用作黑皮质素－4受体激动剂的酰基化哌啶衍生物的制作方法
专利名称：用作黑皮质素－4受体激动剂的酰基化哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及酰基化哌啶衍生物、其合成方法以及其作为黑皮质素(melanocortin)受体(MC-R)调节剂的用途。更具体而言，本发明化合物是黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂，因此可用于治疗对MC-4R活化敏感的疾病，例如肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍。
肥胖是西方社会主要的健康问题。据估计，在美国约有9千7百万成年人超重或肥胖。与肥胖相关的医学问题可能是严重和危及生命的，它包括高血压；II型糖尿病；高血胰岛素浓度；胰岛素耐受；血脂异常；高脂血症；子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；呼吸并发症例如阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆结石；动脉硬化；心脏病；异常心律；以及心律失常(Kopelman，P.G.，Nature404，635-643(2000))。肥胖还与早产死亡有关、与中风、心肌梗死、充血性心衰、冠心病以及猝死的死亡率和发病率显著有关。肥胖还加剧许多健康问题，二者互不相关但都与其它疾病相关。
已知前阿黑皮素原(Pro-opiomelanocortin)(POMC)衍生的肽影响食物摄取。迄今为止已经鉴定出了五种不同的MC-R′，并且这些表达在不同的组织中。MC-1R主要表达在黑素细胞中，并且已经发现可通过控制酪氨酸酶而控制褪黑素向真黑素的转化来影响毛色。MC-2R表达在肾上腺中并且代表促肾上腺皮质素(ACTH)受体。MC-3R表达在脑、内脏和胎盘中并可涉及食物摄取和生热的控制。MC-4R只在脑中表达，已证实将其灭活可导致肥胖(A.Kask，et al.，″Selective antagonistfor the melanocortin-4 receptor(HS014)increases food intake in free-feeding rats，″Biochem.Biophys.Res.Commun.，24590-93(1998))。MC-5R在包括白脂肪、胎盘和外分泌腺体的许多组织中表达。并表达在脑中。MC-5R剔除的小鼠显示减少的皮质腺脂质生成(Chen等，Cell，91789-798(1997))。尽管证据表明MC-4R在介导饮食行为中起重要作用，可靶向用于控制肥胖的特定单一MC-R还没有被鉴定出来(S.Q.Giraudo等，″Feeding effects of hypothalamic injection ofmelanocortin-4 receptor ligands，″Brain Research.80302-306(1998))。
当前用于治疗肥胖症的减肥药物效果有限。对减肥药物奥利司他(Davidson，M.H.等(1999)JAMA 281235-42)、右芬氟拉明(GuyGrand，B.等(1989)Lancet21142-5)、西布曲明(Bray，G.A.等(1999)Obes.Res.&189-98)和芬特明(Douglas，A等(1983)Iht.J.Obes.7591-5)的研究表明与安慰剂相比药物减轻体重仅限于约5％-10％体重。这些减肥药的副作用进一步限制其应用。因为怀疑导致心脏瓣膜病，右芬氟拉明已从市场上撤出；奥利司他受到胃肠道副作用的限制；托吡酯的使用受到中枢神经系统影响的限制；而西布曲明的使用受到其导致死亡报告的心血管副作用的限制，该药在意大利已从市场上撤出。
存在效能加强而不必要的副作用更少的减肥治疗的需要。本发明通过提供用于治疗和预防肥胖以及与肥胖有关的病症包括糖尿病的黑皮质素受体(MC-R)激动剂，特别是黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂有针对性地解决了这个问题。
还有报道称黑皮质素受体与雄性和雌性性功能障碍有关。全世界约一亿四千万男性患有阳痿或勃起功能障碍。勃起功能障碍或“阳痿”是指没有能力达到足以成功进行性交的阴茎勃起的医学病症。器质性或心理性的原因可导致勃起功能障碍，这种病例中的约20％属于纯心理原因。勃起功能障碍从40岁的40％增加至75岁的67％，75％以上发生在50岁以上的男性中。
已证实合成的黑皮质素受体激动剂(促黑素激素肽)可引起患有心理性勃起功能障碍男性的勃起[参见H.Wessells等，″SyntheticMelanotropic Peptide Initiates Erections in Men With PsychogenicErectile DysfunctionDouble-Blind，Placebo Controlled CrossoverStudy，″J.Urol..160389-393(1998)；Fifteenth American PeptideSymposium.June14-19，1997(Nashville TN)]。脑中黑皮质素受体的活化似乎导致对性觉醒的正常刺激。在以上研究中，当给患有心理性勃起功能障碍的男性肌肉内或皮下注射时，中枢性作用刺激α-黑素细胞刺激激素类似物促黑素-II(MT-II)表现出75％的应答率。MT-II(也称为PT-14；Erectide)为合成环状庚肽Ac-Nle-c[Asp-His-Dphe-Arg-Trp-Lys]-NH2，其为非选择性MC-1R、3R、4R和5R激动剂(Dorr等人，Life Sciences，Vol.58，1777-1784，1996)。用于治疗勃起功能障碍的药物外周或中枢作用，并且根据其在刺激前是“引发”性反应或“促进”性反应来分类(其论述参见“A Therapeutic Taxonomy ofTreatments for Erectile DysfunctionAn Evolutionary Imperative，”Int.J.Impotence Res.，9115-121(1997)])。MT-II被认为是性反应的“引发剂”。使用该药物引发勃起的时间相对较短(10-20分钟)，作用时间约2.5小时。使用MT-II发现的副作用包括恶心、潮红、缺乏食欲、紧张(stretching)和打呵欠，可能是激活MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R的结果。MC-II必须经肠胃外给药例如通过皮下、静脉内或肌肉内途径给药，因为当它通过口服途径给药时，它不被吸收而进入全身循环。
MT-II勃起的性质显然不限于患有心理性勃起功能障碍的病例，在具有多种器质性风险因素男性中，在皮下注射该化合物后产生阴茎勃起；此外，MT-II给药后的性欲水平明显比给予安慰剂高[见H.Wessells，″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analogon Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic ErectileDysfunction，″Urology，56641-646(2000)]。
治疗心理性勃起功能障碍的促黑素激素肽的组合物和方法在授权予Competitive Technologies的美国专利5,576,290中公开。使用促黑素激素肽刺激女性性响应的方法已在美国专利6,051,555中公开。
作为黑皮质素受体激动剂，尤其是作为MC-4R受体选择性激动剂的螺哌啶、哌啶和哌嗪衍生物已在下列专利文献中公开美国专利US6,294,534、US6,350,760、US6,376,509、US6,410,548、US6,458,790、US6,472,398；美国专利申请公开US2002/0004512、US2002/0019523、US2002/0137664、US2003/0092732、US2003/0236262、US2003/0225060；和国际专利公开WO99/64002、WO00/74679、WO01/058891、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/015909、WO02/067869、WO02/068387、WO02/068388、WO02/079146、WO03/007949、WO03/009847、WO03/057671、WO03/068738、WO03/092690和WO04/024720，因此可用于治疗疾病和病症例如肥胖、糖尿病以及性功能障碍包括勃起功能障碍和女性性功能障碍。
其它治疗勃起功能障碍的其它药理方法描述在[例如参见“LatestFindings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction，”DrugNews & Perspectives，9572-575(1996)；“Oral Pharmacotherapy inErectile Dysfunction，”Current Opinion in Urology，7349-353(1997)]中。
由于上述公开的各种药物未解决的缺陷，所以在医学领域仍然需要改进的方法和治疗患有心理性和/或器质性性功能障碍个体的组合物。此类方法与现有药物相比应该具有更广泛的适用性，增加的便利性、顺应性、起效快、合理长的作用时间以及几乎没有禁忌症的最小副作用。本发明通过提供黑皮质素受体(MC-R)激动剂，特别是黑皮质素-4受体(MC-4R)选择性激动剂来解决这些问题，所述激动剂可用于治疗和预防性功能障碍包括男性勃起功能障碍和女性性功能障碍。
因此本发明的一个目的是提供酰基化哌啶衍生物，它是黑皮质素受体激动剂，因而可用于治疗肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍。
本发明的另一个目的是提供作为黑皮质素-4(MC-4R)受体选择性激动剂的酰基化哌啶衍生物。
本发明的另一个目的是提供含有本发明的黑皮质素受体激动剂和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的另一个目的是在有此需要的哺乳动物中通过给予本发明化合物和药用组合物提供治疗或预防对激活黑皮质素-4受体有反应的障碍、疾病或病症的方法。
本发明的另一个目的是通过给予有此需要的哺乳动物本发明的化合物和药用组合物提供治疗或预防肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍的方法。
本发明的另一个目的是通过给予有此需要的哺乳动物本发明的化合物和药用组合物提供治疗勃起功能障碍的方法。
这些和其它目的在以下详细的说明中将是显而易见的。
发明概述本发明涉及新的结构式I的4-苯基取代的哌啶类
这些哌啶衍生物有效用作黑皮质素受体激动剂，尤其有效作为选择性黑皮质素-4受体(MC-4R)激动剂。因此，它们可用于治疗和/或预防对激活MC-4R有反应的病症例如肥胖、糖尿病以及雄性和雌性性功能障碍，尤其是雄性勃起功能障碍。
本发明还涉及含本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明还涉及在有此需要的哺乳动物中通过给予本发明化合物和药用组合物治疗和预防对激活黑皮质素-4受体有反应的障碍、疾病或病症的方法。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗和预防肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍的方法。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物与治疗有效量的其它已知用于治疗该病症的药物联合治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物与治疗有效量的其它已知用于预防或治疗该病症的药物联合治疗或预防肥胖的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物与治疗有效量的其它已知用于预防或治疗该病症的药物联合治疗或预防糖尿病的方法。
发明详述本发明涉及用作黑皮质素受体激动剂，特别是用作选择性MC-4R激动剂的4-取代N-酰基化哌啶衍生物。本发明化合物由结构式I表示
或其药学可接受的盐；其中R1和R2选自(1)卤素，(2)CF3，(3)CH3，和(4)OCH3；R3和R4独立地选自(1)-C1-4烷基，(2)-CF3，(3)卤素，(4)-OC1-4烷基，(5)-OCF3，(6)-OCHF2，(7)-S(O)pC1-4烷基，和(8)-CN，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者R3和R4取代基与其所连接的碳原子一起形成任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的杂原子的4-6元环；R5选自(1)-C1-8烷基，(2)-(CH2)n-杂芳基，(3)-(CH2)n-杂环烷基，(4)卤素，
(5)-OR6，(6)-(CH2)nC(O)R6，(7)-(CH2)nOC(O)R6，(8)-(CH2)nC(O)OR6，(9)-(CH2)nC≡N，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(12)-(CH2)nNR6C(O)R6，(13)-(CH2)nNR6C(O)OR6，(14)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(15)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(16)-(CH2)nNR6-杂芳基，(17)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(19)-(CH2)nNR6S(O)pR6，(20)-(CH2)nS(O)pN(R6)2，(21)-(CH2)nS(O)pR6，(22)-O(CH2)nC(O)N(R6)2，(23)-(CH2)nCF3，和(24)-O(CH2)nCF3，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有烷基、杂环烷基和亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与其所连接的碳原子一起形成3-6元环；每个R6独立地选自(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)苯基，(4)杂芳基，(5)-(CH2)n杂环烷基，和(6)C3-6环烷基，
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基未取代，或者被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者两个R6取代基与其所连接的碳原子一起形成4-8元单或双环系，所述环系任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的其它杂原子；r为1或2；s为0、1或2；n为0、1、2、3或4；并且p为0、1或2。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供结构式IIa或IIb化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物显示二氟苯基和哌啶羰基取代基反式方向的相对立体化学构型， 其中R1和R2选自(1)氯，(2)氟，(3)溴，(4)CF3，(5)CH3，和(6)OCH3；R3和R4独立地选自(1)-C1-4烷基，(2)-CF3，(3)卤素，(4)-OC1-4烷基，
(5)-OCF3，(6)-OCHF2，(7)-S(O)pC1-4烷基，和(8)-CN，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者其中R3和R4取代基与其所连接的碳原子一起形成任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的杂原子的4-6元环；R5选自(1)-C1-8烷基，(2)-(CH2)n-杂芳基，(3)-(CH2)n-杂环烷基，(4)卤素，(5)-OR6，(6)-(CH2)nC(O)R6，(7)-(CH2)nOC(O)R6，(8)-(CH2)nC(O)OR6，(9)-(CH2)nC≡N，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(12)-(CH2)nNR6C(O)R6，(13)-(CH2)nNR6C(O)OR6，(14)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(15)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(16)-(CH2)nNR6-杂芳基，(17)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(19)-(CH2)nNR6S(O)pR6，(20)-(CH2)nS(O)pN(R6)2，(21)-(CH2)nS(O)pR6，(22)-O(CH2)nC(O)N(R6)2，(23)-(CH2)nCF3，和
(24)-O(CH2)nCF3，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有烷基、杂环烷基和亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与其所连接的碳原子一起形成3-6元环；每个R6独立地选自(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)苯基，(4)杂芳基，(5)-(CH2)n杂环烷基，和(6)C3-6环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基未取代，或者被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者两个R6取代基与其所连接的碳原子一起形成4-8元单或双环系，所述环系任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的其它杂原子；r为1或2；n为0、1、2、3或4；并且p为0、1或2。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供了结构式IIIa或IIIb的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R2选自氯和氟，并且R3、R4和R5定义如上。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供了结构式IVa或IVb的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2选自氯和氟，并且R3、R4和R5定义如上。
在本发明实施方案的一类中，R1选自甲基、氯和氟。在这个类的一个亚类中，R1为氟。
在本发明实施方案的另一类中，R2选自氯和氟。在这个类的一个亚类中，R2为氟。在这个类的另一亚类中，R2为氯。
在本发明实施方案的另一类中，R3和R4独立地选自-C1-4烷基、-CF3、卤素、-OC1-4烷基、-OCF3、-OCHF2、-S(O)pC1-4烷基和-CN，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者其中R3和R4取代基与其所连接的碳原子一起形成任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的杂原子的4-6元环。在这个类的一个亚类中，R3和R4独立地选自-C1-4烷基和卤素，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者其中R3和R4取代基与其所连接的碳原子一起形成4-6元环。在这个类的另一亚类中，R3和R4独立地选自甲基、氯和氟。在这个类的另一亚类中，R3和R4中的至少一个为甲基。在这个类的另一亚类中，R3为氯并且R4为甲基。在这个类的另一亚类中，R3为甲基并且R4为氯。在这个类的另一亚类中，R3为氟并且R4为甲基。在这个类的另一亚类中，R3为甲基并且R4为氟。在这个类的又一亚类中，R3和R4都为甲基，并且R3和R4取代基与其所连接的碳原子形成4-6元环。
在本发明实施方案的另一类中，R5选自-C1-8烷基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n杂环烷基、卤素、-OR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nC≡N、-(CH2)nN(R6)2、-(CH2)nC(O)N(R6)2、-(CH2)nNR6C(O)R6，-(CH2)nNR6C(O)OR6、-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基、-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2、-(CH2)nNR6-杂芳基、-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2、-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6、-(CH2)nNR6S(O)pR6、-(CH2)nS(O)pN(R6)2、-(CH2)nS(O)pR6、-O(CH2)nC(O)N(R6)2、-CF3、-CH2CF3、-OCF3和-OCH2CF3，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有烷基、杂环烷基和亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代。在这个类的一个亚类中，R5选自-(CH2)n-杂芳基和-(CH2)nNR6C(O)R6，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与其所连接的碳原子一起形成3-6元环。在这个实施方案的一类中，R5选自-(CH2)1-杂芳基和-(CH2)1NR6C(O)R6，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自甲基和乙基的1-3个取代基取代，并且R5中所有亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自甲基和乙基的1-2个取代基取代。在R5的这些类的一个亚类中，R5中所有亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自甲基和乙基的1-2个取代基取代。在R5这些类的另一亚类中，杂芳基选自三唑和四唑。
在本发明实施方案的另一类中，r为1。在这个类的一个亚类中，r为1并且s为1。
在本发明实施方案的另一类中，r为2。在这个类的一个亚类中，r为2并且s为1。
用作黑皮质素-4受体激动剂的示例性但非限制性的本发明化合物或其药学上可接受的盐的实例如下
用作黑皮质素-4受体激动剂的示例性但非限制性的本发明化合物或其药学上可接受的盐的其它实例如下
结构式I化合物有效用作黑皮质素受体配体并且特别有效用作MC-4R的选择性激动剂。因此它们可用于治疗和/或预防对激活MC-4R有反应的病症例如肥胖、糖尿病以及雄性和/或雌性性功能障碍，特别是勃起功能障碍，而更具体地说是雄性勃起功能障碍。
本发明的一个方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防对激活黑皮质素-4受体有反应的障碍、疾病或病症的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明的一个方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防肥胖的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。本发明的一个方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明又一方面提供在需要这种治疗或预防的哺乳动物中治疗或预防肥胖的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物和已知用于治疗这种病症的治疗有效量的其它药物。本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防糖尿病或肥胖的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的结构式I化合物和胰岛素增敏剂、拟胰岛素药物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血清素激活剂(serotonergic agent)、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、蛙皮素受体亚型3激动剂以及脑肠肽(ghrelin)受体拮抗剂或二肽基肽酶IV抑制剂。本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防与肥胖相关的疾病的方法，与肥胖相关的疾病选自饮食过度、暴饮暴食和食欲过盛、高血压、糖尿病、高血胰岛素浓度、胰岛素耐受、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普·威综合症(Prader-Willi Syndrome)、垂体综合症(Frohlich’s syndrome)、GH-缺乏个体、正常矮个变异、特纳氏综合症、代谢综合症、胰岛素耐受综合征、性和生殖功能障碍、不育症、性腺功能减退、女性多毛症、与肥胖相关的胃食管反流、匹克威克综合症、心血管病、炎症、全身性脉管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊病、痛风以及肾癌、心脏肥大和左心室肥大，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明另一方面提供包括结构式I化合物并另外包括选自下组的第二活性组分的药物组合物胰岛素增敏剂、拟胰岛素药物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血清素激活剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、蛙皮素受体亚型3激动剂以及脑肠肽受体拮抗剂和二肽基肽酶IV抑制剂。
本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防雄性或雌性性功能障碍的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防勃起功能障碍的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防雄性或雌性性功能障碍包括勃起功能障碍的方法，所述方法包括对需要这种治疗或预防的哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物和已知用于治疗这种病症的治疗有效量的其它药物。本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗勃起功能障碍的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的结构式I化合物和V型环GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂或多巴胺能药物。本发明又一方面提供结构式I化合物的组合物，所述组合物中另外包括选自下组的第二活性组分V型环GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂和多巴胺能药物。
本发明又一方面提供包括结构式I化合物的组合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制黑皮质素-4受体介导的疾病的药物中的应用。本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制肥胖的药物中的应用。本发明另一方面涉及结构式I化合物在制造用于治疗或预防以下与肥胖相关的疾病的药物中的应用方法，所述与肥胖相关的疾病选自饮食过度、暴饮暴食和食欲过盛、高血压、糖尿病、高血胰岛素浓度、胰岛素耐受、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普·威综合症、垂体综合症、GH-缺乏个体、正常矮个变异、特纳氏综合症、代谢综合症、胰岛素耐受综合征、性和生殖功能障碍、不育症、性腺功能减退、女性多毛症、与肥胖相关的胃食管反流、匹克威克综合症、心血管病、炎症、全身性脉管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊病、痛风以及肾癌、心脏肥大和左心室肥大。本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制糖尿病的药物中的应用。本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制雄性性功能障碍和雌性性功能障碍的药物中的应用。本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制雄性勃起功能障碍的药物中的应用。
可提供药剂盒形式的黑皮质素受体激动剂化合物。这种药剂盒通常包括用于给药的剂型形式的活性化合物。剂型中含有足量的活性化合物，以便在规定时间间隔内，例如在一日或多日的疗程中每日给予个体1至6次时可获得有益的效果。优选药剂盒内装有说明书，它指明了减肥剂型(例如治疗肥胖或超重)或性功能障碍剂型的使用和在特定时段使用的剂型量。
在本申请全文中，以下术语具有指定的含义
术语“烷基”以及其它具有前缀“烷”的基团例如烷氧基、烷酰基表示可以是直链或支链或其组合结构的指定长度的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基等。
术语“链烯基”表示含有至少一个碳-碳双键并可以是直链或支链或其组合结构的碳链。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
术语“炔基”表示合有至少一个碳-碳三键并可以是直链或支链或其组合结构的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“C1-4烷基亚氨酰基”表示C1-3C(＝NH)-。
术语“芳基”包括只含有碳原子的单环或双环芳环。芳基的实例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”包括含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环芳环。其实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自吡啶基、呋喃基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、氧杂噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并唑基。
双环杂芳环包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并异唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并唑、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、苯并异二唑、三唑并嘧啶以及5，6，7，8-四氢喹啉。
术语“环烷基”包括只含碳原子的单环或双环非芳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“杂环烷基”意欲包括含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元单环和双环非芳族杂环。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、吡咯烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌嗪、1-硫杂-4-氮杂-环己烷和1，3-唑烷。
某些以上定义的术语可能在上式中不只一次出现，并且这种现象出现时，每个术语的定义彼此相互独立；因此例如NR4R4可代表NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等。
术语“个体”表示哺乳动物。术语“哺乳动物”的一个实施方案是“人”，所述人是男性或女性。同样，术语“哺乳动物”包括但不限于伴侣动物，例如猫、狗和马。
术语“有此需要的哺乳动物”是指经过研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师确认需要治疗或预防的哺乳动物。
药用组合物中的术语“组合物”意图包括含活性成分、形成载体的惰性组分的产物，以及从任何两种或更多种所述成分的结合、络合或聚合直接或间接产生的；或从一种或多种所述组分中解离直接或间接产生的；或从一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用中直接或间接产生的任何产物。因此，本发明的药用组合物包括通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合制成的任何组合物。
黑皮质素受体“激动剂”是指能够与黑皮质素受体相互作用的、并引发黑皮质素受体药理反应性质的内源性物质或药物或化合物。黑皮质素受体“拮抗剂”是指对抗通常由其它生物活性剂诱导的通常与黑皮质素受体有关应答的药物或化合物。在下述的功能测定中测量本发明化合物的“激动性”性质。该功能测定可对黑皮质素受体激动剂和黑皮质素受体拮抗剂进行区分。
“结合亲合力”是指化合物/药物与其生物靶标结合的能力，在本发明的具体情况下，则为结构式I化合物与黑皮质素受体结合的能力。在下述的结合测定中测量本发明化合物的结合亲合力，并以IC50表示。
“效能”描述的是激动剂即使是以相同亲和力占据相同数目的受体时，产生的不同应答。效能是使药物产生应答的性质。可将化合物/药物的性质分为两组，那些导致它们与受体结合(结合亲和力)为一组，而那些产生刺激(效能)为另一组。术语“效能”用于形容激动剂引发的最大反应水平。不是所有的受体激动剂都能够引发相同的最大反应水平。最大反应取决于受体偶联的效率，即受体偶联从事件级联中产生，药物与受体结合的事件级联导致所需的生物效应。
在下述功能测定中测量以EC50表示的本发明化合物在某一特定浓度的功能活性以及“激动剂效能”。
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体结构式I化合物含一个或多个不对称中心，因此可产生外消旋体和消旋体混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单一非对映体。本发明意图包括结构式I化合物的所有这些异构形式。例如化合物V 相应于非对映体Va和Vb
通过合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物使用分级结晶，或使用旋光经由手性色谱法，结构式I化合物可被分离成其单一非对映异构体。绝对立体异构化学可通过结晶产物或衍生的结晶中间体的X射线晶体学测得，如果需要，测定时使用具有非对称中心的已知绝对构型的试剂。另外，可使用旋光纯原料或已知绝对构型的试剂通过立体专一性合成得到通式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb化合物的任何立体异构体。
此处所述的某些化合物可能以互变异构体例如酮-烯醇互变异构体存在。结构式I化合物包括单一的互变异构体及其混合物。此处所述的某些化合物含有烯双键，因此除另有说明外，它们意图包括E和Z几何异构体。
