类固醇增强皮肤渗透性的用途的制作方法
专利名称：类固醇增强皮肤渗透性的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及四环化合物、例如类固醇增强皮肤渗透性的用途，例如用于增强药学活性化合物、例如治疗用化合物的皮肤渗透性。
四环化合物、例如类固醇、包括肾上腺皮质激素可以呈现许多的药物活性。我们现已令人惊奇地发现这类四环化合物的未知用途。
一方面，本发明提供用于增强、例如提高皮肤渗透性的四环化合物。
根据本发明，为了增强皮肤渗透性，优选局部(表皮)施用四环化合物。
另一方面，本发明提供局部(表皮)使用以增强、例如提高皮肤渗透性的四环化合物。
本文所用的增强皮肤渗透性意味着如果用四环化合物处理皮肤，与未经处理的皮肤(例如没有用根据本发明的四环化合物处理的皮肤)对药学化合物的渗透性相比，除了根据本发明的四环化合物以外的药学活性化合物例如在局部(表皮)施用时渗入皮肤和皮下组织得到增强、例如得到提高、例如得到加速。处理包括同时处理和预处理，优选预处理。
另一方面，本发明提供例如局部(表皮)使用以增强、例如提高、例如加速药学活性化合物的皮肤渗透性的四环化合物，该药学活性化合物不是根据本发明的四环化合物。
我们也已发现，如果用四环化合物处理、例如预处理皮肤，吡美莫司(pimecrolimus)在局部(表皮)施用时的皮肤渗透性可以得到增强。
另一方面，本发明提供例如局部(表皮)使用以增强、例如提高、例如加速式I、例如式Ip化合物的皮肤渗透性的四环化合物。
皮肤的屏障功能在表皮用药的经皮吸收中起着关键的作用。在并列比较中，我们已经评价了在未经处理和经过皮质类固醇(CS)处理(预处理)的猪皮肤中吡美莫司和他克莫司的穿透性(渗入表皮和浅表真皮层)和渗透性(越过浅表层渗入深真皮层)，其中吡美莫司和他克莫司是作为市售制剂表皮应用的(Elidel 1％霜剂，Protopic 0.1％软膏)。我们已经发现，当用CS预处理皮肤时，吡美莫司和他克莫司的皮肤渗透性得到增强；例如，我们已经发现与正常未处理的皮肤相比，皮肤渗透性增加到3.6倍(吡美莫司)和1.7倍(他克莫司)。这些倍数已被发现实际上是独立于所用的CS的药物例如治疗活性(效力)的，因为弱效的氢化可的松和强效的氯倍他索具有相当的渗透率。我们因此估计，四环化合物、例如如下所定义的化学结构可能引起高皮肤渗透性。高皮肤渗透性可以导致活性化合物在病患表皮和真皮层中的有效浓度。
本发明将促进例如T细胞调节剂的皮肤渗透性，T细胞调节剂可有效对抗被病原性T细胞浸润的皮肤层、例如真皮层中的病原性T细胞。换句话说，与未处理皮肤的皮肤渗透性相比，四环化合物在施用药学活性化合物之前或同时、优选之前施用时可以增强这类药学活性化合物的皮肤渗透性，并且如果该药学活性化合物为式I，例如IP，这类化合物的皮肤穿透性也可以得到增强。根据本发明，药学活性化合物不是本发明的四环化合物。如果局部(表皮)施用，对打算施用药学活性化合物的皮肤部位施用四环化合物。
这类用四环化合物(预)处理的结果可以是，与所述药学活性化合物对未处理皮肤的施用相比，也就是与没有用根据本发明的四环化合物处理的皮肤施用相比，-药学活性化合物渗入皮肤得到增强，例如加速，和-药学活性化合物可以更深地渗入皮肤，例如更深地渗入真皮层。
另一方面，本发明提供了增强药学活性化合物的皮肤渗透性的方法，包括用四环化合物处理皮肤，和施用药学活性化合物。
例如，处理打算施用药学活性化合物的皮肤部位，例如，使用有效量的四环化合物和有效量的药学活性化合物，例如，局部(表皮)施用四环化合物和药学活性化合物，和施用药学活性化合物，例如式I、例如式Ip的化合物。
根据本发明的药学活性化合物包括可以有效地局部(表皮)施用并且渗透入皮肤发挥体内作用的药学活性化合物。这类化合物例如包括T细胞调节剂，不是根据本发明的四环化合物，例如不是固醇类T细胞调节剂。
另一方面，本发明提供了根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是非固醇类T细胞调节剂。
在本发明的优选方面，药学活性T细胞调节剂是钙依赖磷酸酶抑制剂。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是钙依赖磷酸酶抑制剂。
钙依赖磷酸酶是参与细胞内信号传导的钙/钙调蛋白-调节的蛋白磷酸酶。关于钙依赖磷酸酶的综述，参见例如Rusnak和Mertz，Physiol.Rev.80，1483-1521(2000)和Feske等人，Biochem.Biophys.Commun.311，1117-1132(2003)。
钙依赖磷酸酶抑制剂是阻滞适当底物的钙依赖磷酸酶脱磷酸化的物质。
本发明的钙依赖磷酸酶抑制剂优选地是具有钙依赖磷酸酶抑制活性的抑免蛋白结合性化合物。
抑免蛋白结合性钙依赖磷酸酶抑制剂是与抑免蛋白生成钙依赖磷酸酶抑制性复合物的化合物，例如亲环蛋白和巨菲蛋白(macrophilin)。
亲环蛋白-结合性钙依赖磷酸酶抑制剂的实例包括例如环孢菌素类或环孢菌素衍生物(下称环孢菌素类)。环孢菌素类和它们的制备例如公开在US4117118中，其中在式I化合物中指出了优选的取代基，这些优选的取代基在本申请中也是优选的取代基；例如在式I化合物中，每种单一定义的取代基均可以是优选的取代基，例如与其中定义的取代基是相互独立的。环孢菌素最初是从土壤真菌Potypaciadium infilatum提取的，具有环状11-氨基酸结构，包括例如环孢菌素A至I，例如环孢菌素A、B、C、D和G，优选环孢菌素A。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是环孢菌素，例如包括下式化合物
其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基或-CH(OH)CH3，优选地R是乙基(环孢菌素A)。
巨菲蛋白-结合性钙依赖磷酸酶抑制剂的实例包括子囊霉素和子囊霉素衍生物(下称子囊霉素类)，参见例如Liu等人，Cell 66，807-815(1991)和Dumont等人，J.Exp.Med.，176，751-780(1992)，以及他克莫司(FK506)。
子囊霉素类和它们的制备是已知的。子囊霉素(FR 520)是大环内酯抗生素，公开在例如US3244592和EP349061中，其中在式I化合物中指出了优选的取代基，这些优选的取代基在本申请中也是优选的取代基；例如在式I化合物中，每种单一定义的取代基均可以是优选的取代基，例如与其中定义的取代基是相互独立的。广泛的子囊霉素衍生物是已知的，它们天然存在于真菌中，或者可由发酵方法或化学衍生而获得。
另一方面，本发明提供了根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是下式化合物
其中R1是羟基或被保护的羟基，R2是氢、羟基或被保护的羟基，R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，n是整数1或2，且虚线是键，或者没有键，优选下式化合物 (他克莫司，FK506)。
在带有与虚线一起表示的键的式II化合物中，如果虚线是键，则存在双键，如果虚线没有键，则存在单键。
另一方面，本发明提供了根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是下式化合物 其中R1是式(a)的基团 其中R5是氯、溴、碘或叠氮基，R6是羟基或甲氧基，且R4是羟基并在10，11位存在单键；或者R4不存在并在10，11位存在双键，或者R1是式(b)或(c)的基团 其中R6是如上所定义的，且R4是羟基并在10，11位存在单键，
R2是氧代基并在23，24位存在单键；是羟基并在23，24位存在单键或双键；或R2不存在并在23，24位存在双键，R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，例如下式化合物 (吡美莫司，ASM981)。
式I化合物例如公开在EP-B-0427680中，其中在式I化合物中指出了优选的取代基，这些优选的取代基在本申请中也是优选的取代基；例如在式I化合物中，每种单一定义的取代基均可以是优选的取代基，例如与其中定义的取代基是相互独立的；例如包括式IP的化合物，例如公开在EP-B-0427680的实施例66a中，为“33-表-33-氯-FR 520”，也称作ASM981。
本文所用的四环化合物包括类固醇，例如具有下式基团作为其化学结构的一部分的化合物 其中每个环A、B、C和D具有5至7个环原子，例如，环A具有5或6个环原子，例如，环B具有6或7个环原子，例如，环D具有5或6个环原子，
例如，环E具有5或6个环原子。
式TETR化合物优选地包含具有下式基团作为其化学结构的一部分的化合物a.下式的基团 其中环A、B和D各自具有6个环原子，E具有5个环原子，b.下式的基团 其中环A、B、D和E各自具有6个环原子，c.下式的基团 其中环A、B和E各自具有6个环原子，D具有5个环原子，d.下式的基团 其中环A和D各自具有6个环原子，B具有7个环原子，E具有5个环原子；更优选式STERA、STERB或STERC，进而更优选下式
环原子包括碳原子，优选地在环A、B和E中另外包含选自N、O、S，优选N或O的杂原子。例如在环A中，环原子包括碳原子和选自N或O的杂原子，例如参见dutasterin、蝾螈碱。例如在环B中，环原子包括碳原子和选自O的杂原子，例如参见油菜素内酯。例如在环E中，环原子包括碳原子和选自O的杂原子，例如参见升麻醇。例如在环D中，所有环原子都是碳原子。
优选地，在环A、B、D和E中的环原子都是碳原子。
环A、B、D和E包括饱和的和部分或完全不饱和的例如芳族的环。
优选地，环A和B包括饱和的和部分或完全不饱和的例如芳族的环，优选-(C5-7)环烷基、(C5-7)环烯基、(C5-7)亚环烷基，其中环烷基优选地是己基；或者苯基；和环D和E包括饱和的和部分不饱和的环，优选-(C5-7)环烷基、(C5-7)环烯基、(C5-7)亚环烷基，其中环烷基优选地是环戊基或环己基。
式TETR化合物中每个环A、B、D和E可以连接(anellate)有另外的环，包括具有3至8个、优选3至6个环原子的环，这些另外的环可以进一步连接有具有3至8个、优选3至6个环原子的环，以构成环系。连接的环(环系)包括螺环-连接的环。连接的环也包括桥连的环，例如适当的、例如常规的、例如包括作为桥的-O-、-CH2-O-、-CH2-NH-CH2-CH2-O-(例如参见箭蛙毒素)。
这类连接的环(系统)包括饱和的和部分与完全不饱和的环(系统)，任选地包含选自N、O和S的杂原子，例如如上所述的环(环系)。
