溶受体(例如，可溶TNF-α受体等)以及蛋白配体(IL-1受体拮抗剂等)可以提及。
(4)作为止痛剂和抗炎剂，例如，中枢神经系统止痛剂(例如，吗啡、可待因、喷他佐辛等)，类固醇(例如，泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等)以及抗炎酶剂(例如，菠萝蛋白酶、溶菌酶、proctase等)可以提及。
(5)作为骨疾病(例如，骨折、再骨折、骨质疏松、骨钙质缺乏、骨Paget病、强直性脊髓炎、类风湿性关节炎、膝骨关节病以及关节组织破坏以及与之类似的疾病等)的治疗药物，例如，钙制剂(例如，钙碳酸等)，降钙素制剂、维生素D制剂(例如，阿法骨化醇等)，性激素(例如，雌激素、雌二醇等)，前列腺素A1、双膦酸盐、异丙氧黄酮类、氟化合物类(例如，氟化钠等)，维生素K2、骨形成蛋白(BMP)，成纤维细胞生长因子(FGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF-β)，胰岛素样生长因子1和2(IGF-1，-2)，甲状旁腺激素(PTH)等等可以提及。
(6)作为p38MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂，例如，在WO00/64894，WO01/74811中记载的化合物等等可以提及。
(7)作为JNK抑制剂，例如，在WO 00/35906、WO 00/35909、WO00/35921、WO 00/64872、WO 00/75118等中记载的化合物等等可以提及。
本发明化合物以及相伴药物的给药方式的实例包括下述方式(1)本发明的化合物以及相伴药物同时制剂得到用于给药的单一制剂。(2)本发明的化合物以及相伴药物分开制剂得到以相同的给药途径同时给药的两种制剂。(3)本发明的化合物以及相伴药物分开制剂得到两种制剂，利用相同的给药途径只是在不同的时间给药。(4)本发明的化合物以及相伴药物分开制剂得到两种制剂，利用不同的给药途径同时给药。(5)本发明的化合物以及相伴药物分开制剂得到两种制剂，利用不同的给药途径只是在不同的时间给药(例如，本发明的化合物以及相伴药物以该顺序给药，或者以相反的顺序给药)等。相伴药物的剂量能够基于临床使用的剂量适当地确定。此外，本发明的化合物以及相伴药物的混合比例能根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、联用等适当地确定。例如，当给药对象为人的时候，能够使用0.01～100份重量的相伴药物，相对于1份重量的本发明的化合物。
本发明的化合物能够安全地口服或者肠胃外(例如，局部、直肠、静脉注射等)给药，以单一制剂或者以药物组合物的形式，如片剂(包括糖-衣片，膜-包衣片剂)，散剂、颗粒剂、胶囊剂，液体、乳剂、混悬剂、注射剂、栓剂、缓释制剂、硬膏剂等，其可以通过将化合物与药理可接受的载体利用常规的方法(例如，在Japanese Pharmacopoeia中描述的方法等)进行混合而得到。
药物组合物中的本发明化合物的含量为约0.01～100wt％的整个组合物。
尽管能够根据给药途径以及治疗的患者的症状而确定不同的本发明的化合物的剂量，化合物(I)的量能够选自下述范围，例如，约1mg～约500mg，优选地约5mg～约100mg，对于成人口服给药，并且约0.1mg～约100mg，更优选地约0.3mg～约10mg，对于成人经胃肠外给药，可以每天分成1至3份给药。
实施例本发明下面通过下述参考例、实施例、制剂例以及实验例进行更详细地描述，这些参考例、实施例、制剂例以及实验例不应该解释为限制性的，并且可以在不偏离本发明的范围的前提下变化。
除非另有说明，在参考例以及实施例中的柱层析的洗脱在TLC(薄层层析)的观测下进行。TLC观测利用Merck生产的硅胶60F254作为TLC板并且使用柱层析洗脱的溶剂用作展开剂。检测利用UV检测器。由Merck生产的硅胶60(70～230目大小)用作柱层析硅胶。这里的室温通常指约10℃～35℃的温度。此外，硫酸钠或者硫酸镁用于干燥萃取液。
在参考例以及实施例中使用的缩写具有如下的含义。
LC液相色谱MS质谱ESI电喷雾离子化方法1Bu叔丁基，叔-丁基Boc叔丁氧基羰基
rel相对构型Rf阻滞系数(retardation factor)Rt保留时间N当量浓度MPa兆帕斯卡wt％重量百分比DMF二甲基甲酰胺THF四氢呋喃DMSO二甲基亚砜IPE二异丙基醚CH2Cl2二氯甲烷Et2O乙醚HOBt·H2O1-羟基苯并三唑水合物WSC1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺WSC·HCl1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐Et3N三乙基胺Boc2O二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)在实施例以及参考例中的LC-MS在下述条件下测定。
LC-MS分析测量仪器LC-MS系统(Waters Corporation)HPLC部分HP1100(Agilent Technologies)MS部分ZMD(MicroMass)HPLC条件柱CAPCELL PAK C18 UG120，S-3μm，1.5×35mm(Shiseido Co.，Ltd.)溶剂溶液A；含0.05％三氟乙酸的水溶液；溶液B；含0.05％三氟乙酸的乙腈溶液梯度循环0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，2.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.75分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.76分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，3.60分钟(溶液A/溶液B＝90/10)注射体积2μL，流速0.5mL/分钟，检测方法UV220nmMS条件离子化方法ESI利用LC分析测量仪器CLASS-VP系统(Shimadzu Corporation)HPLC条件柱Inertsil ODS-2，CAPCELL PAK C18 UG120，5μm，4.6×150mm(GLSciences Inc.)溶剂溶液A；含0.1％三氟乙酸的水溶液，溶液B；含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液梯度循环0.00分钟(溶液A/溶液B＝70/30)，15.00分钟(溶液A/溶液B＝15/85)，15.01分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，20.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，20.01分钟(溶液A/溶液B＝70/30)，25.00分钟(溶液A/溶液B＝70/30)注射体积10μL，流速1.0mL/分钟，检测方法UV220nm在实施例以及参考例中利用制备性HPLC的纯化利用下述条件进行。
仪器高通量纯化系统(Gilson)柱CombiPrep ODS-A S-5μm，50×20mm(YMC)溶剂溶液A；含0.1％三氟乙酸的水溶液，溶液B；含0.1％三氟乙酸-的乙腈溶液梯度循环0.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，5.20分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，6.60分钟(溶液A/溶液B＝95/5)流速25 mL/分钟，检测方法UV220nmDSC分析测量仪器EXSTAR6000 DSC6200R(SII Nanotechnology)测量条件样品5mg，测量容器铝制开口盘，温度上升速率5℃/分钟，测量气氛氮气50mL/分钟，测量范围25～300℃参考例14-甲氧基苯甲酰基乙腈
向4-甲氧基苯甲酸甲基酯(7.2kg)的二甲基亚砜溶液(21.6L)中加入甲醇钠(3.046kg)以及乙腈(2.135kg)，并将混合物在110℃搅拌2小时。不超过15℃条件下滴加水(10.83L)，并加入乙腈(14.4L)。然后在不超过20℃情形下加入6N HCl以调节pH至7.9，并将混合物用乙酸乙酯(72L)萃取。将水层进一步用乙酸乙酯(36.32L)萃取。将有机层合并浓缩直到浓缩物的重量为17.39kg。将甲醇(17.84L)加入至混合物中，并且然后滴加水(17.84L)。将混合物在5℃搅拌1小时，并且过滤收集沉淀的晶体并用甲醇-水(1∶1)洗涤得到标题化合物(6.40kg，82.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.03(2H，s)，6.98(2H，d，J＝11.25Hz)，7.90(2H，s，J＝11.25Hz)。
参考例22-氨基-4，5，6，7-四氢-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-苯并噻吩-6-羧酸乙基酯 将在参考例1中得到的4-甲氧基苯甲酰基乙腈(13.6g)、环己酮-4-羧酸乙基酯(14.0g)，硫(2.7g)，吗啉(7.3g)以及乙醇(300ml)在加热回流下搅拌3小时。反应完成之后，减压浓缩反应溶液。将得到的残留物经柱层析纯化(展开剂乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v))，从乙酸乙酯-己烷重结晶后得到黄色晶体的标题化合物(25.0g，87％)。熔点102-103℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50-1.70(1H，m)，1.87-2.18(3H，m)，2.61-2.87(3H，m)，3.86(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，6.30(2H，brs)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)。
参考例3
3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 在冰-冷的条件下，向在参考例2中得到的化合物(10.0g)以及1，3-二氯丙酮(6.0g)在无水THF(200ml)中的溶液中加入氯化铝(7.4g)。将混合物在相同的温度下搅拌5分钟，并且进一步在加热回流下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却，并且在搅拌下加入到甲苯(400ml)和冰水(100ml)的混合溶液中，并将混合物进一步在室温搅拌30分钟，分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。减压蒸发去除溶剂得到标题化合物，为无色的晶体(8.5g，68％)。将晶体从乙酸乙酯-己烷重结晶。熔点113-114℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.80(1H，m)，1.81-2.10(3H，m)，2.61-2.81(1H，m)，3.04-3.19(2H，m)，3.90(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，4.94(2H，s)，6.95-7.04(2H，m)，7.06-7.22(2H，m)。
参考例43-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 将在参考例3中得到的化合物(2.4g)、唑烷-2，4-二酮(808mg)、碳酸钾(1.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，40ml)的混合物在80℃加热条件下搅拌2小时。将反应混合物倾入到水(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯的萃取层用水和饱和的盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。减压蒸发去除溶剂，从乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物，为无色的晶体(2.2g，81％)。
熔点118-119℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.77(1H，m)，1.84-2.07(3H，m)，2.60-2.80(1H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.90(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.4Hz)，4.93(2H，s)，5.06(2H，s)，6.95-7.06(2H，m)，7.07-7.23(2H，m)。
此外，参考例5和6中显示的化合物按照类似于参考例4的方法合成。
参考例53-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 熔点180-181℃(重结晶溶剂乙酸乙酯-己烷)。
参考例63-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 熔点195-196℃(重结晶溶剂乙酸乙酯-己烷)。
参考例7
3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸 将在参考例4中得到的化合物(2.0g)、10％氢氯酸(20ml)以及二烷(20ml)的混合溶液在80℃加热搅拌3.5小时。将反应溶液倾入到水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和的盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。减压蒸发去除溶剂、从THF-己烷重结晶得到标题化合物，为无色的晶体(1.6g，84％)。熔点218-219℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.60-2.10(4H，m)，2.68-2.83(1H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.90(3H，s)，4.93(2H，s)，5.05(2H，s)，6.95-7.23(4H，m)。
此外，参考例8和9中显示的化合物按照类似于参考例7的方法合成。
参考例83-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸 熔点258-259℃(重结晶溶剂THF-己烷)。
参考例9
3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸 熔点246-247℃(重结晶溶剂THF-己烷)。
参考例103-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸将在参考例3中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯(9.01g)、乙酸(54ml)和4N HCl(27ml)混合，并将混合物在92℃搅拌5小时。在80℃滴加入水(54ml)，并将混合物冷却。过滤收集沉淀的晶体，并且用冷水洗涤(20ml×3)得到白色晶体的标题化合物(8.27g，收率97.9％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.57-1.63(1H，m)，1.78-1.97(3H，m)，2.71-2.76(1H，m)，3.00-3.09(2H，m)，3.92(3H，s)，4.98(2H，s)，7.06-7.28(4H，m)。
参考例113-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1 R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例10中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(5g)溶解在四氢呋喃(50ml)中。加入DMF(0.05g)，并且然后滴加亚硫酰氯(1.04ml)，并将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物溶解在N，N-二甲基乙酰胺(25ml)中并冷却。滴加(R)-(+)-1-苯基乙基胺(1.81ml)，并将混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物中加入乙腈(50ml)，并滴加水(25ml)。过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-水(2∶1，25ml×2)洗涤得到标题化合物(5.13g，收率82.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.48(3H，m)，1.67-1.85(5H，m)，2.44-2.51(1H，m)，2.93-3.16(2H，m)，3.88(3H，s)，4.93(2H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.73-5.75(1H，m)，6.95-7.32(9H，m)。
参考例12(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺加热条件下，将在参考例11中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(5g)溶解在甲基乙基酮(100ml)中。将温度恢复至室温，并将混合物在相同的温度下搅拌。过滤收集沉淀的晶体并用甲基乙基酮(10ml)洗涤得到白色晶体的标题化合物(1.82g，收率29.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.48(3H，m)，1.67-1.85(5H，m)，2.44-2.51(1H，m)，2.93-3.16(2H，m)，3.88(3H，s)，4.93(2H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.73-5.75(1H，m)，6.95-7.32(9H，m)。