盐术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱以及无机或有机酸制备的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰盐、钾、钠、锌盐等。特别优选铵、钙、锂、镁、钾以及钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺(包括天然产生的取代胺、环胺)盐；和碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本发明化合物为碱性时，可由药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该理解，当在本文中使用时，有关式I化合物还打算包括药学上可接受的盐例如盐酸盐。
实用性式I化合物是黑皮质素受体激动剂，因此可用于治疗、控制或预防对激活一种或多种黑皮质素受体包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5的活化有反应的疾病、障碍或病症。这样的疾病、障碍或病症包括但不限于肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、骨关节炎、癌、胆囊病、睡眠呼吸暂停、抑郁症、焦虑症、强迫症、神经官能症、失眠/睡眠障碍、物质滥用、疼痛、雄性和雌性性功能障碍、发热、炎症、免疫失调、类风湿性关节炎、皮肤灼伤、痤疮和其它皮肤疾病；用于神经保护和认知及记忆提高包括治疗阿尔茨海默氏病。相对于MC-1R、MC-2R、MC-3R和MC-5R而言，包括在式I中某些化合物表现出对黑皮质素-4受体(MC-4R)的高选择性亲和力，这使得它们特别适用于预防和治疗肥胖以及雄性和/或雌性性功能障碍，包括勃起功能障碍。
本发明的组合物可用于治疗或预防与过度食物摄取有关的病症例如肥胖和与肥胖有关的病症。本文中的肥胖可能出于各种原因，遗传性或环境因素所致。
本文中的与肥胖有关的病症与肥胖有关、由肥胖引起或因肥胖产生。与肥胖相关的病症的实例包括饮食过度和食欲过盛、高血压、糖尿病、高血胰岛素浓度和胰岛素耐受、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普-威综合症、垂体综合症、GH-缺乏个体、正常矮个变异、特纳氏综合症以及其它出现代谢活动减少或总游离脂肪物质静止能量消耗百分比减少的病理性疾病，例如患有急性淋巴母细胞性白血病的儿童。其它的与肥胖有关的病症的实例是代谢综合症(又名综合症X)、胰岛素耐受综合症、生殖激素反常、性和生殖功能障碍例如生育力降低、不育症、性腺功能减退和女性多毛症、与母体肥胖相关的胎儿缺陷、胃肠道蠕动障碍例如与肥胖相关的胃食管反流、呼吸障碍例如肥胖-通气不足综合征(匹克威克综合征)、气喘、心血管病、炎症例如全身性脉管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊病、痛风、肾癌，以及增加的痛觉缺失危险。本发明的组合物还可用于减少肥胖的继发性后果的风险，例如减少左心室肥大的风险。本发明的组合物还可用于治疗阿尔茨海默氏病。
在Third Report of the National Cholesterol Education ProgramExpert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(ATP-III).E.S.Ford等人，JAMA，第287卷第3期，2002年1月6日，第356-359页中对术语“代谢综合征”又称为X综合征进行了定义。简单地说，如果一个人具有以下三项或三项以上的症状，则这个人可定义为患有代谢综合征腹部肥胖、高甘油三酯血症、低LDL胆固醇、高血压以及空腹高血糖。这些症状的标准的定义见ATP-III。
本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM，又称为I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，又称为II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是胰岛素绝对不足的结果，胰岛素是调控葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰岛素非依赖性糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)通常发生在正常胰岛素水平或甚至高胰岛素水平的情况下，似乎是组织无力对胰岛素作出适当反应的结果。大多数的II型糖尿病个体也是肥胖个体。可用本发明的组合物治疗I型糖尿病和II型糖尿病。该组合物治疗II型糖尿病特别有效。也可用本发明的化合物或联合药物治疗和/或预防妊娠性糖尿病。
治疗糖尿病是指给予本发明化合物或联合药物治疗糖尿病。治疗的一个结果是可降低高葡萄糖水平个体的葡萄糖水平。治疗的另一个结果是可加强对糖尿病的控制。另一个治疗结果是可降低高胰岛素水平个体的胰岛素水平。另一个治疗结果是可减少高血浆甘油三酯个体的血浆甘油三酯。另一个治疗结果是可降低高LDL胆固醇水平个体的LDL胆固醇。另一个治疗结果是可升高低HDL胆固醇水平个体的HDL胆固醇。另一个治疗结果是可减少有此需要的个体的LDL/HDL比率。另一个治疗结果是可增加胰岛素的敏感性。另一个治疗结果是可促进患有葡萄糖不耐受的个体对葡萄糖耐受性。另一个治疗结果是可减少高胰岛素耐受或高水平胰岛素个体的胰岛素耐受。另一个治疗结果是可减少高甘油三酯个体的甘油三酯。还有一个结果是可改善LDL胆固醇、非-HDL胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇或其它脂类分析物的分布。
预防糖尿病是指给予本发明的化合物或联合药物预防有糖尿病风险的哺乳动物发生糖尿病。
“肥胖”是一种病症，在该病症中存在过多的体内脂肪。肥胖可操作的定义根据体重指数(BMI)而定，按体重除以身高的平方米(kg/m2)计算。“肥胖”指的是健康个体具有大于或等于30kg/m2的体重指数(BMI)的病症，或者个体具有BMI大于或等于27kg/m2的至少一种共存病态(co-morbidity)的病症。“肥胖个体”是指体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的其它健康个体，或BMI大于或等于27kg/m2的处于至少一种共存病态的个体。“有肥胖风险的个体”是指BMI为25kg/m2至小于30kg/m2的健康个体，或BMI为25kg/m2至小于27kg/m2处于至少一种共存病态的个体。
与肥胖有关的增加的风险发生在低体重指数(BMI)的亚洲人中。在亚洲国家包括日本，“肥胖”是指一种病症，在该病症下处于至少一种由肥胖引起的或与肥胖有关的共存病态(其需要减肥或通过减肥可以缓解)的个体的BMI大于或等于25kg/m2。在包括日本的亚洲国家，“肥胖个体”是指处于至少一种由肥胖引起的或与肥胖有关的共存病态(其需要减肥或通过减肥可以缓解)的个体的BMI大于或等于25kg/m2。在亚太地区“有肥胖风险的个体”是指BMI大于23kg/m2至小于25kg/m2的个体。
本文中使用的术语“肥胖”意欲包括所有以上的肥胖的定义。
由肥胖引起的或与肥胖相关的共存病态包括但不限于糖尿病、非胰岛素依赖性-II(2)型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素耐受综合征、血脂异常、高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉病、心肌梗死、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综合征、脂肪肝；脑梗死、脑血栓形成、暂时性缺血发作、矫形外科疾病、关节炎畸形、腰痛、月经病以及不育症。具体地说，共存病态包括高血压、高脂血症、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管病、睡眠呼吸暂停、糖尿病以及其它与肥胖相关的病症。
肥胖和与肥胖有关的病症的治疗是指给予本发明化合物或联合药物，以减轻或维持肥胖个体的体重。与刚刚给药个体本发明化合物或联合药物前的个体体重相比，治疗的一个结果是可减轻肥胖个体的体重。治疗的另一个结果是可防止先前因节食、锻练或药物疗法而减重的体重反弹。治疗的另一个结果是可减少肥胖相关疾病的发生和/或严重性。该治疗可适当地导致个体减少食物或热量摄取，包括减少总食物摄取或减少饮食中特定成分例如碳水化合物或脂肪的摄取；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速度的减慢；以及使有此需要的个体减肥。该治疗还可改变代谢速度，例如加快代谢速度，甚至除了抑制代谢速度的减慢外同时还加快代谢速度；和/或使通常减肥所致的代谢阻力最小。
预防肥胖和与肥胖相关的病症是指给予本发明化合物或联合药物，以减轻或维持有肥胖风险的个体的体重。与刚刚给药个体本发明化合物或联合药物前的个体体重相比，预防的一个结果是可减轻具有肥胖风险的个体的体重。预防的另一个结果是可防止先前因节食、锻练或药物疗法而减重的体重反弹。如果在有肥胖风险的个体发生肥胖前实施治疗，预防的另一个结果是可防止肥胖出现。如果在有肥胖风险的个体发生肥胖前实施该治疗，预防的另一个结果是可减少与肥胖有关的病症的发生和/或严重性。此外，如果在已经肥胖的个体中开始治疗，这种治疗可防止肥胖相关疾病例如但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素耐受、高胆固醇血症、高甘油三酯血症及胆石病的发生、进展或恶化。
“雄性性功能障碍”包括阳萎、性欲丧失和勃起功能障碍。
“勃起功能障碍”是涉及雄性哺乳动物无法完成勃起、射精或二者均无法完成的疾病。勃起功能障碍的症状包括不能实现或维持勃起、射精失败、早泄或无法达到性高潮。勃起功能障碍和性功能障碍的增加有许多潜在的原因，包括但不限于(1)年老、(2)潜在的生理功能障碍例如创伤、手术和外周血管病，以及(3)药物治疗的副作用、抑郁症和其它CNS疾病。
雄性性功能障碍的治疗是指给药本发明化合物或联合药物，以治疗有此需要的雄性哺乳动物的阳萎和/或性欲丧失，和/或勃起功能障碍。治疗的一个结果是可减少阳萎。治疗的另一个结果是可增加性欲。还有一个治疗结果是可减少勃起功能障碍的程度或频率。
雄性性功能障碍的治疗是指给药本发明化合物或联合药物，以治疗有此需要的雄性哺乳动物的一种或多种雄性性功能障碍症状。治疗的一个结果是可提高勃起的能力。治疗的另一个结果是可提高维持勃起的能力。治疗的另一个结果是可减少射精失败。治疗的另一个结果是可减少早泄。还有一个治疗结果是提高达到性高潮的能力。
雄性性功能障碍和雄性勃起功能障碍的预防是指给药本发明化合物或联合药物，以预防有此风险的雄性哺乳动物的性功能障碍和雄性勃起功能障碍的症状。
可认为“雌性性功能障碍”是多种因素造成的，包括与干扰阴蒂、阴道、尿道周的阴蒂头以及其它性功能触发点有关的性欲、性觉醒、性感受以及性高潮的功能障碍。尤其是这些触发点的解剖学的和功能性的改变可减少乳腺癌和妇科癌个体的性高潮的潜力。用MC-4受体激动剂治疗雌性性功能障碍可引起改善的血液流动、改善的润滑、改善的感觉、促进达到性高潮、减短性高潮间隔的不应期以及提高性觉醒和性欲。按照更广泛的意义，“雌性性功能障碍”还包括性交疼痛、早产和痛经。
术语“给药”化合物应理解为表示向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。
为实施本发明的治疗方法而给药本发明化合物可通过给药需要这种治疗或预防的个体治疗有效量的所述化合物来进行。根据本发明方法，通过应用众所周知的风险因素确定预防性给药需求。
此处使用的术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师所要探寻的、引起组织、系统、个体、哺乳动物或人的生物或医学反应的活性化合物的量，其包括缓解所治疗的病症的症状。本发明治疗的新方法用于本领域技术人员已知的病症。
此处使用的术语“预防有效量”表示研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师所要探寻的、引起组织、系统、个体、哺乳动物或人的生物或医学反应，以防止患有肥胖或所述病症风险的个体的病症发作的活性化合物的量。
单独化合物的治疗或预防有效量或剂量通过负责该病例的医师在最后的分析中确定，但取决于例如以下的因素治疗的具体疾病、疾病的严重程度以及个体所患有的其它疾病或病症、选择的给药途径、个体同时所需的其它药物和治疗，以及按照医师判断的其它因素。
给药和剂量范围可使用任何合适的给药途径以向哺乳动物尤其是人提供有效量或剂量的本发明化合物。例如，可采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选式I化合物经口服或局部给药。
在单独治疗肥胖，或与糖尿病和/或高血糖症一起治疗肥胖时，当本发明化合物以约0.001毫克至约100毫克/千克动物体重的日剂量给药时，通常可以获得满意的效果，优选以单剂量或一日2至6次分剂量给药或以缓释剂型给药。在70千克成年人的情形，总日剂量通常为约0.07毫克至约3500毫克。可调整该给药方案以提供最佳的治疗响应。在某些病例中，可能必须使用这些限度之外的剂量。
在使用式I化合物治疗糖尿病和/或高血糖症以及其它疾病或病症，例如与肥胖相关的疾病时，当本发明化合物以约0.001毫克至约100毫克/每千克动物体重的日剂量给药时，通常可以获得满意的效果，优选以单剂量或一日2至6次分剂量给药或以缓释剂型给药。在70kg成年人的情形，总日剂量通常为约0.07毫克至约350毫克。可调整该给药方案以提供最佳的治疗反应。在某些病例中，可能必须使用这些限度之外的剂量。
为治疗性功能障碍，本发明化合物以0.001毫克至约100毫克/千克体重的剂量范围给药，优选以单剂量口服或鼻喷雾给药。
在使用口服组合物的情况下，式I化合物的合适的剂量范围是例如约0.01毫克至约1500毫克每天，优选约0.1毫克至约10毫克每天。用于口服给药时，根据症状调整剂量，优选给接受治疗的个体提供含0.01至1,000毫克，优选0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750、1000、1250或1500毫克活性组分的片剂形式的组合物。
在使用静脉内给药的组合物时，式I化合物的合适的剂量范围是约0.001毫克至约100毫克(优选0.01毫克至约50毫克，更优选0.1毫克至10毫克)/千克体重/天。可调整该给药方案以提供最佳治疗反应。在某些病例中，可能必须使用这些限度之外的剂量。
本发明化合物的预防或治疗剂量的大小当然要根据使用的具体化合物、给药模式、治疗的病症和治疗病症的严重程度而定。还要根据具体个体的年龄、体重和反应而定。本领域技术人员可容易地确定这种剂量。
联合疗法式I化合物可与用于治疗/预防/抑制或缓解给药式I化合物有用的疾病或病症的其它药物联合使用。这类其它药物可通过其常用的途径和常用的量与式I化合物同时或先后给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选使用含式I化合物和此类其它药物的药用组合物。当本发明组合物与与一种或多种其它药物同时使用时，优选单位剂型中含有这种其它药物和本发明组合物的药物组合物。然而，联合疗法还包括本发明组合物和一种或多种其它药物以不同重叠时间表给药的疗法。还应当注意的是当与一种或多种其它药物联合使用时，本发明组合物和其它活性组分都可以以低于单独使用的量使用。因此，本发明的药用组合物除包含式I化合物外，还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。
可与式I化合物联合用于治疗或预防肥胖和/或糖尿病的其它活性成分(单独给药，或在相同药用组合物中给药)的实例包括，但不限于(a)胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ激动剂例如格列酮类(例如环格列酮；达格列酮；曲格列酮；吡格列酮；恩格列酮；伊沙列酮(MCC-555)；BRL49653、罗格列酮、CLX-0921；5-BTZD)、GW-0207、LG-100641及LY-300512等)以及在WO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公开的化合物；(ii)双胍类例如二甲双胍(Glucophage)、丁福明和苯乙双胍；(b)胰岛素或拟胰岛素药物，例如biota、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(结晶胰岛素锌混悬液和长效胰岛素)；赖脯人胰岛素(Lys-Pro胰岛素)、GLP-1(73-7)(insulintropin)；以及GLP-1(7-36)-NH2)；(c)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、醋磺己脲；氯磺丙脲；氯磺丙脲(diabinese)；格列苯脲；格列苯脲(glyburide)；格列美脲；格列齐特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲，及甲磺氮卓脲；(d)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、脂解素(adiposine)；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普拉米星-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945及MOR14等)；(e)降胆固醇药，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、依伐他汀、利伐他汀、罗素他汀、ZD-4522及其它他汀类)，(ii)多价螯合剂，例如考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物；colesevelum、Colestid、LoCholest等等，(ii)烟醇、烟酸或其盐，(iii)增殖剂-活化剂受体α激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(iv)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇、植物酯、植物甾醇苷例如替喹胺；以及氮杂环丁烷酮，例如依泽替米贝、efucimibe、KY505、SMP797等等，以及(酰基CoA胆固醇酰基转移酶)抑制剂，例如亚油甲苄胺和阿伐麦布，(v)抗氧剂例如丙丁酚，(vi)维生素E以及(vii)甲状腺素(thyromimetics)；(f)PPARδ激动剂，例如WO97/28149公开的那些，并且例如GW501516和GW590735等；(g)抗肥胖症血清素激活剂，例如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯丁胺和西布曲明；(h)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、GW427353、BTA-243、Trecadrine、ZenecaD7114、SR59119A，以及美国专利申请5,705,515、US5,451,677、国际专利申请WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO01/74782和WO02/32897中公开的那些；(i)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical(R))、TritonWR1339、RHC80267、里卜斯它丁，四氢里卜斯它丁、茶皂素、磷酸二乙基散形酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、伊瑚内醋(ebelactone)A、伊瑚内醋B和RHC80267，以及国际专利申请WO01/77094和美国专利4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438和4,242,453中公开的那些；(j)饮食行为调节剂，例如神经肽Y Y1和Y5拮抗剂，例如WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO01/14376和美国专利6,191,160中公开的那些；神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、Ly-357897、CP-671906、GI-264879A，以及美国专利6,001,836和国际专利申请WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公开的那些；以及神经肽Y5拮抗剂，例如152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22；以及美国专利6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、6,326,375、6,335,345和6,340,683、欧洲专利EP-01010691和EP-01044970，以及国际专利申请WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648和WO02/094789；以及Norman等人在J.Med.Chem.434288-4312(2000)中公开的那些；(k)orexin-1受体拮抗剂，例如SB-334867-A，以及国际专利申请WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公开的那些；(l)PPARα激动剂例如被Glaxo公开在WO97/36579中，并且PPARα激动剂例如苄氯贝特(beclofibrate)、苯扎贝特、环丙贝特、氯苯丁酯、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非罗齐、GW7647、BM170744和LY518674；以及其它Fibric acid衍生物，例如Atromid、Lopid和Tricor等；(m)例如WO97/10813中公开的PPARδ拮抗剂；(n)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林；(o)生长激素促泌剂，例如MK-0677，以及生长激素促泌受体激动剂/拮抗剂，例如NN703、海沙瑞林、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255，以及美国专利号5,536,716和6,358,951、美国专利申请2002/049196和2002/022637，以及国际专利申请WO01/56592和WO02/32888中公开的那些；(p)大麻受体配体，例如大麻CB1受体拮抗剂或反向激动剂，例如利莫那班(Sanofi Synthelabo)，以及SR-147778和SR141716A(SanofiSynthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY65-2520(Bayer)，以及美国专利5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、国际专利申请WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO02/076949、WO03/0060007和WO03/007887，欧洲专利申请号EP-658546、EP-656354、EP-576357公开的那些；(q)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTB-1B)抑制剂；和(r)减肥药，例如(1)黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂，例如WO01/21577和WO01/21169中公开的那些；(2)黑色素-浓集激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)、SNP-7941，以及国际专利申请WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/04433、WO02/076929、WO02/076947、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799和WO03/004027以及日本专利申请JP13226269中公开的那些；(3)黑色素-浓集激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(4)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，以及美国专利申请6,365,633和国际专利申请WO01/27060和WO01/162341中公开的那些；(5)黑皮质素激动剂，例如MelanotanII或WO99/64002和WO00/74679中公开的那些；(6)其它Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)，以及国际专利申请WO01/991752、WO01/74844、WO02/12166、WO02/11715和WO02/12178中公开的那些；(7)5HT-2激动剂；(8)5HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065、IK264和PNU22394，以及美国专利3,914,250和国际专利申请WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的那些；(9)甘丙肽拮抗剂；(10)CCK激动剂；(11)CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂，例如AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131，以及US5,739,106中公开的那些；(12)GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂；(13)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；(14)组胺受体-3(H3)调节剂；(15)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂，例如hioperamide、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)、A331440，以及国际专利申请WO02/15905中公开的那些，以及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55349-55(2000))、含哌啶组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等人，Pharmazie，56927-32(2001)，二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，5583-6(2000))，以及proxifan衍生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem..433335-43(2000))；(16)11β-羟基类甾醇脱氢酶-1抑制剂(11β-HSD-1)，例如BVT3498、BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的那些；(17)PDE(磷酸二脂酶)抑制剂，例如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨利酮、米利酮、西洛酰胺、罗列普拉和西洛司特；(18)磷酸二脂酶(PDE3B)抑制剂；(19)NE(降肾上腺素)转运抑制剂，例如GW320659、despiramine、他舒普仑和诺米芬辛；(20)脑肠肽受体拮抗剂，例如国际专利申请WO01/87335和WO02/08250中公开的那些；(21)瘦素，包括重组细胞人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组细胞甲硫氨酰人瘦素(Amgen)；(22)瘦素衍生物，例如美国专利5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和国际专利申请WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的那些；(23)BRS3(蛙皮素受体亚型3)激动剂；(24)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD149164(Pfizer)；(25)CNTF衍生物，例如阿索开(Regeneron)，以及国际专利申请WO94/09134、WO98/22128和WO99/43813中公开的那些；(26)单胺再摄取抑制剂，例如西布曲明(Meridia(c)/Reductil(R))以及美国专利4,746,680、4,806,570、5,436,272和美国专利公开2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的那些；(27)UCP-I(分离蛋白质-1)2或3活化剂，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸，以及国际专利申请WO99/00123中公开的那些；(28)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)，以及国际专利申请WO02/15845和日本专利申请JP2000256190中公开的那些；(29)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如Cerulenin和C75；(30)DGAT1(甘油二酯酰基转移酶1)抑制剂；(31)DGAT2(甘油二酯酰基转移酶2)抑制剂；(32)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(33)糖皮质激素拮抗剂；(34)酰基-雌激素，例如油酰基-雌甾酮，公开在del Mar-Grasa，M.等人，ObesityResearch，9202-9(2001)中；(35)二肽基肽酶PV(DP-rV)抑制剂，例如异亮氨酸噻唑烷、缬氨酸吡咯烷(pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P32/98P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VJP0177、SDZ274-444；以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物；NVP-DPP728；P32/98；LAF237、TSL225、缬氨酸吡咯烷(pyrrolidide)、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制剂、FE999011、P9310/K364、VTP0177、DPP4、SDZ274-444；以及WO03/004498；WO03/004496；EP1258476；WO02/083128；WO02/062764；WO03/000250；WO03/002530；WO03/002531；WO03/002553；WO03/002593；WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物；(36)脂肪酸转运抑制剂；(37)二羧酸酯转运抑制剂；(38)葡萄糖转运抑制剂；(39)磷酸盐转运抑制剂；(40)Topiramate(topimax)；(41)5HT(5-羟色胺)转运抑制剂，例如帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林和丙咪嗪；(42)鸦片样物质拮抗剂，例如纳美芬(Revex)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮，以及WO00/21509中公开的那些；(43)Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂；(44)phytopharm化合物57(CP644,673)；(45)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如Cerulenin和C75；(46)SCD-1(硬脂酰-CoA脱氢酶-1)抑制剂，等等；(47)氨苯恶唑啉；(48)amphechloral；(49)苯丙胺；(50)苄非他明；(51)氯苯丁胺；(52)氯苄苯丁胺；(53)氯福雷司；(54)氯氨雷司；(55)邻氯苯丁胺；(56)cyclexedrine；(57)右旋苯异丙胺；(58)二乙胺苯丙酮；(59)diphemethoxidine；(60)N-乙基苯丙胺；(61)苯丁吗酯；(62)非尼雷司；(63)芬普雷司；(64)氟多雷司；(65)氟氨雷司；(66)糠基甲基苯异丙胺；(67)左旋苯丙胺；(68)左啡诺；(69)氯苯咪吲哚；(70)美芬雷司；(71)甲胺苯丙酮；(72)甲基苯异丙胺、去甲伪麻黄碱；(73)喷托雷司；(74)苯二甲吗啉；(75)苯甲吗啉；(76)苯丙醇胺；(77)匹西雷司；和(78)唑尼沙胺；(79)PYY，PYY3-36，以及WO03/026591中公开的PYY激动剂；等等；(s)降脂剂，例如(1)CETP抑制剂，例如JTT705、torcetrapib、CP532、632、BAY63-2149、SC591、SC795等等；(2)角鲨烯合成酶抑制剂；(3)FXR受体调节剂，例如GW4064、SR103912等等；(4)LXR受体，例如GW3965、T9013137和XTCO179628等等；(5)脂蛋白合成抑制剂，例如烟酸；(6)肾素血管紧缩素体系抑制剂；(7)PPARδ部分激动剂；(8)胆汁酸重吸收抑制剂，例如BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等等；(9)甘油三酯合成抑制剂；(10)微粒体甘油三酯转运(MTTP)抑制剂，例如inplitapide、LAB687和CP346086等等；(11)转录调节剂；(12)角鲨烯环氧酶抑制剂；(13)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂；(14)血小板凝集抑制剂；(15)5-LO或FLAP抑制剂；以及(16)烟酸受体激动剂。