与式TETR的环系连接的环包括例如-3元环，例如包括杂环的环，例如环丙烷类、环氧乙烷类、硫杂环丙烷类，例如下式 -5元环，例如包括杂环的环，例如-包含碳原子作为环原子的5元环，例如环戊烷，例如螺环-连接有另外的环，例如下式 -包含一个或多个、例如两个氮原子作为杂原子的5元杂环，该环可以连接有另外的环，例如吡咯烷类、吡唑类(包括二氢吡唑类)、吲嗪类(例如八氢吲嗪类)，例如下式 -包含一个或两个氧原子的5元杂环，例如呋喃类(例如二或四氢呋喃类)或1，3-二氧戊环类，例如下式 -包含氧原子和氮原子作为杂原子的5元杂环，例如唑类(例如包括二氢唑类)、异唑类(包括二氢异唑类)或呋咱类，例如下式 -6元环，例如包括包含碳原子作为环原子的6元环和杂环，例如包括环己烷类和包含一个或多个选自N、O或S、优选N或O的杂原子的6元杂环，例如-环己烷类，例如下式 -吡喃类，例如四氢吡喃类，例如桥连吡喃类，例如6，8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷，和连接有另外的环的吡喃类，例如八氢吡喃并[3.2.b]吡啶，例如下式 -1，4-二烷类，例如连接有另一个环的1，4-二烷类，例如下式
-哌啶类，例如连接有另一个环的哌啶类，例如喹嗪类，例如八氢喹嗪类，例如下式 其中TETR与TETR所连接的两个碳原子一起是如上所定义的式TETR四环化合物。
每个环A、B、D和E包含未取代的环和取代的环，例如未取代的或者一次或多次取代的。连接的环可以是取代或未取代的。
环取代基包括适当的取代基，例如常见于类固醇者，例如包括一种或多种-卤素，例如氟、氯、溴，-氨基，包括未取代的氨基和取代的氨基，例如氨基、二(C1-6)烷基氨基，例如包括二(C1-6)烷基氨基-二(C1-6)烷基氨基，-肟基，-羟基，-酮基，-甲酰基，-(C1-12)烷基，包括未取代的烷基和取代的烷基，例如被如下取代基取代的烷基-磺酰基，-氨基，例如包括二(C1-4)烷基氨基、氨基(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基，-羟基，-(C2-6)链烯基羰基，例如包括(C1-4)烷基羰基氧基(C2-6)链烯基羰基，-氰基，-杂环基，其具有5至6个环原子和1至4个选自N、O和S的杂原子，例如二氢呋喃、二氢吡喃、哌啶基，例如被(C1-4)烷基、酮基取代，-(C1-4)烷基羰基氧基，例如包括羟基羰基(C1-4)烷基羰基氧基，-杂环基羰基氧基，其中杂环基具有5或6个环原子和1至4个选自N、O和S的杂原子，包括未取代的杂环基和取代的杂环基，例如被(C1-4)烷基取代一次或多次，-(C1-6)烷基氨基羰基，例如包括羟基羰基(C1-4)烷基氨基羰基、磺酰基(C1-4)烷基-二(C1-4)烷基铵(C1-4)烷基氨基羰基，-(C6-18)芳基氨基羰基，例如苯基氨基羰基，例如包括二-三氟甲基苯基氨基羰基，-羟基羰基，-卤代(C1-4)烷基，例如三氟甲基，-基团＝CH2或＝CH-OH，-(C2-12)链烯基，例如包括未取代或取代的(C2-12)链烯基，例如被羟基羰基取代，-(C2-6)炔基，-(C6-18)芳基，例如苯基，例如二(C1-4)烷基氨基苯基，-(C1-4)烷氧基，例如包括未取代的烷氧基和取代的烷氧基，例如被如下取代基取代的烷氧基-羟基、卤素、(C1-4)卤代烷基，例如CCl3，例如参见氯醛缩雄酮，-(C1-4)烷硫基，
-(C3-8)环烷氧基，例如环戊氧基，-(C3-8)环烯氧基，例如环戊烯氧基，-羟基羰基，-(C1-6)烷氧基羰基，-(C1-4)烷硫基羰基，-(C1-4)烷氧基羰基氧基，-(C2-4)链烯氧基羰基氧基，例如包括苯基(C2-4)链烯氧基羰基氧基，例如其中苯基被羟基和(C1-4)烷氧基取代，-(C1-4)烷硫基羰基，例如包括氟代(C1-4)烷硫基羰基，-(C1-4)烷基羰基，例如包括卤代(C1-4)烷基羰基、羟基(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基(C1-4)烷基羰基、二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基羰基氧基(C1-4)烷基羰基、羟基羰基(C1-4)烷基羰基氧基(C1-4)烷基羰基、巯基(C1-4)烷基羰基、杂环基(C1-4)烷基羰基，其中杂环基具有1至4个选自N、O、S的杂原子和5至6个环原子，例如哌嗪基，-(C1-8)烷基羰基氧基，-(C1-4)烷基羰基硫基，-(C2-8)链烯基羰基氧基，-杂环基羰基氧基，其中杂环基具有1至4个选自N、O、S的杂原子和5至6个环原子，例如包括呋喃，-氨基羰基氧基，例如包括二(C1-4)烷基氨基羰基氧基，例如二氯乙基氨基羰基氧基，-氰基，-杂环基，其具有5或6个环原子和1至4个选自N、O和S的杂原子，包括未取代的杂环基和取代的杂环基，例如被(C1-4)烷基、羟基或酮基取代，例如哌啶基、吗啉代基，-杂环基氧基，其中杂环基具有5或6个环原子和1至4个选自N、O和S的杂原子，包括未取代的杂环基和取代的杂环基，例如被羟基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代，例如包括糖残基其经由氧原子与式TETR化合物键合，该糖残基本身可以进一步经由氧原子被另外的糖残基取代一次或多次，取代的杂环基的含义中的取代基和与式TETR化合物中的环连接的环中的取代基包括例如如上关于式TETR化合物所述的那些。
式TETR化合物是类固醇。类固醇包括天然的和经过化学修饰的肾上腺皮质激素类，例如药学活性肾上腺皮质激素类及其衍生物，例如包括皮质类固醇，例如糖皮质激素(也就是具有糖皮质激素样活性)，例如显示药物活性的那些，例如包括游离形式和如下形式的类固醇-酯，例如包括单酯和二酯，例如盐的形式，例如钠盐，-缩醛和缩酮，例如丙酮化合物，例如酌情为盐和溶剂化物的形式。
式TETR化合物的实例包括例如The Merck Index第12和13版所述的那些、例如包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、福寿草毒苷、肾上腺甾酮、阿氯米松(例如二丙酸酯)、醛固酮、醋酸阿法多龙、阿法沙龙、阿尔孕酮(例如acetophenide)、别胆固醇、别孕烷(例如其醇和酮)、别四氢可的松、烯丙雌醇、四烯雌酮、安西缩松、阿那孕酮、雄异唑、雄甾烷(例如醇和酮)、雄烯二醇(例如乙酸酯、二乙酸酯、苯甲酸酯、二丙酸酯)、雄甾烯二酮、雄甾-16-烯-3-醇、雄甾酮、雄器形成激素、α-箭毒木苷、阿扎胆醇、箭蛙毒素、倍氯米松(氟氢缩松)(例如二丙酸酯)、倍他米松(例如乙酸酯、苯甲酸酯、二丙酸酯、磷酸钠、戊酸酯)、勃雄二醇、勃拉睾酮、勃地酮、布德松、蟾蜍灵、布福吉宁B、蟾蜍它灵、蟾酥毒素、卡罗托甙、卡鲁睾酮、菜油固醇、坎利酮、头孢菌素P1、CHAPS、熊脱氧胆酸、氯地孕酮(例如乙酸酯)、克洛皂甙元、chinoprednisone、胆烷、胆烷酸、5α-胆甾烷、胆甾烷醇、胆固醇、胆酸、菠菜甾醇、环缩松、升麻醇、华蟾蜍它灵、氯倍他索(例如丙酸酯)、氯倍他松(例如丁酸盐)、氯可托龙(例如乙酸酯、新戊酸酯)、氧甾醚、氯泼尼醇、氯司替勃、氯醛缩雄酮、双醋羟雌酮、地麻素、铃兰苦甙元、铃兰毒甘、coproergostane、粪甾烷、粪甾醇、皮质酮、可的松(氢化可的松)、可的松(例如乙酸酯)、可的伐唑、孕烷五醇、孕烷四醇酮、葫芦素(例如A，B，C，D，F，P，R)、环黄杨碱D、牛皮消苷元、环丙孕酮酯、达那唑、地夫可特、3-β-7-去氢胆固醇、去氢胆酸、11-去氢皮质酮、去氢麦角固醇、7-去氢谷甾醇、代马孕酮(例如乙酸酯)、地美孕酮、去氧胆酸、去氧皮质酮(例如乙酸酯)、地西龙(例如丙酮化合物)、去乙酰毛花苷、链甾醇、地索高诺酮、地奈德、去氧米松、11-去氧-17-羟基皮质酮、地塞米松(例如磷酸钠、乙酸酯、isomicotinate)、二氯松、双烯孕腈、二氟松(例如二乙酸酯)、二氟米松(例如新戊酸盐、戊酸盐)、双氟泼尼酯、地盖诺皂苷元、双羟洋地黄毒苷元、地芰宁苷、洋地黄毒苷、洋地黄皂苷元、洋地黄毒苷元、异羟洋地黄毒苷元、二氢马萘雌酮、二甲炔睾酮、dinosterol、薯蓣皂苷元、羟甲雄酮(羟甲雄酮丙酸酯)、曲螺酮(drospirenone)、度泰利特、去氢孕酮、蜕皮甾类(蜕皮激素、20-羟蜕皮素)、表雄甾酮、表胆甾烷醇、表胆固醇、16-表雌三醇、epinestrol、表硫雄醇、环氧司坦、依立雄胺、去氢马烯雌酮、马烯雌酮、麦角甾烷、麦角烷醇、α-、β-和γ-四氢麦角甾醇、麦角固醇、(α-)雌二醇、雌莫司汀、雌三醇、雌酮、炔雌醇、炔孕酮、乙雌烯醇、炔诺醇、本胆烷、5β-雄烷甲酸、依托孕烯(etonogestrel)、依西美坦、非那司提、氟扎可特、氟氯奈德、氟氢可的松、醋酸氟美烯酮、二氟美松(例如新戊酸盐)、氟尼缩松、氟轻松(例如-丙酮化合物)、氟轻松醋酸酯、氟考丁酯、氟可龙(例如正己酸酯)、氟米龙、氟甲睾酮(氟羟甲睾酮)、氟培龙(例如乙酸酯)、氟泼尼定(例如-21-缩醛、乙酸酯)、氟泼尼龙(例如戊酸酯)、氟氢缩松、氟孕酮(例如乙酸酯)、氟替卡松(例如丙酸酯、戊酸酯)、甲酰勃龙、福美司坦、福莫可他、岩藻甾醇、真菌甾醇、丝纹树胺、夫拉扎勃、夫西地酸、日本蟾蜍它灵、ganaxolone、静特诺皂甙元、孕二烯酮、孕诺酮(例如正己酸酯)、孕三烯酮(包括四氢孕三烯酮)、吉托皂甙元、F-吉托皂甙、芰毒甙元、羟基洋地黄毒甙、α-和β-乙酰基羟基洋地黄毒甙、甘胆酸、gratiogenin、哈西奈德、卤倍他索(例如丙酸酯)、卤米松(例如一水合物)、卤泼尼松(例如乙酸酯)、剑麻皂甙元、嚏根草甙、烟曲霉酸、止泻木碱、别二氢氢可松、氢化松氨酯、氢化可的松(例如乙酸酯、buteprat、丁酸酯、cypionate、磷酸钠、琥珀酸钠、半琥珀酸酯、戊酸酯)、24-和25-羟基胆固醇、羟孕酮琥(钠)、17-羟基-16-亚甲基-Δ6-孕酮、17α-羟孕酮、猪脱氧胆酸、异雌二醇、8-异雌酮、异氟泼尼龙、异焦骨化醇、异红介藜芦胺、11-酮孕酮、kurchessine、kurcholessine、羊毛甾醇、石胆酸、氯替泼诺(例如etabonate)、光照甾醇、利奈孕酮、maziprednone、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲羟松、甲地孕酮(乙酸酯)、美仑孕酮、美雄烷、甲泼尼松、美雄诺龙、美睾酮、美雌醇、美雄醇、美雄酮(去氢甲睾酮)、美替诺龙、甲泼尼龙(例如乙酸酯、磷酸钠、琥珀酸钠、醋丙酸酯)、17-甲睾酮、17α-甲睾酮3-环戊烯醇醚、甲雌三烯醇酮、米勃酮、莫米松(例如糠酸酯)、莫克雌醇、双甲雌三醇、南诺龙、新麦角甾醇、黄花夹竹桃次甙B、尼伐可醇、诺勃酮、降胆酸、诺乙雄龙、炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酮、肟炔诺酮、炔诺孕酮、诺孕烯酮、甲基诺龙、诺乙烯酮、欧夹竹桃甙丙、奥那斯酮、γ-谷维素、奥沙特隆、乌巴因配基、毒毛花甙G、羟勃龙、氧雄龙、奥生多龙、羟甲睾酮、羟甲烯龙、帕乌龙卤化物(溴化物)、帕拉米松(例如乙酸酯)、pavoninin-5、喷他孕酮、杠柳苷配基、黄夹次甙、苯芥胆固醇、pipecuriom卤化物(溴化物)、松甾酮A、普拉睾酮、泼尼卡酯、泼尼莫司汀、泼尼松龙(例如包括乙酸酯、半琥珀酸酯、磷酸钠、琥珀酸钠、tebutate、21-二乙氨基乙酸酯)、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、孕烷、孕二醇、3，20-孕甾二酮、孕-3α-醇-20-酮、4-孕烯-20，21-二醇-3，11-二酮、4-孕烯-11β，17α，20β，21-四醇-3-酮、4-孕烯-17α，20β，21-三醇-3，11-二酮、4-孕烯-17α，20β，21-三醇-3-酮、孕烯诺龙、孕酮、普美孕酮、海葱次甙、焦骨化醇、奎勃龙、奎雌醇、炔雌醚、瑞库溴铵卤化物(溴化物)、脂蟾毒甙元、利美索龙、罗库溴铵卤化物(溴化物)、罗氟奈德(例如棕榈酸酯)、红藜芦碱、蝾螈素、沙门甙元、萨洒皂苷配基、沙弗洛甙元、海葱甙(A和B)、海葱苷宁、红海葱甙、α-、β-和γ-谷甾醇、茄次碱、辣茄碱、澳洲茄次碱、α-菠菜甾醇、螺内酯、角鲨胺卤化物(三盐酸盐)、雄诺龙、康力龙、司腾勃龙、豆甾烷醇、豆甾醇、stophanthidin、tanghinigenin、牛磺胆酸、睾酮、四氢可的松、黄夹甙A、替勃龙、替卡贝松(例如丙酸酯)、提果皂甙元、硫甲睾酮、替泼尼旦、替拉扎特、替可的松、番茄次碱、曲奈德、群勃龙、群孕酮、去炎松(例如丙酮化合物、丙酮化合物磷酸钠、二乙酸酯、benetonide、hexacetonide)、曲洛司坦、熊去氧胆酸、乌斯卡定、乌他苷元、乌沙苷、维库溴铵卤化物(溴化物)、藜芦卡明、醉茄素A和其药效等价物，优选阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯倍他索、氢化可的松、地塞米松、双氟可龙、氟替卡松、卤倍他索、卤米松和莫美达松，例如氢化可的松、倍他米松(例如倍他米松17-戊酸酯)、地基米松、莫美达松(例如莫美达松糠酸酯)或者氯倍他索(例如氯倍他索-17-丁酸酯)，更优选氢化可的松、莫美达松、氯倍他索和去炎松。