参考例13(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例12中得到的(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.2g)、2，4-二氧代-1，3-唑烷(0.25g)和碳酸钾(0.47g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，并将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且滴加入乙腈(6ml)，2N HCl(2ml)和水(7ml)。过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-水(1∶1，6ml)洗涤得到白色晶体的标题化合物(1.27g，收率94.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.48(3H，m)，1.67-1.88(5H，m)，2.41-2.50(1H，m)，2.88-3.17(2H，m)，3.88(3H，s)，4.91(2H，s)，4.99(2H，s)，5.05-5.17(1H，m)，5.71-5.73(1H，m)，6.94-7.34(9H，m)。
参考例14
(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例12中得到的(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(3.0g)、琥珀酰亚胺(0.62g)和碳酸钾(1.18g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，并将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且滴加乙腈(22.5ml)，1N HCl(10ml)和水(12.5ml)。过滤收集沉淀的晶体，并且用乙腈-水(1∶1，15ml×2)洗涤得到标题化合物(3.08g，收率91.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.47(3H，d)，1.65-1.87(4H，m)，2.41-2.49(1H，m)，2.88-3.16(7H，m)，3.88(3H，s)，4.95(2H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.72-5.75(1H，d)，6.94-7.31(9H，m)。
参考例15(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例12中得到的(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(3.0g)、2，4-二氧代-1，3-噻唑烷(0.74g)和碳酸钾(1.18g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，并将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且滴加乙腈(22.5ml)，1N HCl(10ml)和水(12.5ml)。过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-水(1∶1，15ml×2)洗涤得到浅褐色晶体的标题化合物(3.35g，收率97.1％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.46-1.48(3H，m)，1.59-1.87(4H，m)，2.41-2.49(1H，m)，2.87-3.16(3H，m)，3.88(3H，s)，4.13(2H，s)，5.07-5.16(3H，m)，5.76-5.78(1H，d)，6.94-7.3 1(9H，m)。
参考例163-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺在室温下，将在参考例7中得到的3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(0.20g)悬浮在甲苯(5ml)中，并加入亚硫酰氯(0.039ml)。加入二甲基甲酰胺(1滴)，并将混合物在50℃搅拌1小时。减压蒸发去除溶剂。将甲苯(5ml)加入到残留物中，并将溶剂再次减压蒸发。加入二甲基乙酰胺(4ml)溶解残留物。在冰-冷的条件下加入(R)-(+)-1-苯基乙基胺(0.063ml)，并将混合物在内温50℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且加入乙腈(4ml)。然后在室温滴加纯水(4ml)。将混合物在室温搅拌1小时，并且过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-纯水(1∶1，1ml)洗涤得到标题化合物(171mg，70.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.45-1.53(3H，m)，1.66-1.72(1H，m)，1.83-1.90(3H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.94-3.14(2H，m)，3.89(3H，s)，4.92(1H，s)，5.05(1H，s)，5.10-5.15(1H，m)，5.67-5.70(1H，m)，6.96-7.34(9H，m)。
参考例17(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯将在参考例10中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(3.00g)，(S)-(+)-泛内酯(0.92g)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC，1.63g)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，86.8mg)加入到DMF(15ml)中，并将混合物在室温搅拌2小时，将乙酸乙酯(45ml)和水(36ml)加入到混合物中。分离有机层并且依次用1NHCl(24ml)，10％盐水(24ml)，7％碳酸氢钠水溶液(24ml)和10％盐水(24ml)洗涤。蒸发溶剂并加入乙酸乙酯(9ml)。将混合物在55～58℃的内温下搅拌，从而沉淀出晶体。然后用约10分钟滴加甲醇(27ml)，并将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体并用乙酸乙酯-甲醇＝1∶3(6ml)洗涤得到标题化合物。产量1.58g(41.62％)。光学纯度为51.98％de。
光学纯度的测量条件柱CHIRALCEL OJ-R流动相0.05M KH2PO4∶CH3CN＝1∶1流速0.7ml/分钟.
温度25℃测量波长262nm将得到的晶体(1.58g)悬浮在THF(7.9ml)中并在55～58℃的内温下溶解。在相同的温度下用约10分钟滴加甲醇(15.8ml)。滴加完成之后，将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并且进一步在室温搅拌1小时。过滤收集晶体并用THF-甲醇(1∶2，3.2ml)洗涤。产量1.10g(69.62％)。光学纯度78.70％de.
在55～58℃的内温下，将如上得到的晶体(1.10g)溶解在THF(5.5ml)中，在相同的温度下用约10分钟滴加甲醇(11.0ml)。滴加完成之后，将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并且进一步在室温搅拌1小时。过滤收集晶体并用THF-甲醇(1∶2，2.2ml)洗涤。产量0.93g(84.55％)。光学纯度96.96％de.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.09(3H，s)，1.19(3H，s)，1.73-1.78(1H，m)，1.96-2.09(3H，m)，2.92-2.99(1H，m)，3.18(2H，d，J＝7.3 Hz)，3.90(3H，s)，4.00-4.07(2H，m)，4.94(2H，s)，5.37(1H，s)，6.99-7.02(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.19-7.22(1H，m)。
参考例18(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸将在参考例17中得到的(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯(1.22g)溶解在乙酸(5.1ml)中。向混合物中加入4N HCl(2.6ml)，并将混合物在95～100℃的内温下搅拌3小时。将混合物冷却至内温50℃，并且滴加水(7.65ml)。将混合物在室温搅拌1小时，并且过滤收集晶体并用水洗涤得到标题化合物。产量0.66g。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.53-1.60(1H，m)，1.75-1.97(3H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.83(3H，s)，4.90(2H，s)，5.12(2H，s)，7.04-7.07(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)。
参考例19(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例16中得到的3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(5.00g)悬浮在乙腈(100ml)中，并将混合物加热回流搅拌15分钟。将混合物逐渐地冷却至内温温度40℃约1小时，并且在相同的温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，并且用温热至40℃的乙腈(10ml)洗涤得到晶体(2.13g，42.6％)。光学纯度94.4％de.
将得到的晶体(2.00g)悬浮在乙腈-纯水(9∶1，20ml)中并将悬浮液加热回流1小时(晶体没有完全溶解)。在内温不低于70℃的条件下滴加纯水(4ml)，并将混合物逐渐地冷却至室温约0.5小时。将混合物在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-纯水(3∶1，2ml)洗涤得到标题化合物(1.9g)。光学纯度99.2％de.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.46-1.49(3H，m)，1.60-1.70(1，m)，1.80-1.90(3H，m)，2.43-2.48(1H，m)，2.94-3.14(2H，m)，3.88(3H，s)，4.91(1H，s)，5.05(1H，s)，5.07-5.15(1H，s)，5.70-5.73(1H，s)，6.95-7.34(9H，s)。
光学纯度的测量条件检测波长UV 262nm柱DAICELCHIRALCEL OJ-R，4.6mm i.d.(150mm柱温25℃流动相0.05M KH2PO4∶CH3CN＝1∶1流速1.0mL/分钟参考例20(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯将在参考例17中得到的(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯(0.85g)、2，4-二氧代-1，3-唑烷(176.8mg)和碳酸钾(263.8mg)悬浮在DMF(4.25ml)中，并将悬浮液在内温80～85℃搅拌2小时。将悬浮液冷却至室温。加入乙酸乙酯(17ml)和水(8.5ml)，并且分离有机层并用水和10％盐水洗涤。蒸发去除溶剂得到黄色油状的标题化合物(1.22g)。产物不经过纯化用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.08(3H，s)，1.18(3H，s)，1.73-1.76(1H，m)，1.93-2.07(3H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.14(2H，d，J＝7.3 Hz)，3.89(3H，s)，4.03-4.06(2H，m)，4.93(2H，s)，5.05(2H，s)，5.35(1H，s)，6.98-7.01(2H，m)，7.09-7.19(2H，m)。
实施例13-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 将在参考例7中得到的化合物(3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸，500mg)，NH3·HOBt(172 mg)，WSC(217mg)和DMF(10ml)的混合溶液在室温搅拌12小时。将反应溶液倾入到水(30ml)中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯的萃取层用水和饱和的盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。减压蒸发去除溶剂、从乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物，为无色的晶体(2.1g，84％)。熔点155-156℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.58-2.10(4H，m)，2.45-2.63(1H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.90(3H，s)，4.93(2H，s)，5.06(2H，s)，5.39(1H，brs)，5.46(1H，brs)，6.96-7.30(4H，m)。
在实施例2和3中显示的化合物按照类似于实施例1的方法合成。
实施例23-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基))[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺
熔点294-295℃(重结晶溶剂乙酸乙酯-己烷)。
实施例33-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 熔点162-163℃(重结晶溶剂丙酮-己烷)。
实施例4将在实施例1中得到的化合物(3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，280mg)利用高效液相色谱(HPLC)分离(柱CHIRALPAK AD 50mm ID×500mmL(AD00CM-AK001)，温度20℃，流动相己烷/乙醇＝85/15，流速80ml/分钟，检测波长254nm，1次注射(shot)50mg)，并浓缩至干。将残留物溶解在乙醇中并通过滤器(0.45μm)。将滤液浓缩，加入己烷，并将混合物再次浓缩至干。分别得到白色粉末的其中保留时间短并且旋光方向为(+)的对映体形式(实施例4-1)(110mg，光学纯度99.1％ee)，以及其中保留时间长并且旋光方向为(-)的对映体形式(实施例4-2)(110mg，光学纯度99.1％ee)。
实施例4-1 实施例4-2实施例5按照类似于实施例4中的方法，将在实施例2中得到的化合物(3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，991mg)分离，得到分别为白色粉末的其中保留时间短并且旋光方向为(+)的对映体形式(实施例5-1)(490mg，光学纯度99.9％ee)，以及其中保留时间长并且旋光方向为(-)的对映体形式(实施例5-2)(480mg，光学纯度99.8％ee)。
实施例5-1实施例5-2实施例6按照类似于实施例4中的方法，将在实施例3中得到的化合物(3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，997mg)分离，得到分别为白色粉末的其中保留时间短并且旋光方向为(+)的对映体形式(实施例6-1)(495mg，光学纯度99.8％ee)，以及其中保留时间长并且旋光方向为(-)的对映体形式(实施例6-2)(498mg，光学纯度99.8％ee)。
实施例6-1实施例6-2实施例7(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-羟基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 将(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(实施例4-2的化合物，133mg)，DL-甲硫氨酸(123mg)和甲磺酸(4ml)的混合物在80℃加热搅拌3小时。将反应溶液冷却并倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水和饱和的盐水洗涤并在硫酸镁上干燥，并将减压蒸发去除溶剂、从THF-乙醚重结晶得到标题化合物，为无色的晶体(68mg，53％)。熔点317-318℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.38-1.61(1H，m)，1.65-2.10(3H，m)，2.89-2.99(2H，m)，4.91(2H，m)，5.14(2H，s)，6.80-6.98(3H，m)，7.02-7.22(2H，m)，7.32(1H，brs)，9.76(1H，s)。
光学纯度99.9％ee.