(t)抗糖尿病药物，例如(1)氯茴苯酸类药物，例如瑞格列奈和那格列奈等等；(2)α-淀粉酶抑制剂，例如淀粉酶抑肽、trestatin和A1-3688等等；(3)insulin secreatagogues，例如利诺格列和A-4166等等；(4)脂肪酸氧化抑制剂，例如氯那唑酸和依托莫司等等；(5)A2拮抗剂，例如咪格列唑；伊格列哚；德格列哚；咪唑克生；earoxan和氟洛克生等等；(6)非-噻唑烷二酮类，例如JT-501和法格列酮(GW-2570/GI-262579)等等；(7)PPARα/γ双重激动剂，例如CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、SB219994和MK-767等等；(8)其它胰岛素增敏剂；(9)VPAC2受体激动剂；和(u)降压剂，例如(1)利尿剂，例如噻嗪类，包括氯噻酮、氯噻嗪、二氯磺胺、氢氟甲噻嗪、吲哒帕胺和双氢氯噻嗪；环状利尿剂，例如丁苯氧酸、利尿酸、速尿和托拉塞米；保钾剂，例如氨氯吡脒和三氨蝶啶；以及醛固酮拮抗剂，例如螺旋内酯固醇、epirenone等等；(2)β-类肾上腺素能药阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他索洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美多洛尔、萘羟心安、奈比洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、心得安、索他洛尔、特他洛尔、替索洛尔、和噻吗洛尔等等；(3)钙离子通道阻断剂，例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、西那地平、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普尼地平以及异搏定等等；(4)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依拉普利、福辛普利、咪唑普利、罗辛普利、莫西普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindropril、quanipril、螺普利、tenocapril、群哚普利和佐芬普利等等；(5)中性肽链内切酶抑制剂，例如奥马曲拉、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等等；(6)内皮肽拮抗剂，例如替唑生坦、A308165和YM62899等等；(7)血管扩张剂，例如肼苯哒嗪、可乐宁、敏乐定和烟醇等等；(8)血管紧张素II受体拮抗体，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K和RNH6270等等；(9)α/β类肾上腺素能药阻断剂，例如尼普洛尔、阿罗洛尔和氨磺洛尔等等；(10)α1阻断剂，例如特拉唑嗪、呱胺甲尿啶、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚哌胺、WHIP164和XEN010等等；(11)α2激动剂，例如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定和guanobenz等等；以及(12)醛固酮抑制剂等等。
可以与式I化合物联合使用的减肥药的例子公开在“Patent focuson new anti-obesity agents”Exp.Opin.Ther.Patents，10819-831(2000)；“Novel anti-obesity drugs”，Exp.Opin.Invest.Drugs，91317-1326(2000)；和“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatment of obesity，Exp.Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)中。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91327-1346(2000)中论述了神经肽Y在肥胖中的应用。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91553-1571(2000)中论述了大麻素受体配体。治疗肥胖的多种药理学方法公开在J-A Fernandez-Lopez，Drugs62915-944(2002)；H.Bays等人，“Anti-obesity drug development”，Exp.Opin.Invest.Drugs，111189-1204(2002)；和D.Spanswick等人，“EmergingAnti-obesity Drugs”，Exp.Opin.Emerging Drugs，8(1)217-237(2003)中。
可与式I化合物联合使用以治疗或预防雄性或雌性性功能障碍、尤其是雄性勃起功能障碍的其它的活性成分(其单独给药或在相同药用组合物中给药)的实例包括但不限于(a)环GMP-特异性磷酸二酯酶(PDE-V)V型抑制剂，包括西地那非和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-肾上腺素能受体拮抗剂，包括芬氟拉明和育亨宾或其药学上可接受的盐；(c)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡或其药学上可接受的盐；和(d)一氧化氮(NO)供体。
本发明还包括给药含有与第二种活性成分组合的MC-4R激动剂的单一药物剂型，以及以各自的单独药用剂型给药每个活性药物。当使用单独药用剂型时，该组合物中的各个成分可基本上同时给药，即同时或错开时间分别给药，即在该组合物的其它成分给药前或给药后顺序给药。因此，本发明将理解为包括所有这样的同时或轮流治疗方案，并且术语“给药”要作相应的解释。只要在个体中基本上同时实现MC-4R激动剂和第二种活性成分联合的有益药效，这些各种给药方法就适用于本发明组合物。当在基本相同时间内保持各种活性成分的目标血浓度水平时，优选达到这种有益的效果。优选MC-4R激动剂和第二种活性成分的联合用药按每天一次的给药计划同时给药；但是变化的给药计划例如MC-4R激动剂每天一次给药，而第二种活性成分每天一次、两次或多次给药也包括在本文中。优选含MC-4R激动剂和第二种活性成分的单一口服剂型。单一剂型为个体提供便利，它是特别为需要多种药物的糖尿病个体或肥胖个体作出的重要的考虑。
上述组合不仅包括本发明组合物与一种其它活性化合物的组合，还包括本发明组合物与两种或多种活性化合物的组合。非限制性的例子包括本发明组合物与一种、两种或多种选自降脂剂和降压剂的活性化合物的组合。本发明组合物与一种、两种或多种选自降脂剂和抗糖尿病药物的活性化合物的组合可用于治疗、控制或预防代谢症。特别是，除了抗糖尿病药物和/或降脂剂之外还包括例如黑皮质素-4受体激动剂的减肥药、降压剂的组合物将可用于协同治疗控制或预防代谢症。
在本发明联合疗法中的化合物可分别给药，因此本发明还涉及将分开的各药用组合物装在一个药剂盒中。根据本发明，该药剂盒包含两个独立的药用组合物第一个单位剂型包含预防或治疗有效量的黑皮质素-4受体激动剂或其药学上可接受的盐或酯和在第一个单位剂型中的药学上可接受的载体或稀释剂，而第二个单位剂型包含预防或治疗有效量的第二种活性成分或药物或其药学上可接受的盐或酯和在第二个单位剂型中的药学上可接受的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，该药剂盒还包含一个容器。此类药剂盒特别适用于递送固体口服剂型例如片剂或胶囊剂。优选这种药剂盒包含多个单位剂量。这种药剂盒可包含一张指明剂量的卡片，以便说明它们的预定用法。这种药剂盒的一个实例是“薄膜包装”。薄膜包装在包装工业领域是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可提供例如以数字、字母或其它标识形式的记忆辅助物或日历插页，指明治疗计划中的可给予剂量的日期和时间。
药物组合物本发明另一方面提供含式I化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明药用组合物包含作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐，也可含有药学上可接受的载体以及任选的其它治疗组分。术语“药学上可接受的盐”是指用药学上可接受的无毒碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐。
尽管在任何具体的情况下，大多数合适的途径取决于所治疗病症的性质、严重程度及活性组分的性质，但该组合物包括适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼睛(用眼)、肺部(鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物。可便利地提供它们的单位剂型，并可通过制药领域中众所周知的方法制备这些剂型。
在实际应用中，按照常规药物混合技术，可使作为活性成分的式I化合物与药用载体紧密混合。可采用多种形式的载体，取决于所需的给药的制剂形式例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何普通药用介质，在例如混悬剂、酏剂和溶液剂的口服液体制剂的情况下，可使用例如水、二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在例如散剂、硬和软胶囊剂和片剂的口服固体制剂的情况下，可使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，相对于液体口服制剂来说，优选固体口服制剂。
因为片剂和胶囊剂便于给药，它们代表典型的口服单位剂型，在这种情况下，通常使用固体药物载体。如果需要，可通过标准的水或非水技术给片剂包衣。这类组合物和制剂应该含有至少0.1％活性化合物。在这些组合物中的活性化合物的百分比当然可以方便地在约2％至约60％重量单位之间改变。这种治疗有效的组合物中的活性化合物的量就是能够获得的有效剂量。所述活性化合物也可以例如液体滴剂或喷雾剂鼻内给药。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可含有粘合剂例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋型剂例如磷酸氢二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；以及甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型是胶囊剂时，除了以上种类的材料外，它还可含有液体载体例如脂肪油。
可存在各种其它材料用于包衣或改变剂量单位的外形。例如，片剂可用虫胶、糖或这两种材料一起包衣。糖浆或酏剂除活性成分外还可含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和香精例如草莓或橙香精。
式I化合物也可肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或混悬液可用适宜与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合的水制备。分散液也可在甘油、聚乙二醇液体及其在油中的混合物中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射使用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液和用于临时配制无菌注射液或分散液的无菌粉针剂。在所有的情况下，该剂型必须无菌，而且流动程度必须达到注射器易于使用。它必须在生产和储存条件下稳定，而且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇液体)、以及其合适的混合物和植物油的分散介质。
本发明化合物的制备本发明的结构式I化合物可按照以下流程和实施例的方法，使用适当的原料制备，并通过以下的具体实施例进一步举例说明。此外，通过利用在PCT国际申请公开WO02/068387(2002年9月6日)、WO02/068388(2002年9月6日)中详述的方法(这些参考文献通过引用全文结合到本文中)并结合包含在本文中公开的方法，本领域普通技术人员能够容易地制备本文要求保护的其它的本发明化合物。但在实施例中阐述的化合物绝不能视为是本发明的唯一一组化合物。这些实施例进一步阐述制备本发明化合物的细节。本领域技术人员会容易理解以下制备方法的条件和工艺的已知改变可用于制备这些化合物。本发明化合物通常以其药学上可接受的盐(例如上文前述的那些)的形式分离。对应于分离的盐的游离胺碱可通过用适当的碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液中和，然后将释放出的胺游离碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发生成。通过用有机溶剂溶解，随后加入合适的酸，然后蒸发、沉淀或结晶，可将用这种方法分离的胺游离碱进一步转化为另一种药学上可接受的盐。除另有所指外，所有的温度都是摄氏度。质谱(MS)通过电喷雾离子-质谱测量。
短语“标准肽偶联反应条件”表示在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在催化剂例如HOBT存在下，用酸活化剂例如EDC、DCC和BOP使羧酸与胺偶合。满足所需的反应并使不需要的反应最小化的胺和羧酸官能团的保护基团的用法已有充分记载。除去保护基团的必要条件可在标准教科书例如Greene，T，和Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991中查找。CBZ和BOC在有机合成中通常用作保护基团，本领域技术人员已知除去它们的条件。例如在贵金属或其氧化物例如披钯活性碳的存在下、在质子溶剂例如甲醇或乙醇中，可通过催化氢化除去CBZ。由于存在其它潜在活性官能团而禁用催化氢化情况下，也可通过用溴化氢的乙酸溶液处理或用TFA和甲硫醚的混合物处理，完成除去CBZ基团。在溶剂例如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯中，用强酸例如三氟乙酸、盐酸或氯化氢气体除去BOC保护基团。
本发明化合物制备中说明书中使用的缩写BOC(boc)为叔丁氧基羰基，BOP为苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐，Bu为丁基，calc.计算值，CBZ(cbz)苄氧基羰基，c-hex为环己基，c-pen为环戊基，c-pro为环丙基，DIEA为二异丙基乙胺，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，DMPA为4-二甲氨基吡啶，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲亚砜，EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，eq.为等量，ES-MS为电喷雾离子-质谱，Et为乙基，EtOAc为乙酸乙酯，hr为小时，min为分钟，HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，HOAt为1-羟基-7-氮杂苯并三唑，HOBt为1-羟基苯并三唑水合物，HPLC为高效液相色谱，IPA为异丙醇，LDA为二异丙氨基锂，LiHMDS为六甲基二硅氮烷锂，MC-xR为黑皮质素x受体(x为数字)，Me为甲基，MF为分子式，MPLC为中压液相色谱，MS为质谱，Ms为甲磺酰基，MTBE为叔丁基甲醚，NMM为N-甲基吗啉，OTf为三氟甲磺酰基，ph为苯基，Phe为苯丙氨酸，Pr为丙基，prep为制备，PyBOP为苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐，RT(rt)为室温，(S)-2-甲基-CBS-唑硼烷为(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯[1，2-c][1，3，2]唑硼烷，TEA为三乙胺，TFA为三氟乙酸，THF为四氢呋喃，并且TLC为薄层色谱。
方案A-F说明合成本发明结构式I化合物中使用的方法。除非另有说明，所有取代基定义如上。
方案A说明本发明结构式I新化合物合成中的主要步骤。如方案A中所示，1型哌啶衍生物与式2羧酸衍生物的反应得到标题结构式I化合物。使用例如HATU、EDC或PyBOP的适于酰胺偶联反应的多种反应物，在合适的溶剂中例如DMF、二氯甲烷等中进行如方案A中所述的酰胺键偶联反应。方案A中所述酰胺键偶联反应的优选条件为本领域熟练技术人员所熟知。这种改变包括但不限于使用例如TEA、DIPEA或NMM的碱性反应物，或加入例如HOAr或HOBt的添加剂。或者，4-取代的式1哌啶可用活性酯或从羧酸2衍生的酰氯处理，羧酸2也能提供结构式1化合物。方案A中所述的酰胺键偶联反应通常在0℃至室温的温度下进行，有时也在高温下进行，并且所述偶联反应通常在1-24小时的周期内进行。
方案A 在方案A中所述的酰胺键偶联反应中使用的通式2的羧酸的合成先前已经公开在WO02/068387(2002年9月6日)和WO02/068388(2002年9月6日)中。方案B-F说明合成通式2羧酸的方法，所述羧酸2用于流程A中所述的酰胺键偶联反应。这些方案也是改性和加工通式I化合物的方法。
方案B说明合成通式2化合物的方法，其中选择r和s的值使得所得杂环为3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物8。用于合成通式8化合物的优选方法包括通式4的偶氮甲碱内盐前体和取代肉桂酯3的偶氮甲碱内盐3+2环化加成反应。3和4的偶氮甲碱环化加成反应得到3，4-二取代吡咯烷5，并且新形成的吡咯烷环上的取代基的立体化学关系由取代肉桂酯3中的双键的立体化学确定。由此反式内酯3得到式5的反式3，4-二取代的吡咯烷。相应的顺式内酯3得到式5的顺式3，4-二取代的吡咯烷。通式5的反式或顺式3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯可被拆分成对映异构纯化合物，所述拆分可例如通过衍生自5的非对映异构体盐和手性羧酸的结晶，或直接使用手性固定相液相色谱柱进行拆分。方案B说明反式肉桂酯3转化为反式3，4-二取代吡咯烷5的情形，并且其随后拆分以得到对映异构纯的反式吡咯烷酯6和7。最后如方案B底部所示，通式5酯(或其纯对映体6和7)被水解成相应的通式8的氨基酸盐酸盐。
通式8的氨基酸为两性。因此其在某些情形难以有效分离，并且难以从水成反应或处理中纯化这些化合物。在这些情况下，优选使用例如三甲基硅醇酸钾(potassium trimethylsilanolate)的反应物在乙醚中进行水解。在这些情况下产生羧酸的钾盐，其产生在醚中容易分离的沉淀。通过用过量的盐酸在例如乙酸乙酯的合适的溶剂中处理，所得盐然后被转化为相应的氨基酸盐酸盐。或者，例如5的酯可在酸性水解条件下直接转化为氨基酸盐酸盐8。通过使用浓盐酸在高温下延长反应，完成酯5的水解。例如，该反应可在8M盐酸中回流整夜进行。然后将反应混合物冷却并真空蒸发以得到氨基酸盐酸盐8。通式8的氨基酸盐酸盐相应于r和s均为1的通式2的氨基酸盐酸盐，并且可直接用于流程A中所述的酰胺键偶联反应，以得到本发明结构式I化合物。
方案B
当希望制备结构式I标题新化合物的单独对映体时，可使用有机合成领域已知的一种方法进行结构式I化合物的拆分。例如，对映体纯化合物(I)可通过非对映体盐的结晶制备，所述非对映体盐由结构式I的外消旋化合物和光学活性羧酸形成。两种非对映体盐通过分级结晶彼此分离，然后结构式I的对映体纯化合物通过用碱处理纯化盐再生。或者，结构式I外消旋混合物可使用市场上可买到的手性固定相柱通过制备HPLC拆分。其它用于制备结构式I对映体纯化合物的方法包括在用于流程A中所述的酰胺键偶联反应之前制备通式2的对映体纯化合物。先前方案中所述的通式2的外消旋混合物或用于制备通式2化合物的中间体(即酸8或酯5)还可使用先前所述的传统方法拆分。
方案C说明由通式9的胺开始制备式4的偶氮甲碱前体。通式9的胺与氯甲基三甲基硅烷在高温下并且在没有溶剂的条件下反应得到通式10的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。随后10与甲醛水溶液在甲醇和碱例如碳酸钾的存在下反应得到内盐前体4，其可用于上述环化加成反应中。
方案C 流程D说明合成r为1或2并且s为1的通式2化合物的方法。所述合成包括立体选择性还原化合物11酮以得到醇12，并用叔丁胺取代氯化物以得到化合物13。然后氮可经由迈克尔加成被烷基化为丙烯腈，或经由与离去基团取代的烷基腈(例如溴代丁腈或溴代丙腈)的反应以得到化合物14。然后将化合物14环化以得到化合物15，并且化合物15腈可被水解以得到吡咯烷酸16。
方案D 或者如流程E所示，通过将腈15经由酰胺17转化为甲酯18，随后水解，化合物15腈可被转化为吡咯烷酸16。
方案E 方案F表示加工烷基哌啶取代基以产生结构式I化合物的优选方法，其中R5为-(CH2)n(NR6)C(O)R6，并且其中亚甲基(CH2)n任选被一个或两个选自下组的取代基取代卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-C4烷氧基。在合适的钯(II)催化剂(例如[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2))和乙酸钾的存在下在例如二甲亚砜的极性、惰性有机溶剂中，在约80℃的温度在惰性气氛下，用双(频哪醇基)二硼试剂处理三氟甲磺酸烯醇酯19(根据Rohr，M.；Chayer，S.；Garrido，R；Mann，A.；Taddei，M.；Wermuth，C-G.Heterocycles1996，43，2131所述制备)6-24小时，以得到乙烯基二氧杂戊硼烷20。戊硼烷20的合成早先公开在WO02/068388中。通过在加热的条件下，在例如四(三苯基膦)钯(0)的钯催化剂和含水碳酸钠的存在下在乙醇和甲苯的脱气混合物中与戊硼烷20反应，三氟甲磺酸酯23可被进一步加工成偶联的4-芳基四氢吡啶产物24。在氯化铝的存在下用丙酰氯处理苯酚21以得到取代苯酚22，三氟甲磺酸酯23由取代苯酚22制备。苯酚21还可用其它酰氯处理以得到合适的邻位酮基。在例如三乙胺的叔胺和催化量的4-(二甲氨基)吡啶的存在下在例如二氯甲烷的惰性溶剂中，在低温下苯酚22使用例如三氟甲磺酸酐的三氟甲磺酸化剂转化为三氟甲磺酸酯。通过在大气压力和炭上的贵金属催化剂(例如氧化铂(IV))，或者例如乙醇、乙酸乙酯、乙酸或其混合物的惰性溶剂中的钯(0)的存在下使用氢气处理，可进行中间体24上双键的还原。羰基部分可在同样条件下还原，或者使用例如硼氢化钠或其氰基硼氢钠的贵的还原剂进一步处理而得到4-芳基哌啶25。将醇转化为酰胺，并通过用硫酸和乙腈处理哌啶25除去叔丁氧羰基保护基以得到胺盐26。如方案F所示，通过使用方案A中所述的大量酰胺键-形成试剂，化合物26可以与酸2偶联以形成化合物27(R5为-CH(R)NHCOCH3；R1、R2、R3和R4如前所述的结构式I；并且R为C1-4烷基)。
方案F
方案G和H说明用于合成吡咯烷酸中间体(G-6、G-7)和哌啶酸中间体(H-5)的优选方法，所述中间体用于制备结构式I化合物。
方案G
中间体(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6的制备步骤A(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼烷(oxazaborole)(131毫升，甲苯中1M)、硼烷-N，N-二乙苯胺(43.36升)在MTBE(10升)的溶液加热到38-42℃，然后在10小时内加入2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮G-1(4891克)在MTBE(16升)的溶液。所得均匀溶液在40℃搅拌1小时，然后冷却至18℃并搅拌整夜。在60分钟内加入甲醇(2.3升)，同时在冷却下将温度保持在20℃以下。将反应混合物搅拌30分钟，然后在30分钟内加入5Neq盐酸(10升)，同时在冷却下将温度保持在22-25℃。搅拌30分钟后进行相分离，并将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后真空浓缩以得到化合物G-2的溶液。
步骤B得自步骤A的化合物G-2(5040克，98重量％，25.67摩尔)在MTBE中的溶液用甲醇(5升)稀释，然后加入叔丁胺(25升)。将混合物冷却到25℃、加入固态氢氧化钠颗粒(1048克)，并将所得反应混合物搅拌并加热至回流。回流12-20小时后，混合物浓缩至三分之一体积，然后加入水(5升)和MTBE(20升)。进行相分离然后用MTBE(2×2升)再提取。合并的提取物用饱和氯化钠水溶液(1升)洗涤，然后真空浓缩。加入庚烷(40升)并继续浓缩以使体积为20升。将混合物加热到约90℃以溶解所有固体，然后冷却到22℃以在4小时内结晶。将混合物冷却至0℃、搅拌12-15小时，然后过滤。所得滤液用冷庚烷(2×5升)洗涤，然后在35℃真空干燥以得到化合物G-3。
步骤C化合物G-3(5.025千克，99.9％，22.68摩尔)和丙烯腈(26.9升，408摩尔)的混合物在氮气保护气氛下加热至回流(约77℃)。加热20小时(约90％转化)后，加入等量的乙醇(1.32升，22.68摩尔)和甲酰胺(0.9升，22.68摩尔)并继续加热12小时。冷却到22℃后，将溶液蒸馏(在20-22釜温，80-90乇)浓缩到12升，并将所得残余物用乙酸异丙酯(22升)稀释并再次浓缩(在22-27釜温，55-75乇)。重复上面步骤。然后将所得残余物用乙酸异丙酯稀释到总体积为34升，并将表层漂浮物上清液用10-15微米空隙率过滤器过滤。滤饼用乙酸异丙酯洗涤，并将滤液用总体积为24升的乙酸异丙酯稀释。合并的滤液(约54升)用由水(31.2升)、乙酸(52毫升，4摩尔％)和饱和盐水(3.1升)组成的溶液洗涤，然后用12％氯化钠水溶液洗涤(2×34升)。将有机层浓缩(在5-29釜温，15-45乇)至约15升体积，并用5×6升正庚烷冲洗，其间产物结晶。悬浮液用正庚烷稀释到体积为23升，并在0-5℃搅拌1-3天直到达到10克/18升的浓度，然后过滤并用冷(5℃)正庚烷(14升)洗涤。将湿滤饼在真空下在20℃在氮气吹扫下干燥以得到化合物G-4。
步骤D将化合物G-4(5.73千克，99.9％，20.28摩尔)在无水THF(31.3升)的溶液冷却到-20℃，然后加入氯代磷酸二乙酯(3.79千克，21.29摩尔)。在将反应温度保持在-15℃的同时在1.5小时内缓慢加入LiHMDS(THF溶液中1.35M；31.5升，42.58摩尔)。在-15℃搅拌2小时后，反应混合物用水(50.6升)在小于15℃骤冷，并用正庚烷(40.5升)在20℃萃取。有机层用10％氯化钠水溶液(52升)洗涤，并在冷却以将温度保持在小于35℃的情况下用3N盐酸(40.6升，121.8摩尔)萃取。将水层(58升)用50％氢氧化钠水溶液(6.13升，116.1摩尔)调节到pH为11-12，并用正庚烷(54升)萃取。将有机相用10％氯化钠水溶液(26升)洗涤一次，并将所得含有化合物G-5的庚烷溶液用于步骤E。
步骤E将得自步骤D的化合物G-5(4.88千克，18.46摩尔)在正庚烷(总共约65升)的溶液溶剂转换到乙醇(总共约20.6升)中。在2分钟内在搅拌下向此溶液中加入50％氢氧化钠水溶液(2.7升，51.15摩尔)。加入氢氧化钠后，混合物的温度由16℃升高至34℃。然后将混合物在氮气气氛下加热的回流(78-80℃)5-6小时。冷却至20℃后将溶液用乙醇(25.4升)和甲醇(40.6升)稀释。然后将溶液冷却到12℃；使用96％硫酸(1.42升，25.6摩尔)将pH调节到6.8的表观pH，同时将温度保持在约20℃。硫酸钠悬浮液通过Solka-Floc(5千克)和硫酸钠(4千克)床过滤，并使用1∶1的乙醇∶甲醇(20升)洗涤。将滤液过滤、浓缩并且溶剂转移到2-丙醇溶液(约15升体积)。所得悬浮液在回流(约80℃)下加热2小时，然后冷却至16℃。在5小时内向混合物中加入MTBE(30.4升，相对于IPA三体积)。在16-17℃搅拌3天后，所得悬浮液过滤并用12升1∶3的IPA∶MTBE洗涤。所得固体在氮气吹扫下在50℃真空干燥(150乇)，以得到化合物G-6。
根据流程G中的合成路线并使用合适的反应物，制备了(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2-氟-4-氯苯基)吡咯烷-3-羧酸G-7 方案H (3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-羧酸(H-5)的制备步骤A化合物G-3(24克，0.105摩尔)、4-溴丁腈(42克，0.28摩尔，2.7eq)、碳酸钾(22克，0.16摩尔，1.52eq)和DMF(70毫升)的混合物在50℃加热64小时。将反应在水(500毫升)中淬灭并用醚(2×250毫升)萃取。醚层用1N盐酸(2×125毫升)萃取，并将所得水层用己烷(2×100毫升)萃取。然后将水层用5N氢氧化钠碱化，并用醚(2×250毫升)萃取。有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物色谱纯化(硅胶，9/1己烷/THF，然后4/1己烷/THF)，以无色油状物得到化合物H-1。
步骤B将化合物H-1(50克，0.169摩尔)溶于THF(500毫升)并将溶液冷却到-15℃。加入氯代磷酸二乙酯(25毫升，1.74摩尔，1.03eq)，然后滴加THF(350毫升，2.07eq)中的1M LiHMDS。在将反应温度保持在-12至-15℃的同时在100分钟内加入LiHMDS。将反应缓慢加热到室温并放置过夜。将反应用水淬灭并用醚萃取两次。醚层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到化合物H-2。
步骤C将化合物H-2溶于乙醇(150毫升)，加入50％氢氧化钠(24毫升)并将混合物回流5小时。将反应在固化点用12N盐酸(60毫升)酸化。将团块用乙醇(50毫升)和甲醇(200毫升)稀释并过滤。滤饼用乙醇洗涤，将滤液浓缩并用异丙醇(500毫升)冲洗。另外加入异丙醇并将混合物浓缩至约300毫升。将悬浮液过滤并将所得滤饼用异丙醇洗涤。合并固态滤饼得到化合物H-3。
步骤D将化合物H-3溶于甲醇(1升)并用氯化氢气体饱和。将溶液回流72小时，然后浓缩并在醚和饱和碳酸氢钠溶液之间分布。醚层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到化合物H-4。通过用HCl/MeOH进行相似的处理然后色谱纯化(硅胶90/10/1二氯甲烷/甲醇/氨水)从上述溶液中另外得到化合物H-4。
步骤E化合物H-4溶于6N盐酸(300毫升)并将溶液回流3小时。然后将所得溶液浓缩，并将所得残余物溶于水并且再次浓缩。然后将残余物用异丙醇(2×300毫升)和乙酸乙酯(2×500毫升)冲洗。所得浆液在室温下搅拌1小时并过滤。将所得固体用乙酸乙酯洗涤并干燥以得到化合物-5。
实施例1
步骤A4，5-二甲基-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯(1-2)的制备在0℃，将三氟甲磺酸酐(5.4毫升，31.9毫摩尔)加入到酮1-1(5.0克，30.4毫摩尔，ACROS)和吡啶(7.4毫升，91.2毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)的搅拌混合物中。将反应混合物缓慢加热至室温并在室温下搅拌整夜。将反应混合物浓缩并将所得残余物通过用80∶20己烷/乙酸乙酯洗脱的MPLC纯化，以白色固体得到1-2。
步骤B4-(4，5-二甲基-2-丙酰基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1-3)的制备三氟甲磺酸酯1-2(4.45克，15毫摩尔)、碳酸钠(4.77克，45毫摩尔)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.635克，15毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(3.479克，3.0毫摩尔)在乙醇/甲苯/水(60毫升/60毫升/10毫升)中强烈搅拌的溶液经过三次真空/氮气脱气循环，并加热到65℃3天。滤出反应混合物中所得固体，并将滤液真空浓缩。在硅胶(梯度洗脱0％-20％乙酸乙酯/己烷)上通过MPLC纯化所得粗残余物，以浅褐色油状物得到1-3。
步骤C1-4的制备向酮1-3(2.0克，6.07毫摩尔)在异丙胺(2.1毫升，24.3毫摩尔)的搅拌溶液中加入Ti(OE)t4(2.77克，12.14毫摩尔)。在室温下搅拌一个周末后，加入甲醇(50毫升)，然后加入NaBH4(675.6毫克，18.2毫摩尔)。30分钟后，反应用1N氢氧化钠(50毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并将滤液真空浓缩以得到粗产物，其无须进一步纯化在步骤D中使用。
步骤D1-5的制备在室温下向化合物1-4(1.6克，4.3毫摩尔)在吡啶(5毫升)的搅拌溶液中加入乙酸酐(4.1毫升，20.1毫摩尔)。混合物在80℃搅拌整夜，然后浓缩并通过MPLC纯化(梯度洗脱0％乙酸乙酯至40％乙酸乙酯)，以得到所需产物1-5。
步骤E(1-6)的制备向化合物1-5(1.35克，3.24毫摩尔)在乙醇-乙酸乙酯(50毫升/50毫升)的搅拌溶液中加入Pd(OH)2/C(500毫克)。体系经过两次真空/氮气循环脱气，并在H2的存在下在室温搅拌3天。滤出催化剂，并将滤液真空浓缩，以白色固体得到所需产物1-6。
步骤F4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5，4-二甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯单一光学异构体(1-6a和1-6b)的制备4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5，4-二甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯1-6(640毫克)外消旋混合物使用高效液相色谱在ChiralCel OD20×250毫米上分离(每次约50毫克；常液洗脱，庚烷中5％IPA；流速＝9毫升/分钟；UV检测波长＝254)，以白色固体得到标题化合物1-6a和1-6b。
步骤GN-{1-[2-(1-{[3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(1-7a)的制备在室温下向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一光学异构体(1-6a)(220毫克，0.522毫摩尔)中加入二氧六环(10毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌60分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸H-5(180毫克，0.539毫摩尔)、DIEA(0.375毫升，0.636毫摩尔)、HOAT(73毫克，0.539毫摩尔)和HATU(410毫克，1.078毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜。真空除去溶剂，将所得残余物通过制备TLC纯化，用二氯甲烷中10％的甲醇洗脱，以得到化合物1-7a。将化合物1-7a分离并通过用醚中1N盐酸处理以转化为盐酸盐。C32H42ClF2N3O2的MW计算值596，实测值597(M+H)。
步骤HN-{1-[2-(1-{[3S，4R]-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基}羰基)哌啶-4-基]-4-氯-5-甲基苯基}丙基}乙酰胺单一非对映体(1-7b)的制备在室温下向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一光学异构体(1-6b)(220毫克，0.522毫摩尔)中加入二氧六环(10毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌60分钟，然后在减压下除去挥发物。将部分残余物(70毫克，0.198毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸H-5(66.2毫克，0.198毫摩尔)、DIEA(0.138毫升，0.636毫摩尔)、HOAT(27毫克，0.198毫摩尔)和HATU(151毫克，0.396毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩以得到残余物。残余物通过制备TLC纯化，用二氯甲烷中10％的甲醇洗脱以得到化合物1-7b。将化合物1-7b分离并通过用醚中1N盐酸处理以转化为盐酸盐。C32H42ClF2N3O2的MW计算值596；实测值597(M+H)。
进行与上述实施例1类似的过程，制备了以下化合物
实施例10
步骤A1-(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)丙-1-酮(10-2)的制备向3-氯-4-甲酚10-1(5.00克，35.1毫摩尔)和丙酰氯(3.35毫升，38.6毫摩尔)的浆液中滴加三氯化铝(4.68克，35.1毫摩尔)并开始脱气。当脱气停止时，将反应加热到180℃1小时，并且浆液变成黄色固体。将反应混合物冷却至室温并用25毫升浓盐酸水溶液和100毫升水的混合物处理。将悬浮液强力搅拌3小时，将松软固体过滤并用冷水洗涤。然后将固体放置于高真空并干燥，以得到标题化合物10-2。