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中四环化合物是类固醇，例如式TETR化合物，例如肾上腺皮质激素，例如选自下列的肾上腺皮质激素氢化可的松、倍他米松(例如倍他米松17-戊酸酯)、地塞米松、莫美达松(例如莫美达松糠酸酯)和氯倍他索(例如氯倍他索-17-丁酸酯)，更优选氢化可的松、莫美达松、去炎松和氯倍他索。
药效等价物意味着包括显示与本文所列具体肾上腺皮质激素类相似的药物活性的肾上腺皮质激素类。
根据本发明的方法可以用于改善病症、例如疾病、例如包括皮肤病症的治疗，例如其中T淋巴细胞(T细胞)参与该病症的病理生理学的病症，例如T细胞介导的急性或慢性炎性病症或自身免疫病症。
另一方面，本发明提供治疗、例如局部(表皮)治疗病症的方法，其中T细胞(即T淋巴细胞)参与该病症的病理生理学，该方法包括对需要这类治疗的个体例如局部(表皮)施用有效量的四环化合物，并且例如同时或随后、例如随后施用有效量的T细胞调节剂，优选钙依赖磷酸酶抑制剂，更优选式I、II或III的化合物。
根据本发明的四环化合物和药学活性化合物局部(表皮)治疗的原理可以应用于例如-抗炎治疗，例如包括痤疮治疗，
-过度增殖病症的治疗，-光毒性病症(日光皮肤病)的治疗，-抗衰老治疗，-局部止痛治疗，-抗脱发治疗，-止汗治疗，-抗瘙痒治疗，和-收敛剂。
治疗包括预防、防止、处置和/或治疗。
另一方面，本发明提供局部(表皮)治疗如下病症的方法-炎性病症，例如包括痤疮，-微生物病症，-过度增殖病症，-光毒性病症，例如包括日光皮肤病、脱发，或者-其中止痛剂、抗衰老剂、止汗、抗瘙痒剂或收敛剂对其有帮助的病症，包括对需要这类治疗的个体局部(表皮)施用有效量的-四环化合物，和-药学活性化合物，选自-抗炎剂，例如包括抗痤疮剂，-抗微生物剂，-抗过度增殖剂，-抗光毒性剂，-抗脱发剂，-止痛剂，-抗衰老剂，-止汗剂，和-抗瘙痒剂，例如其中四环化合物是在药学活性化合物之前或同时、优选之前施用的。
可以用本发明的局部施用方法治疗的炎性病症、例如皮肤病症，包括例如牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、擦烂、钱币状湿疹、刺激性或变应性接触性皮炎、荨麻疹、类牛皮癣、单纯慢性苔癣、急性/慢性出汗障碍性湿疹、红斑狼疮、天疱疮、扁平苔癣、环形肉芽肿、痤疮、斑形脱发、皮肤移植物对宿主的反应、血管炎或坏疽性脓皮病；优选牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、刺激性或变应性接触性皮炎、扁平苔癣、红苔癣、斑形脱发、坏疽性脓皮病。可以用本发明方法治疗的炎性病症包括由T细胞调节剂、例如钙依赖磷酸酶抑制剂介导的病症。
另一方面，本发明提供局部(表皮)治疗炎性病症，例如选自下列的皮肤病症的方法牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、擦烂、钱币状湿疹、刺激性或变应性接触性皮炎、荨麻疹、类牛皮癣、单纯慢性苔癣、急性/慢性出汗障碍性湿疹、红斑狼疮、天疱疮、扁平苔癣、环形肉芽肿、痤疮、斑形脱发、皮肤移植物对宿主的反应、血管炎和坏疽性脓皮病，例如牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、刺激性或变应性接触性皮炎、扁平苔癣、红苔癣、斑形脱发、坏疽性脓皮病，该方法包括对需要这类治疗的个体局部(表皮)施用有效量的四环化合物和有效量的局部(表皮)有效的抗炎剂，例如T细胞调节剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如式I、II或III的化合物，优选-式Ip化合物(吡美莫司)，-式IIFK化合物(他克莫司)，-其中R是乙基的式III化合物(环孢菌素A)，更优选式I或式II化合物。
可以用本发明局部施用方法治疗的过度增殖病症、例如皮肤病症，包括例如牛皮癣、T细胞淋巴瘤、假淋巴瘤、光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌。可以用本发明方法治疗的过度增殖病症包括由T细胞调节剂、例如钙依赖磷酸酶抑制剂介导的病症。
另一方面，本发明提供局部(表皮)治疗过度增殖病症，例如选自下列的皮肤病症的方法牛皮癣、光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，例如光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，该方法包括对需要这类治疗的个体局部(表皮)施用有效量的四环化合物和有效量的局部(表皮)有效的抗过度增殖剂，例如T细胞调节剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如式I、II或III的化合物，优选-式Ip化合物(吡美莫司)，-式IIFK化合物(他克莫司)，-其中R是乙基的式III化合物(环孢菌素A)，更优选式I或式II化合物。
另一方面，本发明提供制备治疗病症的药物的方法，该药物例如用于局部(表皮)治疗其中T淋巴细胞参与该病症的病理生理学的病症，该方法包括合并有效量的四环化合物和有效量的T细胞调节剂，优选钙依赖磷酸酶抑制剂，更优选式I、II或III的化合物，例如连同局部(表皮)施用有效量所述成分，例如与四环化合物同时或随后、优选在四环化合物之后施用的指示。
另一方面，本发明提供制备局部(表皮)治疗炎性病症的药物的方法，所述病症例如包括痤疮、微生物病症、过度增殖病症、光毒病症(日光皮肤病)、脱发或者其中止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂或收敛剂对其有帮助的病症，该方法包括合并有效量的-四环化合物，和-药学活性化合物，其选自抗炎剂，例如包括抗痤疮剂、抗微生物剂、抗过度增殖剂、抗光毒性剂、抗脱发剂、止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂和收敛剂，
例如连同局部(表皮)施用有效量所述成分，例如与四环化合物同时或随后、优选在四环化合物之后施用的指示。
另一方面，本发明提供制备局部(表皮)治疗炎性病症的药物的方法，所述病症为例如皮肤病症，选自牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、擦烂、钱币状湿疹、刺激性或变应性接触性皮炎、荨麻疹、类牛皮癣、单纯慢性苔癣、急性/慢性出汗障碍性湿疹、红斑狼疮、天疱疮、扁平苔癣、环形肉芽肿、痤疮、斑形脱发、皮肤移植物对宿主的反应和坏疽性脓皮病，例如牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、刺激性或变应性接触性皮炎、扁平苔癣、斑形脱发、坏疽性脓皮病，该方法包括合并有效量的四环化合物和有效量的抗炎剂，例如T细胞调节剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如式I、II或III的化合物，例如连同局部(表皮)施用有效量所述成分，例如与四环化合物同时或随后、优选在四环化合物之后施用的指示。
另一方面，本发明提供制备局部(表皮)治疗过度增殖病症的药物的方法，所述病症为例如皮肤病症，选自牛皮癣、光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，例如光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，该方法包括合并有效量的四环化合物和有效量的抗过度增殖剂，例如T细胞调节剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如式I、II或III的化合物，例如连同局部(表皮)施用有效量所述成分，例如与四环化合物同时或随后、优选在四环化合物之后施用的指示。
在根据本发明的治疗病症的方法中，四环化合物是在药学活性化合物之前或同时、优选之前施用的，例如药学活性化合物是在四环化合物之后施用的，例如用四环化合物局部(表皮)预处理病症，随后用药学活性化合物局部(表皮)处理。
根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物和/或药学活性化合物彼此独立地可以是游离形式、盐形式、溶剂化物形式或者盐和溶剂化物的形式，当存在盐和/或溶剂化物时。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是盐形式。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物盐形式，其中药学活性化合物是游离形式。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物盐形式，其中药学活性化合物是盐的形式。
治疗包括治疗、例如疗法，和防止、例如预防。就这类治疗而言，适当的剂量当然将因例如所采用的本发明化合物的化学性质与药动学数据、个体、施用的方式和所治疗的病症的性质与严重性而异。不过一般而言，为了在较大的哺乳动物、例如人类中获得满意的结果，药学活性化合物的使用剂量范围可以与在治疗中常规所用的相似，例如已知用于这类药学活性化合物疗法的剂量范围，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司或他克莫司，作为溶液或霜剂(凝胶)局部施用的范围可以从约0.1％至5％w/v或w/w，其中该剂量将依赖于所要治疗的疾病的种类和严重性，例如，给予四环化合物、例如类固醇、例如肾上腺皮质激素的剂量是标准疗法已知的，例如在局部用药的情况下为0.5至5％(或者在全身施用时，例如口服，为0.25至2500mg，优选1至500mg，例如1至50mg)。根据本发明，药学活性化合物与四环化合物的比例不是关键。四环化合物的用量为有效增强药学活性化合物的(发炎)皮肤穿透性/渗透性的量，药学活性化合物的用量为有效治疗该药学活性化合物适用的相应疾病的量。根据本发明的方法，药学活性化合物的量甚至可以低于对未处理皮肤施用的量，例如因为皮肤渗透性/穿透性更好和更深。