在实施例8和9中显示的化合物按照类似于实施例7的方法合成。
实施例8(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-羟基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 熔点299-300℃(重结晶溶剂THF-己烷)。
实施例9(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-羟基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 熔点282-283℃(重结晶溶剂THF-乙醚)。
实施例10
(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.0g)，茴香醚(0.2ml)以及甲磺酸(2.5ml)混合并在80℃搅拌4小时。将混合物冷却，并且滴加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。分离有机层，用5％碳酸氢钠水溶液以及10％盐水(各5ml)洗涤并减压浓缩。加入乙酸乙酯(10ml)和正庚烷(10ml)，并且过滤收集沉淀的晶体并用乙酸乙酯-正庚烷(1∶1，5ml)洗涤得到白色晶体的标题化合物(0.69g，收率83.5％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.43-1.54(1H，m)，1.76-1.97(3H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.91-2.93(2H，m)，3.85(3H，s)，4.92(2H，s)，5.14(2H，s)，6.86(1H，m)，7.05-7.11(2H，m)，7.22-7.32(3H，m)。
实施例11(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.0g)，茴香醚(0.2ml)和甲磺酸(2.5ml)混合，并将混合物在80℃搅拌4小时。将混合物冷却，并且滴加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。分离有机层，用5％碳酸氢钠水溶液以及10％盐水(各5ml)洗涤并减压浓缩。加入乙酸乙酯(10ml)和正庚烷(10ml)，并且过滤收集沉淀的晶体并用乙酸乙酯-正庚烷(1∶1，5ml)洗涤、将其从乙酸乙酯-正庚烷重结晶得到白色晶体的标题化合物(0.73g，收率89.2％)。熔点282-283℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.62-1.97(4H，m)，2.51-2.59(1H，m)，2.90-3.06(6H，m)，3.89(3H，s)，5.01(2H，s)，5.54(2H，bs)，6.96-7.09(3H，m)，7.17-7.21(1H，m)。
实施例12(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.0g)，茴香醚(0.2ml)和甲磺酸(2.5ml)混合，并将混合物在80℃搅拌4小时。将混合物冷却，并且滴加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。分离有机层，用5％碳酸氢钠水溶液和10％盐水(各5ml)洗涤并减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用乙酸乙酯-正己烷[3∶1-1∶0]洗脱、从乙酸乙酯-正己烷重结晶得到浅褐色晶体的标题化合物(0.66g，收率80％)。熔点145-148℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.63-1.98(4H，m)，2.51-2.60(1H，m)，2.96-3.09(2H，m)，3.89(3H，s)，4.15(2H，s)，5.11(2H，s)，5.57(2H，bs)，6.96-7.10(3H，m)，7.18-7.21(1H，m)。
实施例13(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(0.50g)，1-羟基苯并三唑铵盐(164.4mg)和WSC(207.1mg)加入到DMF(2.5ml)中，并将混合物在室温搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯(7.5ml)和水(5ml)，并且分离有机层并用10％盐水洗涤。蒸发溶剂，并在外浴温度50～55℃条件下将残留物溶解在乙酸乙酯(3ml)中。滴加正己烷(1.5ml)，并将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体并用乙酸乙酯-正己烷＝1∶1洗涤得到标题化合物。产量0.36g(72.15％)。将晶体从甲基乙基酮重结晶。熔点229-231℃。
光学纯度95.00％ee光学纯度的测量条件柱CHIRALCEL OJ-R流动相0.05M KH2PO4∶CH3CN＝7∶3流速1.0ml/分钟温度25℃测量波长262nm1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.61-1.75(1H，m)，1.89-1.99(3H，m)，2.54-2.59(1H，m)，3.02-3.08(2H，m)，3.90(3H，s)，4.92(2H，s)，5.05(2H，s)，5.56(2H，br)，6.97-7.03(2H，m)，7.06-7.10(1H，m)，7.18-7.21(1H，m)。
在室温，将利用上述方法得到的标题化合物悬浮在2-丙醇中2小时，浓度为20mg/20ml，并且在氮气气流中干燥得到的沉淀，得到上述化合物的晶体。将晶体利用DSC(DSC6200R，升温速率5℃/分钟)测定并发现在178.2℃处出峰(熔点)。
制剂例1(1)实施例1的化合物10.0g(2)乳糖 70.0g(3)玉米淀粉 50.0g(4)可溶淀粉 7.0g(5)硬脂酸镁 3.0g将实施例1的化合物(10.0g)以及硬脂酸镁(3.0g)用可溶淀粉的水溶液(70ml，7.0g为可溶淀粉)制粒，干燥并且与乳糖(70.0g)以及玉米淀粉(50.0g)(乳糖、玉米淀粉、可溶淀粉以及硬脂酸镁都是Japanese Pharmacopoeia 14thcd.的产品)混合。将混合物压制得到片剂。
制剂例2利用表1中所示的制剂体系制备制剂。具体而言，利用流化床制粒方法(FD-5S，POWREX)制备的实施例化合物的颗粒混合物、甘露醇、结晶纤维素、羟基丙基纤维素(HPC-L)、羧基甲基纤维素钙(ECG-505)和硬脂酸镁利用压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)利用9.2mm冲制片。将包括羟基丙基甲基纤维素(TC-5R)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、氧化钛和黄三氧化二铁(yellow diiron trioxide)的膜包衣液体对得到的片剂利用锅包衣机(HighCoater，Freund Corporation)进行喷雾得到膜包衣的片剂。
表1
实验例1对大鼠中佐剂关节炎的作用雄性Lewis大鼠(7-周-龄，Crea Japan Ltd.)按照下述方法致敏通过皮内注射0.05ml的弗氏完全佐剂0.5％灭活结核杆菌)的液状石蜡悬浮液到右后爪的爪垫中，并且悬浮在中0.5％甲基纤维素中的测试化合物每天经口服给药一次，给药14天。在致敏(第0天)之前即刻以及第14天(第14天)，左后爪的浮肿体积利用容积测量器(plethysmometer)(由Ugo Basile，Italy制造)测量，并且相对于未致敏的大鼠爪垫肿胀抑制率(％)利用下式确定。
爪垫肿胀抑制率(％)＝
结果显示为各组的平均值±S.E.(n＝6)，并且利用Dunnett’s方法比较以及检测。此外，小于5％临界率认为显著。如表2中所示，本发明的化合物显示了可以有效抑制爪垫浮肿。
表2
工业适用性本发明的化合物(I)由于其具有优良的抗炎活性，可用作抗炎剂，尤其作为关节炎如类风湿性关节炎等的预防或者治疗剂，由于其具有优良的骨吸收抑制活性，用于预防或者治疗骨破坏、骨质疏松等等与关节炎有关的疾病；可用于预防或者治疗由免疫性引起的疾病如自身免疫疾病；由于其具有优良的免疫细胞因子产生-抑制活性，并且还可以用作器官移植后排斥的预防或者治疗剂。此外，由于本发明的化合物(I)是低毒性的并且具有优良的口服吸收度，并且其显示了长期的疗效，尤其其对体内代谢稳定，化合物(I)可有利地用作药剂。
本申请基于在日本提交的专利申请号2004-144659和2005-073745，其内容这里引入作为参考。所有这里引入的参考包括专利、专利申请以及公开，这里以其整体引入作为参考。
权利要求
1.式(I)表示的化合物 其中R为氢原子或者C1-4烷基并且X为CH2、O或者S或其盐。
2.3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其盐，3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其盐，或者3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，或其盐。
3.权利要求1的化合物的前药。
4.一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括裂解下式表示的光学活性化合物或其盐的氨基-保护基 其中Ra为任选具有取代基的芳基，Rb为任选具有取代基的烷基或者不同于Ra的任选具有取代基的芳基，并且其他的符号如上定义。
5.权利要求4的制备方法，其中Ra为任选具有取代基的苯基，Rb为任选具有取代基的烷基或者不同于Ra的任选具有取代基的苯基。
6.一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括水解下式表示的光学活性化合物或其盐 其中Rc为具有光学活性不对称碳的酯基团，并且其他的符号如上定义。
7.一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，Rd为具有光学活性不对称碳的酯化的或者酰胺化的羧基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括将下式表示的化合物或其盐 其中R如上定义并且Q为离去基或者下式表示的基团 其中X如上定义，与具有光学活性不对称碳的胺化合物或者具有光学活性不对称碳的醇化合物或其盐反应，得到非对映异构体混合物或其盐，光学拆分所述的非对映异构体混合物或其盐，并且当Q为离去基的时候，进一步与下式表示的化合物或其盐反应 其中X如上定义。
8.一种药剂，包括权利要求1的化合物或者其前药。
9.权利要求8的药剂，其为T细胞分化调节剂。
10.权利要求8的药剂，其为预防或者治疗炎性疾病的药剂。
11.权利要求8的药剂，其为预防或者治疗免疫疾病的药剂。
12.权利要求8的药剂，其为预防或者治疗类风湿性关节炎的药剂。
13.一种预防或者治疗类风湿性关节炎的方法，所述的方法包括对哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或者其前药。
14.权利要求1的化合物或者其前药在制备用于预防或者治疗类风湿性关节炎的药剂中的用途。
15.下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，Ra’为任选具有取代基的芳基，Rb’为任选具有取代基的烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置。
16.下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X’为O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置。
17.下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X’为O或者S，并且L为C1-4烷基。
全文摘要
式(I)表示的化合物或其盐其中R为氢原子或者C
文档编号A61K31/4353GK1984916SQ20058002374
公开日2007年6月20日 申请日期2005年5月13日 优先权日2004年5月14日
发明者马场厚生, 安间常雄, 多和田紘之, 山下诚 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及具有抗炎活性、骨吸收-抑制活性、免疫细胞因子产生-抑制活性等的新颖的噻吩并吡啶衍生物，其可以用作药剂如用于预防或者治疗关节炎如类风湿性关节炎等的药剂，其制备方法以及其用途。
背景技术：
关节炎为关节的炎性疾病，其包括，作为主要疾病的风湿样的关节炎以及与关节中的炎症有关的其相关疾病。
具体地，风湿样的关节炎也称为类风湿性关节炎，其为慢性多关节炎，具有作为主要损伤的关节内囊层中的滑膜中的炎性变化。关节炎如风湿样的关节炎等等是渐进性的，显示关节疾病如关节的变形、手足抽搐等等并且没有进行有效的治疗严重的时候，通常导致严重的躯体残障。
作为这些关节炎的常规治疗，类固醇类如肾上腺皮质激素等等(例如，可的松等)，非甾体抗炎剂(例如，阿斯匹林、吡罗昔康、吲引哚美辛等)，金化合物(例如，硫代苹果酸金等)，抗风湿药(例如，氯喹制剂、D-青霉胺等)，治痛风药(例如，秋水仙素等)，免疫抑制剂(例如，环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、左旋咪唑等)等等已经用于药物治疗。但是这些药剂中的一些已经显示严重的副作用的问题，或者难以长期使用、不足的效果，或者对已经发展的关节炎无效等。
用作类风湿性关节炎的抗炎剂或者治疗剂的噻吩并吡啶衍生物已经在WO 01/64685等中进行了报道。
发明内容
在关节炎等的临床病例中，仍然需要更优良的预防或者治疗关节炎的药剂。
考虑到上述情形，本发明者进行了深入的研究，并且发现由下式(I)表示的噻吩并吡啶衍生物基于其特定的化学结构具有强效的抗炎活性，具体地，治疗风湿病的活性，并且可用作关节破坏抑制剂，并且由于具有直接作用于骨的优良的骨吸收抑制活性可用作骨吸收抑制剂，并且进一步作为免疫抑制剂，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及[1]式(I)表示的化合物 其中R为氢原子或者C1-4烷基并且X为CH2、O或者S(下文中简单地称为化合物(I))或其盐，[2]3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其盐，3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其盐，或者3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，或其盐，[3]上述[1]的化合物的前药，[4]一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括裂解下式表示的光学活性化合物或其盐的氨基-保护基
其中Ra为任选具有取代基的芳基，Rb为任选具有取代基的烷基或者不同于Ra的任选具有取代基的芳基，并且其他的符号如上定义，[5]上述[4]的制备方法，其中Ra为任选具有取代基的苯基，Rb为任选具有取代基的烷基或者不同于Ra的任选具有取代基的苯基，[6]一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X为CH2、O或者S并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括水解下式表示的光学活性化合物或其盐 其中Rc为具有光学活性不对称碳的酯基，并且其他的符号如上定义，[7]一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，Rd为具有光学活性不对称碳的酯化的或者酰胺化的羧基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括将下式表示的化合物或其盐
其中R如上定义并且Q为离去基或者下式表示的基团 其中X如上定义，与具有光学活性不对称碳的胺化合物或者具有光学活性不对称碳的醇化合物，或其盐反应，得到非对映异构体混合物或其盐，光学拆分所述的非对映异构体混合物或其盐，并且当Q为离去基的时候，进一步与下式表示的化合物或其盐反应 其中X如上定义，[8]一种药剂，包括上述[1]化合物或者其前药，[9]上述[8]的药剂，其为T细胞分化调节剂，[10]上述[8]的药剂，其为预防或者治疗炎性疾病的药剂，[11]上述[8]的药剂，其为预防或者治疗免疫疾病的药剂，[12]上述[8]的药剂，其为预防或者治疗类风湿性关节炎的药剂，[13]一种预防或者治疗类风湿性关节炎的方法，所述的方法包括对哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或者其前药，并且[14]上述[1]的化合物或者其前药在制备用于预防或者治疗类风湿性关节炎的药剂中的用途。
进一步地，本发明还涉及[15]下式表示的化合物或其盐
其中R为氢原子或者C1-4烷基，Ra’为任选具有取代基的芳基，Rb’为任选具有取代基的烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，[16]下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X’为O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，以及[17]下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X’为O或者S，并且L为C1-4烷基。
本发明的最佳实施方式在本说明书中描述的化合物的各符号的定义解释如下。
在上述各式中，R为氢原子或者C1-4烷基(甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)。作为R，C1-4烷基如甲基等等是优选的。
在上述各式中，X为CH2、O或者S。
在上述各式中，X’为O或者S。
在上述各式中，*显示光学活性不对称碳的位置。在本说明书的描述中，“光学活性的化合物”等中的“光学活性”指包含至少一个光学活性不对称碳，并且通常用来表示与“具有光学活性不对称碳”相同的含义。