步骤B5-氯-4-甲基-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯(10-3)的制备向1-(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)丙-1-酮(10-2)(5.50克，27.7毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)的溶液中加入二甲氨基吡啶(0.338克，2.77毫摩尔)，并将溶液冷却至-78℃。保持反应温度在-70℃以下，加入三乙胺(4.63毫升，33.2毫摩尔)，然后在30分钟内滴加三氟甲磺酸酐(5.45毫升，9.14毫摩尔)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后倒入到冰冷却的水中，并用乙酸乙酯稀释。分离所得层；水层用2×200毫升的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并浓缩以得到粗残余物。通过快速色谱(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，以白色蜡状固体得到标题化合物10-3。
步骤C4-(5-氯-4-甲基-2-丙酰基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(10-4)的制备向5-氯-4-甲基-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯10-3(9.00克，27.2毫摩尔)、无水乙醇(60毫升)、甲苯(60毫升)和2M碳酸钠水溶液(50毫升)的混合物中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(8.42克，27.2毫摩尔)。将混合物抽空并用氮气冲洗三次。加入四(三苯基膦)钯(0)(3.16克，2.72毫摩尔)后，将混合物在75℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到黑色油状物。通过快速柱色谱(硅胶，己烷中10％乙酸乙酯)纯化粗产物，以无色油状物得到标题化合物10-4。
步骤D4-[5-氯-2-(1-羟丙基)-4-甲基苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10-5)的制备向4-(3-氯-4-甲基-2-丙酰基苯基)-哌啶-3-烯-1-羧酸叔丁酯10-4(6.90克，19.0毫摩尔)在200毫升乙醇的溶液中加入氧化铂(0.431克，1.90毫摩尔)。用氢气净化三次后，将混合物在氢气下在大气压下在室温搅拌过夜。将所得固体过滤并用乙醇洗涤三次。将滤液合并并浓缩以得到粗产物。通过快速柱色谱(硅胶，10％-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化粗产物，以白色固体得到标题化合物10-5。
步骤E4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-氯-4-甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(10-6)的制备向4-[5-氯-4-甲基-2-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯10-5(2.00克，5.44毫摩尔)在乙腈(60毫升)的溶液中加入30升乙腈中的浓硫酸(4.35毫升，81.5毫摩尔)。将混合物在60℃搅拌整夜。冷却至室温后，将混合物用水淬灭并搅拌30分钟，然后加入5N氢氧化钠溶液直到pH为9。将混合物用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取并将合并的有机层通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷(20毫升)中，并加入Boc2O(1.78克，8.15毫摩尔)和三乙胺(10.0毫升)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后浓缩。通过快速色谱(硅胶，梯度洗脱5％-20％异丙醇/己烷)纯化所得粗产物，以油状物得到标题化合物10-6。
步骤F4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-氯-4-甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯单一对映异构体(10-6a和10-6b)的制备4-(2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-氯-4-甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯10-6(2.00克，4.89毫摩尔)的外消旋混合物使用高效液相色谱在ChiralCelOD20×250毫米上分离(每次约50毫克；常液洗脱，庚烷中3％乙醇；流速＝9毫升/分钟；UV检测波长＝254)，以白色固体得到标题化合物10-6a和10-6b。
步骤GN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(10-7a)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(10-6a)(0.050克，0.122毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6(0.042克，0.147毫摩尔)、HATU(0.056克，0.147毫摩尔)、HOAT(0.020克，0.147毫摩尔)和DIEA(0.108毫升，0.636毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，并真空除去溶剂。将所得残余物通过反相半制备HPLC纯化。通过加入1N氢氧化钠水溶液将洗脱溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以白色固体得到标题化合物10-7a。C32H42ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值574(M+H)。
步骤HN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(10-7b)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(10-6b)(0.140克，0.342毫摩尔)在二氯甲烷(0.20毫升)的溶液中加入二氧六环(2.0毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(10毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6(0.116克，0.411毫摩尔)、HATU(0.156克，0.411毫摩尔)、HOAT(0.056克，0.411毫摩尔)和DIEA(0.301毫升，1.78毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜并真空除去溶剂。将所得残余物通过反相半制备HPLC纯化。通过加入1N氢氧化钠水溶液将洗脱溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以白色固体得到标题化合物10-7b。C32H42ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值574(M+H)。
步骤IN-{1-[2-(1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(10-8a)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]丙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(10-6a)(0.050克，0.122毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3R，4R)-1-叔丁基-4-羧基-3-(2，4-二氟苯基)氯化哌啶H-5(0.049克，0.147毫摩尔)、HATU(0.056克，0.147毫摩尔)、HOAT(0.020克，0.147毫摩尔)和DIEA(0.103毫升，0.611毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，并真空除去溶剂。将所得残余物通过HPLC纯化，以白色固体得到标题化合物10-8a。C33H44ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值588(M+H)。
步骤JN-{1-[2-(1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(10-8b)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(10-6b)(0.080克，0.196毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3R，4R)-1-叔丁基-4-羰基-3-(2，4-二氟苯基)氯化哌啶H-5(0.078克，0.235毫摩尔)、HATU(0.089克，0.235毫摩尔)、HOAT(0.032克，0.235毫摩尔)和DIEA(0.165毫升，0.978毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，并真空除去溶剂。将所得粗残余物通过HPLC纯化，以白色固体得到标题化合物10-8b。C33H44ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值588(M+H)。
进行与上述实施例10类似的过程，制备了以下化合物
实施例17
步骤A1-(4-甲基-2-羟基-5-氯苯基)丙-1-酮(17-2)的制备向3-甲基-4-氯苯酚17-1(5.00克，35.1毫摩尔)和丙酰氯(3.35毫升，38.6毫摩尔)的浆液中滴加三氯化铝(4.68克，35.1毫摩尔)并开始脱气。当脱气停止时，将反应加热到180℃1小时，并且浆液变成黄色固体。将反应混合物冷却至室温并用25毫升浓盐酸水溶液和100毫升水的混合物处理。将悬浮液强力搅拌3小时，将所得松软固体过滤并用冷水洗涤。然后将固体在高真空干燥，以灰白色固体得到标题化合物17-2。
步骤B5-甲基-4-氯-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯(17-3)的制备向1-(4-甲基-2-羟基-5-氯苯基)丙-1-酮(17-2)(5.50克，27.7毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)的溶液中加入二甲氨基吡啶(0.338克，2.77毫摩尔)。将溶液冷却至-78℃，然后加入三乙胺(4.63毫升，33.2毫摩尔)，然后在保持反应温度在-70℃以下的同时在30分钟内滴加三氟甲磺酸酐(5.45毫升，9.14毫摩尔)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后倒入到冰冷却的水中，并用乙酸乙酯稀释。分离所得层；水层用2×200毫升的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并浓缩以得到粗残余物。通过快速色谱(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，以白色蜡状固体得到标题化合物17-3。
步骤C4-(5-甲基-4-氯-2-丙酰基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(17-4)的制备向5-甲基-4-氯-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯17-3(9.00克，27.2毫摩尔)、无水乙醇(60毫升)、甲苯(60毫升)和2M碳酸钠水溶液(50毫升)的混合物中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(8.42克，27.2毫摩尔)。将混合物抽空并用氮气冲洗三次。加入四(三苯基膦)钯(0)(3.16克，2.72毫摩尔)后，将混合物在75℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到黑色油状物。通过快速柱色谱(硅胶，己烷中10％乙酸乙酯)纯化粗产物，以无色油状物得到标题化合物17-4。
步骤D4-[5-甲基-2-(1-羟丙基)-4-氯苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(17-5)的制备向4-(3-甲基-4-氯-2-丙酰基苯基)-哌啶-3-烯-1-羧酸叔丁酯17-4(6.90克，19.0毫摩尔)在200毫升乙醇的溶液中加入氧化铂(0.431克，1.90毫摩尔)。用氢气净化三次后，将混合物在氢气下在大气压下在室温搅拌过夜。将所得固体过滤并用乙醇洗涤三次。将滤液合并并浓缩以得到粗产物。通过快速柱色谱(硅胶，10％-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化粗产物，以白色固体得到标题化合物17-5。
步骤E4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-甲基-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(17-6)的制备向4-[5-甲基-4-氯-2-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯17-5(2.00克，5.44毫摩尔)在乙腈(60毫升)的溶液中加入30升乙腈中的浓硫酸(4.35毫升，81.5毫摩尔)。将混合物在60℃搅拌整夜，然后冷却至室温后，并用水淬灭。将混合物搅拌30分钟，然后加入5N氢氧化钠溶液直到pH为9。将混合物用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取并将合并的有机层通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷(20毫升)中，并加入Boc2O(1.78克，8.15毫摩尔)和三乙胺(10.0毫升)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后浓缩以得到粗残余物。通过快速色谱(硅胶，梯度洗脱5％-20％异丙醇/己烷)纯化粗残余物，以白色固体得到标题化合物17-6。
步骤F1(S)-和1(R)-4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-甲基-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(17-6a和17-6b)的制备4-(2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-甲基-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯3-6(2.00克，4.89毫摩尔)的外消旋混合物使用高效液相色谱在ChiralCelOD20×250毫米上分离(每次约50毫克；常液洗脱，庚烷中4％乙醇；流速＝9毫升/分钟；UV检测波长＝254)，以白色固体得到标题化合物17-6a和17-6b。
步骤GN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(17-7a)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-甲基-4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(17-6a)(0.050克，0.122毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将残余物溶于二氯甲烷(5.0毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6(0.042克，0.147毫摩尔)、HATU(0.056克，0.147毫摩尔)、HOAT(0.020克，0.147毫摩尔)和DIEA(0.108毫升，0.636毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，并真空除去溶剂。将残余物通过反相半制备HPLC纯化。通过加入1N氢氧化钠水溶液将洗脱溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以白色固体得到标题化合物17-7a。C32H42ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值574(M+H)。
步骤HN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(17-7b)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-甲基-4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(17-6b)(0.140克，0.342毫摩尔)在二氯甲烷(0.20毫升)的溶液中加入二氧六环(2.0毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(10毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6(0.116克，0.411毫摩尔)、HATU(0.156克，0.411毫摩尔)、HOAT(0.056克，0.411毫摩尔)和DIEA(0.301毫升，1.78毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜并真空除去溶剂。将所得残余物通过反相半制备HPLC纯化。通过加入1N氢氧化钠水溶液将洗脱溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以白色固体得到标题化合物17-7b。C32H42ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值574(M+H)。
步骤IN-{1-[2-(1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-4-甲基-5-氯苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(17-8a)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]丙基}-5-甲基-4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(17-6a)(0.050克，0.122毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3R，4R)-1-叔丁基-4-羧基-3-(2，4-二氟苯基)氯化哌啶H-5(0.049克，0.147毫摩尔)、HATU(0.056克，0.147毫摩尔)、HOAT(0.020克，0.147毫摩尔)和DIEA(0.103毫升，0.611毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后真空浓缩以得到残余物。将残余物通过HPLC纯化，以白色固体得到标题化合物17-8a。C33H44ClF2N3O2的ESI-MS计算值587；实测值588(M+H)。
步骤JN-{1-[2-(1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-4-甲基-5-氯苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(17-8b)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-甲基-4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(17-6b)(0.080克，0.196毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3R，4R)-1-叔丁基-4-羧基-3-(2，4-二氟苯基)氯化哌啶H-5(0.078克，0.235毫摩尔)、HATU(0.089克，0.235毫摩尔)、HOAT(0.032克，0.235毫摩尔)和DIEA(0.165毫升，0.978毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后真空浓缩以得到粗残余物。将粗残余物通过HPLC纯化，以白色固体得到标题化合物17-8b。C33H44ClF2N3O2的ESI-MS计算值587；实测值588(M+H)。
进行与上述实施例17类似的过程，制备了以下化合物
实施例21
步骤A(17-5a)和(17-5b)的制备将氧化铂(182毫克，5摩尔％)加入到化合物17-4(5.6克，16.0毫摩尔)在乙醇(200毫升)的溶液中。在氢气气氛下搅拌18小时后，将反应再次装载氧化铂(182毫克，5摩尔％)并搅拌24小时。反应混合物通过Celite垫过滤并真空浓缩以得到粗残余物。粗残余物通过快速色谱(硅胶，梯度洗脱；2％-40％丙酮/二氯甲烷)纯化，以非对映体的混合物得到17-5。非对映体通过HPLC(用庚烷中5％异丙醇以9毫升/分钟的流速洗脱的ChiralCel OJ20×250毫米，1毫升，每次注射100毫克/毫升溶液)分离，以白色固体得到标题化合物17-5a和17-5b(m/z(ES)354(MH+))。
步骤B(21-1a)和(21-1b)的制备进行类似于17-7a所述的方法，由17-5a制备了化合物21-1a(m/z(ES)519(MH+))。
进行类似于17-7b所述的方法，由17-5b制备了化合物21-1b(m/z(ES)519(MH+))。
步骤C(21-2a)和(21-2b)的制备在室温下，在30分钟内向二苯基膦-聚苯乙烯(2.2毫摩尔/克，525毫克，1.16毫摩尔)在四唑(3.43毫升，乙腈中0.45M溶液，1.54毫摩尔)的溶液和21-1a(80毫克，0.154毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)的溶液的悬浮液中滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.21毫升，1.08毫摩尔)。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物过滤并真空浓缩以得到粗残余物。粗残余物通过快速色谱(硅胶，梯度洗脱；0％-20％甲醇/二氯甲烷)纯化，以白色固体得到21-2a。将固体溶于最小量的二氯甲烷中并用盐酸(乙醚中1M溶液)酸化并真空浓缩，以白色固体得到21-2a的盐酸盐(m/z(ES)571(MH+))。
进行类似于21-2a所述的方法，由21-1b制备了化合物21-2b(m/z(ES)519(MH+))。
进行与上述实施例21类似的过程，制备了以下化合物
生物测定A.结合测定用膜结合试验鉴定与在小鼠L-或中华仓鼠卵巢(CHO)细胞表达的克隆人MCRs结合的125I-NDP-α-MSH([Nles，D-phe7]-α-促黑素细胞刺激激素)的竞争性抑制剂。
使表达黑皮质素受体的细胞系在含以下组合物中的选择性培养基的T-180瓶中生长含有4.5克L-葡萄糖、25mM Hepes、不含丙酮酸钠、(Gibco/BRI)；100毫升10％加热失活的胎牛血清(Sigma)；10毫升10,000单位/毫升青霉素&10,000微克/毫升链霉素(Gibco/BRI)；10毫升200mM L-谷氨酰胺(Gibco/BRI)；1毫克/毫升遗传霉素(G418)(Gibco/BRI)的1升Dulbecco′改进的Eagle培养基(DMEM)。使细胞在37℃下、CO2中生长，控制湿度直到得到需要的细胞密度和细胞数目。
弃去培养基，按10毫升/单层加入无酶分解的培养基(SpecialtyMedia Inc.)。在37℃下培养细胞10分钟或直至当用手拍打烧瓶时细胞脱落。
将采集的细胞放入200mL离心管中，在4℃下，以1000rpm离心10分钟。弃去上清液，使细胞重悬浮于含有以下组分的5毫升/单层膜缓冲制备液10mM Tris pH7.2-7.4；4微克/毫升亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40微克/毫升杆菌肽(Sigma)；5微克/毫升抑酶肽(Sigma)；和10mM Pefabloc(BoehringerMannheim)。用电机驱动的杜恩斯匀浆机(Talboy设置40)将细胞搅匀，用10冲程、在4℃下以6,000rpm离心该匀浆15分钟。
将粒状沉淀再悬浮于0.2毫升/单层膜缓冲液制剂中，将试祥等份放入管中(500-1000微升/管)，然后用液氮迅速冷冻，然后在-80℃下保存。
将测试化合物或未标记的NDP-α-MSH加入100微升膜结合缓冲液直到最终浓度1μM。该膜结合缓冲液含有50mM Tris pH7.2；2mMCaCl2；1mM MgCl2；5mM KCl；0.2％BSA；4微克/毫升亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40微克/毫升杆菌肽(Sigma)；5微克/毫升抑酶肽(Sigma)；和10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。加入含10-40微克膜蛋白的100微升膜结合缓冲液，随后加入100μM125INDP-α-MSH直至最终浓度100pM。轻微搅拌得到的混合物，在室温下培养90-120分钟，同时振摇。
用使用0.1％聚乙烯亚胺制备的Packard Unifilter96孔GF/C滤器(Sigma)的Packard微量培养板196过滤器过滤混合物。在室温下，用含有以下组分的滤器洗涤液洗涤(总共10毫升/孔，5次)滤器50mMTris-HCl pH7.2和20mM NaC1。干燥滤器，然后密封底部，随后向各孔加入50微升Packard Microscint-20。密封顶部，用PackardTopcount Microplate闪烁计数器进行放射性定量。
测试了本发明代表性化合物并且发现粘合到黑皮质素-4受体上。发现这些化合物通常具有小于10μM的IC50值。
B.功能测定。开发基于功能细胞的测定，以便将黑皮质素受体激动剂与拮抗剂区分。
通过用无Ca和Mg的磷酸缓冲盐水(14190-136，LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)冲洗，使表达人黑皮质素受体的细胞(例如CHO-或L-细胞或其它真核细胞)(例如参见Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol.1997Mar；11(3)274-80)与组织培养瓶分离，在37℃下，用无酶的解离缓冲液(S-014-B，Specialty Media Lavellene，NJ)培养5分钟后分离。离心收集细胞，然后使其再悬浮于Earle′s平衡盐溶液(14015-069，Life Technologies，Gaithersburg，MD)和10mMHEPES pH7.5，5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺和1毫克/毫升牛血清白蛋白中。记录细胞数目，然后稀释至1至5×106/毫升，将磷酸二酯酶抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤加入细胞至0.6mM。
测试化合物用二甲亚砜(DMSO)稀释(10-5至10-10M，将0.1体积的化合物溶液加入0.9体积的细胞悬浮液中；DMSO最终浓度为1％。室温培养45分钟后，在100℃下培养5分钟释放累积的cAMP溶解细胞。
用Amersham(Arlington Heights，1L)cAMP检测测定(RPA556)测量在细胞溶出物的等份试样中的cAMP。将未知化合物导致的cAMP生成量与响应α-MSH生成的cAMP的量比较，α-MSH定义为100％激动剂。EC50定义为与其自身最大刺激水平相比，产生半数最大刺激的化合物浓度。
拮抗剂测定拮抗剂活性定义为化合物阻断响应α-MSH生成cAMP的能力。按上述制备测试化合物溶液和含细胞的受体悬浮液，并混合；混合物培养15分钟，然后将EC50剂量(约10nMα-MSH)加入细胞。45分钟后终止测定，同上定量cAMP。通过比较测试化合物存在时产生的cAMP量和无测试化合物所产生的cAMP量确定抑制百分率。
在功能测定中还测定了本发明代表性化合物，并且发现通常以小于10μM的IC50值激活黑皮质素-4受体。
C.体内食物摄取和体重模式1)大鼠中的食物摄取和体重。黑暗周期(12小时)开始前1小时，给Sprague Dawley大鼠给药测试化合物。通过投料后早晨预称重食物的剩余量的体积，或者使用大鼠食物位于计算机监控的天平上的计算机系统确定食物摄取。化合物给药后，测量累积食物摄取16h。在某些情形，食物摄取长达两周之久。每天测量体重；有时通过DEXAscan分析测量肥胖，测量组织重量和血药浓度。动物可使用多种给药途径给药。给药途径包括静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮下(SC)和脑心室内(ICV)。
与空白对照组相比，本发明有用的化合物强烈减少至少20％的食物摄取和/或在两星期内体重减少至少4％。
2)饮食所致肥胖小鼠的食物摄取。对保持在多脂饮食(30-60％脂肪卡路里)的雄性C57/B16J小鼠给药测试化合物1-30天。在30天内，整夜测量食物摄取和体重。可以确定与肥胖相关的生化参数，包括脑肠肽、胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和血清葡萄糖浓度以及药代动力学参数。动物可使用多种给药途径给药。给药途径包括静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮下(SC)和脑心室内(ICV)。
与空白对照组相比，本发明有用的化合物降低体重至少4％。
D.雄性性功能障碍小鼠电刺激海绵体神经(ESCN)测试将雄性C57BL6小鼠麻醉，露出颈动脉并将导管插入以测量动脉血压(MAP)。充满肝素化盐水并连接到PEIO管上的30G针插入颈动脉并粘在适当位置。该管被连接到压力传感器和放大器，以在连接到电脑的Gould八通道示波器上直接测量MAP，使用Po-ne-mah软件每隔一分钟收集数据。另一连接到30G针的PEIO管线插入在给药化合物或赋形剂的颈静脉中。通过中线切割露出海绵状神经和阴茎体。烧灼周围肌肉并除去以显示海绵状神经，其从同侧骨盆神经节上升并位于前列腺背侧。另一充满肝素化盐水并连接到PEIO管上的30G针插入靠近下肢的海绵体底部并连接到Gould体系。略微增加约5-10mmHg的腔间压力(ICP)，并且一度观察到该插管插入到海绵体中。
肝素化盐水(200单位/毫升)流过导管以保证插管合适的位置，导致肿胀。然后使用曲线5#Dumont钳子分离海绵状神经，并放置在改性固定位置双极银电极(哈佛大学仪器)。该电极被放置在塑料制品中，以允许刺激神经而不会刺激周围的组织。推进电极并通过显微操作器固定，连接到方波刺激以传递刺激参数介于0.5-0.6V、2-16Hz、1ms的电气脉冲30秒钟。在刺激之间，电刺激以5分钟间隔施加到各个动物。在每一时间点记录的响应表示两种刺激的平均值。在整个实验期间，以1秒钟的时间间隔连续记录ICP、MAP和ICP/MAP响应。
与存在、不存在本发明化合物或赋形剂的神经刺激相比，分析并回应ICP、MAP和ICP/MAP比的测量和响应。对于每个监控的参数，响应由多个电刺激的平均数得到，并且该平均值用于比较。10秒基线+30秒刺激+150秒后刺激的响应部分用于评价海绵状神经响应电刺激的ICP变化。为了评价化合物给药对ICP的直接影响，在化合物给药后将300秒前化合物相应部分与可比较部分进行比较。
与空白对照剂相比，在至少15分钟的时间周期内本发明有用的化合物增加海绵体内压力至少25％。
E.雌性性功能障碍摸型与雌性性接受有关的啮齿类动物测定包括脊柱前凸行为模型和直接观察交配活动。还有用于测量雄性和雌性大鼠性高潮的横切麻醉脊柱大鼠的尿道生殖器反射模型。这些和其它已确立的雌性性功能障碍动物模型公开在McKenna KE等人，A Model For The Study of SexualFunction In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30)R1276-R1285，1991；McKenna KE等人，Modulation Bv Peripheral Serotonin of TheThreshold For Sexual Reflexes In Female Rats.Pharrn.Bioch.Behav.，40151-156，1991；以及Takahashi LK等人，Dual Estradiol Action InThe Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior InFemale Golden Hamsters，Brain Res.，359194-207，1985中。
药物组合物实施例作为本发明组合物的口服组合物具体实施方案，将5毫克实施例3与足量乳糖细粉一起配制，提供填充O号硬胶囊的580至1000毫克总量。
作为本发明化合物的口服组合物的另一具体实施方案，将2.5毫克实施例4与足量乳糖细粉一起配制，提供填充O号硬胶囊的580至1000毫克总量。
虽然参照其某些优选的实施方案描述和说明本发明，本领域技术人员会认识到可以在其中进行各种改变、修饰和替换，只要不偏离本发明的精神和范围。例如由于接受治疗的哺乳动物对再吸收所致严重骨病反应的改变、或用于上述本发明化合物其它适应症的缘故，可使用上文中列出的非优选的有效剂量。同样地，所观察到的特定药理学应答可根据并取决于所选的具体活性化合物和是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药方式等而改变，且结果中的这些预期变化和差异被认为与本发明的目的和实践相一致。因此本发明仅限于随后的权利要求的范围，而且要在合理范围内广义解释这样的权利要求。
权利要求
