专利名称:抑制素与支气管扩张药的组合的制作方法
技术领域:
本发明提供用于治疗呼吸系统疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)的药剂,其包括支气管扩张药(bronchodilators)、糖皮质激素(glucocorticosteroid)和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合。
背景技术:
许多疾病的诊断和治疗因为明显的原因都集中在特定疾病所特有的典型标准和表现上(由此将它与其它疾病区分)。实例有风湿性关节炎(RA)中关节相关的征兆核症状,以及COPD中的肺功能测试。
但是很多疾病具有明显的共同病态(co-morbidity),它们通常被认为是“其它”疾病,这是因为它们并非只有原发病(primary disease)才有的或者并非原发病所特有的。例如,心血管的共同病态可能经常被认为是不确定的,并且不直接与例如RA或COPD等原发病相关。但是,共同病态在患者的生活质量和社会成本方面都可能与原发病的常规表现一样重要。
慢性阻塞性肺病(COPD)是用于描述患者患有不可逆气道阻塞的术语,通常与慢性支气管炎和肺气肿相关,并且在流行病学上明显与吸烟相关。COPD的特征是肺功能的衰竭加速,以及症状和运动能力的周期急性衰退,称为恶化(exacerbation)。因此,该疾病是严重的和进行性的,并经常导致严重呼吸能力丧失、低血氧,并且最终导致死亡。在工业化的社会里,COPD是导致死亡的第四个主要原因,并且对患者、他们的职业、医疗护理资源和社会施加沉重的负担。在西方世界里,COPD主要出现在吸烟者中,但是在世界的其它地方,感染和户内烹调似乎是素因。COPD是这样的疾病,其中由抽烟引起的炎症和粘膜免疫防御的损害可能导致共同病态。而且,在中止抽烟长时间之后,系统性炎症继续是活跃的。
患有COPD的患者数量众多,并且该疾病难以治疗。存在对支气管痉挛、症状、生活质量和恶化有作用的治疗方法,但是没有能够减慢肺功能发展和加速丧失的治疗方法。治疗的一个主要目的是减少疾病发展,并且为实现该目的,中止吸烟是最重要的一步。但是,远非所有COPD患者能够或甚至希望去戒烟,并且即使患者停止吸烟,气道阻塞大多也不会消失。在这些情况下,药物治疗(pharmacological treatment)可提供一些缓解。到目前为止,仅有几组已经在COPD方面试验并具有不同结果的药物治疗,即支气管扩张剂和糖皮质激素。支气管扩张类主要由短效和长效抗胆碱能剂和β2-激动剂组成。糖皮质激素治疗方法是更加受到怀疑的,但是随着使用长效β2-激动剂例如福莫特罗(formoterol)和沙美特罗(salmeterol)以及糖皮质激素例如布地奈德(budesonide)和氟替卡松丙酸酯(fluticasone)的组合治疗的引入,一种新的药理工具已经变得可用了。近几年,已经可获得包含长效β2-激动剂和糖皮质激素例如福莫特罗/布地奈德(AstraZeneca)和沙美特罗/氟替卡松丙酸酯(GSK)的组合产品。
此外,目前开发用于特定疾病的征兆和症状的抗炎药,可能没有被优化用于长期治疗并发的系统性炎症,并发的系统性炎症被假定是许多共同病态的原因。这种治疗必须能够减轻正在进行的系统性炎症,并且仍然具有好的耐受性和安全性。
发明内容
许多专科医师表达了在COPD的所有方面存在新治疗的需要,但是尤其重要的是找到消除或至少减轻疾病随着时间逐渐恶化的方法。
由于大量炎症细胞被活化,所以几种炎症介质很可能与COPD相关。在治疗例如哮喘的医疗实践中,对单个介质的影响在新疗法的开发中是不成功的。与哮喘相比,不同的介质与COPD相关,因此必需开发不同的药物。在针对COPD的靶标中,已经提到了白细胞三烯B4抑制剂、趋化因子拮抗剂、中性白细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)、磷酸二酯酶-4抑制剂、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)、蛋白酶抑制剂和许多其它的。有力的证据表明,与COPD相关的肺损害是由蛋白酶之间的不平衡引起的。
基质金属蛋白酶能够降解肺实质(lung parenchyma)的细胞外基质的所有组分,包括弹性蛋白酶、胶原、蛋白聚糖、层粘连蛋白和纤连蛋白(FASEBJ,121075(1998))。已经开发了一些非选择性MMP抑制剂,但是长期使用中的副作用是个问题。现在正在开发更具选择性的单个MMP的抑制剂例如MMP-9和MMP-12。
抑制素(statin)逐渐被认为是抗炎药剂。Schenbeck和Libby在Circulation,109(suppl.II),II-18-26(2004)中提到了这一点,并且综述了有关抑制素(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂)作为抗炎药剂的体外和体内证据。这些作者根本没有提到抑制素在任何种类的呼吸系统疾病中用途的任何联系。
抑制素是最常用的降酯化合物(lipid-lowering compound)。实例有洛伐他汀(lovastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)(CrestorTM,AstraZeneca)、普伐他汀(pravastatin)(PravacholTM,Bristol-Myers Squibb)、辛 伐 他 汀(simvastatin)(ZocordTM,Merck)、伊伐他汀(itavastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LipitorTM,Pfizer)和美伐他汀(mevastatin)。WO 00/48626(Univ.of Washington)提供了一种包括浓度小于0.1mg的HMG-CoA还原酶抑制剂(抑制素)的组合物,和一种用抑制素的气溶胶制剂治疗包括COPD的肺部疾病的方法。