在上述各式中，作为当Q为“离去基”的时候的“离去基”，例如，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基等，等)，任选地被卤代的烷基磺酰氧基(例如，任选地被卤代的C1-6烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，三氯甲烷磺酰氧基等，等)，任选地被取代的芳基磺酰氧基(例如，任选地被取代的苯磺酰氧基如p-甲苯磺酰氧基，苯磺酰氧基等等)等等可以提及，优选卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)。
在上述各式中，作为针对Ra和/或Rb的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”，例如，C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等)可以提及，优选苯基，1-萘基等，更优选地苯基。
作为针对Ra和/或Rb的“任选具有取代基的芳基”的“取代基”，1～3个选自下述基团的取代基(1)卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；(2)硝基；(3)氰基；(4)任选地具有1～3个卤原子的C1-6烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等)；(5)C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等)；(6)羟基；(7)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等)；(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基等)；(9)巯基；(10)任选地具有1～3个卤原子的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等)；(11)C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基等)；(12)氨基；(13)单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)；(14)单-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等)；
(15)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)；(16)二-C6-14芳基氨基(例如，二苯基氨基等)；(17)甲酰基；(18)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)；(19)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基等)；(20)羧基；(21)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基等)；(22)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)；(23)氨基甲酰基；(24)硫代氨基甲酰基；(25)单-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等)；(26)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等)；(27)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基等)；(28)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基等)；(29)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘基磺酰基等)；(30)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基等)；(31)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基，1-萘基亚磺酰基，2-萘基亚磺酰基等)；(32)甲酰基氨基；(33)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基等)；(34)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基，萘甲酰基氨基等)；(35)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基，丁氧基羰基氨基等)；(36)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基等)；(37)C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基，2-萘基磺酰基氨基，1-萘基磺酰基氨基等)；
(38)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基等)；(39)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基，萘基羰氧基等)；(40)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，丙氧基羰氧基，丁氧基羰氧基等)，(41)单-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基，乙基氨基甲酰氧基等)；(42)二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，二甲基氨基甲酰氧基，二乙基氨基甲酰氧基等)；(43)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基，萘基氨基甲酰氧基等)；(44)5至7-员饱和的环状的氨基，任选地包含一个氮原子并且除了碳原子以外，包含1或者2种1～4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、硫吗啉代、六氢氮杂-1-基等)；(45)5-至10-员芳香杂环基，除了碳原子以外，包含1或者2种1～4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等)；(46)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等)等。
作为针对Rb的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)可以提及，并且作为“取代基”，1～3个类似于上述“任选具有取代基的芳基”中的那些取代基可以提及。优选地，Rb为C1-6烷基(例如，甲基等)。
在上述各式中，作为针对Ra’的“任选具有取代基的芳基”，例如，类似于针对用于定义Ra和/或Rb的上述“任选具有取代基的芳基”例示的那些基团可以提及，优选C6-14芳基(例如，苯基等)。
在上述各式中，作为针对Rb’的“任选具有取代基的烷基”，例如，类似于上述针对用于定义Rb的“任选具有取代基的烷基”例示的那些基团可以提及，优选C1-6烷基(例如，甲基等)。
在上述各式中，Rc为具有光学活性不对称碳的酯基。具体地，Rc为具有光学活性不对称碳的酯基，其可以用由式Re-OH表示的具有光学活性不对称碳的醇化合物酯化羧基制备得到。
这里，作为由Re-OH表示的“具有光学活性不对称碳的醇化合物”，例如，(R)-(+)-1-苯基乙醇、(S)-(-)-1-苯基乙醇、(R)-(+)-甲基乳酸酯、(S)-(-)-甲基乳酸酯、(S)-(+)-甲基扁桃酸酯、(R)-(-)-甲基扁桃酸酯、(S)-(+)-苄基扁桃酸酯、(R)-(-)-苄基扁桃酸酯、D-(-)-甲基酒石酸酯、L-(+)-甲基酒石酸酯、D-(-)-泛内酯(pantolactone)、L-(+)-泛内酯、(S)-(+)-1-苯基-1，2-乙烷二醇-2-甲苯磺酸酯、(R)-(+)-2-溴-α-甲基苄基醇、L-(-)-二甲基苹果酸酯、D-(+)-二甲基苹果酸酯、(R)-乙基2-羟基-4-苯基丁酸酯等等优选地使用，并且能够使用任何种类的化合物，只要其为具有光学活性不对称碳的醇化合物。
例如，如下述步骤10中所描述，这些具有光学活性不对称碳的醇与羧酸化合物(VI)反应得到具有具有光学活性不对称碳Rc的酯基的化合物(XII)。
在上述各式中，针对Rd的“具有光学活性不对称碳的酯化的或者酰胺化的羧基”，作为“具有光学活性不对称碳的酰胺化的羧基”，例如，通过利用具有光学活性不对称碳的胺化合物如(S)-(-)-α-甲基苄基胺、(R)-(+)-α-甲基苄基胺、(S)-α-甲基-4-硝基苄基胺、(R)-α-甲基-4-硝基苄基胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺等酰胺化羧基形成的基团，等等可以提及。
此外，作为针对Rd的“具有光学活性不对称碳的酯化的羧基”，例如，可以提及利用解释为上述Re-OH的具有光学活性不对称碳的醇化合物酯化羧基形成的基团等等。
在下述步骤1、2和4中，作为针对L的“低级烷基”，例如，类似于用于定义R的针对上述“C1-4烷基”例示的那些基团可以提及。
化合物(I)的制备方法说明如下。
上述化合物(I)可以例如下述流程制备得到。即，
其中各符号如上定义。
步骤1在该步骤中，化合物(II)与化合物(III)反应得到化合物(IV)。
该反应根据常规的方法在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。作为碱，例如，碱金属盐如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾等；胺如吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物如氢化钾、氢化钠等；碱金属烷氧化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，等等可以提及。
碱的用量优选地为1～5摩尔当量，相对于化合物(II)。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
反应温度通常地为-50～150℃，优选地-10～100℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
步骤2在该步骤中，水解化合物(IV)的酯部分得到羧酸化合物(V)。
该反应通常地为在酸存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为酸，例如，无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、有机酸如乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等、磺酸如甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等等等可以提及。酸的用量通常地为0.1～200摩尔当量，优选地1～100摩尔当量，相对于化合物(IV)。酸可以用作溶剂，其两种或者多种可以以适当的比率组合使用。
反应温度通常地为-10～200℃，优选地0～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲氧基乙醇等；醚如二烷、二甲氧基乙烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
或者地，该反应可以在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为碱，例如，碱金属盐如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾等等可以提及。碱的用量为0.1～100摩尔当量，优选地1～20摩尔当量，相对于化合物(IV)。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
反应温度通常地为-10～150℃，优选地0～110℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
步骤3在该步骤中，羧酸化合物(V)与氨缩合得到化合物(I)。
该反应通过下述方法进行，例如，包括利用缩合剂直接缩合化合物(V)与氨的方法，或者包括将化合物(V)的活性衍生物与氨反应的方法等。
作为缩合剂，例如，碳二亚胺缩合剂如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺及其盐酸盐等；磷酸酯缩合剂如二乙基氰基磷酸酯、二苯基磷酰基叠氮化物等；羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐等等可以提及。
作为用于使用缩合剂的反应的溶剂，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
氨的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(V)。缩合剂的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(V)。
当上述碳二亚胺缩合剂用作缩合剂的时候，必要的时候，反应效率能够利用合适的缩合促进剂(例如，1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺)得到改善。当上述磷酸酯缩合剂用作缩合剂的时候，反应效率通常地通过加入有机胺碱如三乙基胺等而得到改善。
作为用于该反应的氨，氨水、氨的醇溶液、氨-1-羟基苯并三唑复合物、与氨形成的其他的盐等等可以提及，其适当地选择用于该反应。
上述缩合促进剂和氨的用量通常地为0.1～10摩尔当量，优选地0.3～3摩尔当量，相对于化合物(V)。
反应温度通常地为-30℃～100℃。
反应时间通常地为0.5～60小时。
在利用化合物(V)的活性衍生物的方法中，活性衍生物例如酸酐、酰卤(例如，酰氯、酰溴)，imidazolide、混合酸酐(例如，与碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸异丁基酯等形成的酸酐)等。
例如，当酰卤用作化合物(V)活性衍生物的时候，例如，亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧化磷、五氯化磷等等可以提及作为卤化剂。卤化剂的用量通常地为0.1～10摩尔当量，优选地0.3～3摩尔当量，相对于化合物(V)。在利用卤化剂的反应中，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等可以用作催化剂。催化剂的用量通常地为0.0001～10摩尔当量，优选地0.001～3摩尔当量，相对于化合物(V)。在一些情形下，这些催化剂可以用作溶剂。
作为酸卤化的溶剂，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
卤化的反应温度通常地为-30℃～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时如上制备的酰氯以及酰溴与氨反应。酰胺反应在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中反应。
作为碱，例如，胺如三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等，等等可以提及。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
碱的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(V)的活性衍生物。反应温度通常地为-30℃～150℃。反应时间通常地为0.5～20小时。
当混合酸酐用作化合物(V)的活性衍生物的时候，反应利用下述方法进行例如，将化合物(V)与氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯)在碱存在下反应并且然后与氨反应。
作为碱，例如，胺如三乙基胺、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙基胺、N，N-二甲基苯胺等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；等等可以提及。
氨的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(V)。
反应温度通常地为-30℃～100℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
由此得到的化合物(I)可以利用已知的分离以及纯化方式进行分离以及纯化，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、层析等。
光学活性的化合物(I)可以利用下述方法进行制备。即， 其中式中各符号如上定义。
步骤4在该步骤中，化合物(II’)的酯部分水解得到化合物(VI)。
该反应通常地在酸存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为酸，例如，无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、有机酸如乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等、磺酸如甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等，等等可以提及。
酸的用量通常地为0.1～200摩尔当量，优选地1～100摩尔当量，相对于化合物(II’)。酸可以用作溶剂，并且其两种或者多种可以组合使用以适当的比率。
反应温度通常地为-10～200℃，优选地0～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲氧基乙醇等；醚如二烷、二甲氧基乙烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
或者地，该反应可以在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为碱，例如，碱金属盐如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾等等可以提及。
碱的用量为0.1～100摩尔当量，优选地1～20摩尔当量，相对于化合物(II’)。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