1.结构式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2选自(1)卤素，(2)CF3，(3)CH3，和(4)OCH3；R3和R4独立地选自(1)-C1-4烷基，(2)-CF3，(3)卤素，(4)-OC1-4烷基，(5)-OCF3，(6)-OCHF2，(7)-S(O)pC1-4烷基，和(8)-CN，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者R3和R4基团与其所连接的碳原子一起形成任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的杂原子的4-6元环；R5选自(1)-C1-8烷基，(2)-(CH2)n-杂芳基，(3)-(CH2)n-杂环烷基，(4)卤素，(5)-OR6，(6)-(CH2)nC(O)R6，(7)-(CH2)nOC(O)R6，(8)-(CH2)nC(O)OR6，(9)-(CH2)nC≡N，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(12)-(CH2)nNR6C(O)R6，(13)-(CH2)nNR6C(O)OR6，(14)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(15)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(16)-(CH2)nNR6-杂芳基，(17)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(19)-(CH2)nNR6S(O)pR6，(20)-(CH2)nS(O)pN(R6)2，(21)-(CH2)nS(O)pR6，(22)-O(CH2)nC(O)N(R6)2，(23)-(CH2)nCF3，和(24)-O(CH2)nCF3，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有烷基、杂环烷基和亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成3-6元环；每个R6独立地选自(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)苯基，(4)杂芳基，(5)-(CH2)n杂环烷基，和(6)C3-6环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基未取代，或者被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者两个R6取代基与其所连接的碳原子一起形成4-8元单或双环系，所述环系任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的其它杂原子；r为1或2；s为0、1或2；n为0、1、2、3或4；并且p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氟，并且R2选自氟和氯。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自(1)甲基；(2)氟，和(3)氯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自(1)-(CH2)n-杂芳基，和(2)-(CH2)nNR6C(O)R6，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成3-6元环。
5.如下所示反式相对立体化学构型的结构式IIa或IIb的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1和R2选自(1)氯，(2)氟，(3)溴，(4)CF3，(5)CH3，和(6)OCH3，并且R3、R4、R5、R6、r、n和p如权利要求1所定义。
6.权利要求5的化合物，所述化合物选自 或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的化合物，其为 或其药学上可接受的盐。
8.权利要求6的化合物，其为 或其药学上可接受的盐。
9.权利要求6的化合物，其为 或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，包括权利要求1化合物以及药学上可接受的载体。
11.权利要求6的化合物，其中药学上可接受的盐为盐酸盐。
12.权利要求1的化合物用于制备可用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防肥胖的药物中的应用。
13.权利要求1的化合物用于制备可用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防代谢综合症的药物中的应用。
14.权利要求1的化合物用于制备可用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防雄性或雌性性功能障碍的药物中的应用。
15.权利要求1的化合物用于制备可用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防雄性勃起功能障碍的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及N－酰基化哌啶衍生物，其为人类黑皮质素受体激动剂，尤其是人类黑皮质素－4受体(MC－4R)的选择性激动剂。因此其可用于治疗、控制或预防对MC－4R活化敏感的疾病，例如肥胖、糖尿病、性功能障碍包括勃起功能障碍和雌性性功能障碍。
文档编号A61K31/501GK1984662SQ200580024053
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月16日
发明者K·J·巴拉卡特, L·郭, J·刘, R·P·纳贡德, I·K·塞布哈特, Z·叶 申请人:默克公司
技术领域：
本发明涉及酰基化哌啶衍生物、其合成方法以及其作为黑皮质素(melanocortin)受体(MC-R)调节剂的用途。更具体而言，本发明化合物是黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂，因此可用于治疗对MC-4R活化敏感的疾病，例如肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍。
肥胖是西方社会主要的健康问题。据估计，在美国约有9千7百万成年人超重或肥胖。与肥胖相关的医学问题可能是严重和危及生命的，它包括高血压；II型糖尿病；高血胰岛素浓度；胰岛素耐受；血脂异常；高脂血症；子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；呼吸并发症例如阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆结石；动脉硬化；心脏病；异常心律；以及心律失常(Kopelman，P.G.，Nature404，635-643(2000))。肥胖还与早产死亡有关、与中风、心肌梗死、充血性心衰、冠心病以及猝死的死亡率和发病率显著有关。肥胖还加剧许多健康问题，二者互不相关但都与其它疾病相关。
已知前阿黑皮素原(Pro-opiomelanocortin)(POMC)衍生的肽影响食物摄取。迄今为止已经鉴定出了五种不同的MC-R′，并且这些表达在不同的组织中。MC-1R主要表达在黑素细胞中，并且已经发现可通过控制酪氨酸酶而控制褪黑素向真黑素的转化来影响毛色。MC-2R表达在肾上腺中并且代表促肾上腺皮质素(ACTH)受体。MC-3R表达在脑、内脏和胎盘中并可涉及食物摄取和生热的控制。MC-4R只在脑中表达，已证实将其灭活可导致肥胖(A.Kask，et al.，″Selective antagonistfor the melanocortin-4 receptor(HS014)increases food intake in free-feeding rats，″Biochem.Biophys.Res.Commun.，24590-93(1998))。MC-5R在包括白脂肪、胎盘和外分泌腺体的许多组织中表达。并表达在脑中。MC-5R剔除的小鼠显示减少的皮质腺脂质生成(Chen等，Cell，91789-798(1997))。尽管证据表明MC-4R在介导饮食行为中起重要作用，可靶向用于控制肥胖的特定单一MC-R还没有被鉴定出来(S.Q.Giraudo等，″Feeding effects of hypothalamic injection ofmelanocortin-4 receptor ligands，″Brain Research.80302-306(1998))。
当前用于治疗肥胖症的减肥药物效果有限。对减肥药物奥利司他(Davidson，M.H.等(1999)JAMA 281235-42)、右芬氟拉明(GuyGrand，B.等(1989)Lancet21142-5)、西布曲明(Bray，G.A.等(1999)Obes.Res.&189-98)和芬特明(Douglas，A等(1983)Iht.J.Obes.7591-5)的研究表明与安慰剂相比药物减轻体重仅限于约5％-10％体重。这些减肥药的副作用进一步限制其应用。因为怀疑导致心脏瓣膜病，右芬氟拉明已从市场上撤出；奥利司他受到胃肠道副作用的限制；托吡酯的使用受到中枢神经系统影响的限制；而西布曲明的使用受到其导致死亡报告的心血管副作用的限制，该药在意大利已从市场上撤出。
存在效能加强而不必要的副作用更少的减肥治疗的需要。本发明通过提供用于治疗和预防肥胖以及与肥胖有关的病症包括糖尿病的黑皮质素受体(MC-R)激动剂，特别是黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂有针对性地解决了这个问题。
还有报道称黑皮质素受体与雄性和雌性性功能障碍有关。全世界约一亿四千万男性患有阳痿或勃起功能障碍。勃起功能障碍或“阳痿”是指没有能力达到足以成功进行性交的阴茎勃起的医学病症。器质性或心理性的原因可导致勃起功能障碍，这种病例中的约20％属于纯心理原因。勃起功能障碍从40岁的40％增加至75岁的67％，75％以上发生在50岁以上的男性中。
已证实合成的黑皮质素受体激动剂(促黑素激素肽)可引起患有心理性勃起功能障碍男性的勃起[参见H.Wessells等，″SyntheticMelanotropic Peptide Initiates Erections in Men With PsychogenicErectile DysfunctionDouble-Blind，Placebo Controlled CrossoverStudy，″J.Urol..160389-393(1998)；Fifteenth American PeptideSymposium.June14-19，1997(Nashville TN)]。脑中黑皮质素受体的活化似乎导致对性觉醒的正常刺激。在以上研究中，当给患有心理性勃起功能障碍的男性肌肉内或皮下注射时，中枢性作用刺激α-黑素细胞刺激激素类似物促黑素-II(MT-II)表现出75％的应答率。MT-II(也称为PT-14；Erectide)为合成环状庚肽Ac-Nle-c[Asp-His-Dphe-Arg-Trp-Lys]-NH2，其为非选择性MC-1R、3R、4R和5R激动剂(Dorr等人，Life Sciences，Vol.58，1777-1784，1996)。用于治疗勃起功能障碍的药物外周或中枢作用，并且根据其在刺激前是“引发”性反应或“促进”性反应来分类(其论述参见“A Therapeutic Taxonomy ofTreatments for Erectile DysfunctionAn Evolutionary Imperative，”Int.J.Impotence Res.，9115-121(1997)])。MT-II被认为是性反应的“引发剂”。使用该药物引发勃起的时间相对较短(10-20分钟)，作用时间约2.5小时。使用MT-II发现的副作用包括恶心、潮红、缺乏食欲、紧张(stretching)和打呵欠，可能是激活MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R的结果。MC-II必须经肠胃外给药例如通过皮下、静脉内或肌肉内途径给药，因为当它通过口服途径给药时，它不被吸收而进入全身循环。
MT-II勃起的性质显然不限于患有心理性勃起功能障碍的病例，在具有多种器质性风险因素男性中，在皮下注射该化合物后产生阴茎勃起；此外，MT-II给药后的性欲水平明显比给予安慰剂高[见H.Wessells，″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analogon Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic ErectileDysfunction，″Urology，56641-646(2000)]。
治疗心理性勃起功能障碍的促黑素激素肽的组合物和方法在授权予Competitive Technologies的美国专利5,576,290中公开。使用促黑素激素肽刺激女性性响应的方法已在美国专利6,051,555中公开。
作为黑皮质素受体激动剂，尤其是作为MC-4R受体选择性激动剂的螺哌啶、哌啶和哌嗪衍生物已在下列专利文献中公开美国专利US6,294,534、US6,350,760、US6,376,509、US6,410,548、US6,458,790、US6,472,398；美国专利申请公开US2002/0004512、US2002/0019523、US2002/0137664、US2003/0092732、US2003/0236262、US2003/0225060；和国际专利公开WO99/64002、WO00/74679、WO01/058891、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/015909、WO02/067869、WO02/068387、WO02/068388、WO02/079146、WO03/007949、WO03/009847、WO03/057671、WO03/068738、WO03/092690和WO04/024720，因此可用于治疗疾病和病症例如肥胖、糖尿病以及性功能障碍包括勃起功能障碍和女性性功能障碍。
其它治疗勃起功能障碍的其它药理方法描述在[例如参见“LatestFindings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction，”DrugNews & Perspectives，9572-575(1996)；“Oral Pharmacotherapy inErectile Dysfunction，”Current Opinion in Urology，7349-353(1997)]中。
由于上述公开的各种药物未解决的缺陷，所以在医学领域仍然需要改进的方法和治疗患有心理性和/或器质性性功能障碍个体的组合物。此类方法与现有药物相比应该具有更广泛的适用性，增加的便利性、顺应性、起效快、合理长的作用时间以及几乎没有禁忌症的最小副作用。本发明通过提供黑皮质素受体(MC-R)激动剂，特别是黑皮质素-4受体(MC-4R)选择性激动剂来解决这些问题，所述激动剂可用于治疗和预防性功能障碍包括男性勃起功能障碍和女性性功能障碍。
因此本发明的一个目的是提供酰基化哌啶衍生物，它是黑皮质素受体激动剂，因而可用于治疗肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍。
本发明的另一个目的是提供作为黑皮质素-4(MC-4R)受体选择性激动剂的酰基化哌啶衍生物。
本发明的另一个目的是提供含有本发明的黑皮质素受体激动剂和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的另一个目的是在有此需要的哺乳动物中通过给予本发明化合物和药用组合物提供治疗或预防对激活黑皮质素-4受体有反应的障碍、疾病或病症的方法。
本发明的另一个目的是通过给予有此需要的哺乳动物本发明的化合物和药用组合物提供治疗或预防肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍的方法。
本发明的另一个目的是通过给予有此需要的哺乳动物本发明的化合物和药用组合物提供治疗勃起功能障碍的方法。
这些和其它目的在以下详细的说明中将是显而易见的。
发明概述本发明涉及新的结构式I的4-苯基取代的哌啶类
这些哌啶衍生物有效用作黑皮质素受体激动剂，尤其有效作为选择性黑皮质素-4受体(MC-4R)激动剂。因此，它们可用于治疗和/或预防对激活MC-4R有反应的病症例如肥胖、糖尿病以及雄性和雌性性功能障碍，尤其是雄性勃起功能障碍。
本发明还涉及含本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明还涉及在有此需要的哺乳动物中通过给予本发明化合物和药用组合物治疗和预防对激活黑皮质素-4受体有反应的障碍、疾病或病症的方法。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗和预防肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍的方法。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物与治疗有效量的其它已知用于治疗该病症的药物联合治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物与治疗有效量的其它已知用于预防或治疗该病症的药物联合治疗或预防肥胖的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物与治疗有效量的其它已知用于预防或治疗该病症的药物联合治疗或预防糖尿病的方法。
发明详述本发明涉及用作黑皮质素受体激动剂，特别是用作选择性MC-4R激动剂的4-取代N-酰基化哌啶衍生物。本发明化合物由结构式I表示
或其药学可接受的盐；其中R1和R2选自(1)卤素，(2)CF3，(3)CH3，和(4)OCH3；R3和R4独立地选自(1)-C1-4烷基，(2)-CF3，(3)卤素，(4)-OC1-4烷基，(5)-OCF3，(6)-OCHF2，(7)-S(O)pC1-4烷基，和(8)-CN，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者R3和R4取代基与其所连接的碳原子一起形成任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的杂原子的4-6元环；R5选自(1)-C1-8烷基，(2)-(CH2)n-杂芳基，(3)-(CH2)n-杂环烷基，(4)卤素，
(5)-OR6，(6)-(CH2)nC(O)R6，(7)-(CH2)nOC(O)R6，(8)-(CH2)nC(O)OR6，(9)-(CH2)nC≡N，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(12)-(CH2)nNR6C(O)R6，(13)-(CH2)nNR6C(O)OR6，(14)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(15)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(16)-(CH2)nNR6-杂芳基，(17)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(19)-(CH2)nNR6S(O)pR6，(20)-(CH2)nS(O)pN(R6)2，(21)-(CH2)nS(O)pR6，(22)-O(CH2)nC(O)N(R6)2，(23)-(CH2)nCF3，和(24)-O(CH2)nCF3，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有烷基、杂环烷基和亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与其所连接的碳原子一起形成3-6元环；每个R6独立地选自(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)苯基，(4)杂芳基，(5)-(CH2)n杂环烷基，和(6)C3-6环烷基，
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基未取代，或者被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者两个R6取代基与其所连接的碳原子一起形成4-8元单或双环系，所述环系任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的其它杂原子；r为1或2；s为0、1或2；n为0、1、2、3或4；并且p为0、1或2。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供结构式IIa或IIb化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物显示二氟苯基和哌啶羰基取代基反式方向的相对立体化学构型， 其中R1和R2选自(1)氯，(2)氟，(3)溴，(4)CF3，(5)CH3，和(6)OCH3；R3和R4独立地选自(1)-C1-4烷基，(2)-CF3，(3)卤素，(4)-OC1-4烷基，
(5)-OCF3，(6)-OCHF2，(7)-S(O)pC1-4烷基，和(8)-CN，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者其中R3和R4取代基与其所连接的碳原子一起形成任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的杂原子的4-6元环；R5选自(1)-C1-8烷基，(2)-(CH2)n-杂芳基，(3)-(CH2)n-杂环烷基，(4)卤素，(5)-OR6，(6)-(CH2)nC(O)R6，(7)-(CH2)nOC(O)R6，(8)-(CH2)nC(O)OR6，(9)-(CH2)nC≡N，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(12)-(CH2)nNR6C(O)R6，(13)-(CH2)nNR6C(O)OR6，(14)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(15)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(16)-(CH2)nNR6-杂芳基，(17)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(19)-(CH2)nNR6S(O)pR6，(20)-(CH2)nS(O)pN(R6)2，(21)-(CH2)nS(O)pR6，(22)-O(CH2)nC(O)N(R6)2，(23)-(CH2)nCF3，和
(24)-O(CH2)nCF3，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有烷基、杂环烷基和亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与其所连接的碳原子一起形成3-6元环；每个R6独立地选自(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)苯基，(4)杂芳基，(5)-(CH2)n杂环烷基，和(6)C3-6环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基未取代，或者被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者两个R6取代基与其所连接的碳原子一起形成4-8元单或双环系，所述环系任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的其它杂原子；r为1或2；n为0、1、2、3或4；并且p为0、1或2。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供了结构式IIIa或IIIb的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R2选自氯和氟，并且R3、R4和R5定义如上。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供了结构式IVa或IVb的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2选自氯和氟，并且R3、R4和R5定义如上。
在本发明实施方案的一类中，R1选自甲基、氯和氟。在这个类的一个亚类中，R1为氟。
在本发明实施方案的另一类中，R2选自氯和氟。在这个类的一个亚类中，R2为氟。在这个类的另一亚类中，R2为氯。
在本发明实施方案的另一类中，R3和R4独立地选自-C1-4烷基、-CF3、卤素、-OC1-4烷基、-OCF3、-OCHF2、-S(O)pC1-4烷基和-CN，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者其中R3和R4取代基与其所连接的碳原子一起形成任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的杂原子的4-6元环。在这个类的一个亚类中，R3和R4独立地选自-C1-4烷基和卤素，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者其中R3和R4取代基与其所连接的碳原子一起形成4-6元环。在这个类的另一亚类中，R3和R4独立地选自甲基、氯和氟。在这个类的另一亚类中，R3和R4中的至少一个为甲基。在这个类的另一亚类中，R3为氯并且R4为甲基。在这个类的另一亚类中，R3为甲基并且R4为氯。在这个类的另一亚类中，R3为氟并且R4为甲基。在这个类的另一亚类中，R3为甲基并且R4为氟。在这个类的又一亚类中，R3和R4都为甲基，并且R3和R4取代基与其所连接的碳原子形成4-6元环。
在本发明实施方案的另一类中，R5选自-C1-8烷基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n杂环烷基、卤素、-OR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nC≡N、-(CH2)nN(R6)2、-(CH2)nC(O)N(R6)2、-(CH2)nNR6C(O)R6，-(CH2)nNR6C(O)OR6、-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基、-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2、-(CH2)nNR6-杂芳基、-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2、-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6、-(CH2)nNR6S(O)pR6、-(CH2)nS(O)pN(R6)2、-(CH2)nS(O)pR6、-O(CH2)nC(O)N(R6)2、-CF3、-CH2CF3、-OCF3和-OCH2CF3，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有烷基、杂环烷基和亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代。在这个类的一个亚类中，R5选自-(CH2)n-杂芳基和-(CH2)nNR6C(O)R6，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与其所连接的碳原子一起形成3-6元环。在这个实施方案的一类中，R5选自-(CH2)1-杂芳基和-(CH2)1NR6C(O)R6，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自甲基和乙基的1-3个取代基取代，并且R5中所有亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自甲基和乙基的1-2个取代基取代。在R5的这些类的一个亚类中，R5中所有亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自甲基和乙基的1-2个取代基取代。在R5这些类的另一亚类中，杂芳基选自三唑和四唑。
在本发明实施方案的另一类中，r为1。在这个类的一个亚类中，r为1并且s为1。
在本发明实施方案的另一类中，r为2。在这个类的一个亚类中，r为2并且s为1。
用作黑皮质素-4受体激动剂的示例性但非限制性的本发明化合物或其药学上可接受的盐的实例如下
用作黑皮质素-4受体激动剂的示例性但非限制性的本发明化合物或其药学上可接受的盐的其它实例如下
结构式I化合物有效用作黑皮质素受体配体并且特别有效用作MC-4R的选择性激动剂。因此它们可用于治疗和/或预防对激活MC-4R有反应的病症例如肥胖、糖尿病以及雄性和/或雌性性功能障碍，特别是勃起功能障碍，而更具体地说是雄性勃起功能障碍。
本发明的一个方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防对激活黑皮质素-4受体有反应的障碍、疾病或病症的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明的一个方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防肥胖的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。本发明的一个方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明又一方面提供在需要这种治疗或预防的哺乳动物中治疗或预防肥胖的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物和已知用于治疗这种病症的治疗有效量的其它药物。本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防糖尿病或肥胖的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的结构式I化合物和胰岛素增敏剂、拟胰岛素药物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血清素激活剂(serotonergic agent)、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、蛙皮素受体亚型3激动剂以及脑肠肽(ghrelin)受体拮抗剂或二肽基肽酶IV抑制剂。本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防与肥胖相关的疾病的方法，与肥胖相关的疾病选自饮食过度、暴饮暴食和食欲过盛、高血压、糖尿病、高血胰岛素浓度、胰岛素耐受、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普·威综合症(Prader-Willi Syndrome)、垂体综合症(Frohlich’s syndrome)、GH-缺乏个体、正常矮个变异、特纳氏综合症、代谢综合症、胰岛素耐受综合征、性和生殖功能障碍、不育症、性腺功能减退、女性多毛症、与肥胖相关的胃食管反流、匹克威克综合症、心血管病、炎症、全身性脉管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊病、痛风以及肾癌、心脏肥大和左心室肥大，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明另一方面提供包括结构式I化合物并另外包括选自下组的第二活性组分的药物组合物胰岛素增敏剂、拟胰岛素药物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血清素激活剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、蛙皮素受体亚型3激动剂以及脑肠肽受体拮抗剂和二肽基肽酶IV抑制剂。
本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防雄性或雌性性功能障碍的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防勃起功能障碍的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗或预防雄性或雌性性功能障碍包括勃起功能障碍的方法，所述方法包括对需要这种治疗或预防的哺乳动物给药治疗或预防有效量的结构式I化合物和已知用于治疗这种病症的治疗有效量的其它药物。本发明另一方面提供在有此需要的哺乳动物中治疗勃起功能障碍的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的结构式I化合物和V型环GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂或多巴胺能药物。本发明又一方面提供结构式I化合物的组合物，所述组合物中另外包括选自下组的第二活性组分V型环GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂和多巴胺能药物。
本发明又一方面提供包括结构式I化合物的组合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制黑皮质素-4受体介导的疾病的药物中的应用。本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制肥胖的药物中的应用。本发明另一方面涉及结构式I化合物在制造用于治疗或预防以下与肥胖相关的疾病的药物中的应用方法，所述与肥胖相关的疾病选自饮食过度、暴饮暴食和食欲过盛、高血压、糖尿病、高血胰岛素浓度、胰岛素耐受、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普·威综合症、垂体综合症、GH-缺乏个体、正常矮个变异、特纳氏综合症、代谢综合症、胰岛素耐受综合征、性和生殖功能障碍、不育症、性腺功能减退、女性多毛症、与肥胖相关的胃食管反流、匹克威克综合症、心血管病、炎症、全身性脉管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊病、痛风以及肾癌、心脏肥大和左心室肥大。本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制糖尿病的药物中的应用。本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制雄性性功能障碍和雌性性功能障碍的药物中的应用。本发明又一方面涉及结构式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制雄性勃起功能障碍的药物中的应用。
可提供药剂盒形式的黑皮质素受体激动剂化合物。这种药剂盒通常包括用于给药的剂型形式的活性化合物。剂型中含有足量的活性化合物，以便在规定时间间隔内，例如在一日或多日的疗程中每日给予个体1至6次时可获得有益的效果。优选药剂盒内装有说明书，它指明了减肥剂型(例如治疗肥胖或超重)或性功能障碍剂型的使用和在特定时段使用的剂型量。
在本申请全文中，以下术语具有指定的含义
术语“烷基”以及其它具有前缀“烷”的基团例如烷氧基、烷酰基表示可以是直链或支链或其组合结构的指定长度的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基等。
术语“链烯基”表示含有至少一个碳-碳双键并可以是直链或支链或其组合结构的碳链。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
术语“炔基”表示合有至少一个碳-碳三键并可以是直链或支链或其组合结构的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“C1-4烷基亚氨酰基”表示C1-3C(＝NH)-。
术语“芳基”包括只含有碳原子的单环或双环芳环。芳基的实例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”包括含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环芳环。其实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自吡啶基、呋喃基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、氧杂噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并唑基。
双环杂芳环包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并异唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并唑、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、苯并异二唑、三唑并嘧啶以及5，6，7，8-四氢喹啉。