EP 1275 388 (Takeda)提供了一种TNF-α抑制剂(抑制素),其用于预防和治疗TNF-α相关的疾病,例如包括哮喘和COPD的炎症性疾病。
抑制素辛伐他汀已经显示出了降低源自慢性支气管炎患者的肺泡巨噬细胞中的炎症活性(Circulation 101(2000),1760)。对接受抑制素的患者的研究表明,抑制素治疗的启动与FEV1衰减速度的显著增加(使用某些患者选择标准)相关,FEV1衰减与香烟利用率不相关。Prestatin基线FEV1的斜率为-109.2ml/yr,接受抑制素治疗的斜率为-46.7ml/yr(Chest,120(4),suppl,p291S(2001))。
现在我们发现,HMG-CoA还原酶抑制剂(优选为抑制素)、支气管扩张药物和糖皮质激素的组合,分开、顺序或同时给药的,可加强各个组分的效果,并且还产生比传统COPD治疗更好的效果。对肺功能的快速衰减可观测到治疗效果,肺功能的快速衰减是COPD的特点,并且对系统性炎症可观察到该效果,系统性炎症也是COPD的特征。根据本发明的组合的长期效果将是保护肺功能和公认的更少共同病态(基于系统性炎症的效果)。
第一方面,本发明提供药物组合(pharmaceutical combination),其以混合或分开的形式包括(a)一种或多种第一活性成分,其为抑制素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;
(b)一种或多种第二活性成分,其为支气管扩张药、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;和任选地(c)一种或多种第三活性成分,其为糖皮质激素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物。
本发明的组合能够用于治疗呼吸系统疾病,例如哮喘、COPD和纤溶性疾病(fibrolytic disease),例如全身性硬化症(systemic sclerosis)、小泡炎(alveolitis)、肉样瘤病(sarcoidosis)和特发性肺纤维化(idiopathic pulmonaryfibrosis)。
本发明的药物活性剂包括抑制素如洛伐他汀、罗苏伐他汀(CrestorTM,AstraZeneca)、普伐他汀(PravacholTM,Bristol-Myers Squibb)、辛伐他汀(ZocordTM,Merck)、伊伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀(LipitorTM,Pfizer)和美伐他汀。
合适的糖皮质激素包括布地奈德、氟替卡松(例如作为丙酸酯)、莫米松(mometasone)(例如作为糠酸酯(furoate ester))、倍氯米松(beclomethasone)(例如作为17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、环索奈德(ciclesonide)、氯替泼诺(loteprednol)(例如作为依碳酸酯(etabonate))、依替泼诺(etiprednol)(例如作为二氯乙酸酯)、曲安西龙(triamcinolone)(例如作为缩丙酮,acetonide)、氟尼缩松(flunisolide)、zoticasone、氟莫奈德(flumoxonide)、罗氟奈德(rofleponide)、布替可特(butixocort)(例如作为丙酸酯)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、替泼尼旦(tipredane)、根据WO 2002/12265、WO 2002/12266和WO 2002/88167的类固醇酯类(I),例如6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾(androsta)-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯、根据DE 4129535(II)的类固醇酯等。
优选的支气管扩张药是长效β2-激动剂。合适的长效β2-激动剂包括沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)、TA 2005(化学鉴定为2(1H)-喹诺酮、8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-单盐酸盐、[R-(R*,R*)],也由Chemical Abstract ServiceRegistry Number 137888-11-0确定并公开于美国专利4,579,854(=CHF-4226,carmoterol)中)、QAB149(CAS no312753-06-3;indacaterol)、甲酰苯胺衍生物(HI)例如WO 2002/76933中公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物(IV)例如WO 2002/88167中公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂(V)、如WO 2004/032921中公开的吲哚衍生物等。