反应温度通常地为-10～150℃，优选地0～110℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
步骤5在该步骤中，化合物(VI)与光学活性的胺化合物(VII)反应得到非对映异构体化合物(VIII)。
作为光学活性的胺化合物(VII)，例如，(S)-(-)-α-甲基苄基胺、(R)-(+)-α-甲基苄基胺、(S1)-α-甲基-4-硝基苄基胺、(R)-α-甲基-4-硝基苄基胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺等等可以提及。
该反应可以利用下述方法进行例如，包括利用缩合剂直接缩合化合物(VI)以及化合物(VII)的方法，或者包括将化合物(VI)的活性衍生物与化合物(VII)适当地反应等的方法。
作为缩合剂，例如，碳二亚胺缩合剂如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺、其盐酸盐等；磷酸酯缩合剂如二乙基氰基磷酸酯、二苯基磷酰基叠氮化物等；羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐等等可以提及。
作为用于利用缩合剂的反应的溶剂，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
化合物(VII)的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。
缩合剂的用量通常地1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。
当上述碳二亚胺缩合剂用作缩合剂的时候，必要的时候，反应效率能够利用合适的缩合促进剂(例如，1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺)得到改善。此外，当上述磷酸酯缩合剂用作缩合剂的时候，反应效率能够通常地通过加入有机胺碱如三乙基胺等而得到改善。
上述缩合促进剂以及有机胺碱的用量通常地为0.1～10摩尔当量，优选地0.3～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。
反应温度通常地为-30℃～100℃。
反应时间通常地为0.5～60小时。
在利用化合物(VI)的活性衍生物的方法中，作为活性衍生物，例如，酸酐、酰卤(例如，酰氯、酰溴)，imidazolide、混合酸酐(例如，与碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸异丁基酯形成的酸酐)等等可以提及。
例如，当酰卤用作化合物(VI)的活性衍生物的时候，作为卤化剂，例如，亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧化磷、五氯化磷等等可以提及。卤化剂的用量通常地为0.1～10摩尔当量，优选地0.3～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。在利用卤化剂的反应中，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等可以用作催化剂。催化剂的用量通常地为0.0001～10摩尔当量，优选地0.001～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。在一些情形下，这些催化剂能够用作溶剂。
作为羧酸卤化的溶剂，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、乙酸丙基酯、乙酸丁基酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
卤化的反应温度通常地为-30℃～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
由此得到的酰氯以及酰溴与光学活性的胺化合物(VII)反应。酰胺化反应在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为碱，例如，胺如三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；等等可以提及。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；水等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
化合物(VI)的活性衍生物的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(VII)。
反应温度通常地为-30℃～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
当混合酸酐用作化合物(VI)的活性衍生物的时候，反应通过下述方法进行例如，将化合物(VI)与氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯)在碱存在下反应，并且然后与化合物(VII)反应。
作为碱，例如，胺如三乙基胺、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙基胺、N，N-二甲基苯胺等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；等等可以提及。
化合物(VII)的用量通常地为1～10摩尔当量，优选地1～3摩尔当量，相对于化合物(VI)。
反应温度通常地为-30℃～100℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
由此得到的化合物(VIII)可以利用已知的分离以及纯化方式进行分离以及纯化，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、层析等。
步骤6在该步骤中，利用结晶、重结晶、层析等将化合物(VIII)转化为光学活性的非对映异构体化合物(IX)。
步骤7在该步骤中，化合物(IX)与化合物(III)反应得到光学活性的化合物(X)。
该反应根据常规的方法在碱存在下在不会不利地影响反应的溶剂中进行。
作为碱，例如，碱金属盐如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾等；胺如吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物如氢化钾、氢化钠等；碱金属烷氧化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；等等可以提及。
碱的用量优选地为1～5摩尔当量，相对于化合物(IX)。
作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等；等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
反应温度通常地为-50～150℃，优选地-10～100℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
在利用该步骤得到的光学活性的化合物(X)中，下式表示的化合物以及其盐
其中各符号如上定义，为新化合物。
步骤8在该步骤中，裂解键合至光学活性的化合物(X)酰胺氮原子的氨基-保护基，即，下式表示的基团 其中Ra、Rb和*如上定义，得到化合物(I)。
该反应在酸存在下进行。作为酸，例如，无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸如乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等、磺酸如甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等，等等可以提及。当相对于光学活性的化合物(X)，酸的用量为1～100摩尔当量时，该酸可以用作溶剂。
该反应还可以在不会不利地影响反应的溶剂中进行。作为不会不利地影响反应的溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、乙醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亚砜如二甲基亚砜等；等等可以提及。这些溶剂可以以适当的比率组合其中的两种或者多种使用。
在该反应中，可以使用捕获剂(scavenger)。作为捕获剂，除了酚类(例如，苯酚、甲酚等)，茴香醚、藜芦醚(veratrol)等以外，还可以提及例如氨基酸(半胱氨酸、甲硫氨酸(methoinine)等)。
反应温度通常地为-20～200℃，优选地-10～150℃。
反应时间通常地为0.5～20小时。
此外，酰胺化合物(X)能够利用下述方法制备得到。
其中各符号如上定义。
该反应(步骤9)可以利用在步骤5中提及的方法或者与其类似的方法制备得到。得到的化合物(X)可以转化为光学活性的化合物(I)，利用上述步骤6，在步骤8中提及的方法或者与其类似的方法进行。
此外，光学活性的化合物(I)还能够利用下述方法通过下述酯化合物(XII)和(XIII)制备得到。
其中各式中的符号如上定义。
步骤10在该步骤中，化合物(VI)与具有光学活性不对称碳的醇化合物(XI)反应得到酯化合物，然后进行光学拆分得到光学活性的非对映异构体酯化合物(XII)。该反应利用在步骤5中提及的方法或者与其类似的方法进行。得到的酯化合物转化为光学的非对映异构体酯化合物(XII)，利用如结晶、重结晶、层析等方式，如在上述步骤6中类似的方式。
步骤11在该步骤中，将化合物(XII)与化合物(III)反应得到化合物(XIII)。该反应利用在步骤1中提及的方法或者与其类似的方法制备得到。
步骤12在该步骤中，水解化合物(XIII)的酯部分得到化合物(XIV)。该反应利用在步骤2中提及的方法或者与其类似的方法进行，在化合物(XIV)中，下式表示的化合物以及其盐 其中各符号如上定义，为新化合物。
步骤13在该步骤中，化合物(XIV)与氨反应得到光学活性的化合物(I)。该反应利用在步骤3中提及的方法或者与其类似的方法进行。
在各上述反应中，当起始化合物具有作为取代基的氨基、羧基或者羟基的时候，这些基团可以用通常地用于肽化学中的保护基进行保护等。在这种情形下，必要的时候，在反应之后通过去除保护基得到目标化合物。这些保护基的导入以及去除能够利用本身已知的方法进行，如在Wiley-Interscience，1999，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.”(作者Theodora W.Greene，Peter G M.Wuts)中描述的方法，等。
当需要的时候，化合物(I)还可以进一步结合一或者多种已知的水解、脱保护、酰基化反应、烷基化反应、氧化反应、成环反应、碳链延长反应以及取代基交换反应以及上述反应进行制备。
化合物(I)能够利用已知的方式分离以及纯化，如相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、pH调节、结晶、重结晶、层析等。
当得到的化合物(I)为游离化合物的时候，能够利用本身已知的方法或者与其类似的方法转化为目标盐，并且当得到的化合物(I)为为盐的时候，能够利用本身已知的方法或者与其类似的方法转化为游离的形式或者另一种目标盐。
作为化合物(I)的盐，可药用盐是优选的，如金属盐，铵盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等等可以提及。作为金属盐的优选的实例，例如，碱金属盐如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐，钡盐等；铝盐等等可以提及。作为与有机碱形成的盐的优选的实例，例如，与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、tromethamine[三(羟基甲基)甲基胺]、叔-丁基胺、环己基胺、二环己基胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺等等形成的盐可以提及。作为与无机酸形成的盐的优选的实例，例如，与氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐可以提及。作为与有机酸形成的盐的优选的实例，例如，与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等等形成的盐可以提及。作为与碱性氨基酸形成盐的优选实例，例如，与精氨酸、赖氨酸(lysin)、鸟氨酸等等形成的盐可以提及，并且作为酸性氨基酸形成盐的优选实例，例如，与天(门)冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐可以提及。
化合物(I)可以以前药的形式使用。化合物(I)的前药是在体内的生理条件下通过与酶、胃酸等反应而转化成化合物(I)的化合物。亦即，通过酶致氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物，及通过胃酸的水解等转化成化合物(I)的化合物等。
化合物(I)的前药的实例包括化合物(I)的氨基被酰化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基甲酰化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基甲酰化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等的化合物)；化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基甲酰化等的化合物)；以及化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基(phthalidyl)酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化等的化合物)等。这些化合物可根据本身已知的方法由化合物(I)制备。
化合物(I)的前药可以是在生理条件下转化成化合物(I)的化合物，参见Development of Pharmaceutical Products，vol.7，Molecule Design，163-198，Hirokawa Shoten(1990)。
当化合物(I)具有异构体如光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等的时候，异构体中的任何一种及其混合物也包括在化合物(I)中。例如，当化合物(I)具有光学异构体的时候，从消旋体分离的光学异构体也包含在化合物(I)中。这些异构体能够利用本身已知的合成方法、分离方法(浓缩、溶剂萃取、柱层析、重结晶等)等以单一的产物得到。
化合物(I)可以晶体，并且单晶形式以及晶形的混合物包括在化合物(I)中。利用本身已知的结晶方法结晶产生晶体。
化合物(I)可以是溶剂合物(例如，水合物等)或者非-溶剂合物，并且都包含在化合物(I)中。
利用同位素(例如，3H、14C、35S、125I等)标记的化合物等等包括在化合物(I)中。
由于本发明的化合物(I)或者其前药(下文有时候简称为本发明的化合物)显示了抗炎作用以及治疗关节炎活性，其能够用于预防或者治疗在关节中显示炎症症状的关节炎的所有疾病(例如，类风湿性关节炎)。
本发明的化合物具有优良的骨吸收-抑制活性，并且可用于预防或者治疗与关节炎有关的骨破坏、骨质疏松等等。
此外，本发明化合物具有免疫细胞因子[例如，白[细胞]介素-2(IL-2)，干扰素-γ(IFN-γ)等]产生-抑制活性并且还可用于预防或者治疗认为涉及免疫性的疾病包括自身免疫疾病。作为目标疾病，例如，全身性红斑狼疮、炎性肠疾(溃疡性结肠炎、Crohn氏病)，多发性硬化症、牛皮癣、慢性肝炎、膀胱癌症、乳腺癌症、宫颈癌、慢性淋巴型白血病、慢性骨髓型白血病、肠癌、结肠癌、直肠癌、幽门螺杆菌感染疾病、Hodgkin氏病、胰岛素依赖性糖尿病、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金(氏)淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、消化溃疡、前列腺癌、脓毒症休克、结核病、不育症、动脉硬化、贝Behcet氏病、哮喘、特应性皮炎、肾炎、全身真菌感染疾病、急性细菌性脑(脊)膜炎、急性心脏梗塞、急性胰腺炎、急性病毒性脑炎、成人呼吸窘迫综合征、细菌性肺炎、慢性胰腺炎、单纯疱疹病毒感染疾病、水痘-带状疱疹病毒感染疾病、AIDS、人乳头瘤病毒感染疾病、流行性感冒、侵入性葡萄球菌感染疾病、末梢血管疾病、脓毒症、间质肝病、节段性回肠炎等等可以提及。本发明的化合物特别可用于预防或者治疗全身性红斑狼疮、慢性肝炎、间质肝病、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、节段性回肠炎或者多发性硬化症等。
此外，本发明的化合物可以用于预防或者治疗器官移植以后的排斥。
本发明的化合物还可以用作T细胞分化调节剂。T细胞分化调节剂为调节T淋巴细胞分化成I型T淋巴细胞(T1细胞)或者II型T淋巴细胞(T2细胞)的化合物的通称。T1细胞为主要产生细胞因子IFN-γ、IL-2和TNFβ的T淋巴细胞，并且包括CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞。T2细胞为主要产生细胞因子IL-4、IL-5和IL-10的T淋巴细胞，并且包括CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞。因此，T细胞分化调节剂能够用于预防或者治疗关节炎以及上述各种疾病。
由于本发明的化合物显示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、光毒(light toxicity)、药物相互作用、致癌性等)并且具有有益的口服吸收性，以及水-溶解性、稳定性、药代动力学性质(吸收性质、分布、代谢、排泄等)以及功效表现，其可用作药剂。
因此，本发明的化合物能够用作用于预防或者治疗炎性疾病(例如，关节炎、类风湿性关节炎等)或者自身免疫疾病的药剂、用于预防或者治疗器官移植以后的排斥的药剂或者用于预防或者治疗与关节炎有关的骨破坏、骨质疏松等等的药剂，在包括人类的哺乳动物(例如，人、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠等)中。
这里所用的上述疾病的“预防”指，例如，对患者给药包含本发明化合物的药剂，所述的患者还没有发展所述疾病但是由于某种与疾病相关的因素预测具有高发作风险，或者已经发展所述的疾病但是没有显示合理的症状的患者，或者对患者已经给药包含本发明的化合物的药剂，但是担心疾病治疗之后疾病复发。