根据本发明的用途和在本发明的方法中，-可以使用一种或多种四环化合物，优选地使用一种单一的四环化合物；-可以使用一种或多种药学活性化合物，优选地使用一种单一的药学活性化合物。
本发明的四环化合物和药学活性化合物可以以游离形式或者可药用盐形式使用、例如施用，例如酸加成盐或金属盐；任选地为溶剂化物的形式。四环化合物还可以是酯、丙酮化合物的形式，例如另外为盐的形式。盐/酯/丙酮化合物/溶剂化物形式的本发明四环化合物和药学活性化合物呈现与以游离形式用在本发明中的化合物相同级别的活性；任选地为溶剂化物的形式。本发明的药学活性化合物，例如T细胞调节剂、例如钙依赖磷酸酶抑制剂、例如包括式I、II和III的化合物、和根据本发明的四环化合物是已知的，或者可以根据、例如类似于常规方法而获得。
在下列实施例中，温度以摄氏度(℃)给出，并未经校正。
用作参照化合物的ASD723是下式化合物 使用下列缩写CS 皮质类固醇CLO氯倍他索-17-丙酸酯ESI电子喷射离子源HC 氢化可的松HPLC 高效液相色谱MOM莫美达松糠酸酯MS 质谱PBS磷酸盐缓冲盐水RP 反相RPLC 反相液相色谱方法实施例A猪皮肤的体内预处理，皮肤样品的收集使用体重大约15kg的三只年幼雄性去势家猪作为皮肤供体。从本地饲养者获得动物，饲养在标准化条件下(22±1°，55±5％相对湿度、更换10次新鲜空气/小时、12小时白昼/12小时黑夜循环)。适应7天后，用下列试剂局部处理猪背外侧供试区域-CS在作为溶剂的EtOH/丙二醇(3+7、v/v)中的溶液，和-对侧仅用溶剂处理，每天两次，历时5天。
使用1.0％的HC(Sigma)、0.1％的MOM(Sequoia Research Products)和0.05％的CLO(Sigma)作为CS。将体积50μl的CS样品和单独的溶剂涂抹在各为3.5×6.5cm的皮肤区域上。向所有动物涂抹所有三种CS和单独的溶剂。最后一次用药后16小时，处死动物，切割经过处理的皮肤样品。从经过溶媒和CS处理的部位切割全厚度皮肤样品，用植皮刀(Aesculap)切成0.4mm裂口-厚度的皮肤样品。样品包括表皮层和真皮的浅表部分，但是不包括任何深部真皮层和皮下脂肪。在皮肤穿透性/渗透性测定法中使用来自同一动物的组织测试两种不同的药学活性供试化合物即式Ip化合物(吡美莫司)和式IIFK化合物(他克莫司)的穿透和渗透率，见在下的实施例B。
实施例B皮肤穿透性/渗透性测定法在静态Franz型扩散池中研究经皮穿透性，暴露皮肤面积为2.54cm2，受体池容积为5.30至6.05ml，例如参见Schmook FB、Stütz A、ReinhardtJ、Skin Pharmacol 1993；6116-124。使用PBS/EtOH 3∶1作为受体相。所有实验均在32°下进行48小时，一式三份。将供试化合物的市售制剂即Elidel1％霜剂(吡美莫司)和Protopic0.1％软膏(他克莫司)涂抹在皮肤样品的表皮一侧，用量均为300mg。在48小时实验期间，在5个时间点从受体相采集100μl样品，并用新鲜的受体液替换。加入内标(ASD732、参见例如EP569337)后，利用基于MS的检测直接进行RPLC分析。实验结束后，从扩散池中除去皮肤，利用透明胶带(Kores)剥去角质层，剥离20次。利用活组织检查打孔器从剥离皮肤采集样本，称重，然后在0.1M磷酸钠缓冲液pH 7中匀化。向匀浆中加入内标(ASD732)和pH 10缓冲液后，用叔丁基甲基醚进行提取。蒸发所得每份提取液中的溶剂，将所得每份残余物重新溶解，利用基于MS的检测法进行RPLC分析。
实施例C受体液和皮肤样品的分析方法利用MS检测以ESI阳性模式进行受体液样品的RP-HPLC分析(LC-MS/MS分析)。使用MS/MS模式以增加选择性。利用Agilent 1100系列毛细管LC系统进行LC-MS/MS分析，该系统与Finnigan LCQ质谱仪相连。使用配有前柱的Phenomenex Luna C18(2)柱(3μm、100×2mm)，在60°等度洗脱，流速为100μl/分钟。将洗脱液整体递送至ESI离子源。在所用色谱条件下，所有供试化合物都生成强烈的钠加合物。就MS/MS而言，选择母体离子。母体离子的量化基于碎片离子与内标碎片离子的面积比。
实施例D穿透性/渗透性特征-结果在下表1中总结了吡美莫司和他克莫司在各种皮肤样品中的浓度(表明皮肤穿透性)以及渗透速率数据(化合物穿过皮肤屏障的量度)。
表1
表1中，-皮肤浓度以μg/g表示；-渗透速率以ng/ml/小时表示。
从表1中可明显看到，-活性化合物在未处理和预处理皮肤样品中的浓度在相当的范围内，与Elidel霜剂1％和Protopic软膏0.1％中不同的药物浓度无关；-在皮质类固醇预处理的样品中，与未处理皮肤相比，吡美莫司的渗透速率增加到3.8倍(HC-预处理)、2.9倍(MOM预处理)和4.1倍(CLO预处理)；-他克莫司的差异不太突出(到1.3-1.9倍)；-与吡美莫司相比，他克莫司的渗透速率在未处理皮肤中高到11.2倍，在HC预处理皮肤中高到5.9倍，在MOM预处理皮肤中高到7.1倍，在CLO预处理皮肤中高到3.5倍；-预处理皮肤与未处理皮肤相比，皮肤穿透性(皮肤浓度)就吡美莫司而言提高了(至少约10％)，但是他克莫司不显著。
权利要求
1.用于增强皮肤渗透性的四环化合物。
2.用于增强药学活性化合物的皮肤渗透性的四环化合物，该药学活性化合物不是根据本发明的四环化合物。
3.根据权利要求1或2中任意一项使用的四环化合物，其中该使用是局部使用。
4.增强药学活性化合物的皮肤渗透性的方法，包括用四环化合物处理皮肤和施用药学活性化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述四环化合物和所述药学活性化合物都是局部施用的。
6.治疗其中T细胞参与疾病病理生理学的病症的方法，包括对需要这类治疗的个体施用有效量的四环化合物和有效量的T细胞调节剂。
7.制备治疗其中T细胞参与该病症病理生理学的病症的药物的方法，包括合并有效量的四环化合物和有效量的T细胞调节剂。
8.根据权利要求6或7中任意一项的方法，其中所述的治疗是局部治疗。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的病症是炎性病症，选自牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、擦烂、钱币状湿疹、刺激性或变应性接触性皮炎、荨麻疹、类牛皮癣、单纯慢性苔癣、急性/慢性出汗障碍性湿疹、红斑狼疮、天疱疮、扁平苔癣、红苔癣、环形肉芽肿、痤疮、斑形脱发、皮肤移植物对宿主的反应、血管炎和坏疽性脓皮病，并且其中的T细胞调节剂是抗炎剂。
10.根据权利要求8的方法，其中所述的病症是过度增殖病症，选自牛皮癣、T细胞淋巴瘤、假淋巴瘤、光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，局部包含且其中的T细胞调节剂是抗过度增殖剂。
11.根据权利要求6至10中任意一项的方法，其中T细胞调节剂、抗炎剂或抗过度增殖剂是钙依赖磷酸酶抑制剂。
12.根据权利要求11的方法，其中钙依赖磷酸酶抑制剂是下式化合物 其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基或-CH(OH)CH3，优选R是乙基(环孢菌素A)。
13.根据权利要求11的方法，其中钙依赖磷酸酶抑制剂是下式化合物 其中R1是羟基或被保护的羟基，R2是氢、羟基或被保护的羟基，R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，n是整数1或2，且虚线是键，或者没有键，优选下式化合物 (他克莫司，FK506)。
14.根据权利要求11的方法，其中钙依赖磷酸酶抑制剂是下式化合物 其中R1是式(a)的基团 其中R5是氯、溴、碘或叠氮基，R6是羟基或甲氧基，且R4是羟基并在10，11位存在单键；或者R4不存在且在10，11位存在双键，或者R1是式(b)或(c)的基团 其中R6是如上所定义的，且R4是羟基且在10，11位存在单键，R2是氧代基，并在23，24位存在单键；是羟基并在23，24位存在单键或双键；或者R2不存在并在23，24位存在双键，且R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，例如吡美莫司，例如下式化合物 (吡美莫司)。
15.局部治疗炎性病症、痤疮、微生物病症、过度增殖病症、光毒病症(日光皮肤病)、脱发或者其中止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂或收敛剂对其有帮助的病症的方法，包括对需要这类治疗的个体局部施用有效量的四环化合物和选自如下的药学活性化合物抗炎剂、抗痤疮剂、抗微生物剂、抗过度增殖剂、抗光毒剂、抗脱发剂、止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂和收敛剂。
16.制备用于局部治疗炎性病症、痤疮、微生物病症、过度增殖病症、光毒病症(日光皮肤病)、脱发或者其中止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂或收敛剂对其有帮助的病症的药物的方法，包括合并有效量的四环化合物和选自如下的药学活性化合物抗炎剂、抗痤疮剂、抗微生物剂、抗过度增殖剂、抗光毒剂、抗脱发剂、止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂和收敛剂。
17.用于增强如权利要求14所定义的式I或Ip化合物的皮肤渗透性的四环化合物。
18.用于前述权利要求任意一项的应用或方法中的四环化合物，其中该四环化合物是类固醇。
19.根据权利要求18使用的四环化合物，其中四环化合物是具有下式基团作为其化学结构一部分的化合物 其中每个环A、B、C和D具有5至7个环原子。
20.根据权利要求18或19中任意一项使用的四环化合物，其中四环化合物是肾上腺皮质激素。
21.根据权利要求18至20中任意一项使用的四环化合物，其中四环化合物选自阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯倍他索、氢化可的松、地塞米松、双氟可龙、氟替卡松、卤倍他索、卤米松、莫美达松和去炎松。
22.根据权利要求4至21中任意一项的方法或应用，其中在第一步施用四环化合物，在第二步施用药学活性化合物。
全文摘要
通过施用四环化合物增强皮肤渗透性的方法，和通过施用四环化合物和药学活性化合物治疗病症的改进方法。
文档编号A61K47/28GK1993126SQ200580023941
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月15日 优先权日2004年7月16日