术语“环烷基”包括只含碳原子的单环或双环非芳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“杂环烷基”意欲包括含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元单环和双环非芳族杂环。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、吡咯烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌嗪、1-硫杂-4-氮杂-环己烷和1，3-唑烷。
某些以上定义的术语可能在上式中不只一次出现，并且这种现象出现时，每个术语的定义彼此相互独立；因此例如NR4R4可代表NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等。
术语“个体”表示哺乳动物。术语“哺乳动物”的一个实施方案是“人”，所述人是男性或女性。同样，术语“哺乳动物”包括但不限于伴侣动物，例如猫、狗和马。
术语“有此需要的哺乳动物”是指经过研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师确认需要治疗或预防的哺乳动物。
药用组合物中的术语“组合物”意图包括含活性成分、形成载体的惰性组分的产物，以及从任何两种或更多种所述成分的结合、络合或聚合直接或间接产生的；或从一种或多种所述组分中解离直接或间接产生的；或从一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用中直接或间接产生的任何产物。因此，本发明的药用组合物包括通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合制成的任何组合物。
黑皮质素受体“激动剂”是指能够与黑皮质素受体相互作用的、并引发黑皮质素受体药理反应性质的内源性物质或药物或化合物。黑皮质素受体“拮抗剂”是指对抗通常由其它生物活性剂诱导的通常与黑皮质素受体有关应答的药物或化合物。在下述的功能测定中测量本发明化合物的“激动性”性质。该功能测定可对黑皮质素受体激动剂和黑皮质素受体拮抗剂进行区分。
“结合亲合力”是指化合物/药物与其生物靶标结合的能力，在本发明的具体情况下，则为结构式I化合物与黑皮质素受体结合的能力。在下述的结合测定中测量本发明化合物的结合亲合力，并以IC50表示。
“效能”描述的是激动剂即使是以相同亲和力占据相同数目的受体时，产生的不同应答。效能是使药物产生应答的性质。可将化合物/药物的性质分为两组，那些导致它们与受体结合(结合亲和力)为一组，而那些产生刺激(效能)为另一组。术语“效能”用于形容激动剂引发的最大反应水平。不是所有的受体激动剂都能够引发相同的最大反应水平。最大反应取决于受体偶联的效率，即受体偶联从事件级联中产生，药物与受体结合的事件级联导致所需的生物效应。
在下述功能测定中测量以EC50表示的本发明化合物在某一特定浓度的功能活性以及“激动剂效能”。
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体结构式I化合物含一个或多个不对称中心，因此可产生外消旋体和消旋体混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单一非对映体。本发明意图包括结构式I化合物的所有这些异构形式。例如化合物V 相应于非对映体Va和Vb
通过合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物使用分级结晶，或使用旋光经由手性色谱法，结构式I化合物可被分离成其单一非对映异构体。绝对立体异构化学可通过结晶产物或衍生的结晶中间体的X射线晶体学测得，如果需要，测定时使用具有非对称中心的已知绝对构型的试剂。另外，可使用旋光纯原料或已知绝对构型的试剂通过立体专一性合成得到通式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb化合物的任何立体异构体。
此处所述的某些化合物可能以互变异构体例如酮-烯醇互变异构体存在。结构式I化合物包括单一的互变异构体及其混合物。此处所述的某些化合物含有烯双键，因此除另有说明外，它们意图包括E和Z几何异构体。
盐术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱以及无机或有机酸制备的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰盐、钾、钠、锌盐等。特别优选铵、钙、锂、镁、钾以及钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺(包括天然产生的取代胺、环胺)盐；和碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本发明化合物为碱性时，可由药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该理解，当在本文中使用时，有关式I化合物还打算包括药学上可接受的盐例如盐酸盐。
实用性式I化合物是黑皮质素受体激动剂，因此可用于治疗、控制或预防对激活一种或多种黑皮质素受体包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5的活化有反应的疾病、障碍或病症。这样的疾病、障碍或病症包括但不限于肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、骨关节炎、癌、胆囊病、睡眠呼吸暂停、抑郁症、焦虑症、强迫症、神经官能症、失眠/睡眠障碍、物质滥用、疼痛、雄性和雌性性功能障碍、发热、炎症、免疫失调、类风湿性关节炎、皮肤灼伤、痤疮和其它皮肤疾病；用于神经保护和认知及记忆提高包括治疗阿尔茨海默氏病。相对于MC-1R、MC-2R、MC-3R和MC-5R而言，包括在式I中某些化合物表现出对黑皮质素-4受体(MC-4R)的高选择性亲和力，这使得它们特别适用于预防和治疗肥胖以及雄性和/或雌性性功能障碍，包括勃起功能障碍。
本发明的组合物可用于治疗或预防与过度食物摄取有关的病症例如肥胖和与肥胖有关的病症。本文中的肥胖可能出于各种原因，遗传性或环境因素所致。
本文中的与肥胖有关的病症与肥胖有关、由肥胖引起或因肥胖产生。与肥胖相关的病症的实例包括饮食过度和食欲过盛、高血压、糖尿病、高血胰岛素浓度和胰岛素耐受、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普-威综合症、垂体综合症、GH-缺乏个体、正常矮个变异、特纳氏综合症以及其它出现代谢活动减少或总游离脂肪物质静止能量消耗百分比减少的病理性疾病，例如患有急性淋巴母细胞性白血病的儿童。其它的与肥胖有关的病症的实例是代谢综合症(又名综合症X)、胰岛素耐受综合症、生殖激素反常、性和生殖功能障碍例如生育力降低、不育症、性腺功能减退和女性多毛症、与母体肥胖相关的胎儿缺陷、胃肠道蠕动障碍例如与肥胖相关的胃食管反流、呼吸障碍例如肥胖-通气不足综合征(匹克威克综合征)、气喘、心血管病、炎症例如全身性脉管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊病、痛风、肾癌，以及增加的痛觉缺失危险。本发明的组合物还可用于减少肥胖的继发性后果的风险，例如减少左心室肥大的风险。本发明的组合物还可用于治疗阿尔茨海默氏病。
在Third Report of the National Cholesterol Education ProgramExpert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(ATP-III).E.S.Ford等人，JAMA，第287卷第3期，2002年1月6日，第356-359页中对术语“代谢综合征”又称为X综合征进行了定义。简单地说，如果一个人具有以下三项或三项以上的症状，则这个人可定义为患有代谢综合征腹部肥胖、高甘油三酯血症、低LDL胆固醇、高血压以及空腹高血糖。这些症状的标准的定义见ATP-III。
本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM，又称为I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，又称为II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是胰岛素绝对不足的结果，胰岛素是调控葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰岛素非依赖性糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)通常发生在正常胰岛素水平或甚至高胰岛素水平的情况下，似乎是组织无力对胰岛素作出适当反应的结果。大多数的II型糖尿病个体也是肥胖个体。可用本发明的组合物治疗I型糖尿病和II型糖尿病。该组合物治疗II型糖尿病特别有效。也可用本发明的化合物或联合药物治疗和/或预防妊娠性糖尿病。
治疗糖尿病是指给予本发明化合物或联合药物治疗糖尿病。治疗的一个结果是可降低高葡萄糖水平个体的葡萄糖水平。治疗的另一个结果是可加强对糖尿病的控制。另一个治疗结果是可降低高胰岛素水平个体的胰岛素水平。另一个治疗结果是可减少高血浆甘油三酯个体的血浆甘油三酯。另一个治疗结果是可降低高LDL胆固醇水平个体的LDL胆固醇。另一个治疗结果是可升高低HDL胆固醇水平个体的HDL胆固醇。另一个治疗结果是可减少有此需要的个体的LDL/HDL比率。另一个治疗结果是可增加胰岛素的敏感性。另一个治疗结果是可促进患有葡萄糖不耐受的个体对葡萄糖耐受性。另一个治疗结果是可减少高胰岛素耐受或高水平胰岛素个体的胰岛素耐受。另一个治疗结果是可减少高甘油三酯个体的甘油三酯。还有一个结果是可改善LDL胆固醇、非-HDL胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇或其它脂类分析物的分布。
预防糖尿病是指给予本发明的化合物或联合药物预防有糖尿病风险的哺乳动物发生糖尿病。
“肥胖”是一种病症，在该病症中存在过多的体内脂肪。肥胖可操作的定义根据体重指数(BMI)而定，按体重除以身高的平方米(kg/m2)计算。“肥胖”指的是健康个体具有大于或等于30kg/m2的体重指数(BMI)的病症，或者个体具有BMI大于或等于27kg/m2的至少一种共存病态(co-morbidity)的病症。“肥胖个体”是指体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的其它健康个体，或BMI大于或等于27kg/m2的处于至少一种共存病态的个体。“有肥胖风险的个体”是指BMI为25kg/m2至小于30kg/m2的健康个体，或BMI为25kg/m2至小于27kg/m2处于至少一种共存病态的个体。
与肥胖有关的增加的风险发生在低体重指数(BMI)的亚洲人中。在亚洲国家包括日本，“肥胖”是指一种病症，在该病症下处于至少一种由肥胖引起的或与肥胖有关的共存病态(其需要减肥或通过减肥可以缓解)的个体的BMI大于或等于25kg/m2。在包括日本的亚洲国家，“肥胖个体”是指处于至少一种由肥胖引起的或与肥胖有关的共存病态(其需要减肥或通过减肥可以缓解)的个体的BMI大于或等于25kg/m2。在亚太地区“有肥胖风险的个体”是指BMI大于23kg/m2至小于25kg/m2的个体。
本文中使用的术语“肥胖”意欲包括所有以上的肥胖的定义。
由肥胖引起的或与肥胖相关的共存病态包括但不限于糖尿病、非胰岛素依赖性-II(2)型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素耐受综合征、血脂异常、高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉病、心肌梗死、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综合征、脂肪肝；脑梗死、脑血栓形成、暂时性缺血发作、矫形外科疾病、关节炎畸形、腰痛、月经病以及不育症。具体地说，共存病态包括高血压、高脂血症、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管病、睡眠呼吸暂停、糖尿病以及其它与肥胖相关的病症。
肥胖和与肥胖有关的病症的治疗是指给予本发明化合物或联合药物，以减轻或维持肥胖个体的体重。与刚刚给药个体本发明化合物或联合药物前的个体体重相比，治疗的一个结果是可减轻肥胖个体的体重。治疗的另一个结果是可防止先前因节食、锻练或药物疗法而减重的体重反弹。治疗的另一个结果是可减少肥胖相关疾病的发生和/或严重性。该治疗可适当地导致个体减少食物或热量摄取，包括减少总食物摄取或减少饮食中特定成分例如碳水化合物或脂肪的摄取；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速度的减慢；以及使有此需要的个体减肥。该治疗还可改变代谢速度，例如加快代谢速度，甚至除了抑制代谢速度的减慢外同时还加快代谢速度；和/或使通常减肥所致的代谢阻力最小。
预防肥胖和与肥胖相关的病症是指给予本发明化合物或联合药物，以减轻或维持有肥胖风险的个体的体重。与刚刚给药个体本发明化合物或联合药物前的个体体重相比，预防的一个结果是可减轻具有肥胖风险的个体的体重。预防的另一个结果是可防止先前因节食、锻练或药物疗法而减重的体重反弹。如果在有肥胖风险的个体发生肥胖前实施治疗，预防的另一个结果是可防止肥胖出现。如果在有肥胖风险的个体发生肥胖前实施该治疗，预防的另一个结果是可减少与肥胖有关的病症的发生和/或严重性。此外，如果在已经肥胖的个体中开始治疗，这种治疗可防止肥胖相关疾病例如但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素耐受、高胆固醇血症、高甘油三酯血症及胆石病的发生、进展或恶化。
“雄性性功能障碍”包括阳萎、性欲丧失和勃起功能障碍。
“勃起功能障碍”是涉及雄性哺乳动物无法完成勃起、射精或二者均无法完成的疾病。勃起功能障碍的症状包括不能实现或维持勃起、射精失败、早泄或无法达到性高潮。勃起功能障碍和性功能障碍的增加有许多潜在的原因，包括但不限于(1)年老、(2)潜在的生理功能障碍例如创伤、手术和外周血管病，以及(3)药物治疗的副作用、抑郁症和其它CNS疾病。
雄性性功能障碍的治疗是指给药本发明化合物或联合药物，以治疗有此需要的雄性哺乳动物的阳萎和/或性欲丧失，和/或勃起功能障碍。治疗的一个结果是可减少阳萎。治疗的另一个结果是可增加性欲。还有一个治疗结果是可减少勃起功能障碍的程度或频率。
雄性性功能障碍的治疗是指给药本发明化合物或联合药物，以治疗有此需要的雄性哺乳动物的一种或多种雄性性功能障碍症状。治疗的一个结果是可提高勃起的能力。治疗的另一个结果是可提高维持勃起的能力。治疗的另一个结果是可减少射精失败。治疗的另一个结果是可减少早泄。还有一个治疗结果是提高达到性高潮的能力。
雄性性功能障碍和雄性勃起功能障碍的预防是指给药本发明化合物或联合药物，以预防有此风险的雄性哺乳动物的性功能障碍和雄性勃起功能障碍的症状。
可认为“雌性性功能障碍”是多种因素造成的，包括与干扰阴蒂、阴道、尿道周的阴蒂头以及其它性功能触发点有关的性欲、性觉醒、性感受以及性高潮的功能障碍。尤其是这些触发点的解剖学的和功能性的改变可减少乳腺癌和妇科癌个体的性高潮的潜力。用MC-4受体激动剂治疗雌性性功能障碍可引起改善的血液流动、改善的润滑、改善的感觉、促进达到性高潮、减短性高潮间隔的不应期以及提高性觉醒和性欲。按照更广泛的意义，“雌性性功能障碍”还包括性交疼痛、早产和痛经。
术语“给药”化合物应理解为表示向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。
为实施本发明的治疗方法而给药本发明化合物可通过给药需要这种治疗或预防的个体治疗有效量的所述化合物来进行。根据本发明方法，通过应用众所周知的风险因素确定预防性给药需求。
此处使用的术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师所要探寻的、引起组织、系统、个体、哺乳动物或人的生物或医学反应的活性化合物的量，其包括缓解所治疗的病症的症状。本发明治疗的新方法用于本领域技术人员已知的病症。
此处使用的术语“预防有效量”表示研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师所要探寻的、引起组织、系统、个体、哺乳动物或人的生物或医学反应，以防止患有肥胖或所述病症风险的个体的病症发作的活性化合物的量。
单独化合物的治疗或预防有效量或剂量通过负责该病例的医师在最后的分析中确定，但取决于例如以下的因素治疗的具体疾病、疾病的严重程度以及个体所患有的其它疾病或病症、选择的给药途径、个体同时所需的其它药物和治疗，以及按照医师判断的其它因素。
给药和剂量范围可使用任何合适的给药途径以向哺乳动物尤其是人提供有效量或剂量的本发明化合物。例如，可采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选式I化合物经口服或局部给药。
在单独治疗肥胖，或与糖尿病和/或高血糖症一起治疗肥胖时，当本发明化合物以约0.001毫克至约100毫克/千克动物体重的日剂量给药时，通常可以获得满意的效果，优选以单剂量或一日2至6次分剂量给药或以缓释剂型给药。在70千克成年人的情形，总日剂量通常为约0.07毫克至约3500毫克。可调整该给药方案以提供最佳的治疗响应。在某些病例中，可能必须使用这些限度之外的剂量。
在使用式I化合物治疗糖尿病和/或高血糖症以及其它疾病或病症，例如与肥胖相关的疾病时，当本发明化合物以约0.001毫克至约100毫克/每千克动物体重的日剂量给药时，通常可以获得满意的效果，优选以单剂量或一日2至6次分剂量给药或以缓释剂型给药。在70kg成年人的情形，总日剂量通常为约0.07毫克至约350毫克。可调整该给药方案以提供最佳的治疗反应。在某些病例中，可能必须使用这些限度之外的剂量。
为治疗性功能障碍，本发明化合物以0.001毫克至约100毫克/千克体重的剂量范围给药，优选以单剂量口服或鼻喷雾给药。
在使用口服组合物的情况下，式I化合物的合适的剂量范围是例如约0.01毫克至约1500毫克每天，优选约0.1毫克至约10毫克每天。用于口服给药时，根据症状调整剂量，优选给接受治疗的个体提供含0.01至1,000毫克，优选0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750、1000、1250或1500毫克活性组分的片剂形式的组合物。
在使用静脉内给药的组合物时，式I化合物的合适的剂量范围是约0.001毫克至约100毫克(优选0.01毫克至约50毫克，更优选0.1毫克至10毫克)/千克体重/天。可调整该给药方案以提供最佳治疗反应。在某些病例中，可能必须使用这些限度之外的剂量。
本发明化合物的预防或治疗剂量的大小当然要根据使用的具体化合物、给药模式、治疗的病症和治疗病症的严重程度而定。还要根据具体个体的年龄、体重和反应而定。本领域技术人员可容易地确定这种剂量。
联合疗法式I化合物可与用于治疗/预防/抑制或缓解给药式I化合物有用的疾病或病症的其它药物联合使用。这类其它药物可通过其常用的途径和常用的量与式I化合物同时或先后给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选使用含式I化合物和此类其它药物的药用组合物。当本发明组合物与与一种或多种其它药物同时使用时，优选单位剂型中含有这种其它药物和本发明组合物的药物组合物。然而，联合疗法还包括本发明组合物和一种或多种其它药物以不同重叠时间表给药的疗法。还应当注意的是当与一种或多种其它药物联合使用时，本发明组合物和其它活性组分都可以以低于单独使用的量使用。因此，本发明的药用组合物除包含式I化合物外，还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。
可与式I化合物联合用于治疗或预防肥胖和/或糖尿病的其它活性成分(单独给药，或在相同药用组合物中给药)的实例包括，但不限于(a)胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ激动剂例如格列酮类(例如环格列酮；达格列酮；曲格列酮；吡格列酮；恩格列酮；伊沙列酮(MCC-555)；BRL49653、罗格列酮、CLX-0921；5-BTZD)、GW-0207、LG-100641及LY-300512等)以及在WO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公开的化合物；(ii)双胍类例如二甲双胍(Glucophage)、丁福明和苯乙双胍；(b)胰岛素或拟胰岛素药物，例如biota、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(结晶胰岛素锌混悬液和长效胰岛素)；赖脯人胰岛素(Lys-Pro胰岛素)、GLP-1(73-7)(insulintropin)；以及GLP-1(7-36)-NH2)；(c)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、醋磺己脲；氯磺丙脲；氯磺丙脲(diabinese)；格列苯脲；格列苯脲(glyburide)；格列美脲；格列齐特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲，及甲磺氮卓脲；(d)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、脂解素(adiposine)；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普拉米星-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945及MOR14等)；(e)降胆固醇药，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、依伐他汀、利伐他汀、罗素他汀、ZD-4522及其它他汀类)，(ii)多价螯合剂，例如考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物；colesevelum、Colestid、LoCholest等等，(ii)烟醇、烟酸或其盐，(iii)增殖剂-活化剂受体α激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(iv)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇、植物酯、植物甾醇苷例如替喹胺；以及氮杂环丁烷酮，例如依泽替米贝、efucimibe、KY505、SMP797等等，以及(酰基CoA胆固醇酰基转移酶)抑制剂，例如亚油甲苄胺和阿伐麦布，(v)抗氧剂例如丙丁酚，(vi)维生素E以及(vii)甲状腺素(thyromimetics)；(f)PPARδ激动剂，例如WO97/28149公开的那些，并且例如GW501516和GW590735等；(g)抗肥胖症血清素激活剂，例如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯丁胺和西布曲明；(h)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、GW427353、BTA-243、Trecadrine、ZenecaD7114、SR59119A，以及美国专利申请5,705,515、US5,451,677、国际专利申请WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO01/74782和WO02/32897中公开的那些；(i)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical(R))、TritonWR1339、RHC80267、里卜斯它丁，四氢里卜斯它丁、茶皂素、磷酸二乙基散形酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、伊瑚内醋(ebelactone)A、伊瑚内醋B和RHC80267，以及国际专利申请WO01/77094和美国专利4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438和4,242,453中公开的那些；(j)饮食行为调节剂，例如神经肽Y Y1和Y5拮抗剂，例如WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO01/14376和美国专利6,191,160中公开的那些；神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、Ly-357897、CP-671906、GI-264879A，以及美国专利6,001,836和国际专利申请WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公开的那些；以及神经肽Y5拮抗剂，例如152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22；以及美国专利6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、6,326,375、6,335,345和6,340,683、欧洲专利EP-01010691和EP-01044970，以及国际专利申请WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648和WO02/094789；以及Norman等人在J.Med.Chem.434288-4312(2000)中公开的那些；(k)orexin-1受体拮抗剂，例如SB-334867-A，以及国际专利申请WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公开的那些；(l)PPARα激动剂例如被Glaxo公开在WO97/36579中，并且PPARα激动剂例如苄氯贝特(beclofibrate)、苯扎贝特、环丙贝特、氯苯丁酯、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非罗齐、GW7647、BM170744和LY518674；以及其它Fibric acid衍生物，例如Atromid、Lopid和Tricor等；(m)例如WO97/10813中公开的PPARδ拮抗剂；(n)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林；(o)生长激素促泌剂，例如MK-0677，以及生长激素促泌受体激动剂/拮抗剂，例如NN703、海沙瑞林、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255，以及美国专利号5,536,716和6,358,951、美国专利申请2002/049196和2002/022637，以及国际专利申请WO01/56592和WO02/32888中公开的那些；(p)大麻受体配体，例如大麻CB1受体拮抗剂或反向激动剂，例如利莫那班(Sanofi Synthelabo)，以及SR-147778和SR141716A(SanofiSynthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY65-2520(Bayer)，以及美国专利5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、国际专利申请WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO02/076949、WO03/0060007和WO03/007887，欧洲专利申请号EP-658546、EP-656354、EP-576357公开的那些；(q)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTB-1B)抑制剂；和(r)减肥药，例如(1)黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂，例如WO01/21577和WO01/21169中公开的那些；(2)黑色素-浓集激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)、SNP-7941，以及国际专利申请WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/04433、WO02/076929、WO02/076947、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799和WO03/004027以及日本专利申请JP13226269中公开的那些；(3)黑色素-浓集激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(4)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，以及美国专利申请6,365,633和国际专利申请WO01/27060和WO01/162341中公开的那些；(5)黑皮质素激动剂，例如MelanotanII或WO99/64002和WO00/74679中公开的那些；(6)其它Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)，以及国际专利申请WO01/991752、WO01/74844、WO02/12166、WO02/11715和WO02/12178中公开的那些；(7)5HT-2激动剂；(8)5HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065、IK264和PNU22394，以及美国专利3,914,250和国际专利申请WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的那些；(9)甘丙肽拮抗剂；(10)CCK激动剂；(11)CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂，例如AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131，以及US5,739,106中公开的那些；(12)GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂；(13)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；(14)组胺受体-3(H3)调节剂；(15)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂，例如hioperamide、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)、A331440，以及国际专利申请WO02/15905中公开的那些，以及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55349-55(2000))、含哌啶组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等人，Pharmazie，56927-32(2001)，二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，5583-6(2000))，以及proxifan衍生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem..433335-43(2000))；(16)11β-羟基类甾醇脱氢酶-1抑制剂(11β-HSD-1)，例如BVT3498、BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的那些；(17)PDE(磷酸二脂酶)抑制剂，例如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨利酮、米利酮、西洛酰胺、罗列普拉和西洛司特；(18)磷酸二脂酶(PDE3B)抑制剂；(19)NE(降肾上腺素)转运抑制剂，例如GW320659、despiramine、他舒普仑和诺米芬辛；(20)脑肠肽受体拮抗剂，例如国际专利申请WO01/87335和WO02/08250中公开的那些；(21)瘦素，包括重组细胞人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组细胞甲硫氨酰人瘦素(Amgen)；(22)瘦素衍生物，例如美国专利5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和国际专利申请WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的那些；(23)BRS3(蛙皮素受体亚型3)激动剂；(24)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD149164(Pfizer)；(25)CNTF衍生物，例如阿索开(Regeneron)，以及国际专利申请WO94/09134、WO98/22128和WO99/43813中公开的那些；(26)单胺再摄取抑制剂，例如西布曲明(Meridia(c)/Reductil(R))以及美国专利4,746,680、4,806,570、5,436,272和美国专利公开2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的那些；(27)UCP-I(分离蛋白质-1)2或3活化剂，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸，以及国际专利申请WO99/00123中公开的那些；(28)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)，以及国际专利申请WO02/15845和日本专利申请JP2000256190中公开的那些；(29)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如Cerulenin和C75；(30)DGAT1(甘油二酯酰基转移酶1)抑制剂；(31)DGAT2(甘油二酯酰基转移酶2)抑制剂；(32)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(33)糖皮质激素拮抗剂；(34)酰基-雌激素，例如油酰基-雌甾酮，公开在del Mar-Grasa，M.等人，ObesityResearch，9202-9(2001)中；(35)二肽基肽酶PV(DP-rV)抑制剂，例如异亮氨酸噻唑烷、缬氨酸吡咯烷(pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P32/98P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VJP0177、SDZ274-444；以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物；NVP-DPP728；P32/98；LAF237、TSL225、缬氨酸吡咯烷(pyrrolidide)、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制剂、FE999011、P9310/K364、VTP0177、DPP4、SDZ274-444；以及WO03/004498；WO03/004496；EP1258476；WO02/083128；WO02/062764；WO03/000250；WO03/002530；WO03/002531；WO03/002553；WO03/002593；WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物；(36)脂肪酸转运抑制剂；(37)二羧酸酯转运抑制剂；(38)葡萄糖转运抑制剂；(39)磷酸盐转运抑制剂；(40)Topiramate(topimax)；(41)5HT(5-羟色胺)转运抑制剂，例如帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林和丙咪嗪；(42)鸦片样物质拮抗剂，例如纳美芬(Revex)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮，以及WO00/21509中公开的那些；(43)Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂；(44)phytopharm化合物57(CP644,673)；(45)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如Cerulenin和C75；(46)SCD-1(硬脂酰-CoA脱氢酶-1)抑制剂，等等；(47)氨苯恶唑啉；(48)amphechloral；(49)苯丙胺；(50)苄非他明；(51)氯苯丁胺；(52)氯苄苯丁胺；(53)氯福雷司；(54)氯氨雷司；(55)邻氯苯丁胺；(56)cyclexedrine；(57)右旋苯异丙胺；(58)二乙胺苯丙酮；(59)diphemethoxidine；(60)N-乙基苯丙胺；(61)苯丁吗酯；(62)非尼雷司；(63)芬普雷司；(64)氟多雷司；(65)氟氨雷司；(66)糠基甲基苯异丙胺；(67)左旋苯丙胺；(68)左啡诺；(69)氯苯咪吲哚；(70)美芬雷司；(71)甲胺苯丙酮；(72)甲基苯异丙胺、去甲伪麻黄碱；(73)喷托雷司；(74)苯二甲吗啉；(75)苯甲吗啉；(76)苯丙醇胺；(77)匹西雷司；和(78)唑尼沙胺；(79)PYY，PYY3-36，以及WO03/026591中公开的PYY激动剂；等等；(s)降脂剂，例如(1)CETP抑制剂，例如JTT705、torcetrapib、CP532、632、BAY63-2149、SC591、SC795等等；(2)角鲨烯合成酶抑制剂；(3)FXR受体调节剂，例如GW4064、SR103912等等；(4)LXR受体，例如GW3965、T9013137和XTCO179628等等；(5)脂蛋白合成抑制剂，例如烟酸；(6)肾素血管紧缩素体系抑制剂；(7)PPARδ部分激动剂；(8)胆汁酸重吸收抑制剂，例如BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等等；(9)甘油三酯合成抑制剂；(10)微粒体甘油三酯转运(MTTP)抑制剂，例如inplitapide、LAB687和CP346086等等；(11)转录调节剂；(12)角鲨烯环氧酶抑制剂；(13)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂；(14)血小板凝集抑制剂；(15)5-LO或FLAP抑制剂；以及(16)烟酸受体激动剂。