本发明化合物可以与其他药物联合使用，例如，(1)环氧合酶抑制剂(Cox-I、Cox-II抑制剂)，(2)疾病-缓和抗风湿药和免疫抑制剂，(3)生物制剂，(4)止痛剂和抗炎剂，(5)骨疾病的治疗药物，(6)p38 MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂，(7)c-JUN N端激酶(JNK)抑制剂等。
(1)作为环氧合酶抑制剂(Cox-I、Cox-II抑制剂)，例如，水杨酸衍生物如塞来考昔、罗非考昔、阿斯匹林等、双氯芬酸、吲哚美辛、氯索洛芬等等可以提及。
(2)作为疾病-缓和抗风湿药以及免疫抑制剂，例如，氨甲喋呤、来氟米特、普乐可复、柳氮磺吡啶、D-青霉胺、口服金化合物等等可以提及。
(3)作为生物制剂，例如，单克隆抗体(例如，抗-TNF-α抗体、抗-IL-12抗体、抗-IL-6抗体、抗-ICAM-I抗体、抗-CD4抗体等)，可溶受体(例如，可溶TNF-α受体等)以及蛋白配体(IL-1受体拮抗剂等)可以提及。
(4)作为止痛剂和抗炎剂，例如，中枢神经系统止痛剂(例如，吗啡、可待因、喷他佐辛等)，类固醇(例如，泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等)以及抗炎酶剂(例如，菠萝蛋白酶、溶菌酶、proctase等)可以提及。
(5)作为骨疾病(例如，骨折、再骨折、骨质疏松、骨钙质缺乏、骨Paget病、强直性脊髓炎、类风湿性关节炎、膝骨关节病以及关节组织破坏以及与之类似的疾病等)的治疗药物，例如，钙制剂(例如，钙碳酸等)，降钙素制剂、维生素D制剂(例如，阿法骨化醇等)，性激素(例如，雌激素、雌二醇等)，前列腺素A1、双膦酸盐、异丙氧黄酮类、氟化合物类(例如，氟化钠等)，维生素K2、骨形成蛋白(BMP)，成纤维细胞生长因子(FGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF-β)，胰岛素样生长因子1和2(IGF-1，-2)，甲状旁腺激素(PTH)等等可以提及。
(6)作为p38MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂，例如，在WO00/64894，WO01/74811中记载的化合物等等可以提及。
(7)作为JNK抑制剂，例如，在WO 00/35906、WO 00/35909、WO00/35921、WO 00/64872、WO 00/75118等中记载的化合物等等可以提及。
本发明化合物以及相伴药物的给药方式的实例包括下述方式(1)本发明的化合物以及相伴药物同时制剂得到用于给药的单一制剂。(2)本发明的化合物以及相伴药物分开制剂得到以相同的给药途径同时给药的两种制剂。(3)本发明的化合物以及相伴药物分开制剂得到两种制剂，利用相同的给药途径只是在不同的时间给药。(4)本发明的化合物以及相伴药物分开制剂得到两种制剂，利用不同的给药途径同时给药。(5)本发明的化合物以及相伴药物分开制剂得到两种制剂，利用不同的给药途径只是在不同的时间给药(例如，本发明的化合物以及相伴药物以该顺序给药，或者以相反的顺序给药)等。相伴药物的剂量能够基于临床使用的剂量适当地确定。此外，本发明的化合物以及相伴药物的混合比例能根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、联用等适当地确定。例如，当给药对象为人的时候，能够使用0.01～100份重量的相伴药物，相对于1份重量的本发明的化合物。
本发明的化合物能够安全地口服或者肠胃外(例如，局部、直肠、静脉注射等)给药，以单一制剂或者以药物组合物的形式，如片剂(包括糖-衣片，膜-包衣片剂)，散剂、颗粒剂、胶囊剂，液体、乳剂、混悬剂、注射剂、栓剂、缓释制剂、硬膏剂等，其可以通过将化合物与药理可接受的载体利用常规的方法(例如，在Japanese Pharmacopoeia中描述的方法等)进行混合而得到。
药物组合物中的本发明化合物的含量为约0.01～100wt％的整个组合物。
尽管能够根据给药途径以及治疗的患者的症状而确定不同的本发明的化合物的剂量，化合物(I)的量能够选自下述范围，例如，约1mg～约500mg，优选地约5mg～约100mg，对于成人口服给药，并且约0.1mg～约100mg，更优选地约0.3mg～约10mg，对于成人经胃肠外给药，可以每天分成1至3份给药。
实施例本发明下面通过下述参考例、实施例、制剂例以及实验例进行更详细地描述，这些参考例、实施例、制剂例以及实验例不应该解释为限制性的，并且可以在不偏离本发明的范围的前提下变化。
除非另有说明，在参考例以及实施例中的柱层析的洗脱在TLC(薄层层析)的观测下进行。TLC观测利用Merck生产的硅胶60F254作为TLC板并且使用柱层析洗脱的溶剂用作展开剂。检测利用UV检测器。由Merck生产的硅胶60(70～230目大小)用作柱层析硅胶。这里的室温通常指约10℃～35℃的温度。此外，硫酸钠或者硫酸镁用于干燥萃取液。
在参考例以及实施例中使用的缩写具有如下的含义。
LC液相色谱MS质谱ESI电喷雾离子化方法1Bu叔丁基，叔-丁基Boc叔丁氧基羰基
rel相对构型Rf阻滞系数(retardation factor)Rt保留时间N当量浓度MPa兆帕斯卡wt％重量百分比DMF二甲基甲酰胺THF四氢呋喃DMSO二甲基亚砜IPE二异丙基醚CH2Cl2二氯甲烷Et2O乙醚HOBt·H2O1-羟基苯并三唑水合物WSC1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺WSC·HCl1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐Et3N三乙基胺Boc2O二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)在实施例以及参考例中的LC-MS在下述条件下测定。
LC-MS分析测量仪器LC-MS系统(Waters Corporation)HPLC部分HP1100(Agilent Technologies)MS部分ZMD(MicroMass)HPLC条件柱CAPCELL PAK C18 UG120，S-3μm，1.5×35mm(Shiseido Co.，Ltd.)溶剂溶液A；含0.05％三氟乙酸的水溶液；溶液B；含0.05％三氟乙酸的乙腈溶液梯度循环0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，2.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.75分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.76分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，3.60分钟(溶液A/溶液B＝90/10)注射体积2μL，流速0.5mL/分钟，检测方法UV220nmMS条件离子化方法ESI利用LC分析测量仪器CLASS-VP系统(Shimadzu Corporation)HPLC条件柱Inertsil ODS-2，CAPCELL PAK C18 UG120，5μm，4.6×150mm(GLSciences Inc.)溶剂溶液A；含0.1％三氟乙酸的水溶液，溶液B；含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液梯度循环0.00分钟(溶液A/溶液B＝70/30)，15.00分钟(溶液A/溶液B＝15/85)，15.01分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，20.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，20.01分钟(溶液A/溶液B＝70/30)，25.00分钟(溶液A/溶液B＝70/30)注射体积10μL，流速1.0mL/分钟，检测方法UV220nm在实施例以及参考例中利用制备性HPLC的纯化利用下述条件进行。
仪器高通量纯化系统(Gilson)柱CombiPrep ODS-A S-5μm，50×20mm(YMC)溶剂溶液A；含0.1％三氟乙酸的水溶液，溶液B；含0.1％三氟乙酸-的乙腈溶液梯度循环0.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，5.20分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，6.60分钟(溶液A/溶液B＝95/5)流速25 mL/分钟，检测方法UV220nmDSC分析测量仪器EXSTAR6000 DSC6200R(SII Nanotechnology)测量条件样品5mg，测量容器铝制开口盘，温度上升速率5℃/分钟，测量气氛氮气50mL/分钟，测量范围25～300℃参考例14-甲氧基苯甲酰基乙腈
向4-甲氧基苯甲酸甲基酯(7.2kg)的二甲基亚砜溶液(21.6L)中加入甲醇钠(3.046kg)以及乙腈(2.135kg)，并将混合物在110℃搅拌2小时。不超过15℃条件下滴加水(10.83L)，并加入乙腈(14.4L)。然后在不超过20℃情形下加入6N HCl以调节pH至7.9，并将混合物用乙酸乙酯(72L)萃取。将水层进一步用乙酸乙酯(36.32L)萃取。将有机层合并浓缩直到浓缩物的重量为17.39kg。将甲醇(17.84L)加入至混合物中，并且然后滴加水(17.84L)。将混合物在5℃搅拌1小时，并且过滤收集沉淀的晶体并用甲醇-水(1∶1)洗涤得到标题化合物(6.40kg，82.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.03(2H，s)，6.98(2H，d，J＝11.25Hz)，7.90(2H，s，J＝11.25Hz)。
参考例22-氨基-4，5，6，7-四氢-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-苯并噻吩-6-羧酸乙基酯 将在参考例1中得到的4-甲氧基苯甲酰基乙腈(13.6g)、环己酮-4-羧酸乙基酯(14.0g)，硫(2.7g)，吗啉(7.3g)以及乙醇(300ml)在加热回流下搅拌3小时。反应完成之后，减压浓缩反应溶液。将得到的残留物经柱层析纯化(展开剂乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v))，从乙酸乙酯-己烷重结晶后得到黄色晶体的标题化合物(25.0g，87％)。熔点102-103℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50-1.70(1H，m)，1.87-2.18(3H，m)，2.61-2.87(3H，m)，3.86(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，6.30(2H，brs)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)。
参考例3
3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 在冰-冷的条件下，向在参考例2中得到的化合物(10.0g)以及1，3-二氯丙酮(6.0g)在无水THF(200ml)中的溶液中加入氯化铝(7.4g)。将混合物在相同的温度下搅拌5分钟，并且进一步在加热回流下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却，并且在搅拌下加入到甲苯(400ml)和冰水(100ml)的混合溶液中，并将混合物进一步在室温搅拌30分钟，分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。减压蒸发去除溶剂得到标题化合物，为无色的晶体(8.5g，68％)。将晶体从乙酸乙酯-己烷重结晶。熔点113-114℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.80(1H，m)，1.81-2.10(3H，m)，2.61-2.81(1H，m)，3.04-3.19(2H，m)，3.90(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，4.94(2H，s)，6.95-7.04(2H，m)，7.06-7.22(2H，m)。
参考例43-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 将在参考例3中得到的化合物(2.4g)、唑烷-2，4-二酮(808mg)、碳酸钾(1.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，40ml)的混合物在80℃加热条件下搅拌2小时。将反应混合物倾入到水(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯的萃取层用水和饱和的盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。减压蒸发去除溶剂，从乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物，为无色的晶体(2.2g，81％)。
熔点118-119℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.77(1H，m)，1.84-2.07(3H，m)，2.60-2.80(1H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.90(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.4Hz)，4.93(2H，s)，5.06(2H，s)，6.95-7.06(2H，m)，7.07-7.23(2H，m)。
此外，参考例5和6中显示的化合物按照类似于参考例4的方法合成。
参考例53-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 熔点180-181℃(重结晶溶剂乙酸乙酯-己烷)。
参考例63-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 熔点195-196℃(重结晶溶剂乙酸乙酯-己烷)。
参考例7
3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸 将在参考例4中得到的化合物(2.0g)、10％氢氯酸(20ml)以及二烷(20ml)的混合溶液在80℃加热搅拌3.5小时。将反应溶液倾入到水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和的盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。减压蒸发去除溶剂、从THF-己烷重结晶得到标题化合物，为无色的晶体(1.6g，84％)。熔点218-219℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.60-2.10(4H，m)，2.68-2.83(1H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.90(3H，s)，4.93(2H，s)，5.05(2H，s)，6.95-7.23(4H，m)。
此外，参考例8和9中显示的化合物按照类似于参考例7的方法合成。
参考例83-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸 熔点258-259℃(重结晶溶剂THF-己烷)。
参考例9
3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸 熔点246-247℃(重结晶溶剂THF-己烷)。
参考例103-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸将在参考例3中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯(9.01g)、乙酸(54ml)和4N HCl(27ml)混合，并将混合物在92℃搅拌5小时。在80℃滴加入水(54ml)，并将混合物冷却。过滤收集沉淀的晶体，并且用冷水洗涤(20ml×3)得到白色晶体的标题化合物(8.27g，收率97.9％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.57-1.63(1H，m)，1.78-1.97(3H，m)，2.71-2.76(1H，m)，3.00-3.09(2H，m)，3.92(3H，s)，4.98(2H，s)，7.06-7.28(4H，m)。
参考例113-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1 R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例10中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(5g)溶解在四氢呋喃(50ml)中。加入DMF(0.05g)，并且然后滴加亚硫酰氯(1.04ml)，并将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物溶解在N，N-二甲基乙酰胺(25ml)中并冷却。滴加(R)-(+)-1-苯基乙基胺(1.81ml)，并将混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物中加入乙腈(50ml)，并滴加水(25ml)。过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-水(2∶1，25ml×2)洗涤得到标题化合物(5.13g，收率82.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.48(3H，m)，1.67-1.85(5H，m)，2.44-2.51(1H，m)，2.93-3.16(2H，m)，3.88(3H，s)，4.93(2H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.73-5.75(1H，m)，6.95-7.32(9H，m)。