发明者J·G·迈因加斯内 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及四环化合物、例如类固醇增强皮肤渗透性的用途，例如用于增强药学活性化合物、例如治疗用化合物的皮肤渗透性。
四环化合物、例如类固醇、包括肾上腺皮质激素可以呈现许多的药物活性。我们现已令人惊奇地发现这类四环化合物的未知用途。
一方面，本发明提供用于增强、例如提高皮肤渗透性的四环化合物。
根据本发明，为了增强皮肤渗透性，优选局部(表皮)施用四环化合物。
另一方面，本发明提供局部(表皮)使用以增强、例如提高皮肤渗透性的四环化合物。
本文所用的增强皮肤渗透性意味着如果用四环化合物处理皮肤，与未经处理的皮肤(例如没有用根据本发明的四环化合物处理的皮肤)对药学化合物的渗透性相比，除了根据本发明的四环化合物以外的药学活性化合物例如在局部(表皮)施用时渗入皮肤和皮下组织得到增强、例如得到提高、例如得到加速。处理包括同时处理和预处理，优选预处理。
另一方面，本发明提供例如局部(表皮)使用以增强、例如提高、例如加速药学活性化合物的皮肤渗透性的四环化合物，该药学活性化合物不是根据本发明的四环化合物。
我们也已发现，如果用四环化合物处理、例如预处理皮肤，吡美莫司(pimecrolimus)在局部(表皮)施用时的皮肤渗透性可以得到增强。
另一方面，本发明提供例如局部(表皮)使用以增强、例如提高、例如加速式I、例如式Ip化合物的皮肤渗透性的四环化合物。
皮肤的屏障功能在表皮用药的经皮吸收中起着关键的作用。在并列比较中，我们已经评价了在未经处理和经过皮质类固醇(CS)处理(预处理)的猪皮肤中吡美莫司和他克莫司的穿透性(渗入表皮和浅表真皮层)和渗透性(越过浅表层渗入深真皮层)，其中吡美莫司和他克莫司是作为市售制剂表皮应用的(Elidel 1％霜剂，Protopic 0.1％软膏)。我们已经发现，当用CS预处理皮肤时，吡美莫司和他克莫司的皮肤渗透性得到增强；例如，我们已经发现与正常未处理的皮肤相比，皮肤渗透性增加到3.6倍(吡美莫司)和1.7倍(他克莫司)。这些倍数已被发现实际上是独立于所用的CS的药物例如治疗活性(效力)的，因为弱效的氢化可的松和强效的氯倍他索具有相当的渗透率。我们因此估计，四环化合物、例如如下所定义的化学结构可能引起高皮肤渗透性。高皮肤渗透性可以导致活性化合物在病患表皮和真皮层中的有效浓度。
本发明将促进例如T细胞调节剂的皮肤渗透性，T细胞调节剂可有效对抗被病原性T细胞浸润的皮肤层、例如真皮层中的病原性T细胞。换句话说，与未处理皮肤的皮肤渗透性相比，四环化合物在施用药学活性化合物之前或同时、优选之前施用时可以增强这类药学活性化合物的皮肤渗透性，并且如果该药学活性化合物为式I，例如IP，这类化合物的皮肤穿透性也可以得到增强。根据本发明，药学活性化合物不是本发明的四环化合物。如果局部(表皮)施用，对打算施用药学活性化合物的皮肤部位施用四环化合物。
这类用四环化合物(预)处理的结果可以是，与所述药学活性化合物对未处理皮肤的施用相比，也就是与没有用根据本发明的四环化合物处理的皮肤施用相比，-药学活性化合物渗入皮肤得到增强，例如加速，和-药学活性化合物可以更深地渗入皮肤，例如更深地渗入真皮层。
另一方面，本发明提供了增强药学活性化合物的皮肤渗透性的方法，包括用四环化合物处理皮肤，和施用药学活性化合物。
例如，处理打算施用药学活性化合物的皮肤部位，例如，使用有效量的四环化合物和有效量的药学活性化合物，例如，局部(表皮)施用四环化合物和药学活性化合物，和施用药学活性化合物，例如式I、例如式Ip的化合物。
根据本发明的药学活性化合物包括可以有效地局部(表皮)施用并且渗透入皮肤发挥体内作用的药学活性化合物。这类化合物例如包括T细胞调节剂，不是根据本发明的四环化合物，例如不是固醇类T细胞调节剂。
另一方面，本发明提供了根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是非固醇类T细胞调节剂。
在本发明的优选方面，药学活性T细胞调节剂是钙依赖磷酸酶抑制剂。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是钙依赖磷酸酶抑制剂。
钙依赖磷酸酶是参与细胞内信号传导的钙/钙调蛋白-调节的蛋白磷酸酶。关于钙依赖磷酸酶的综述，参见例如Rusnak和Mertz，Physiol.Rev.80，1483-1521(2000)和Feske等人，Biochem.Biophys.Commun.311，1117-1132(2003)。
钙依赖磷酸酶抑制剂是阻滞适当底物的钙依赖磷酸酶脱磷酸化的物质。
本发明的钙依赖磷酸酶抑制剂优选地是具有钙依赖磷酸酶抑制活性的抑免蛋白结合性化合物。
抑免蛋白结合性钙依赖磷酸酶抑制剂是与抑免蛋白生成钙依赖磷酸酶抑制性复合物的化合物，例如亲环蛋白和巨菲蛋白(macrophilin)。
亲环蛋白-结合性钙依赖磷酸酶抑制剂的实例包括例如环孢菌素类或环孢菌素衍生物(下称环孢菌素类)。环孢菌素类和它们的制备例如公开在US4117118中，其中在式I化合物中指出了优选的取代基，这些优选的取代基在本申请中也是优选的取代基；例如在式I化合物中，每种单一定义的取代基均可以是优选的取代基，例如与其中定义的取代基是相互独立的。环孢菌素最初是从土壤真菌Potypaciadium infilatum提取的，具有环状11-氨基酸结构，包括例如环孢菌素A至I，例如环孢菌素A、B、C、D和G，优选环孢菌素A。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是环孢菌素，例如包括下式化合物
其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基或-CH(OH)CH3，优选地R是乙基(环孢菌素A)。
巨菲蛋白-结合性钙依赖磷酸酶抑制剂的实例包括子囊霉素和子囊霉素衍生物(下称子囊霉素类)，参见例如Liu等人，Cell 66，807-815(1991)和Dumont等人，J.Exp.Med.，176，751-780(1992)，以及他克莫司(FK506)。
子囊霉素类和它们的制备是已知的。子囊霉素(FR 520)是大环内酯抗生素，公开在例如US3244592和EP349061中，其中在式I化合物中指出了优选的取代基，这些优选的取代基在本申请中也是优选的取代基；例如在式I化合物中，每种单一定义的取代基均可以是优选的取代基，例如与其中定义的取代基是相互独立的。广泛的子囊霉素衍生物是已知的，它们天然存在于真菌中，或者可由发酵方法或化学衍生而获得。
另一方面，本发明提供了根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是下式化合物
其中R1是羟基或被保护的羟基，R2是氢、羟基或被保护的羟基，R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，n是整数1或2，且虚线是键，或者没有键，优选下式化合物 (他克莫司，FK506)。
在带有与虚线一起表示的键的式II化合物中，如果虚线是键，则存在双键，如果虚线没有键，则存在单键。
另一方面，本发明提供了根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是下式化合物 其中R1是式(a)的基团 其中R5是氯、溴、碘或叠氮基，R6是羟基或甲氧基，且R4是羟基并在10，11位存在单键；或者R4不存在并在10，11位存在双键，或者R1是式(b)或(c)的基团 其中R6是如上所定义的，且R4是羟基并在10，11位存在单键，
R2是氧代基并在23，24位存在单键；是羟基并在23，24位存在单键或双键；或R2不存在并在23，24位存在双键，R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，例如下式化合物 (吡美莫司，ASM981)。
式I化合物例如公开在EP-B-0427680中，其中在式I化合物中指出了优选的取代基，这些优选的取代基在本申请中也是优选的取代基；例如在式I化合物中，每种单一定义的取代基均可以是优选的取代基，例如与其中定义的取代基是相互独立的；例如包括式IP的化合物，例如公开在EP-B-0427680的实施例66a中，为“33-表-33-氯-FR 520”，也称作ASM981。
本文所用的四环化合物包括类固醇，例如具有下式基团作为其化学结构的一部分的化合物 其中每个环A、B、C和D具有5至7个环原子，例如，环A具有5或6个环原子，例如，环B具有6或7个环原子，例如，环D具有5或6个环原子，
例如，环E具有5或6个环原子。
式TETR化合物优选地包含具有下式基团作为其化学结构的一部分的化合物a.下式的基团 其中环A、B和D各自具有6个环原子，E具有5个环原子，b.下式的基团 其中环A、B、D和E各自具有6个环原子，c.下式的基团 其中环A、B和E各自具有6个环原子，D具有5个环原子，d.下式的基团 其中环A和D各自具有6个环原子，B具有7个环原子，E具有5个环原子；更优选式STERA、STERB或STERC，进而更优选下式
环原子包括碳原子，优选地在环A、B和E中另外包含选自N、O、S，优选N或O的杂原子。例如在环A中，环原子包括碳原子和选自N或O的杂原子，例如参见dutasterin、蝾螈碱。例如在环B中，环原子包括碳原子和选自O的杂原子，例如参见油菜素内酯。例如在环E中，环原子包括碳原子和选自O的杂原子，例如参见升麻醇。例如在环D中，所有环原子都是碳原子。
优选地，在环A、B、D和E中的环原子都是碳原子。
环A、B、D和E包括饱和的和部分或完全不饱和的例如芳族的环。
优选地，环A和B包括饱和的和部分或完全不饱和的例如芳族的环，优选-(C5-7)环烷基、(C5-7)环烯基、(C5-7)亚环烷基，其中环烷基优选地是己基；或者苯基；和环D和E包括饱和的和部分不饱和的环，优选-(C5-7)环烷基、(C5-7)环烯基、(C5-7)亚环烷基，其中环烷基优选地是环戊基或环己基。
式TETR化合物中每个环A、B、D和E可以连接(anellate)有另外的环，包括具有3至8个、优选3至6个环原子的环，这些另外的环可以进一步连接有具有3至8个、优选3至6个环原子的环，以构成环系。连接的环(环系)包括螺环-连接的环。连接的环也包括桥连的环，例如适当的、例如常规的、例如包括作为桥的-O-、-CH2-O-、-CH2-NH-CH2-CH2-O-(例如参见箭蛙毒素)。
这类连接的环(系统)包括饱和的和部分与完全不饱和的环(系统)，任选地包含选自N、O和S的杂原子，例如如上所述的环(环系)。
与式TETR的环系连接的环包括例如-3元环，例如包括杂环的环，例如环丙烷类、环氧乙烷类、硫杂环丙烷类，例如下式 -5元环，例如包括杂环的环，例如-包含碳原子作为环原子的5元环，例如环戊烷，例如螺环-连接有另外的环，例如下式 -包含一个或多个、例如两个氮原子作为杂原子的5元杂环，该环可以连接有另外的环，例如吡咯烷类、吡唑类(包括二氢吡唑类)、吲嗪类(例如八氢吲嗪类)，例如下式 -包含一个或两个氧原子的5元杂环，例如呋喃类(例如二或四氢呋喃类)或1，3-二氧戊环类，例如下式 -包含氧原子和氮原子作为杂原子的5元杂环，例如唑类(例如包括二氢唑类)、异唑类(包括二氢异唑类)或呋咱类，例如下式 -6元环，例如包括包含碳原子作为环原子的6元环和杂环，例如包括环己烷类和包含一个或多个选自N、O或S、优选N或O的杂原子的6元杂环，例如-环己烷类，例如下式 -吡喃类，例如四氢吡喃类，例如桥连吡喃类，例如6，8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷，和连接有另外的环的吡喃类，例如八氢吡喃并[3.2.b]吡啶，例如下式 -1，4-二烷类，例如连接有另一个环的1，4-二烷类，例如下式