(t)抗糖尿病药物，例如(1)氯茴苯酸类药物，例如瑞格列奈和那格列奈等等；(2)α-淀粉酶抑制剂，例如淀粉酶抑肽、trestatin和A1-3688等等；(3)insulin secreatagogues，例如利诺格列和A-4166等等；(4)脂肪酸氧化抑制剂，例如氯那唑酸和依托莫司等等；(5)A2拮抗剂，例如咪格列唑；伊格列哚；德格列哚；咪唑克生；earoxan和氟洛克生等等；(6)非-噻唑烷二酮类，例如JT-501和法格列酮(GW-2570/GI-262579)等等；(7)PPARα/γ双重激动剂，例如CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、SB219994和MK-767等等；(8)其它胰岛素增敏剂；(9)VPAC2受体激动剂；和(u)降压剂，例如(1)利尿剂，例如噻嗪类，包括氯噻酮、氯噻嗪、二氯磺胺、氢氟甲噻嗪、吲哒帕胺和双氢氯噻嗪；环状利尿剂，例如丁苯氧酸、利尿酸、速尿和托拉塞米；保钾剂，例如氨氯吡脒和三氨蝶啶；以及醛固酮拮抗剂，例如螺旋内酯固醇、epirenone等等；(2)β-类肾上腺素能药阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他索洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美多洛尔、萘羟心安、奈比洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、心得安、索他洛尔、特他洛尔、替索洛尔、和噻吗洛尔等等；(3)钙离子通道阻断剂，例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、西那地平、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普尼地平以及异搏定等等；(4)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依拉普利、福辛普利、咪唑普利、罗辛普利、莫西普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindropril、quanipril、螺普利、tenocapril、群哚普利和佐芬普利等等；(5)中性肽链内切酶抑制剂，例如奥马曲拉、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等等；(6)内皮肽拮抗剂，例如替唑生坦、A308165和YM62899等等；(7)血管扩张剂，例如肼苯哒嗪、可乐宁、敏乐定和烟醇等等；(8)血管紧张素II受体拮抗体，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K和RNH6270等等；(9)α/β类肾上腺素能药阻断剂，例如尼普洛尔、阿罗洛尔和氨磺洛尔等等；(10)α1阻断剂，例如特拉唑嗪、呱胺甲尿啶、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚哌胺、WHIP164和XEN010等等；(11)α2激动剂，例如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定和guanobenz等等；以及(12)醛固酮抑制剂等等。
可以与式I化合物联合使用的减肥药的例子公开在“Patent focuson new anti-obesity agents”Exp.Opin.Ther.Patents，10819-831(2000)；“Novel anti-obesity drugs”，Exp.Opin.Invest.Drugs，91317-1326(2000)；和“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatment of obesity，Exp.Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)中。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91327-1346(2000)中论述了神经肽Y在肥胖中的应用。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91553-1571(2000)中论述了大麻素受体配体。治疗肥胖的多种药理学方法公开在J-A Fernandez-Lopez，Drugs62915-944(2002)；H.Bays等人，“Anti-obesity drug development”，Exp.Opin.Invest.Drugs，111189-1204(2002)；和D.Spanswick等人，“EmergingAnti-obesity Drugs”，Exp.Opin.Emerging Drugs，8(1)217-237(2003)中。
可与式I化合物联合使用以治疗或预防雄性或雌性性功能障碍、尤其是雄性勃起功能障碍的其它的活性成分(其单独给药或在相同药用组合物中给药)的实例包括但不限于(a)环GMP-特异性磷酸二酯酶(PDE-V)V型抑制剂，包括西地那非和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-肾上腺素能受体拮抗剂，包括芬氟拉明和育亨宾或其药学上可接受的盐；(c)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡或其药学上可接受的盐；和(d)一氧化氮(NO)供体。
本发明还包括给药含有与第二种活性成分组合的MC-4R激动剂的单一药物剂型，以及以各自的单独药用剂型给药每个活性药物。当使用单独药用剂型时，该组合物中的各个成分可基本上同时给药，即同时或错开时间分别给药，即在该组合物的其它成分给药前或给药后顺序给药。因此，本发明将理解为包括所有这样的同时或轮流治疗方案，并且术语“给药”要作相应的解释。只要在个体中基本上同时实现MC-4R激动剂和第二种活性成分联合的有益药效，这些各种给药方法就适用于本发明组合物。当在基本相同时间内保持各种活性成分的目标血浓度水平时，优选达到这种有益的效果。优选MC-4R激动剂和第二种活性成分的联合用药按每天一次的给药计划同时给药；但是变化的给药计划例如MC-4R激动剂每天一次给药，而第二种活性成分每天一次、两次或多次给药也包括在本文中。优选含MC-4R激动剂和第二种活性成分的单一口服剂型。单一剂型为个体提供便利，它是特别为需要多种药物的糖尿病个体或肥胖个体作出的重要的考虑。
上述组合不仅包括本发明组合物与一种其它活性化合物的组合，还包括本发明组合物与两种或多种活性化合物的组合。非限制性的例子包括本发明组合物与一种、两种或多种选自降脂剂和降压剂的活性化合物的组合。本发明组合物与一种、两种或多种选自降脂剂和抗糖尿病药物的活性化合物的组合可用于治疗、控制或预防代谢症。特别是，除了抗糖尿病药物和/或降脂剂之外还包括例如黑皮质素-4受体激动剂的减肥药、降压剂的组合物将可用于协同治疗控制或预防代谢症。
在本发明联合疗法中的化合物可分别给药，因此本发明还涉及将分开的各药用组合物装在一个药剂盒中。根据本发明，该药剂盒包含两个独立的药用组合物第一个单位剂型包含预防或治疗有效量的黑皮质素-4受体激动剂或其药学上可接受的盐或酯和在第一个单位剂型中的药学上可接受的载体或稀释剂，而第二个单位剂型包含预防或治疗有效量的第二种活性成分或药物或其药学上可接受的盐或酯和在第二个单位剂型中的药学上可接受的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，该药剂盒还包含一个容器。此类药剂盒特别适用于递送固体口服剂型例如片剂或胶囊剂。优选这种药剂盒包含多个单位剂量。这种药剂盒可包含一张指明剂量的卡片，以便说明它们的预定用法。这种药剂盒的一个实例是“薄膜包装”。薄膜包装在包装工业领域是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可提供例如以数字、字母或其它标识形式的记忆辅助物或日历插页，指明治疗计划中的可给予剂量的日期和时间。
药物组合物本发明另一方面提供含式I化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明药用组合物包含作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐，也可含有药学上可接受的载体以及任选的其它治疗组分。术语“药学上可接受的盐”是指用药学上可接受的无毒碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐。
尽管在任何具体的情况下，大多数合适的途径取决于所治疗病症的性质、严重程度及活性组分的性质，但该组合物包括适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼睛(用眼)、肺部(鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物。可便利地提供它们的单位剂型，并可通过制药领域中众所周知的方法制备这些剂型。
在实际应用中，按照常规药物混合技术，可使作为活性成分的式I化合物与药用载体紧密混合。可采用多种形式的载体，取决于所需的给药的制剂形式例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何普通药用介质，在例如混悬剂、酏剂和溶液剂的口服液体制剂的情况下，可使用例如水、二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在例如散剂、硬和软胶囊剂和片剂的口服固体制剂的情况下，可使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，相对于液体口服制剂来说，优选固体口服制剂。
因为片剂和胶囊剂便于给药，它们代表典型的口服单位剂型，在这种情况下，通常使用固体药物载体。如果需要，可通过标准的水或非水技术给片剂包衣。这类组合物和制剂应该含有至少0.1％活性化合物。在这些组合物中的活性化合物的百分比当然可以方便地在约2％至约60％重量单位之间改变。这种治疗有效的组合物中的活性化合物的量就是能够获得的有效剂量。所述活性化合物也可以例如液体滴剂或喷雾剂鼻内给药。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可含有粘合剂例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋型剂例如磷酸氢二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；以及甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型是胶囊剂时，除了以上种类的材料外，它还可含有液体载体例如脂肪油。
可存在各种其它材料用于包衣或改变剂量单位的外形。例如，片剂可用虫胶、糖或这两种材料一起包衣。糖浆或酏剂除活性成分外还可含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和香精例如草莓或橙香精。
式I化合物也可肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或混悬液可用适宜与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合的水制备。分散液也可在甘油、聚乙二醇液体及其在油中的混合物中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射使用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液和用于临时配制无菌注射液或分散液的无菌粉针剂。在所有的情况下，该剂型必须无菌，而且流动程度必须达到注射器易于使用。它必须在生产和储存条件下稳定，而且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇液体)、以及其合适的混合物和植物油的分散介质。
本发明化合物的制备本发明的结构式I化合物可按照以下流程和实施例的方法，使用适当的原料制备，并通过以下的具体实施例进一步举例说明。此外，通过利用在PCT国际申请公开WO02/068387(2002年9月6日)、WO02/068388(2002年9月6日)中详述的方法(这些参考文献通过引用全文结合到本文中)并结合包含在本文中公开的方法，本领域普通技术人员能够容易地制备本文要求保护的其它的本发明化合物。但在实施例中阐述的化合物绝不能视为是本发明的唯一一组化合物。这些实施例进一步阐述制备本发明化合物的细节。本领域技术人员会容易理解以下制备方法的条件和工艺的已知改变可用于制备这些化合物。本发明化合物通常以其药学上可接受的盐(例如上文前述的那些)的形式分离。对应于分离的盐的游离胺碱可通过用适当的碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液中和，然后将释放出的胺游离碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发生成。通过用有机溶剂溶解，随后加入合适的酸，然后蒸发、沉淀或结晶，可将用这种方法分离的胺游离碱进一步转化为另一种药学上可接受的盐。除另有所指外，所有的温度都是摄氏度。质谱(MS)通过电喷雾离子-质谱测量。
短语“标准肽偶联反应条件”表示在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在催化剂例如HOBT存在下，用酸活化剂例如EDC、DCC和BOP使羧酸与胺偶合。满足所需的反应并使不需要的反应最小化的胺和羧酸官能团的保护基团的用法已有充分记载。除去保护基团的必要条件可在标准教科书例如Greene，T，和Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991中查找。CBZ和BOC在有机合成中通常用作保护基团，本领域技术人员已知除去它们的条件。例如在贵金属或其氧化物例如披钯活性碳的存在下、在质子溶剂例如甲醇或乙醇中，可通过催化氢化除去CBZ。由于存在其它潜在活性官能团而禁用催化氢化情况下，也可通过用溴化氢的乙酸溶液处理或用TFA和甲硫醚的混合物处理，完成除去CBZ基团。在溶剂例如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯中，用强酸例如三氟乙酸、盐酸或氯化氢气体除去BOC保护基团。
本发明化合物制备中说明书中使用的缩写BOC(boc)为叔丁氧基羰基，BOP为苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐，Bu为丁基，calc.计算值，CBZ(cbz)苄氧基羰基，c-hex为环己基，c-pen为环戊基，c-pro为环丙基，DIEA为二异丙基乙胺，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，DMPA为4-二甲氨基吡啶，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲亚砜，EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，eq.为等量，ES-MS为电喷雾离子-质谱，Et为乙基，EtOAc为乙酸乙酯，hr为小时，min为分钟，HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，HOAt为1-羟基-7-氮杂苯并三唑，HOBt为1-羟基苯并三唑水合物，HPLC为高效液相色谱，IPA为异丙醇，LDA为二异丙氨基锂，LiHMDS为六甲基二硅氮烷锂，MC-xR为黑皮质素x受体(x为数字)，Me为甲基，MF为分子式，MPLC为中压液相色谱，MS为质谱，Ms为甲磺酰基，MTBE为叔丁基甲醚，NMM为N-甲基吗啉，OTf为三氟甲磺酰基，ph为苯基，Phe为苯丙氨酸，Pr为丙基，prep为制备，PyBOP为苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐，RT(rt)为室温，(S)-2-甲基-CBS-唑硼烷为(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯[1，2-c][1，3，2]唑硼烷，TEA为三乙胺，TFA为三氟乙酸，THF为四氢呋喃，并且TLC为薄层色谱。
方案A-F说明合成本发明结构式I化合物中使用的方法。除非另有说明，所有取代基定义如上。
方案A说明本发明结构式I新化合物合成中的主要步骤。如方案A中所示，1型哌啶衍生物与式2羧酸衍生物的反应得到标题结构式I化合物。使用例如HATU、EDC或PyBOP的适于酰胺偶联反应的多种反应物，在合适的溶剂中例如DMF、二氯甲烷等中进行如方案A中所述的酰胺键偶联反应。方案A中所述酰胺键偶联反应的优选条件为本领域熟练技术人员所熟知。这种改变包括但不限于使用例如TEA、DIPEA或NMM的碱性反应物，或加入例如HOAr或HOBt的添加剂。或者，4-取代的式1哌啶可用活性酯或从羧酸2衍生的酰氯处理，羧酸2也能提供结构式1化合物。方案A中所述的酰胺键偶联反应通常在0℃至室温的温度下进行，有时也在高温下进行，并且所述偶联反应通常在1-24小时的周期内进行。
方案A 在方案A中所述的酰胺键偶联反应中使用的通式2的羧酸的合成先前已经公开在WO02/068387(2002年9月6日)和WO02/068388(2002年9月6日)中。方案B-F说明合成通式2羧酸的方法，所述羧酸2用于流程A中所述的酰胺键偶联反应。这些方案也是改性和加工通式I化合物的方法。
方案B说明合成通式2化合物的方法，其中选择r和s的值使得所得杂环为3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物8。用于合成通式8化合物的优选方法包括通式4的偶氮甲碱内盐前体和取代肉桂酯3的偶氮甲碱内盐3+2环化加成反应。3和4的偶氮甲碱环化加成反应得到3，4-二取代吡咯烷5，并且新形成的吡咯烷环上的取代基的立体化学关系由取代肉桂酯3中的双键的立体化学确定。由此反式内酯3得到式5的反式3，4-二取代的吡咯烷。相应的顺式内酯3得到式5的顺式3，4-二取代的吡咯烷。通式5的反式或顺式3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯可被拆分成对映异构纯化合物，所述拆分可例如通过衍生自5的非对映异构体盐和手性羧酸的结晶，或直接使用手性固定相液相色谱柱进行拆分。方案B说明反式肉桂酯3转化为反式3，4-二取代吡咯烷5的情形，并且其随后拆分以得到对映异构纯的反式吡咯烷酯6和7。最后如方案B底部所示，通式5酯(或其纯对映体6和7)被水解成相应的通式8的氨基酸盐酸盐。
通式8的氨基酸为两性。因此其在某些情形难以有效分离，并且难以从水成反应或处理中纯化这些化合物。在这些情况下，优选使用例如三甲基硅醇酸钾(potassium trimethylsilanolate)的反应物在乙醚中进行水解。在这些情况下产生羧酸的钾盐，其产生在醚中容易分离的沉淀。通过用过量的盐酸在例如乙酸乙酯的合适的溶剂中处理，所得盐然后被转化为相应的氨基酸盐酸盐。或者，例如5的酯可在酸性水解条件下直接转化为氨基酸盐酸盐8。通过使用浓盐酸在高温下延长反应，完成酯5的水解。例如，该反应可在8M盐酸中回流整夜进行。然后将反应混合物冷却并真空蒸发以得到氨基酸盐酸盐8。通式8的氨基酸盐酸盐相应于r和s均为1的通式2的氨基酸盐酸盐，并且可直接用于流程A中所述的酰胺键偶联反应，以得到本发明结构式I化合物。
方案B
当希望制备结构式I标题新化合物的单独对映体时，可使用有机合成领域已知的一种方法进行结构式I化合物的拆分。例如，对映体纯化合物(I)可通过非对映体盐的结晶制备，所述非对映体盐由结构式I的外消旋化合物和光学活性羧酸形成。两种非对映体盐通过分级结晶彼此分离，然后结构式I的对映体纯化合物通过用碱处理纯化盐再生。或者，结构式I外消旋混合物可使用市场上可买到的手性固定相柱通过制备HPLC拆分。其它用于制备结构式I对映体纯化合物的方法包括在用于流程A中所述的酰胺键偶联反应之前制备通式2的对映体纯化合物。先前方案中所述的通式2的外消旋混合物或用于制备通式2化合物的中间体(即酸8或酯5)还可使用先前所述的传统方法拆分。
方案C说明由通式9的胺开始制备式4的偶氮甲碱前体。通式9的胺与氯甲基三甲基硅烷在高温下并且在没有溶剂的条件下反应得到通式10的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。随后10与甲醛水溶液在甲醇和碱例如碳酸钾的存在下反应得到内盐前体4，其可用于上述环化加成反应中。
方案C 流程D说明合成r为1或2并且s为1的通式2化合物的方法。所述合成包括立体选择性还原化合物11酮以得到醇12，并用叔丁胺取代氯化物以得到化合物13。然后氮可经由迈克尔加成被烷基化为丙烯腈，或经由与离去基团取代的烷基腈(例如溴代丁腈或溴代丙腈)的反应以得到化合物14。然后将化合物14环化以得到化合物15，并且化合物15腈可被水解以得到吡咯烷酸16。
方案D 或者如流程E所示，通过将腈15经由酰胺17转化为甲酯18，随后水解，化合物15腈可被转化为吡咯烷酸16。
方案E 方案F表示加工烷基哌啶取代基以产生结构式I化合物的优选方法，其中R5为-(CH2)n(NR6)C(O)R6，并且其中亚甲基(CH2)n任选被一个或两个选自下组的取代基取代卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-C4烷氧基。在合适的钯(II)催化剂(例如[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2))和乙酸钾的存在下在例如二甲亚砜的极性、惰性有机溶剂中，在约80℃的温度在惰性气氛下，用双(频哪醇基)二硼试剂处理三氟甲磺酸烯醇酯19(根据Rohr，M.；Chayer，S.；Garrido，R；Mann，A.；Taddei，M.；Wermuth，C-G.Heterocycles1996，43，2131所述制备)6-24小时，以得到乙烯基二氧杂戊硼烷20。戊硼烷20的合成早先公开在WO02/068388中。通过在加热的条件下，在例如四(三苯基膦)钯(0)的钯催化剂和含水碳酸钠的存在下在乙醇和甲苯的脱气混合物中与戊硼烷20反应，三氟甲磺酸酯23可被进一步加工成偶联的4-芳基四氢吡啶产物24。在氯化铝的存在下用丙酰氯处理苯酚21以得到取代苯酚22，三氟甲磺酸酯23由取代苯酚22制备。苯酚21还可用其它酰氯处理以得到合适的邻位酮基。在例如三乙胺的叔胺和催化量的4-(二甲氨基)吡啶的存在下在例如二氯甲烷的惰性溶剂中，在低温下苯酚22使用例如三氟甲磺酸酐的三氟甲磺酸化剂转化为三氟甲磺酸酯。通过在大气压力和炭上的贵金属催化剂(例如氧化铂(IV))，或者例如乙醇、乙酸乙酯、乙酸或其混合物的惰性溶剂中的钯(0)的存在下使用氢气处理，可进行中间体24上双键的还原。羰基部分可在同样条件下还原，或者使用例如硼氢化钠或其氰基硼氢钠的贵的还原剂进一步处理而得到4-芳基哌啶25。将醇转化为酰胺，并通过用硫酸和乙腈处理哌啶25除去叔丁氧羰基保护基以得到胺盐26。如方案F所示，通过使用方案A中所述的大量酰胺键-形成试剂，化合物26可以与酸2偶联以形成化合物27(R5为-CH(R)NHCOCH3；R1、R2、R3和R4如前所述的结构式I；并且R为C1-4烷基)。
方案F
方案G和H说明用于合成吡咯烷酸中间体(G-6、G-7)和哌啶酸中间体(H-5)的优选方法，所述中间体用于制备结构式I化合物。
方案G
中间体(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6的制备步骤A(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼烷(oxazaborole)(131毫升，甲苯中1M)、硼烷-N，N-二乙苯胺(43.36升)在MTBE(10升)的溶液加热到38-42℃，然后在10小时内加入2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮G-1(4891克)在MTBE(16升)的溶液。所得均匀溶液在40℃搅拌1小时，然后冷却至18℃并搅拌整夜。在60分钟内加入甲醇(2.3升)，同时在冷却下将温度保持在20℃以下。将反应混合物搅拌30分钟，然后在30分钟内加入5Neq盐酸(10升)，同时在冷却下将温度保持在22-25℃。搅拌30分钟后进行相分离，并将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后真空浓缩以得到化合物G-2的溶液。
步骤B得自步骤A的化合物G-2(5040克，98重量％，25.67摩尔)在MTBE中的溶液用甲醇(5升)稀释，然后加入叔丁胺(25升)。将混合物冷却到25℃、加入固态氢氧化钠颗粒(1048克)，并将所得反应混合物搅拌并加热至回流。回流12-20小时后，混合物浓缩至三分之一体积，然后加入水(5升)和MTBE(20升)。进行相分离然后用MTBE(2×2升)再提取。合并的提取物用饱和氯化钠水溶液(1升)洗涤，然后真空浓缩。加入庚烷(40升)并继续浓缩以使体积为20升。将混合物加热到约90℃以溶解所有固体，然后冷却到22℃以在4小时内结晶。将混合物冷却至0℃、搅拌12-15小时，然后过滤。所得滤液用冷庚烷(2×5升)洗涤，然后在35℃真空干燥以得到化合物G-3。
步骤C化合物G-3(5.025千克，99.9％，22.68摩尔)和丙烯腈(26.9升，408摩尔)的混合物在氮气保护气氛下加热至回流(约77℃)。加热20小时(约90％转化)后，加入等量的乙醇(1.32升，22.68摩尔)和甲酰胺(0.9升，22.68摩尔)并继续加热12小时。冷却到22℃后，将溶液蒸馏(在20-22釜温，80-90乇)浓缩到12升，并将所得残余物用乙酸异丙酯(22升)稀释并再次浓缩(在22-27釜温，55-75乇)。重复上面步骤。然后将所得残余物用乙酸异丙酯稀释到总体积为34升，并将表层漂浮物上清液用10-15微米空隙率过滤器过滤。滤饼用乙酸异丙酯洗涤，并将滤液用总体积为24升的乙酸异丙酯稀释。合并的滤液(约54升)用由水(31.2升)、乙酸(52毫升，4摩尔％)和饱和盐水(3.1升)组成的溶液洗涤，然后用12％氯化钠水溶液洗涤(2×34升)。将有机层浓缩(在5-29釜温，15-45乇)至约15升体积，并用5×6升正庚烷冲洗，其间产物结晶。悬浮液用正庚烷稀释到体积为23升，并在0-5℃搅拌1-3天直到达到10克/18升的浓度，然后过滤并用冷(5℃)正庚烷(14升)洗涤。将湿滤饼在真空下在20℃在氮气吹扫下干燥以得到化合物G-4。
步骤D将化合物G-4(5.73千克，99.9％，20.28摩尔)在无水THF(31.3升)的溶液冷却到-20℃，然后加入氯代磷酸二乙酯(3.79千克，21.29摩尔)。在将反应温度保持在-15℃的同时在1.5小时内缓慢加入LiHMDS(THF溶液中1.35M；31.5升，42.58摩尔)。在-15℃搅拌2小时后，反应混合物用水(50.6升)在小于15℃骤冷，并用正庚烷(40.5升)在20℃萃取。有机层用10％氯化钠水溶液(52升)洗涤，并在冷却以将温度保持在小于35℃的情况下用3N盐酸(40.6升，121.8摩尔)萃取。将水层(58升)用50％氢氧化钠水溶液(6.13升，116.1摩尔)调节到pH为11-12，并用正庚烷(54升)萃取。将有机相用10％氯化钠水溶液(26升)洗涤一次，并将所得含有化合物G-5的庚烷溶液用于步骤E。
步骤E将得自步骤D的化合物G-5(4.88千克，18.46摩尔)在正庚烷(总共约65升)的溶液溶剂转换到乙醇(总共约20.6升)中。在2分钟内在搅拌下向此溶液中加入50％氢氧化钠水溶液(2.7升，51.15摩尔)。加入氢氧化钠后，混合物的温度由16℃升高至34℃。然后将混合物在氮气气氛下加热的回流(78-80℃)5-6小时。冷却至20℃后将溶液用乙醇(25.4升)和甲醇(40.6升)稀释。然后将溶液冷却到12℃；使用96％硫酸(1.42升，25.6摩尔)将pH调节到6.8的表观pH，同时将温度保持在约20℃。硫酸钠悬浮液通过Solka-Floc(5千克)和硫酸钠(4千克)床过滤，并使用1∶1的乙醇∶甲醇(20升)洗涤。将滤液过滤、浓缩并且溶剂转移到2-丙醇溶液(约15升体积)。所得悬浮液在回流(约80℃)下加热2小时，然后冷却至16℃。在5小时内向混合物中加入MTBE(30.4升，相对于IPA三体积)。在16-17℃搅拌3天后，所得悬浮液过滤并用12升1∶3的IPA∶MTBE洗涤。所得固体在氮气吹扫下在50℃真空干燥(150乇)，以得到化合物G-6。
根据流程G中的合成路线并使用合适的反应物，制备了(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2-氟-4-氯苯基)吡咯烷-3-羧酸G-7 方案H (3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-羧酸(H-5)的制备步骤A化合物G-3(24克，0.105摩尔)、4-溴丁腈(42克，0.28摩尔，2.7eq)、碳酸钾(22克，0.16摩尔，1.52eq)和DMF(70毫升)的混合物在50℃加热64小时。将反应在水(500毫升)中淬灭并用醚(2×250毫升)萃取。醚层用1N盐酸(2×125毫升)萃取，并将所得水层用己烷(2×100毫升)萃取。然后将水层用5N氢氧化钠碱化，并用醚(2×250毫升)萃取。有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物色谱纯化(硅胶，9/1己烷/THF，然后4/1己烷/THF)，以无色油状物得到化合物H-1。
步骤B将化合物H-1(50克，0.169摩尔)溶于THF(500毫升)并将溶液冷却到-15℃。加入氯代磷酸二乙酯(25毫升，1.74摩尔，1.03eq)，然后滴加THF(350毫升，2.07eq)中的1M LiHMDS。在将反应温度保持在-12至-15℃的同时在100分钟内加入LiHMDS。将反应缓慢加热到室温并放置过夜。将反应用水淬灭并用醚萃取两次。醚层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到化合物H-2。
步骤C将化合物H-2溶于乙醇(150毫升)，加入50％氢氧化钠(24毫升)并将混合物回流5小时。将反应在固化点用12N盐酸(60毫升)酸化。将团块用乙醇(50毫升)和甲醇(200毫升)稀释并过滤。滤饼用乙醇洗涤，将滤液浓缩并用异丙醇(500毫升)冲洗。另外加入异丙醇并将混合物浓缩至约300毫升。将悬浮液过滤并将所得滤饼用异丙醇洗涤。合并固态滤饼得到化合物H-3。
步骤D将化合物H-3溶于甲醇(1升)并用氯化氢气体饱和。将溶液回流72小时，然后浓缩并在醚和饱和碳酸氢钠溶液之间分布。醚层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到化合物H-4。通过用HCl/MeOH进行相似的处理然后色谱纯化(硅胶90/10/1二氯甲烷/甲醇/氨水)从上述溶液中另外得到化合物H-4。
步骤E化合物H-4溶于6N盐酸(300毫升)并将溶液回流3小时。然后将所得溶液浓缩，并将所得残余物溶于水并且再次浓缩。然后将残余物用异丙醇(2×300毫升)和乙酸乙酯(2×500毫升)冲洗。所得浆液在室温下搅拌1小时并过滤。将所得固体用乙酸乙酯洗涤并干燥以得到化合物-5。
实施例1
步骤A4，5-二甲基-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯(1-2)的制备在0℃，将三氟甲磺酸酐(5.4毫升，31.9毫摩尔)加入到酮1-1(5.0克，30.4毫摩尔，ACROS)和吡啶(7.4毫升，91.2毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)的搅拌混合物中。将反应混合物缓慢加热至室温并在室温下搅拌整夜。将反应混合物浓缩并将所得残余物通过用80∶20己烷/乙酸乙酯洗脱的MPLC纯化，以白色固体得到1-2。
步骤B4-(4，5-二甲基-2-丙酰基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1-3)的制备三氟甲磺酸酯1-2(4.45克，15毫摩尔)、碳酸钠(4.77克，45毫摩尔)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.635克，15毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(3.479克，3.0毫摩尔)在乙醇/甲苯/水(60毫升/60毫升/10毫升)中强烈搅拌的溶液经过三次真空/氮气脱气循环，并加热到65℃3天。滤出反应混合物中所得固体，并将滤液真空浓缩。在硅胶(梯度洗脱0％-20％乙酸乙酯/己烷)上通过MPLC纯化所得粗残余物，以浅褐色油状物得到1-3。
步骤C1-4的制备向酮1-3(2.0克，6.07毫摩尔)在异丙胺(2.1毫升，24.3毫摩尔)的搅拌溶液中加入Ti(OE)t4(2.77克，12.14毫摩尔)。在室温下搅拌一个周末后，加入甲醇(50毫升)，然后加入NaBH4(675.6毫克，18.2毫摩尔)。30分钟后，反应用1N氢氧化钠(50毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并将滤液真空浓缩以得到粗产物，其无须进一步纯化在步骤D中使用。
步骤D1-5的制备在室温下向化合物1-4(1.6克，4.3毫摩尔)在吡啶(5毫升)的搅拌溶液中加入乙酸酐(4.1毫升，20.1毫摩尔)。混合物在80℃搅拌整夜，然后浓缩并通过MPLC纯化(梯度洗脱0％乙酸乙酯至40％乙酸乙酯)，以得到所需产物1-5。