参考例12(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺加热条件下，将在参考例11中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(5g)溶解在甲基乙基酮(100ml)中。将温度恢复至室温，并将混合物在相同的温度下搅拌。过滤收集沉淀的晶体并用甲基乙基酮(10ml)洗涤得到白色晶体的标题化合物(1.82g，收率29.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.48(3H，m)，1.67-1.85(5H，m)，2.44-2.51(1H，m)，2.93-3.16(2H，m)，3.88(3H，s)，4.93(2H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.73-5.75(1H，m)，6.95-7.32(9H，m)。
参考例13(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例12中得到的(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.2g)、2，4-二氧代-1，3-唑烷(0.25g)和碳酸钾(0.47g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，并将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且滴加入乙腈(6ml)，2N HCl(2ml)和水(7ml)。过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-水(1∶1，6ml)洗涤得到白色晶体的标题化合物(1.27g，收率94.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.48(3H，m)，1.67-1.88(5H，m)，2.41-2.50(1H，m)，2.88-3.17(2H，m)，3.88(3H，s)，4.91(2H，s)，4.99(2H，s)，5.05-5.17(1H，m)，5.71-5.73(1H，m)，6.94-7.34(9H，m)。
参考例14
(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例12中得到的(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(3.0g)、琥珀酰亚胺(0.62g)和碳酸钾(1.18g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，并将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且滴加乙腈(22.5ml)，1N HCl(10ml)和水(12.5ml)。过滤收集沉淀的晶体，并且用乙腈-水(1∶1，15ml×2)洗涤得到标题化合物(3.08g，收率91.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.47(3H，d)，1.65-1.87(4H，m)，2.41-2.49(1H，m)，2.88-3.16(7H，m)，3.88(3H，s)，4.95(2H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.72-5.75(1H，d)，6.94-7.31(9H，m)。
参考例15(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例12中得到的(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(3.0g)、2，4-二氧代-1，3-噻唑烷(0.74g)和碳酸钾(1.18g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，并将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且滴加乙腈(22.5ml)，1N HCl(10ml)和水(12.5ml)。过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-水(1∶1，15ml×2)洗涤得到浅褐色晶体的标题化合物(3.35g，收率97.1％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.46-1.48(3H，m)，1.59-1.87(4H，m)，2.41-2.49(1H，m)，2.87-3.16(3H，m)，3.88(3H，s)，4.13(2H，s)，5.07-5.16(3H，m)，5.76-5.78(1H，d)，6.94-7.3 1(9H，m)。
参考例163-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺在室温下，将在参考例7中得到的3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(0.20g)悬浮在甲苯(5ml)中，并加入亚硫酰氯(0.039ml)。加入二甲基甲酰胺(1滴)，并将混合物在50℃搅拌1小时。减压蒸发去除溶剂。将甲苯(5ml)加入到残留物中，并将溶剂再次减压蒸发。加入二甲基乙酰胺(4ml)溶解残留物。在冰-冷的条件下加入(R)-(+)-1-苯基乙基胺(0.063ml)，并将混合物在内温50℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且加入乙腈(4ml)。然后在室温滴加纯水(4ml)。将混合物在室温搅拌1小时，并且过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-纯水(1∶1，1ml)洗涤得到标题化合物(171mg，70.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.45-1.53(3H，m)，1.66-1.72(1H，m)，1.83-1.90(3H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.94-3.14(2H，m)，3.89(3H，s)，4.92(1H，s)，5.05(1H，s)，5.10-5.15(1H，m)，5.67-5.70(1H，m)，6.96-7.34(9H，m)。
参考例17(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯将在参考例10中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(3.00g)，(S)-(+)-泛内酯(0.92g)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC，1.63g)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，86.8mg)加入到DMF(15ml)中，并将混合物在室温搅拌2小时，将乙酸乙酯(45ml)和水(36ml)加入到混合物中。分离有机层并且依次用1NHCl(24ml)，10％盐水(24ml)，7％碳酸氢钠水溶液(24ml)和10％盐水(24ml)洗涤。蒸发溶剂并加入乙酸乙酯(9ml)。将混合物在55～58℃的内温下搅拌，从而沉淀出晶体。然后用约10分钟滴加甲醇(27ml)，并将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体并用乙酸乙酯-甲醇＝1∶3(6ml)洗涤得到标题化合物。产量1.58g(41.62％)。光学纯度为51.98％de。
光学纯度的测量条件柱CHIRALCEL OJ-R流动相0.05M KH2PO4∶CH3CN＝1∶1流速0.7ml/分钟.
温度25℃测量波长262nm将得到的晶体(1.58g)悬浮在THF(7.9ml)中并在55～58℃的内温下溶解。在相同的温度下用约10分钟滴加甲醇(15.8ml)。滴加完成之后，将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并且进一步在室温搅拌1小时。过滤收集晶体并用THF-甲醇(1∶2，3.2ml)洗涤。产量1.10g(69.62％)。光学纯度78.70％de.
在55～58℃的内温下，将如上得到的晶体(1.10g)溶解在THF(5.5ml)中，在相同的温度下用约10分钟滴加甲醇(11.0ml)。滴加完成之后，将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并且进一步在室温搅拌1小时。过滤收集晶体并用THF-甲醇(1∶2，2.2ml)洗涤。产量0.93g(84.55％)。光学纯度96.96％de.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.09(3H，s)，1.19(3H，s)，1.73-1.78(1H，m)，1.96-2.09(3H，m)，2.92-2.99(1H，m)，3.18(2H，d，J＝7.3 Hz)，3.90(3H，s)，4.00-4.07(2H，m)，4.94(2H，s)，5.37(1H，s)，6.99-7.02(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.19-7.22(1H，m)。
参考例18(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸将在参考例17中得到的(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯(1.22g)溶解在乙酸(5.1ml)中。向混合物中加入4N HCl(2.6ml)，并将混合物在95～100℃的内温下搅拌3小时。将混合物冷却至内温50℃，并且滴加水(7.65ml)。将混合物在室温搅拌1小时，并且过滤收集晶体并用水洗涤得到标题化合物。产量0.66g。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.53-1.60(1H，m)，1.75-1.97(3H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.83(3H，s)，4.90(2H，s)，5.12(2H，s)，7.04-7.07(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)。
参考例19(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将在参考例16中得到的3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(5.00g)悬浮在乙腈(100ml)中，并将混合物加热回流搅拌15分钟。将混合物逐渐地冷却至内温温度40℃约1小时，并且在相同的温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，并且用温热至40℃的乙腈(10ml)洗涤得到晶体(2.13g，42.6％)。光学纯度94.4％de.
将得到的晶体(2.00g)悬浮在乙腈-纯水(9∶1，20ml)中并将悬浮液加热回流1小时(晶体没有完全溶解)。在内温不低于70℃的条件下滴加纯水(4ml)，并将混合物逐渐地冷却至室温约0.5小时。将混合物在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体并用乙腈-纯水(3∶1，2ml)洗涤得到标题化合物(1.9g)。光学纯度99.2％de.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.46-1.49(3H，m)，1.60-1.70(1，m)，1.80-1.90(3H，m)，2.43-2.48(1H，m)，2.94-3.14(2H，m)，3.88(3H，s)，4.91(1H，s)，5.05(1H，s)，5.07-5.15(1H，s)，5.70-5.73(1H，s)，6.95-7.34(9H，s)。
光学纯度的测量条件检测波长UV 262nm柱DAICELCHIRALCEL OJ-R，4.6mm i.d.(150mm柱温25℃流动相0.05M KH2PO4∶CH3CN＝1∶1流速1.0mL/分钟参考例20(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯将在参考例17中得到的(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯(0.85g)、2，4-二氧代-1，3-唑烷(176.8mg)和碳酸钾(263.8mg)悬浮在DMF(4.25ml)中，并将悬浮液在内温80～85℃搅拌2小时。将悬浮液冷却至室温。加入乙酸乙酯(17ml)和水(8.5ml)，并且分离有机层并用水和10％盐水洗涤。蒸发去除溶剂得到黄色油状的标题化合物(1.22g)。产物不经过纯化用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.08(3H，s)，1.18(3H，s)，1.73-1.76(1H，m)，1.93-2.07(3H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.14(2H，d，J＝7.3 Hz)，3.89(3H，s)，4.03-4.06(2H，m)，4.93(2H，s)，5.05(2H，s)，5.35(1H，s)，6.98-7.01(2H，m)，7.09-7.19(2H，m)。
实施例13-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 将在参考例7中得到的化合物(3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸，500mg)，NH3·HOBt(172 mg)，WSC(217mg)和DMF(10ml)的混合溶液在室温搅拌12小时。将反应溶液倾入到水(30ml)中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯的萃取层用水和饱和的盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。减压蒸发去除溶剂、从乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物，为无色的晶体(2.1g，84％)。熔点155-156℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.58-2.10(4H，m)，2.45-2.63(1H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.90(3H，s)，4.93(2H，s)，5.06(2H，s)，5.39(1H，brs)，5.46(1H，brs)，6.96-7.30(4H，m)。
在实施例2和3中显示的化合物按照类似于实施例1的方法合成。
实施例23-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基))[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺
熔点294-295℃(重结晶溶剂乙酸乙酯-己烷)。
实施例33-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 熔点162-163℃(重结晶溶剂丙酮-己烷)。
实施例4将在实施例1中得到的化合物(3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，280mg)利用高效液相色谱(HPLC)分离(柱CHIRALPAK AD 50mm ID×500mmL(AD00CM-AK001)，温度20℃，流动相己烷/乙醇＝85/15，流速80ml/分钟，检测波长254nm，1次注射(shot)50mg)，并浓缩至干。将残留物溶解在乙醇中并通过滤器(0.45μm)。将滤液浓缩，加入己烷，并将混合物再次浓缩至干。分别得到白色粉末的其中保留时间短并且旋光方向为(+)的对映体形式(实施例4-1)(110mg，光学纯度99.1％ee)，以及其中保留时间长并且旋光方向为(-)的对映体形式(实施例4-2)(110mg，光学纯度99.1％ee)。
实施例4-1 实施例4-2实施例5按照类似于实施例4中的方法，将在实施例2中得到的化合物(3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，991mg)分离，得到分别为白色粉末的其中保留时间短并且旋光方向为(+)的对映体形式(实施例5-1)(490mg，光学纯度99.9％ee)，以及其中保留时间长并且旋光方向为(-)的对映体形式(实施例5-2)(480mg，光学纯度99.8％ee)。
实施例5-1实施例5-2实施例6按照类似于实施例4中的方法，将在实施例3中得到的化合物(3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，997mg)分离，得到分别为白色粉末的其中保留时间短并且旋光方向为(+)的对映体形式(实施例6-1)(495mg，光学纯度99.8％ee)，以及其中保留时间长并且旋光方向为(-)的对映体形式(实施例6-2)(498mg，光学纯度99.8％ee)。
实施例6-1实施例6-2实施例7(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-羟基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 将(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(实施例4-2的化合物，133mg)，DL-甲硫氨酸(123mg)和甲磺酸(4ml)的混合物在80℃加热搅拌3小时。将反应溶液冷却并倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水和饱和的盐水洗涤并在硫酸镁上干燥，并将减压蒸发去除溶剂、从THF-乙醚重结晶得到标题化合物，为无色的晶体(68mg，53％)。熔点317-318℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.38-1.61(1H，m)，1.65-2.10(3H，m)，2.89-2.99(2H，m)，4.91(2H，m)，5.14(2H，s)，6.80-6.98(3H，m)，7.02-7.22(2H，m)，7.32(1H，brs)，9.76(1H，s)。
光学纯度99.9％ee.