-哌啶类，例如连接有另一个环的哌啶类，例如喹嗪类，例如八氢喹嗪类，例如下式 其中TETR与TETR所连接的两个碳原子一起是如上所定义的式TETR四环化合物。
每个环A、B、D和E包含未取代的环和取代的环，例如未取代的或者一次或多次取代的。连接的环可以是取代或未取代的。
环取代基包括适当的取代基，例如常见于类固醇者，例如包括一种或多种-卤素，例如氟、氯、溴，-氨基，包括未取代的氨基和取代的氨基，例如氨基、二(C1-6)烷基氨基，例如包括二(C1-6)烷基氨基-二(C1-6)烷基氨基，-肟基，-羟基，-酮基，-甲酰基，-(C1-12)烷基，包括未取代的烷基和取代的烷基，例如被如下取代基取代的烷基-磺酰基，-氨基，例如包括二(C1-4)烷基氨基、氨基(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基，-羟基，-(C2-6)链烯基羰基，例如包括(C1-4)烷基羰基氧基(C2-6)链烯基羰基，-氰基，-杂环基，其具有5至6个环原子和1至4个选自N、O和S的杂原子，例如二氢呋喃、二氢吡喃、哌啶基，例如被(C1-4)烷基、酮基取代，-(C1-4)烷基羰基氧基，例如包括羟基羰基(C1-4)烷基羰基氧基，-杂环基羰基氧基，其中杂环基具有5或6个环原子和1至4个选自N、O和S的杂原子，包括未取代的杂环基和取代的杂环基，例如被(C1-4)烷基取代一次或多次，-(C1-6)烷基氨基羰基，例如包括羟基羰基(C1-4)烷基氨基羰基、磺酰基(C1-4)烷基-二(C1-4)烷基铵(C1-4)烷基氨基羰基，-(C6-18)芳基氨基羰基，例如苯基氨基羰基，例如包括二-三氟甲基苯基氨基羰基，-羟基羰基，-卤代(C1-4)烷基，例如三氟甲基，-基团＝CH2或＝CH-OH，-(C2-12)链烯基，例如包括未取代或取代的(C2-12)链烯基，例如被羟基羰基取代，-(C2-6)炔基，-(C6-18)芳基，例如苯基，例如二(C1-4)烷基氨基苯基，-(C1-4)烷氧基，例如包括未取代的烷氧基和取代的烷氧基，例如被如下取代基取代的烷氧基-羟基、卤素、(C1-4)卤代烷基，例如CCl3，例如参见氯醛缩雄酮，-(C1-4)烷硫基，
-(C3-8)环烷氧基，例如环戊氧基，-(C3-8)环烯氧基，例如环戊烯氧基，-羟基羰基，-(C1-6)烷氧基羰基，-(C1-4)烷硫基羰基，-(C1-4)烷氧基羰基氧基，-(C2-4)链烯氧基羰基氧基，例如包括苯基(C2-4)链烯氧基羰基氧基，例如其中苯基被羟基和(C1-4)烷氧基取代，-(C1-4)烷硫基羰基，例如包括氟代(C1-4)烷硫基羰基，-(C1-4)烷基羰基，例如包括卤代(C1-4)烷基羰基、羟基(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基(C1-4)烷基羰基、二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基羰基氧基(C1-4)烷基羰基、羟基羰基(C1-4)烷基羰基氧基(C1-4)烷基羰基、巯基(C1-4)烷基羰基、杂环基(C1-4)烷基羰基，其中杂环基具有1至4个选自N、O、S的杂原子和5至6个环原子，例如哌嗪基，-(C1-8)烷基羰基氧基，-(C1-4)烷基羰基硫基，-(C2-8)链烯基羰基氧基，-杂环基羰基氧基，其中杂环基具有1至4个选自N、O、S的杂原子和5至6个环原子，例如包括呋喃，-氨基羰基氧基，例如包括二(C1-4)烷基氨基羰基氧基，例如二氯乙基氨基羰基氧基，-氰基，-杂环基，其具有5或6个环原子和1至4个选自N、O和S的杂原子，包括未取代的杂环基和取代的杂环基，例如被(C1-4)烷基、羟基或酮基取代，例如哌啶基、吗啉代基，-杂环基氧基，其中杂环基具有5或6个环原子和1至4个选自N、O和S的杂原子，包括未取代的杂环基和取代的杂环基，例如被羟基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代，例如包括糖残基其经由氧原子与式TETR化合物键合，该糖残基本身可以进一步经由氧原子被另外的糖残基取代一次或多次，取代的杂环基的含义中的取代基和与式TETR化合物中的环连接的环中的取代基包括例如如上关于式TETR化合物所述的那些。
式TETR化合物是类固醇。类固醇包括天然的和经过化学修饰的肾上腺皮质激素类，例如药学活性肾上腺皮质激素类及其衍生物，例如包括皮质类固醇，例如糖皮质激素(也就是具有糖皮质激素样活性)，例如显示药物活性的那些，例如包括游离形式和如下形式的类固醇-酯，例如包括单酯和二酯，例如盐的形式，例如钠盐，-缩醛和缩酮，例如丙酮化合物，例如酌情为盐和溶剂化物的形式。
式TETR化合物的实例包括例如The Merck Index第12和13版所述的那些、例如包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、福寿草毒苷、肾上腺甾酮、阿氯米松(例如二丙酸酯)、醛固酮、醋酸阿法多龙、阿法沙龙、阿尔孕酮(例如acetophenide)、别胆固醇、别孕烷(例如其醇和酮)、别四氢可的松、烯丙雌醇、四烯雌酮、安西缩松、阿那孕酮、雄异唑、雄甾烷(例如醇和酮)、雄烯二醇(例如乙酸酯、二乙酸酯、苯甲酸酯、二丙酸酯)、雄甾烯二酮、雄甾-16-烯-3-醇、雄甾酮、雄器形成激素、α-箭毒木苷、阿扎胆醇、箭蛙毒素、倍氯米松(氟氢缩松)(例如二丙酸酯)、倍他米松(例如乙酸酯、苯甲酸酯、二丙酸酯、磷酸钠、戊酸酯)、勃雄二醇、勃拉睾酮、勃地酮、布德松、蟾蜍灵、布福吉宁B、蟾蜍它灵、蟾酥毒素、卡罗托甙、卡鲁睾酮、菜油固醇、坎利酮、头孢菌素P1、CHAPS、熊脱氧胆酸、氯地孕酮(例如乙酸酯)、克洛皂甙元、chinoprednisone、胆烷、胆烷酸、5α-胆甾烷、胆甾烷醇、胆固醇、胆酸、菠菜甾醇、环缩松、升麻醇、华蟾蜍它灵、氯倍他索(例如丙酸酯)、氯倍他松(例如丁酸盐)、氯可托龙(例如乙酸酯、新戊酸酯)、氧甾醚、氯泼尼醇、氯司替勃、氯醛缩雄酮、双醋羟雌酮、地麻素、铃兰苦甙元、铃兰毒甘、coproergostane、粪甾烷、粪甾醇、皮质酮、可的松(氢化可的松)、可的松(例如乙酸酯)、可的伐唑、孕烷五醇、孕烷四醇酮、葫芦素(例如A，B，C，D，F，P，R)、环黄杨碱D、牛皮消苷元、环丙孕酮酯、达那唑、地夫可特、3-β-7-去氢胆固醇、去氢胆酸、11-去氢皮质酮、去氢麦角固醇、7-去氢谷甾醇、代马孕酮(例如乙酸酯)、地美孕酮、去氧胆酸、去氧皮质酮(例如乙酸酯)、地西龙(例如丙酮化合物)、去乙酰毛花苷、链甾醇、地索高诺酮、地奈德、去氧米松、11-去氧-17-羟基皮质酮、地塞米松(例如磷酸钠、乙酸酯、isomicotinate)、二氯松、双烯孕腈、二氟松(例如二乙酸酯)、二氟米松(例如新戊酸盐、戊酸盐)、双氟泼尼酯、地盖诺皂苷元、双羟洋地黄毒苷元、地芰宁苷、洋地黄毒苷、洋地黄皂苷元、洋地黄毒苷元、异羟洋地黄毒苷元、二氢马萘雌酮、二甲炔睾酮、dinosterol、薯蓣皂苷元、羟甲雄酮(羟甲雄酮丙酸酯)、曲螺酮(drospirenone)、度泰利特、去氢孕酮、蜕皮甾类(蜕皮激素、20-羟蜕皮素)、表雄甾酮、表胆甾烷醇、表胆固醇、16-表雌三醇、epinestrol、表硫雄醇、环氧司坦、依立雄胺、去氢马烯雌酮、马烯雌酮、麦角甾烷、麦角烷醇、α-、β-和γ-四氢麦角甾醇、麦角固醇、(α-)雌二醇、雌莫司汀、雌三醇、雌酮、炔雌醇、炔孕酮、乙雌烯醇、炔诺醇、本胆烷、5β-雄烷甲酸、依托孕烯(etonogestrel)、依西美坦、非那司提、氟扎可特、氟氯奈德、氟氢可的松、醋酸氟美烯酮、二氟美松(例如新戊酸盐)、氟尼缩松、氟轻松(例如-丙酮化合物)、氟轻松醋酸酯、氟考丁酯、氟可龙(例如正己酸酯)、氟米龙、氟甲睾酮(氟羟甲睾酮)、氟培龙(例如乙酸酯)、氟泼尼定(例如-21-缩醛、乙酸酯)、氟泼尼龙(例如戊酸酯)、氟氢缩松、氟孕酮(例如乙酸酯)、氟替卡松(例如丙酸酯、戊酸酯)、甲酰勃龙、福美司坦、福莫可他、岩藻甾醇、真菌甾醇、丝纹树胺、夫拉扎勃、夫西地酸、日本蟾蜍它灵、ganaxolone、静特诺皂甙元、孕二烯酮、孕诺酮(例如正己酸酯)、孕三烯酮(包括四氢孕三烯酮)、吉托皂甙元、F-吉托皂甙、芰毒甙元、羟基洋地黄毒甙、α-和β-乙酰基羟基洋地黄毒甙、甘胆酸、gratiogenin、哈西奈德、卤倍他索(例如丙酸酯)、卤米松(例如一水合物)、卤泼尼松(例如乙酸酯)、剑麻皂甙元、嚏根草甙、烟曲霉酸、止泻木碱、别二氢氢可松、氢化松氨酯、氢化可的松(例如乙酸酯、buteprat、丁酸酯、cypionate、磷酸钠、琥珀酸钠、半琥珀酸酯、戊酸酯)、24-和25-羟基胆固醇、羟孕酮琥(钠)、17-羟基-16-亚甲基-Δ6-孕酮、17α-羟孕酮、猪脱氧胆酸、异雌二醇、8-异雌酮、异氟泼尼龙、异焦骨化醇、异红介藜芦胺、11-酮孕酮、kurchessine、kurcholessine、羊毛甾醇、石胆酸、氯替泼诺(例如etabonate)、光照甾醇、利奈孕酮、maziprednone、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲羟松、甲地孕酮(乙酸酯)、美仑孕酮、美雄烷、甲泼尼松、美雄诺龙、美睾酮、美雌醇、美雄醇、美雄酮(去氢甲睾酮)、美替诺龙、甲泼尼龙(例如乙酸酯、磷酸钠、琥珀酸钠、醋丙酸酯)、17-甲睾酮、17α-甲睾酮3-环戊烯醇醚、甲雌三烯醇酮、米勃酮、莫米松(例如糠酸酯)、莫克雌醇、双甲雌三醇、南诺龙、新麦角甾醇、黄花夹竹桃次甙B、尼伐可醇、诺勃酮、降胆酸、诺乙雄龙、炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酮、肟炔诺酮、炔诺孕酮、诺孕烯酮、甲基诺龙、诺乙烯酮、欧夹竹桃甙丙、奥那斯酮、γ-谷维素、奥沙特隆、乌巴因配基、毒毛花甙G、羟勃龙、氧雄龙、奥生多龙、羟甲睾酮、羟甲烯龙、帕乌龙卤化物(溴化物)、帕拉米松(例如乙酸酯)、pavoninin-5、喷他孕酮、杠柳苷配基、黄夹次甙、苯芥胆固醇、pipecuriom卤化物(溴化物)、松甾酮A、普拉睾酮、泼尼卡酯、泼尼莫司汀、泼尼松龙(例如包括乙酸酯、半琥珀酸酯、磷酸钠、琥珀酸钠、tebutate、21-二乙氨基乙酸酯)、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、孕烷、孕二醇、3，20-孕甾二酮、孕-3α-醇-20-酮、4-孕烯-20，21-二醇-3，11-二酮、4-孕烯-11β，17α，20β，21-四醇-3-酮、4-孕烯-17α，20β，21-三醇-3，11-二酮、4-孕烯-17α，20β，21-三醇-3-酮、孕烯诺龙、孕酮、普美孕酮、海葱次甙、焦骨化醇、奎勃龙、奎雌醇、炔雌醚、瑞库溴铵卤化物(溴化物)、脂蟾毒甙元、利美索龙、罗库溴铵卤化物(溴化物)、罗氟奈德(例如棕榈酸酯)、红藜芦碱、蝾螈素、沙门甙元、萨洒皂苷配基、沙弗洛甙元、海葱甙(A和B)、海葱苷宁、红海葱甙、α-、β-和γ-谷甾醇、茄次碱、辣茄碱、澳洲茄次碱、α-菠菜甾醇、螺内酯、角鲨胺卤化物(三盐酸盐)、雄诺龙、康力龙、司腾勃龙、豆甾烷醇、豆甾醇、stophanthidin、tanghinigenin、牛磺胆酸、睾酮、四氢可的松、黄夹甙A、替勃龙、替卡贝松(例如丙酸酯)、提果皂甙元、硫甲睾酮、替泼尼旦、替拉扎特、替可的松、番茄次碱、曲奈德、群勃龙、群孕酮、去炎松(例如丙酮化合物、丙酮化合物磷酸钠、二乙酸酯、benetonide、hexacetonide)、曲洛司坦、熊去氧胆酸、乌斯卡定、乌他苷元、乌沙苷、维库溴铵卤化物(溴化物)、藜芦卡明、醉茄素A和其药效等价物，优选阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯倍他索、氢化可的松、地塞米松、双氟可龙、氟替卡松、卤倍他索、卤米松和莫美达松，例如氢化可的松、倍他米松(例如倍他米松17-戊酸酯)、地基米松、莫美达松(例如莫美达松糠酸酯)或者氯倍他索(例如氯倍他索-17-丁酸酯)，更优选氢化可的松、莫美达松、氯倍他索和去炎松。