在抗胆碱能化合物中,可提及的有异丙托铵(ipratropium)(例如作为溴化物)、噻托铵(tiotropium)(例如作为溴化物)、氧托铵(oxitropium)(例如作为溴化物)、托特罗定(tolterodine)、solifenacin(例如作为丁二酸酯)、imidafenacin、达非那新(darifenacin)、fesoterodine、甘罗铵(glycopyrronium)(例如作为溴化物)、甲哌酯(mepensolate)(例如作为溴化物)、喹核碱衍生物如US 2003/0055080中公开的3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷溴化物等。这些化合物中的几个可以以药物可接受的酯、盐、溶剂化物例如水合物、或这种酯或盐的溶剂化物的形式(如果有的话)给药。上述化合物的两种外消旋混合物和一种或多种光学异构体都在本发明的范围内。
合适的生理上可接受的盐包括源于无机和有机酸的酸加成盐,例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、醋酸盐、丁二酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、丙三酸盐(tricarballylate)、羟基萘羧酸盐(昔奈酸盐)或油酸盐或其溶剂化物。第二活性成分优选为富马酸福莫特罗二水合物或沙美特罗昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)。
用于本发明的优选药理活性的抑制素包括罗苏伐他汀和阿托伐他汀。优选的糖皮质激素药剂包括莫米松糠酸酯(mometasone furoate)、环索奈德、zoticasone、氟莫奈德、类固醇(I)、类固醇(II)、氟替卡松丙酸酯和布地奈德,甚至更优选的是布地奈德。优选的药理活性的长效β2-激动剂为沙美特罗昔奈酸酯、甲酰苯胺衍生物(III)、苯磺酰胺衍生物(IV)和福莫特罗(例如作为富马酸酯二水合物),甚至更优选的是富马酸福莫特罗二水合物。更优选的抗胆碱能剂为噻托铵、托特罗定、如US 2003/0055080中公开的喹核碱。
优选地,从每类中提出一种活性成分,即一种抑制素、一种支气管扩张药和一种糖皮质激素。
优选的组合包括阿托伐他汀/富马酸福莫特罗二水合物,罗苏伐他汀/富马酸福莫特罗二水合物,普伐他汀/富马酸福莫特罗二水合物,辛伐他汀/富马酸福莫特罗二水合物,阿托伐他汀/布地奈德/富马酸福莫特罗二水合物,罗苏伐他汀/布地奈德/富马酸福莫特罗二水合物,罗苏伐他汀/环索奈德/富马酸福莫特罗二水合物,阿托伐他汀/氟替卡松丙酸酯/沙美特罗昔奈酸酯,阿托伐他汀/环索奈德/富马酸福莫特罗二水合物,罗苏伐他汀/莫米松糠酸酯/富马酸福莫特罗二水合物,和罗苏伐他汀/氟替卡松丙酸酯/富马酸福莫特罗二水合物。
最优选的组合是罗苏伐他汀/富马酸福莫特罗二水合物,阿托伐他汀/布地奈德/富马酸福莫特罗二水合物,和罗苏伐他汀/布地奈德/富马酸福莫特罗二水合物。
其它优选的组合包括罗苏伐他汀/富马酸福莫特罗二水合物/噻托溴铵,阿托伐他汀/富马酸福莫特罗二水合物/噻托溴铵,阿托伐他汀/富马酸福莫特罗二水合物/托特罗定,罗苏伐他汀/噻托溴铵,和阿托伐他汀/噻托溴铵。
根据本发明,提供一种在用于治疗呼吸系统疾病的药剂制造中的组合,其以混合或分开的形式包括(a)一种或多种第一活性成分,其为抑制素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;(b)一种或多种第二活性成分,其为支气管扩张药、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;和任选地(c)一种或多种第三活性成分,其为糖皮质激素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物。
本发明还提供治疗呼吸系统疾病的方法,其包括对患者给药治疗有效量的组合,该组合以混合或分开的形式包括(a)一种或多种第一活性成分,其为抑制素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;(b)一种或多种第二活性成分,其为支气管扩张药、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;和任选地(c)一种或多种第三活性成分,其为糖皮质激素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物。
所述组分的有效剂量强烈地取决于所用的特定化合物和给药方式,以及被治疗的个体重量和疾病状态。抑制素的口服给药剂量通常为约0.01mg~约200mg,优选10mg~80mg,更优选5mg~40mg;对于吸入剂量,优选为0.001mg~约25mg,甚至更优选0.1mg~25mg的剂量。
长效β2-激动剂的合适日剂量根据每种化合物的效力为1μg~100mg,例如对于福莫特罗,日剂量为1~100μg,优选的剂量为3~48μg(作为富马酸酯二水合物)。糖皮质激素的合适日剂量为50μg~2000μg,例如对于布地奈德,日剂量为50μg~1600μg。抗胆碱能剂的吸入剂量为1μg~300μg,优选地,对于异丙托溴铵(AtroventTM,Boehringer Ingelheim),剂量为10~200μg,对于噻托铵(SpirivaTM,Boehringer Ingelheim),剂量为1~50μg。
合适地,第二活性成分与第三活性成分的摩尔比为1∶2500至12∶1。