在实施例8和9中显示的化合物按照类似于实施例7的方法合成。
实施例8(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-羟基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 熔点299-300℃(重结晶溶剂THF-己烷)。
实施例9(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-羟基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 熔点282-283℃(重结晶溶剂THF-乙醚)。
实施例10
(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.0g)，茴香醚(0.2ml)以及甲磺酸(2.5ml)混合并在80℃搅拌4小时。将混合物冷却，并且滴加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。分离有机层，用5％碳酸氢钠水溶液以及10％盐水(各5ml)洗涤并减压浓缩。加入乙酸乙酯(10ml)和正庚烷(10ml)，并且过滤收集沉淀的晶体并用乙酸乙酯-正庚烷(1∶1，5ml)洗涤得到白色晶体的标题化合物(0.69g，收率83.5％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.43-1.54(1H，m)，1.76-1.97(3H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.91-2.93(2H，m)，3.85(3H，s)，4.92(2H，s)，5.14(2H，s)，6.86(1H，m)，7.05-7.11(2H，m)，7.22-7.32(3H，m)。
实施例11(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.0g)，茴香醚(0.2ml)和甲磺酸(2.5ml)混合，并将混合物在80℃搅拌4小时。将混合物冷却，并且滴加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。分离有机层，用5％碳酸氢钠水溶液以及10％盐水(各5ml)洗涤并减压浓缩。加入乙酸乙酯(10ml)和正庚烷(10ml)，并且过滤收集沉淀的晶体并用乙酸乙酯-正庚烷(1∶1，5ml)洗涤、将其从乙酸乙酯-正庚烷重结晶得到白色晶体的标题化合物(0.73g，收率89.2％)。熔点282-283℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.62-1.97(4H，m)，2.51-2.59(1H，m)，2.90-3.06(6H，m)，3.89(3H，s)，5.01(2H，s)，5.54(2H，bs)，6.96-7.09(3H，m)，7.17-7.21(1H，m)。
实施例12(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.0g)，茴香醚(0.2ml)和甲磺酸(2.5ml)混合，并将混合物在80℃搅拌4小时。将混合物冷却，并且滴加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。分离有机层，用5％碳酸氢钠水溶液和10％盐水(各5ml)洗涤并减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用乙酸乙酯-正己烷[3∶1-1∶0]洗脱、从乙酸乙酯-正己烷重结晶得到浅褐色晶体的标题化合物(0.66g，收率80％)。熔点145-148℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.63-1.98(4H，m)，2.51-2.60(1H，m)，2.96-3.09(2H，m)，3.89(3H，s)，4.15(2H，s)，5.11(2H，s)，5.57(2H，bs)，6.96-7.10(3H，m)，7.18-7.21(1H，m)。
实施例13(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺将(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(0.50g)，1-羟基苯并三唑铵盐(164.4mg)和WSC(207.1mg)加入到DMF(2.5ml)中，并将混合物在室温搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯(7.5ml)和水(5ml)，并且分离有机层并用10％盐水洗涤。蒸发溶剂，并在外浴温度50～55℃条件下将残留物溶解在乙酸乙酯(3ml)中。滴加正己烷(1.5ml)，并将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体并用乙酸乙酯-正己烷＝1∶1洗涤得到标题化合物。产量0.36g(72.15％)。将晶体从甲基乙基酮重结晶。熔点229-231℃。
光学纯度95.00％ee光学纯度的测量条件柱CHIRALCEL OJ-R流动相0.05M KH2PO4∶CH3CN＝7∶3流速1.0ml/分钟温度25℃测量波长262nm1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.61-1.75(1H，m)，1.89-1.99(3H，m)，2.54-2.59(1H，m)，3.02-3.08(2H，m)，3.90(3H，s)，4.92(2H，s)，5.05(2H，s)，5.56(2H，br)，6.97-7.03(2H，m)，7.06-7.10(1H，m)，7.18-7.21(1H，m)。
在室温，将利用上述方法得到的标题化合物悬浮在2-丙醇中2小时，浓度为20mg/20ml，并且在氮气气流中干燥得到的沉淀，得到上述化合物的晶体。将晶体利用DSC(DSC6200R，升温速率5℃/分钟)测定并发现在178.2℃处出峰(熔点)。
制剂例1(1)实施例1的化合物10.0g(2)乳糖 70.0g(3)玉米淀粉 50.0g(4)可溶淀粉 7.0g(5)硬脂酸镁 3.0g将实施例1的化合物(10.0g)以及硬脂酸镁(3.0g)用可溶淀粉的水溶液(70ml，7.0g为可溶淀粉)制粒，干燥并且与乳糖(70.0g)以及玉米淀粉(50.0g)(乳糖、玉米淀粉、可溶淀粉以及硬脂酸镁都是Japanese Pharmacopoeia 14thcd.的产品)混合。将混合物压制得到片剂。
制剂例2利用表1中所示的制剂体系制备制剂。具体而言，利用流化床制粒方法(FD-5S，POWREX)制备的实施例化合物的颗粒混合物、甘露醇、结晶纤维素、羟基丙基纤维素(HPC-L)、羧基甲基纤维素钙(ECG-505)和硬脂酸镁利用压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)利用9.2mm冲制片。将包括羟基丙基甲基纤维素(TC-5R)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、氧化钛和黄三氧化二铁(yellow diiron trioxide)的膜包衣液体对得到的片剂利用锅包衣机(HighCoater，Freund Corporation)进行喷雾得到膜包衣的片剂。
表1
实验例1对大鼠中佐剂关节炎的作用雄性Lewis大鼠(7-周-龄，Crea Japan Ltd.)按照下述方法致敏通过皮内注射0.05ml的弗氏完全佐剂0.5％灭活结核杆菌)的液状石蜡悬浮液到右后爪的爪垫中，并且悬浮在中0.5％甲基纤维素中的测试化合物每天经口服给药一次，给药14天。在致敏(第0天)之前即刻以及第14天(第14天)，左后爪的浮肿体积利用容积测量器(plethysmometer)(由Ugo Basile，Italy制造)测量，并且相对于未致敏的大鼠爪垫肿胀抑制率(％)利用下式确定。
爪垫肿胀抑制率(％)＝
结果显示为各组的平均值±S.E.(n＝6)，并且利用Dunnett’s方法比较以及检测。此外，小于5％临界率认为显著。如表2中所示，本发明的化合物显示了可以有效抑制爪垫浮肿。
表2
工业适用性本发明的化合物(I)由于其具有优良的抗炎活性，可用作抗炎剂，尤其作为关节炎如类风湿性关节炎等的预防或者治疗剂，由于其具有优良的骨吸收抑制活性，用于预防或者治疗骨破坏、骨质疏松等等与关节炎有关的疾病；可用于预防或者治疗由免疫性引起的疾病如自身免疫疾病；由于其具有优良的免疫细胞因子产生-抑制活性，并且还可以用作器官移植后排斥的预防或者治疗剂。此外，由于本发明的化合物(I)是低毒性的并且具有优良的口服吸收度，并且其显示了长期的疗效，尤其其对体内代谢稳定，化合物(I)可有利地用作药剂。
本申请基于在日本提交的专利申请号2004-144659和2005-073745，其内容这里引入作为参考。所有这里引入的参考包括专利、专利申请以及公开，这里以其整体引入作为参考。
权利要求
1.式(I)表示的化合物 其中R为氢原子或者C1-4烷基并且X为CH2、O或者S或其盐。
2.3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其盐，3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其盐，或者3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，或其盐。
3.权利要求1的化合物的前药。
4.一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括裂解下式表示的光学活性化合物或其盐的氨基-保护基 其中Ra为任选具有取代基的芳基，Rb为任选具有取代基的烷基或者不同于Ra的任选具有取代基的芳基，并且其他的符号如上定义。
5.权利要求4的制备方法，其中Ra为任选具有取代基的苯基，Rb为任选具有取代基的烷基或者不同于Ra的任选具有取代基的苯基。
6.一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括水解下式表示的光学活性化合物或其盐 其中Rc为具有光学活性不对称碳的酯基团，并且其他的符号如上定义。
7.一种制备下式表示的光学活性化合物或其盐的方法 其中R为氢原子或者C1-4烷基，Rd为具有光学活性不对称碳的酯化的或者酰胺化的羧基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置，所述的方法包括将下式表示的化合物或其盐 其中R如上定义并且Q为离去基或者下式表示的基团 其中X如上定义，与具有光学活性不对称碳的胺化合物或者具有光学活性不对称碳的醇化合物或其盐反应，得到非对映异构体混合物或其盐，光学拆分所述的非对映异构体混合物或其盐，并且当Q为离去基的时候，进一步与下式表示的化合物或其盐反应 其中X如上定义。
8.一种药剂，包括权利要求1的化合物或者其前药。
9.权利要求8的药剂，其为T细胞分化调节剂。
10.权利要求8的药剂，其为预防或者治疗炎性疾病的药剂。
11.权利要求8的药剂，其为预防或者治疗免疫疾病的药剂。
12.权利要求8的药剂，其为预防或者治疗类风湿性关节炎的药剂。
13.一种预防或者治疗类风湿性关节炎的方法，所述的方法包括对哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或者其前药。
14.权利要求1的化合物或者其前药在制备用于预防或者治疗类风湿性关节炎的药剂中的用途。
15.下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，Ra’为任选具有取代基的芳基，Rb’为任选具有取代基的烷基，X为CH2、O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置。
16.下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X’为O或者S，并且*显示光学活性不对称碳的位置。
17.下式表示的化合物或其盐 其中R为氢原子或者C1-4烷基，X’为O或者S，并且L为C1-4烷基。
全文摘要
式(I)表示的化合物或其盐其中R为氢原子或者C
文档编号A61K31/4353GK1984916SQ20058002374
公开日2007年6月20日 申请日期2005年5月13日 优先权日2004年5月14日
发明者马场厚生, 安间常雄, 多和田紘之, 山下诚 申请人:武田药品工业株式会社
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