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中四环化合物是类固醇，例如式TETR化合物，例如肾上腺皮质激素，例如选自下列的肾上腺皮质激素氢化可的松、倍他米松(例如倍他米松17-戊酸酯)、地塞米松、莫美达松(例如莫美达松糠酸酯)和氯倍他索(例如氯倍他索-17-丁酸酯)，更优选氢化可的松、莫美达松、去炎松和氯倍他索。
药效等价物意味着包括显示与本文所列具体肾上腺皮质激素类相似的药物活性的肾上腺皮质激素类。
根据本发明的方法可以用于改善病症、例如疾病、例如包括皮肤病症的治疗，例如其中T淋巴细胞(T细胞)参与该病症的病理生理学的病症，例如T细胞介导的急性或慢性炎性病症或自身免疫病症。
另一方面，本发明提供治疗、例如局部(表皮)治疗病症的方法，其中T细胞(即T淋巴细胞)参与该病症的病理生理学，该方法包括对需要这类治疗的个体例如局部(表皮)施用有效量的四环化合物，并且例如同时或随后、例如随后施用有效量的T细胞调节剂，优选钙依赖磷酸酶抑制剂，更优选式I、II或III的化合物。
根据本发明的四环化合物和药学活性化合物局部(表皮)治疗的原理可以应用于例如-抗炎治疗，例如包括痤疮治疗，
-过度增殖病症的治疗，-光毒性病症(日光皮肤病)的治疗，-抗衰老治疗，-局部止痛治疗，-抗脱发治疗，-止汗治疗，-抗瘙痒治疗，和-收敛剂。
治疗包括预防、防止、处置和/或治疗。
另一方面，本发明提供局部(表皮)治疗如下病症的方法-炎性病症，例如包括痤疮，-微生物病症，-过度增殖病症，-光毒性病症，例如包括日光皮肤病、脱发，或者-其中止痛剂、抗衰老剂、止汗、抗瘙痒剂或收敛剂对其有帮助的病症，包括对需要这类治疗的个体局部(表皮)施用有效量的-四环化合物，和-药学活性化合物，选自-抗炎剂，例如包括抗痤疮剂，-抗微生物剂，-抗过度增殖剂，-抗光毒性剂，-抗脱发剂，-止痛剂，-抗衰老剂，-止汗剂，和-抗瘙痒剂，例如其中四环化合物是在药学活性化合物之前或同时、优选之前施用的。
可以用本发明的局部施用方法治疗的炎性病症、例如皮肤病症，包括例如牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、擦烂、钱币状湿疹、刺激性或变应性接触性皮炎、荨麻疹、类牛皮癣、单纯慢性苔癣、急性/慢性出汗障碍性湿疹、红斑狼疮、天疱疮、扁平苔癣、环形肉芽肿、痤疮、斑形脱发、皮肤移植物对宿主的反应、血管炎或坏疽性脓皮病；优选牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、刺激性或变应性接触性皮炎、扁平苔癣、红苔癣、斑形脱发、坏疽性脓皮病。可以用本发明方法治疗的炎性病症包括由T细胞调节剂、例如钙依赖磷酸酶抑制剂介导的病症。
另一方面，本发明提供局部(表皮)治疗炎性病症，例如选自下列的皮肤病症的方法牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、擦烂、钱币状湿疹、刺激性或变应性接触性皮炎、荨麻疹、类牛皮癣、单纯慢性苔癣、急性/慢性出汗障碍性湿疹、红斑狼疮、天疱疮、扁平苔癣、环形肉芽肿、痤疮、斑形脱发、皮肤移植物对宿主的反应、血管炎和坏疽性脓皮病，例如牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、刺激性或变应性接触性皮炎、扁平苔癣、红苔癣、斑形脱发、坏疽性脓皮病，该方法包括对需要这类治疗的个体局部(表皮)施用有效量的四环化合物和有效量的局部(表皮)有效的抗炎剂，例如T细胞调节剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如式I、II或III的化合物，优选-式Ip化合物(吡美莫司)，-式IIFK化合物(他克莫司)，-其中R是乙基的式III化合物(环孢菌素A)，更优选式I或式II化合物。
可以用本发明局部施用方法治疗的过度增殖病症、例如皮肤病症，包括例如牛皮癣、T细胞淋巴瘤、假淋巴瘤、光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌。可以用本发明方法治疗的过度增殖病症包括由T细胞调节剂、例如钙依赖磷酸酶抑制剂介导的病症。
另一方面，本发明提供局部(表皮)治疗过度增殖病症，例如选自下列的皮肤病症的方法牛皮癣、光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，例如光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，该方法包括对需要这类治疗的个体局部(表皮)施用有效量的四环化合物和有效量的局部(表皮)有效的抗过度增殖剂，例如T细胞调节剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如式I、II或III的化合物，优选-式Ip化合物(吡美莫司)，-式IIFK化合物(他克莫司)，-其中R是乙基的式III化合物(环孢菌素A)，更优选式I或式II化合物。
另一方面，本发明提供制备治疗病症的药物的方法，该药物例如用于局部(表皮)治疗其中T淋巴细胞参与该病症的病理生理学的病症，该方法包括合并有效量的四环化合物和有效量的T细胞调节剂，优选钙依赖磷酸酶抑制剂，更优选式I、II或III的化合物，例如连同局部(表皮)施用有效量所述成分，例如与四环化合物同时或随后、优选在四环化合物之后施用的指示。
另一方面，本发明提供制备局部(表皮)治疗炎性病症的药物的方法，所述病症例如包括痤疮、微生物病症、过度增殖病症、光毒病症(日光皮肤病)、脱发或者其中止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂或收敛剂对其有帮助的病症，该方法包括合并有效量的-四环化合物，和-药学活性化合物，其选自抗炎剂，例如包括抗痤疮剂、抗微生物剂、抗过度增殖剂、抗光毒性剂、抗脱发剂、止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂和收敛剂，
例如连同局部(表皮)施用有效量所述成分，例如与四环化合物同时或随后、优选在四环化合物之后施用的指示。
另一方面，本发明提供制备局部(表皮)治疗炎性病症的药物的方法，所述病症为例如皮肤病症，选自牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、擦烂、钱币状湿疹、刺激性或变应性接触性皮炎、荨麻疹、类牛皮癣、单纯慢性苔癣、急性/慢性出汗障碍性湿疹、红斑狼疮、天疱疮、扁平苔癣、环形肉芽肿、痤疮、斑形脱发、皮肤移植物对宿主的反应和坏疽性脓皮病，例如牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、刺激性或变应性接触性皮炎、扁平苔癣、斑形脱发、坏疽性脓皮病，该方法包括合并有效量的四环化合物和有效量的抗炎剂，例如T细胞调节剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如式I、II或III的化合物，例如连同局部(表皮)施用有效量所述成分，例如与四环化合物同时或随后、优选在四环化合物之后施用的指示。
另一方面，本发明提供制备局部(表皮)治疗过度增殖病症的药物的方法，所述病症为例如皮肤病症，选自牛皮癣、光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，例如光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，该方法包括合并有效量的四环化合物和有效量的抗过度增殖剂，例如T细胞调节剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如式I、II或III的化合物，例如连同局部(表皮)施用有效量所述成分，例如与四环化合物同时或随后、优选在四环化合物之后施用的指示。
在根据本发明的治疗病症的方法中，四环化合物是在药学活性化合物之前或同时、优选之前施用的，例如药学活性化合物是在四环化合物之后施用的，例如用四环化合物局部(表皮)预处理病症，随后用药学活性化合物局部(表皮)处理。
根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物和/或药学活性化合物彼此独立地可以是游离形式、盐形式、溶剂化物形式或者盐和溶剂化物的形式，当存在盐和/或溶剂化物时。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物，其中药学活性化合物是盐形式。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物盐形式，其中药学活性化合物是游离形式。
另一方面，本发明提供根据本发明使用的或者在根据本发明的方法中的四环化合物盐形式，其中药学活性化合物是盐的形式。
治疗包括治疗、例如疗法，和防止、例如预防。就这类治疗而言，适当的剂量当然将因例如所采用的本发明化合物的化学性质与药动学数据、个体、施用的方式和所治疗的病症的性质与严重性而异。不过一般而言，为了在较大的哺乳动物、例如人类中获得满意的结果，药学活性化合物的使用剂量范围可以与在治疗中常规所用的相似，例如已知用于这类药学活性化合物疗法的剂量范围，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司或他克莫司，作为溶液或霜剂(凝胶)局部施用的范围可以从约0.1％至5％w/v或w/w，其中该剂量将依赖于所要治疗的疾病的种类和严重性，例如，给予四环化合物、例如类固醇、例如肾上腺皮质激素的剂量是标准疗法已知的，例如在局部用药的情况下为0.5至5％(或者在全身施用时，例如口服，为0.25至2500mg，优选1至500mg，例如1至50mg)。根据本发明，药学活性化合物与四环化合物的比例不是关键。四环化合物的用量为有效增强药学活性化合物的(发炎)皮肤穿透性/渗透性的量，药学活性化合物的用量为有效治疗该药学活性化合物适用的相应疾病的量。根据本发明的方法，药学活性化合物的量甚至可以低于对未处理皮肤施用的量，例如因为皮肤渗透性/穿透性更好和更深。