第二活性成分与第三活性成分的摩尔比优选为1∶555至2∶1,更优选为1∶150至1∶1。第二活性成分与第三活性成分的摩尔比更优选为1∶133至1∶6。第二活性成分与第三活性成分的摩尔比最优选为1∶70至1∶4。
本发明的组分可以以混合的形式给药,即一起给药,或分开给药。当一起给药时,所述组分可作为单个药物组合物给药,如通过例如吸入给药的固定组合。可选择地,所述组分可被分开给药,即一种接一种地给药,例如口服抑制素和吸入两种剩余的组分。分开给药的时间间隔可为从直接顺序(一种接着一种)给药到分隔几个小时给药中的任何一种。
本发明能够治疗的呼吸系统疾病的例子可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性硬化、小泡炎、肉样瘤病、囊性纤维化病、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎(pseudomembraneous rhinitis)及特发性肺纤维化。
本发明还提供制备本发明的药物组合物的方法,其包括混合
(a)一种或多种第一活性成分,其为抑制素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;(b)一种或多种第二活性成分,其为支气管扩张药、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;和任选地(c)一种或多种第三活性成分,其为糖皮质激素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;与药物可接受的助剂、稀释剂或载体。
治疗活性成分可作为预防性治疗或在治愈的医疗情况过程中预防性地给药。
药物组合物可以溶液剂、混悬剂、氟烷气溶胶剂和干粉制剂的形式局部给药(例如给药至肺和/或气道或皮肤);或全身给药,例如通过以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂形式口服给药,或通过以溶液剂或混悬剂的形式肠胃外给药,或通过皮下给药,或通过以栓剂或泡沫的形式直肠给药或经皮(transdermally)给药。
用于本发明的组合物任选地另外包括一种或多种药物可接受的添加剂、稀释剂和/或载体。组合物优选为用于吸入的干粉形式,其中药物活性成分的颗粒具有小于10μm的质量中值直径。
当分开给药时,可通过可选择的途径给药。例如抑制素可通过口服给药,类固醇和β-激动剂可通过吸入给药,以粉剂或气溶胶制剂或以适合于雾化的制剂形式联合给药。化合物可从单个腔室/药筒(cartridge),也可从具有独立通道的两个或三个腔室/药筒传送。
生物学数据如上所述,COPD为慢性疾病,由易感个体的吸烟而触发。它的特征是各种呼吸症状如气喘(breathlessness)、排痰性咳嗽(productive cough)和喘鸣(wheezing)。这些症状可由于各种间隔的急性恶化而急剧增加。呼吸道感染对恶化而言是重要的触发因素,它能够威胁到生命,并对生活质量产生重要影响。许多药物已经对恶化的发生率(incidence)显示出了一些预防性的效果,例如吸入的皮质类固醇(ICS),尤其是与长效β-激动剂(LABA)组合。Symbicort,布地奈德和福莫特罗的固定组合,基于对症状、生活质量和防止严重恶化的的效果,已经被批准用于治疗COPD。这种效果包括严重恶化的最严格定义由于呼吸性症状需要住院治疗或需要口服皮质类固醇的过程。
在COPD临床长期试验的post-hoc分析中,已经观察到了用抑制素治疗的患者中FEV1衰减的积极效果。在包含ICS的任何其它治疗中没有观察到这种效果。关于如上定义的恶化,有正如Symbicort所给出的布地奈德和福莫特罗的协同效应。没有描述和预期过抑制素对恶化的效果。意料不到的是,我们发现福莫特罗和布地奈德的组合(Symbicort)对恶化的效果能够被抑制素进一步加强。
方法由2个从中等到严重的COPD一年临床试验进行了元分析(meta-analysis)。对用布地奈德(Pulmicort)、福莫特罗(Oxis)、福莫特罗+布地奈德(Symbicort)或对照剂(Placebo)治疗的患者进行分析,使用或不使用抑制素作为伴随给药方法(concomitant medication)。确定严重恶化的发生率,该严重恶化定义为需要口服皮质类固醇的治疗过程。
结果分析结果在表1中示出。福莫特罗和布地奈德的组合(Symbicort)治疗相对于单组分(分别用布地奈德和福莫特罗)的积极效果得到证实,如果患者接受使用抑制素的治疗,该积极效果被进一步放大。在接受Symbicort和抑制素的患者中,观察到最低的恶化发生率,0.3次每年;与对照剂的组相比,这对应于75%的降低。
表1.不同治疗对严重COPD恶化的效果(治疗的患者数)
抑制素加强了福莫特罗和布地奈德的组合(Symbicort)治疗对COPD恶化的积极效果,并且福莫特罗和布地奈德的组合(Symbicort)和抑制素产生了COPD恶化的最低发生率,与对照剂的组相比,这对应于82%的降低。
通过以下实施例说明本发明。
实施例1-吸入-干粉成分 每剂福莫特罗(作为富马酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg罗苏伐他汀 1mg实施例2-吸入-计量吸入剂(Metered dose inhaler)成分 每剂福莫特罗(作为富马酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg罗苏伐他汀 1mgHFA227 50μl实施例3-吸入-干粉成分 每剂福莫特罗(作为富马酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg罗苏伐他汀 1mg乳糖 高达1、2、5、10或20mg实施例4-吸入/口服给药气溶胶制剂成分 每剂/片福莫特罗(作为富马酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg
片剂罗苏伐他汀 10mg实施例5-吸入/口服给药气溶胶制剂成分 每剂/片福莫特罗(作为富马酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg片剂罗苏伐他汀 20mg
权利要求
1.一种药物组合,其以混合或分开的形式包括(a)一种或多种第一活性成分,其为抑制素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;(b)一种或多种第二活性成分,其为支气管扩张药、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;和任选地(c)一种或多种第三活性成分,其为糖皮质激素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物。
2.根据权利要求1的组合,其中抑制素选自洛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、伊伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和美伐他汀。
3.根据权利要求1的组合,其中抑制素为罗苏伐他汀。
4.根据权利要求1的组合,其中抑制素为阿托伐他汀。
5.根据权利要求1~4任一项的组合,其中支气管扩张药是长效β2-激动剂。
6.根据权利要求1~5任一项的组合,其中长效β2-激动剂选自沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、2(1H)-喹诺酮、8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-单盐酸盐、[R-(R*,R*)],3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧}-丁基)-苯磺酰胺或3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧}丁基)苯磺酰胺及其药物可接受的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物。
7.根据权利要求1~6任一项的组合,其中长效β2-激动剂为福莫特罗或其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物。
8.根据权利要求1~7任一项的组合,其中长效β2-激动剂为富马酸福莫特罗二水合物。
9.根据权利要求1~4任一项的组合,其中支气管扩张药为抗胆碱能剂或其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物。
10.根据权利要求1~4任一项的组合,其中抗胆碱能剂选自异丙托铵(例如作为溴化物)、噻托铵(例如作为溴化物)、氧托铵(例如作为溴化物)、托特罗定、solifenacin(例如作为丁二酸酯)、imidafenacin、达非那新、fesoterodine、甘罗铵(例如作为溴化物)、甲哌酯(例如作为溴化物)、喹核碱衍生物如3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷溴化物,及其药物可接受的盐,或盐的溶剂化物。
11.根据权利要求10的组合,其中抗胆碱能剂为噻托溴铵。
12.根据权利要求1~4任一项的组合,其中糖皮质激素选自布地奈德、氟替卡松、莫米松、倍氯米松、环索奈德、氯替泼诺、依替泼诺、曲安西龙、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯,及其药物可接受的盐。
13.根据权利要求1~4任一项的组合,其中糖皮质激素为布地奈德。
14.根据权利要求1~13任一项的组合,其用于治疗呼吸系统疾病。
15.根据权利要求1~14任一项的组合,其用于治疗COPD。
16.治疗呼吸系统疾病的方法,其包括对患者给药治疗有效量的组合,该组合以混合或分开的形式包括(a)一种或多种第一活性成分,其为抑制素、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;(b)一种或多种第二活性成分,其为支气管扩张药、其药物可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物;(c)一种或多种第三活性成分,其为糖皮质激素。
17.根据权利要求16的方法,其中所述疾病为COPD。
全文摘要
本发明提供用于治疗呼吸系统疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)的药剂,其包括支气管扩张药、糖皮质激素和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合。
文档编号A61P11/00GK1984653SQ200580023801
公开日2007年6月20日 申请日期2005年6月20日 优先权日2004年7月15日
发明者伯蒂尔·林德马克, 安德斯·I·索伦 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司