根据本发明的用途和在本发明的方法中，-可以使用一种或多种四环化合物，优选地使用一种单一的四环化合物；-可以使用一种或多种药学活性化合物，优选地使用一种单一的药学活性化合物。
本发明的四环化合物和药学活性化合物可以以游离形式或者可药用盐形式使用、例如施用，例如酸加成盐或金属盐；任选地为溶剂化物的形式。四环化合物还可以是酯、丙酮化合物的形式，例如另外为盐的形式。盐/酯/丙酮化合物/溶剂化物形式的本发明四环化合物和药学活性化合物呈现与以游离形式用在本发明中的化合物相同级别的活性；任选地为溶剂化物的形式。本发明的药学活性化合物，例如T细胞调节剂、例如钙依赖磷酸酶抑制剂、例如包括式I、II和III的化合物、和根据本发明的四环化合物是已知的，或者可以根据、例如类似于常规方法而获得。
在下列实施例中，温度以摄氏度(℃)给出，并未经校正。
用作参照化合物的ASD723是下式化合物 使用下列缩写CS 皮质类固醇CLO氯倍他索-17-丙酸酯ESI电子喷射离子源HC 氢化可的松HPLC 高效液相色谱MOM莫美达松糠酸酯MS 质谱PBS磷酸盐缓冲盐水RP 反相RPLC 反相液相色谱方法实施例A猪皮肤的体内预处理，皮肤样品的收集使用体重大约15kg的三只年幼雄性去势家猪作为皮肤供体。从本地饲养者获得动物，饲养在标准化条件下(22±1°，55±5％相对湿度、更换10次新鲜空气/小时、12小时白昼/12小时黑夜循环)。适应7天后，用下列试剂局部处理猪背外侧供试区域-CS在作为溶剂的EtOH/丙二醇(3+7、v/v)中的溶液，和-对侧仅用溶剂处理，每天两次，历时5天。
使用1.0％的HC(Sigma)、0.1％的MOM(Sequoia Research Products)和0.05％的CLO(Sigma)作为CS。将体积50μl的CS样品和单独的溶剂涂抹在各为3.5×6.5cm的皮肤区域上。向所有动物涂抹所有三种CS和单独的溶剂。最后一次用药后16小时，处死动物，切割经过处理的皮肤样品。从经过溶媒和CS处理的部位切割全厚度皮肤样品，用植皮刀(Aesculap)切成0.4mm裂口-厚度的皮肤样品。样品包括表皮层和真皮的浅表部分，但是不包括任何深部真皮层和皮下脂肪。在皮肤穿透性/渗透性测定法中使用来自同一动物的组织测试两种不同的药学活性供试化合物即式Ip化合物(吡美莫司)和式IIFK化合物(他克莫司)的穿透和渗透率，见在下的实施例B。
实施例B皮肤穿透性/渗透性测定法在静态Franz型扩散池中研究经皮穿透性，暴露皮肤面积为2.54cm2，受体池容积为5.30至6.05ml，例如参见Schmook FB、Stütz A、ReinhardtJ、Skin Pharmacol 1993；6116-124。使用PBS/EtOH 3∶1作为受体相。所有实验均在32°下进行48小时，一式三份。将供试化合物的市售制剂即Elidel1％霜剂(吡美莫司)和Protopic0.1％软膏(他克莫司)涂抹在皮肤样品的表皮一侧，用量均为300mg。在48小时实验期间，在5个时间点从受体相采集100μl样品，并用新鲜的受体液替换。加入内标(ASD732、参见例如EP569337)后，利用基于MS的检测直接进行RPLC分析。实验结束后，从扩散池中除去皮肤，利用透明胶带(Kores)剥去角质层，剥离20次。利用活组织检查打孔器从剥离皮肤采集样本，称重，然后在0.1M磷酸钠缓冲液pH 7中匀化。向匀浆中加入内标(ASD732)和pH 10缓冲液后，用叔丁基甲基醚进行提取。蒸发所得每份提取液中的溶剂，将所得每份残余物重新溶解，利用基于MS的检测法进行RPLC分析。
实施例C受体液和皮肤样品的分析方法利用MS检测以ESI阳性模式进行受体液样品的RP-HPLC分析(LC-MS/MS分析)。使用MS/MS模式以增加选择性。利用Agilent 1100系列毛细管LC系统进行LC-MS/MS分析，该系统与Finnigan LCQ质谱仪相连。使用配有前柱的Phenomenex Luna C18(2)柱(3μm、100×2mm)，在60°等度洗脱，流速为100μl/分钟。将洗脱液整体递送至ESI离子源。在所用色谱条件下，所有供试化合物都生成强烈的钠加合物。就MS/MS而言，选择母体离子。母体离子的量化基于碎片离子与内标碎片离子的面积比。
实施例D穿透性/渗透性特征-结果在下表1中总结了吡美莫司和他克莫司在各种皮肤样品中的浓度(表明皮肤穿透性)以及渗透速率数据(化合物穿过皮肤屏障的量度)。
表1
表1中，-皮肤浓度以μg/g表示；-渗透速率以ng/ml/小时表示。
从表1中可明显看到，-活性化合物在未处理和预处理皮肤样品中的浓度在相当的范围内，与Elidel霜剂1％和Protopic软膏0.1％中不同的药物浓度无关；-在皮质类固醇预处理的样品中，与未处理皮肤相比，吡美莫司的渗透速率增加到3.8倍(HC-预处理)、2.9倍(MOM预处理)和4.1倍(CLO预处理)；-他克莫司的差异不太突出(到1.3-1.9倍)；-与吡美莫司相比，他克莫司的渗透速率在未处理皮肤中高到11.2倍，在HC预处理皮肤中高到5.9倍，在MOM预处理皮肤中高到7.1倍，在CLO预处理皮肤中高到3.5倍；-预处理皮肤与未处理皮肤相比，皮肤穿透性(皮肤浓度)就吡美莫司而言提高了(至少约10％)，但是他克莫司不显著。
权利要求
1.用于增强皮肤渗透性的四环化合物。
2.用于增强药学活性化合物的皮肤渗透性的四环化合物，该药学活性化合物不是根据本发明的四环化合物。
3.根据权利要求1或2中任意一项使用的四环化合物，其中该使用是局部使用。
4.增强药学活性化合物的皮肤渗透性的方法，包括用四环化合物处理皮肤和施用药学活性化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述四环化合物和所述药学活性化合物都是局部施用的。
6.治疗其中T细胞参与疾病病理生理学的病症的方法，包括对需要这类治疗的个体施用有效量的四环化合物和有效量的T细胞调节剂。
7.制备治疗其中T细胞参与该病症病理生理学的病症的药物的方法，包括合并有效量的四环化合物和有效量的T细胞调节剂。
8.根据权利要求6或7中任意一项的方法，其中所述的治疗是局部治疗。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的病症是炎性病症，选自牛皮癣、特应性湿疹、皮脂溢性皮炎、擦烂、钱币状湿疹、刺激性或变应性接触性皮炎、荨麻疹、类牛皮癣、单纯慢性苔癣、急性/慢性出汗障碍性湿疹、红斑狼疮、天疱疮、扁平苔癣、红苔癣、环形肉芽肿、痤疮、斑形脱发、皮肤移植物对宿主的反应、血管炎和坏疽性脓皮病，并且其中的T细胞调节剂是抗炎剂。
10.根据权利要求8的方法，其中所述的病症是过度增殖病症，选自牛皮癣、T细胞淋巴瘤、假淋巴瘤、光化性角化病、疣、癌前病变、良性上皮肿瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌，局部包含且其中的T细胞调节剂是抗过度增殖剂。
11.根据权利要求6至10中任意一项的方法，其中T细胞调节剂、抗炎剂或抗过度增殖剂是钙依赖磷酸酶抑制剂。
12.根据权利要求11的方法，其中钙依赖磷酸酶抑制剂是下式化合物 其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基或-CH(OH)CH3，优选R是乙基(环孢菌素A)。
13.根据权利要求11的方法，其中钙依赖磷酸酶抑制剂是下式化合物 其中R1是羟基或被保护的羟基，R2是氢、羟基或被保护的羟基，R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，n是整数1或2，且虚线是键，或者没有键，优选下式化合物 (他克莫司，FK506)。
14.根据权利要求11的方法，其中钙依赖磷酸酶抑制剂是下式化合物 其中R1是式(a)的基团 其中R5是氯、溴、碘或叠氮基，R6是羟基或甲氧基，且R4是羟基并在10，11位存在单键；或者R4不存在且在10，11位存在双键，或者R1是式(b)或(c)的基团 其中R6是如上所定义的，且R4是羟基且在10，11位存在单键，R2是氧代基，并在23，24位存在单键；是羟基并在23，24位存在单键或双键；或者R2不存在并在23，24位存在双键，且R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，例如吡美莫司，例如下式化合物 (吡美莫司)。
15.局部治疗炎性病症、痤疮、微生物病症、过度增殖病症、光毒病症(日光皮肤病)、脱发或者其中止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂或收敛剂对其有帮助的病症的方法，包括对需要这类治疗的个体局部施用有效量的四环化合物和选自如下的药学活性化合物抗炎剂、抗痤疮剂、抗微生物剂、抗过度增殖剂、抗光毒剂、抗脱发剂、止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂和收敛剂。
16.制备用于局部治疗炎性病症、痤疮、微生物病症、过度增殖病症、光毒病症(日光皮肤病)、脱发或者其中止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂或收敛剂对其有帮助的病症的药物的方法，包括合并有效量的四环化合物和选自如下的药学活性化合物抗炎剂、抗痤疮剂、抗微生物剂、抗过度增殖剂、抗光毒剂、抗脱发剂、止痛剂、抗衰老剂、止汗剂、抗瘙痒剂和收敛剂。
17.用于增强如权利要求14所定义的式I或Ip化合物的皮肤渗透性的四环化合物。
18.用于前述权利要求任意一项的应用或方法中的四环化合物，其中该四环化合物是类固醇。
19.根据权利要求18使用的四环化合物，其中四环化合物是具有下式基团作为其化学结构一部分的化合物 其中每个环A、B、C和D具有5至7个环原子。
20.根据权利要求18或19中任意一项使用的四环化合物，其中四环化合物是肾上腺皮质激素。
21.根据权利要求18至20中任意一项使用的四环化合物，其中四环化合物选自阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯倍他索、氢化可的松、地塞米松、双氟可龙、氟替卡松、卤倍他索、卤米松、莫美达松和去炎松。
22.根据权利要求4至21中任意一项的方法或应用，其中在第一步施用四环化合物，在第二步施用药学活性化合物。
全文摘要
通过施用四环化合物增强皮肤渗透性的方法，和通过施用四环化合物和药学活性化合物治疗病症的改进方法。
文档编号A61K47/28GK1993126SQ200580023941
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月15日 优先权日2004年7月16日
发明者J·G·迈因加斯内 申请人:诺瓦提斯公司
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