步骤E(1-6)的制备向化合物1-5(1.35克，3.24毫摩尔)在乙醇-乙酸乙酯(50毫升/50毫升)的搅拌溶液中加入Pd(OH)2/C(500毫克)。体系经过两次真空/氮气循环脱气，并在H2的存在下在室温搅拌3天。滤出催化剂，并将滤液真空浓缩，以白色固体得到所需产物1-6。
步骤F4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5，4-二甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯单一光学异构体(1-6a和1-6b)的制备4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5，4-二甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯1-6(640毫克)外消旋混合物使用高效液相色谱在ChiralCel OD20×250毫米上分离(每次约50毫克；常液洗脱，庚烷中5％IPA；流速＝9毫升/分钟；UV检测波长＝254)，以白色固体得到标题化合物1-6a和1-6b。
步骤GN-{1-[2-(1-{[3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(1-7a)的制备在室温下向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一光学异构体(1-6a)(220毫克，0.522毫摩尔)中加入二氧六环(10毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌60分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸H-5(180毫克，0.539毫摩尔)、DIEA(0.375毫升，0.636毫摩尔)、HOAT(73毫克，0.539毫摩尔)和HATU(410毫克，1.078毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜。真空除去溶剂，将所得残余物通过制备TLC纯化，用二氯甲烷中10％的甲醇洗脱，以得到化合物1-7a。将化合物1-7a分离并通过用醚中1N盐酸处理以转化为盐酸盐。C32H42ClF2N3O2的MW计算值596，实测值597(M+H)。
步骤HN-{1-[2-(1-{[3S，4R]-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基}羰基)哌啶-4-基]-4-氯-5-甲基苯基}丙基}乙酰胺单一非对映体(1-7b)的制备在室温下向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一光学异构体(1-6b)(220毫克，0.522毫摩尔)中加入二氧六环(10毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌60分钟，然后在减压下除去挥发物。将部分残余物(70毫克，0.198毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸H-5(66.2毫克，0.198毫摩尔)、DIEA(0.138毫升，0.636毫摩尔)、HOAT(27毫克，0.198毫摩尔)和HATU(151毫克，0.396毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩以得到残余物。残余物通过制备TLC纯化，用二氯甲烷中10％的甲醇洗脱以得到化合物1-7b。将化合物1-7b分离并通过用醚中1N盐酸处理以转化为盐酸盐。C32H42ClF2N3O2的MW计算值596；实测值597(M+H)。
进行与上述实施例1类似的过程，制备了以下化合物
实施例10
步骤A1-(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)丙-1-酮(10-2)的制备向3-氯-4-甲酚10-1(5.00克，35.1毫摩尔)和丙酰氯(3.35毫升，38.6毫摩尔)的浆液中滴加三氯化铝(4.68克，35.1毫摩尔)并开始脱气。当脱气停止时，将反应加热到180℃1小时，并且浆液变成黄色固体。将反应混合物冷却至室温并用25毫升浓盐酸水溶液和100毫升水的混合物处理。将悬浮液强力搅拌3小时，将松软固体过滤并用冷水洗涤。然后将固体放置于高真空并干燥，以得到标题化合物10-2。
步骤B5-氯-4-甲基-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯(10-3)的制备向1-(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)丙-1-酮(10-2)(5.50克，27.7毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)的溶液中加入二甲氨基吡啶(0.338克，2.77毫摩尔)，并将溶液冷却至-78℃。保持反应温度在-70℃以下，加入三乙胺(4.63毫升，33.2毫摩尔)，然后在30分钟内滴加三氟甲磺酸酐(5.45毫升，9.14毫摩尔)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后倒入到冰冷却的水中，并用乙酸乙酯稀释。分离所得层；水层用2×200毫升的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并浓缩以得到粗残余物。通过快速色谱(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，以白色蜡状固体得到标题化合物10-3。
步骤C4-(5-氯-4-甲基-2-丙酰基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(10-4)的制备向5-氯-4-甲基-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯10-3(9.00克，27.2毫摩尔)、无水乙醇(60毫升)、甲苯(60毫升)和2M碳酸钠水溶液(50毫升)的混合物中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(8.42克，27.2毫摩尔)。将混合物抽空并用氮气冲洗三次。加入四(三苯基膦)钯(0)(3.16克，2.72毫摩尔)后，将混合物在75℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到黑色油状物。通过快速柱色谱(硅胶，己烷中10％乙酸乙酯)纯化粗产物，以无色油状物得到标题化合物10-4。
步骤D4-[5-氯-2-(1-羟丙基)-4-甲基苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10-5)的制备向4-(3-氯-4-甲基-2-丙酰基苯基)-哌啶-3-烯-1-羧酸叔丁酯10-4(6.90克，19.0毫摩尔)在200毫升乙醇的溶液中加入氧化铂(0.431克，1.90毫摩尔)。用氢气净化三次后，将混合物在氢气下在大气压下在室温搅拌过夜。将所得固体过滤并用乙醇洗涤三次。将滤液合并并浓缩以得到粗产物。通过快速柱色谱(硅胶，10％-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化粗产物，以白色固体得到标题化合物10-5。
步骤E4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-氯-4-甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(10-6)的制备向4-[5-氯-4-甲基-2-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯10-5(2.00克，5.44毫摩尔)在乙腈(60毫升)的溶液中加入30升乙腈中的浓硫酸(4.35毫升，81.5毫摩尔)。将混合物在60℃搅拌整夜。冷却至室温后，将混合物用水淬灭并搅拌30分钟，然后加入5N氢氧化钠溶液直到pH为9。将混合物用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取并将合并的有机层通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷(20毫升)中，并加入Boc2O(1.78克，8.15毫摩尔)和三乙胺(10.0毫升)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后浓缩。通过快速色谱(硅胶，梯度洗脱5％-20％异丙醇/己烷)纯化所得粗产物，以油状物得到标题化合物10-6。
步骤F4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-氯-4-甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯单一对映异构体(10-6a和10-6b)的制备4-(2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-氯-4-甲基苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯10-6(2.00克，4.89毫摩尔)的外消旋混合物使用高效液相色谱在ChiralCelOD20×250毫米上分离(每次约50毫克；常液洗脱，庚烷中3％乙醇；流速＝9毫升/分钟；UV检测波长＝254)，以白色固体得到标题化合物10-6a和10-6b。
步骤GN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(10-7a)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(10-6a)(0.050克，0.122毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6(0.042克，0.147毫摩尔)、HATU(0.056克，0.147毫摩尔)、HOAT(0.020克，0.147毫摩尔)和DIEA(0.108毫升，0.636毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，并真空除去溶剂。将所得残余物通过反相半制备HPLC纯化。通过加入1N氢氧化钠水溶液将洗脱溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以白色固体得到标题化合物10-7a。C32H42ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值574(M+H)。
步骤HN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(10-7b)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(10-6b)(0.140克，0.342毫摩尔)在二氯甲烷(0.20毫升)的溶液中加入二氧六环(2.0毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(10毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6(0.116克，0.411毫摩尔)、HATU(0.156克，0.411毫摩尔)、HOAT(0.056克，0.411毫摩尔)和DIEA(0.301毫升，1.78毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜并真空除去溶剂。将所得残余物通过反相半制备HPLC纯化。通过加入1N氢氧化钠水溶液将洗脱溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以白色固体得到标题化合物10-7b。C32H42ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值574(M+H)。
步骤IN-{1-[2-(1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(10-8a)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]丙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(10-6a)(0.050克，0.122毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3R，4R)-1-叔丁基-4-羧基-3-(2，4-二氟苯基)氯化哌啶H-5(0.049克，0.147毫摩尔)、HATU(0.056克，0.147毫摩尔)、HOAT(0.020克，0.147毫摩尔)和DIEA(0.103毫升，0.611毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，并真空除去溶剂。将所得残余物通过HPLC纯化，以白色固体得到标题化合物10-8a。C33H44ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值588(M+H)。
步骤JN-{1-[2-(1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(10-8b)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(10-6b)(0.080克，0.196毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3R，4R)-1-叔丁基-4-羰基-3-(2，4-二氟苯基)氯化哌啶H-5(0.078克，0.235毫摩尔)、HATU(0.089克，0.235毫摩尔)、HOAT(0.032克，0.235毫摩尔)和DIEA(0.165毫升，0.978毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，并真空除去溶剂。将所得粗残余物通过HPLC纯化，以白色固体得到标题化合物10-8b。C33H44ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值588(M+H)。
进行与上述实施例10类似的过程，制备了以下化合物
实施例17
步骤A1-(4-甲基-2-羟基-5-氯苯基)丙-1-酮(17-2)的制备向3-甲基-4-氯苯酚17-1(5.00克，35.1毫摩尔)和丙酰氯(3.35毫升，38.6毫摩尔)的浆液中滴加三氯化铝(4.68克，35.1毫摩尔)并开始脱气。当脱气停止时，将反应加热到180℃1小时，并且浆液变成黄色固体。将反应混合物冷却至室温并用25毫升浓盐酸水溶液和100毫升水的混合物处理。将悬浮液强力搅拌3小时，将所得松软固体过滤并用冷水洗涤。然后将固体在高真空干燥，以灰白色固体得到标题化合物17-2。
步骤B5-甲基-4-氯-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯(17-3)的制备向1-(4-甲基-2-羟基-5-氯苯基)丙-1-酮(17-2)(5.50克，27.7毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)的溶液中加入二甲氨基吡啶(0.338克，2.77毫摩尔)。将溶液冷却至-78℃，然后加入三乙胺(4.63毫升，33.2毫摩尔)，然后在保持反应温度在-70℃以下的同时在30分钟内滴加三氟甲磺酸酐(5.45毫升，9.14毫摩尔)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后倒入到冰冷却的水中，并用乙酸乙酯稀释。分离所得层；水层用2×200毫升的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并浓缩以得到粗残余物。通过快速色谱(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，以白色蜡状固体得到标题化合物17-3。
步骤C4-(5-甲基-4-氯-2-丙酰基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(17-4)的制备向5-甲基-4-氯-2-丙酰基苯基三氟甲磺酸酯17-3(9.00克，27.2毫摩尔)、无水乙醇(60毫升)、甲苯(60毫升)和2M碳酸钠水溶液(50毫升)的混合物中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(8.42克，27.2毫摩尔)。将混合物抽空并用氮气冲洗三次。加入四(三苯基膦)钯(0)(3.16克，2.72毫摩尔)后，将混合物在75℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到黑色油状物。通过快速柱色谱(硅胶，己烷中10％乙酸乙酯)纯化粗产物，以无色油状物得到标题化合物17-4。
步骤D4-[5-甲基-2-(1-羟丙基)-4-氯苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(17-5)的制备向4-(3-甲基-4-氯-2-丙酰基苯基)-哌啶-3-烯-1-羧酸叔丁酯17-4(6.90克，19.0毫摩尔)在200毫升乙醇的溶液中加入氧化铂(0.431克，1.90毫摩尔)。用氢气净化三次后，将混合物在氢气下在大气压下在室温搅拌过夜。将所得固体过滤并用乙醇洗涤三次。将滤液合并并浓缩以得到粗产物。通过快速柱色谱(硅胶，10％-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化粗产物，以白色固体得到标题化合物17-5。
步骤E4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-甲基-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(17-6)的制备向4-[5-甲基-4-氯-2-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯17-5(2.00克，5.44毫摩尔)在乙腈(60毫升)的溶液中加入30升乙腈中的浓硫酸(4.35毫升，81.5毫摩尔)。将混合物在60℃搅拌整夜，然后冷却至室温后，并用水淬灭。将混合物搅拌30分钟，然后加入5N氢氧化钠溶液直到pH为9。将混合物用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取并将合并的有机层通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷(20毫升)中，并加入Boc2O(1.78克，8.15毫摩尔)和三乙胺(10.0毫升)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后浓缩以得到粗残余物。通过快速色谱(硅胶，梯度洗脱5％-20％异丙醇/己烷)纯化粗残余物，以白色固体得到标题化合物17-6。
步骤F1(S)-和1(R)-4-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-甲基-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(17-6a和17-6b)的制备4-(2-[1-(乙酰氨基)丙基]-5-甲基-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯3-6(2.00克，4.89毫摩尔)的外消旋混合物使用高效液相色谱在ChiralCelOD20×250毫米上分离(每次约50毫克；常液洗脱，庚烷中4％乙醇；流速＝9毫升/分钟；UV检测波长＝254)，以白色固体得到标题化合物17-6a和17-6b。
步骤GN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(17-7a)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-甲基-4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(17-6a)(0.050克，0.122毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将残余物溶于二氯甲烷(5.0毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6(0.042克，0.147毫摩尔)、HATU(0.056克，0.147毫摩尔)、HOAT(0.020克，0.147毫摩尔)和DIEA(0.108毫升，0.636毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，并真空除去溶剂。将残余物通过反相半制备HPLC纯化。通过加入1N氢氧化钠水溶液将洗脱溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以白色固体得到标题化合物17-7a。C32H42ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值574(M+H)。
步骤HN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氯-5-甲基苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(17-7b)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-甲基-4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(17-6b)(0.140克，0.342毫摩尔)在二氯甲烷(0.20毫升)的溶液中加入二氧六环(2.0毫升)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(10毫升)，然后加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸G-6(0.116克，0.411毫摩尔)、HATU(0.156克，0.411毫摩尔)、HOAT(0.056克，0.411毫摩尔)和DIEA(0.301毫升，1.78毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜并真空除去溶剂。将所得残余物通过反相半制备HPLC纯化。通过加入1N氢氧化钠水溶液将洗脱溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以白色固体得到标题化合物17-7b。C32H42ClF2N3O2的ESI-MS计算值573；实测值574(M+H)。
步骤IN-{1-[2-(1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-4-甲基-5-氯苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(17-8a)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]丙基}-5-甲基-4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(17-6a)(0.050克，0.122毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3R，4R)-1-叔丁基-4-羧基-3-(2，4-二氟苯基)氯化哌啶H-5(0.049克，0.147毫摩尔)、HATU(0.056克，0.147毫摩尔)、HOAT(0.020克，0.147毫摩尔)和DIEA(0.103毫升，0.611毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后真空浓缩以得到残余物。将残余物通过HPLC纯化，以白色固体得到标题化合物17-8a。C33H44ClF2N3O2的ESI-MS计算值587；实测值588(M+H)。
步骤JN-{1-[2-(1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-4-甲基-5-氯苯基]丙基}乙酰胺单一非对映体(17-8b)的制备向4-(2-{1-[乙酰氨基]乙基}-5-甲基-4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的单一对映异构体(17-6b)(0.080克，0.196毫摩尔)在二氯甲烷(0.1毫升)的溶液中加入二氧六环(1.0毫升)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。将所得残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，然后加入(3R，4R)-1-叔丁基-4-羧基-3-(2，4-二氟苯基)氯化哌啶H-5(0.078克，0.235毫摩尔)、HATU(0.089克，0.235毫摩尔)、HOAT(0.032克，0.235毫摩尔)和DIEA(0.165毫升，0.978毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后真空浓缩以得到粗残余物。将粗残余物通过HPLC纯化，以白色固体得到标题化合物17-8b。C33H44ClF2N3O2的ESI-MS计算值587；实测值588(M+H)。
进行与上述实施例17类似的过程，制备了以下化合物
实施例21
步骤A(17-5a)和(17-5b)的制备将氧化铂(182毫克，5摩尔％)加入到化合物17-4(5.6克，16.0毫摩尔)在乙醇(200毫升)的溶液中。在氢气气氛下搅拌18小时后，将反应再次装载氧化铂(182毫克，5摩尔％)并搅拌24小时。反应混合物通过Celite垫过滤并真空浓缩以得到粗残余物。粗残余物通过快速色谱(硅胶，梯度洗脱；2％-40％丙酮/二氯甲烷)纯化，以非对映体的混合物得到17-5。非对映体通过HPLC(用庚烷中5％异丙醇以9毫升/分钟的流速洗脱的ChiralCel OJ20×250毫米，1毫升，每次注射100毫克/毫升溶液)分离，以白色固体得到标题化合物17-5a和17-5b(m/z(ES)354(MH+))。
步骤B(21-1a)和(21-1b)的制备进行类似于17-7a所述的方法，由17-5a制备了化合物21-1a(m/z(ES)519(MH+))。
进行类似于17-7b所述的方法，由17-5b制备了化合物21-1b(m/z(ES)519(MH+))。
步骤C(21-2a)和(21-2b)的制备在室温下，在30分钟内向二苯基膦-聚苯乙烯(2.2毫摩尔/克，525毫克，1.16毫摩尔)在四唑(3.43毫升，乙腈中0.45M溶液，1.54毫摩尔)的溶液和21-1a(80毫克，0.154毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)的溶液的悬浮液中滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.21毫升，1.08毫摩尔)。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物过滤并真空浓缩以得到粗残余物。粗残余物通过快速色谱(硅胶，梯度洗脱；0％-20％甲醇/二氯甲烷)纯化，以白色固体得到21-2a。将固体溶于最小量的二氯甲烷中并用盐酸(乙醚中1M溶液)酸化并真空浓缩，以白色固体得到21-2a的盐酸盐(m/z(ES)571(MH+))。
进行类似于21-2a所述的方法，由21-1b制备了化合物21-2b(m/z(ES)519(MH+))。
进行与上述实施例21类似的过程，制备了以下化合物
生物测定A.结合测定用膜结合试验鉴定与在小鼠L-或中华仓鼠卵巢(CHO)细胞表达的克隆人MCRs结合的125I-NDP-α-MSH([Nles，D-phe7]-α-促黑素细胞刺激激素)的竞争性抑制剂。
使表达黑皮质素受体的细胞系在含以下组合物中的选择性培养基的T-180瓶中生长含有4.5克L-葡萄糖、25mM Hepes、不含丙酮酸钠、(Gibco/BRI)；100毫升10％加热失活的胎牛血清(Sigma)；10毫升10,000单位/毫升青霉素&10,000微克/毫升链霉素(Gibco/BRI)；10毫升200mM L-谷氨酰胺(Gibco/BRI)；1毫克/毫升遗传霉素(G418)(Gibco/BRI)的1升Dulbecco′改进的Eagle培养基(DMEM)。使细胞在37℃下、CO2中生长，控制湿度直到得到需要的细胞密度和细胞数目。
弃去培养基，按10毫升/单层加入无酶分解的培养基(SpecialtyMedia Inc.)。在37℃下培养细胞10分钟或直至当用手拍打烧瓶时细胞脱落。
将采集的细胞放入200mL离心管中，在4℃下，以1000rpm离心10分钟。弃去上清液，使细胞重悬浮于含有以下组分的5毫升/单层膜缓冲制备液10mM Tris pH7.2-7.4；4微克/毫升亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40微克/毫升杆菌肽(Sigma)；5微克/毫升抑酶肽(Sigma)；和10mM Pefabloc(BoehringerMannheim)。用电机驱动的杜恩斯匀浆机(Talboy设置40)将细胞搅匀，用10冲程、在4℃下以6,000rpm离心该匀浆15分钟。
将粒状沉淀再悬浮于0.2毫升/单层膜缓冲液制剂中，将试祥等份放入管中(500-1000微升/管)，然后用液氮迅速冷冻，然后在-80℃下保存。
将测试化合物或未标记的NDP-α-MSH加入100微升膜结合缓冲液直到最终浓度1μM。该膜结合缓冲液含有50mM Tris pH7.2；2mMCaCl2；1mM MgCl2；5mM KCl；0.2％BSA；4微克/毫升亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40微克/毫升杆菌肽(Sigma)；5微克/毫升抑酶肽(Sigma)；和10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。加入含10-40微克膜蛋白的100微升膜结合缓冲液，随后加入100μM125INDP-α-MSH直至最终浓度100pM。轻微搅拌得到的混合物，在室温下培养90-120分钟，同时振摇。
用使用0.1％聚乙烯亚胺制备的Packard Unifilter96孔GF/C滤器(Sigma)的Packard微量培养板196过滤器过滤混合物。在室温下，用含有以下组分的滤器洗涤液洗涤(总共10毫升/孔，5次)滤器50mMTris-HCl pH7.2和20mM NaC1。干燥滤器，然后密封底部，随后向各孔加入50微升Packard Microscint-20。密封顶部，用PackardTopcount Microplate闪烁计数器进行放射性定量。
测试了本发明代表性化合物并且发现粘合到黑皮质素-4受体上。发现这些化合物通常具有小于10μM的IC50值。
B.功能测定。开发基于功能细胞的测定，以便将黑皮质素受体激动剂与拮抗剂区分。
通过用无Ca和Mg的磷酸缓冲盐水(14190-136，LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)冲洗，使表达人黑皮质素受体的细胞(例如CHO-或L-细胞或其它真核细胞)(例如参见Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol.1997Mar；11(3)274-80)与组织培养瓶分离，在37℃下，用无酶的解离缓冲液(S-014-B，Specialty Media Lavellene，NJ)培养5分钟后分离。离心收集细胞，然后使其再悬浮于Earle′s平衡盐溶液(14015-069，Life Technologies，Gaithersburg，MD)和10mMHEPES pH7.5，5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺和1毫克/毫升牛血清白蛋白中。记录细胞数目，然后稀释至1至5×106/毫升，将磷酸二酯酶抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤加入细胞至0.6mM。
测试化合物用二甲亚砜(DMSO)稀释(10-5至10-10M，将0.1体积的化合物溶液加入0.9体积的细胞悬浮液中；DMSO最终浓度为1％。室温培养45分钟后，在100℃下培养5分钟释放累积的cAMP溶解细胞。
用Amersham(Arlington Heights，1L)cAMP检测测定(RPA556)测量在细胞溶出物的等份试样中的cAMP。将未知化合物导致的cAMP生成量与响应α-MSH生成的cAMP的量比较，α-MSH定义为100％激动剂。EC50定义为与其自身最大刺激水平相比，产生半数最大刺激的化合物浓度。
拮抗剂测定拮抗剂活性定义为化合物阻断响应α-MSH生成cAMP的能力。按上述制备测试化合物溶液和含细胞的受体悬浮液，并混合；混合物培养15分钟，然后将EC50剂量(约10nMα-MSH)加入细胞。45分钟后终止测定，同上定量cAMP。通过比较测试化合物存在时产生的cAMP量和无测试化合物所产生的cAMP量确定抑制百分率。
在功能测定中还测定了本发明代表性化合物，并且发现通常以小于10μM的IC50值激活黑皮质素-4受体。
C.体内食物摄取和体重模式1)大鼠中的食物摄取和体重。黑暗周期(12小时)开始前1小时，给Sprague Dawley大鼠给药测试化合物。通过投料后早晨预称重食物的剩余量的体积，或者使用大鼠食物位于计算机监控的天平上的计算机系统确定食物摄取。化合物给药后，测量累积食物摄取16h。在某些情形，食物摄取长达两周之久。每天测量体重；有时通过DEXAscan分析测量肥胖，测量组织重量和血药浓度。动物可使用多种给药途径给药。给药途径包括静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮下(SC)和脑心室内(ICV)。
与空白对照组相比，本发明有用的化合物强烈减少至少20％的食物摄取和/或在两星期内体重减少至少4％。
2)饮食所致肥胖小鼠的食物摄取。对保持在多脂饮食(30-60％脂肪卡路里)的雄性C57/B16J小鼠给药测试化合物1-30天。在30天内，整夜测量食物摄取和体重。可以确定与肥胖相关的生化参数，包括脑肠肽、胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和血清葡萄糖浓度以及药代动力学参数。动物可使用多种给药途径给药。给药途径包括静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮下(SC)和脑心室内(ICV)。
与空白对照组相比，本发明有用的化合物降低体重至少4％。
D.雄性性功能障碍小鼠电刺激海绵体神经(ESCN)测试将雄性C57BL6小鼠麻醉，露出颈动脉并将导管插入以测量动脉血压(MAP)。充满肝素化盐水并连接到PEIO管上的30G针插入颈动脉并粘在适当位置。该管被连接到压力传感器和放大器，以在连接到电脑的Gould八通道示波器上直接测量MAP，使用Po-ne-mah软件每隔一分钟收集数据。另一连接到30G针的PEIO管线插入在给药化合物或赋形剂的颈静脉中。通过中线切割露出海绵状神经和阴茎体。烧灼周围肌肉并除去以显示海绵状神经，其从同侧骨盆神经节上升并位于前列腺背侧。另一充满肝素化盐水并连接到PEIO管上的30G针插入靠近下肢的海绵体底部并连接到Gould体系。略微增加约5-10mmHg的腔间压力(ICP)，并且一度观察到该插管插入到海绵体中。
肝素化盐水(200单位/毫升)流过导管以保证插管合适的位置，导致肿胀。然后使用曲线5#Dumont钳子分离海绵状神经，并放置在改性固定位置双极银电极(哈佛大学仪器)。该电极被放置在塑料制品中，以允许刺激神经而不会刺激周围的组织。推进电极并通过显微操作器固定，连接到方波刺激以传递刺激参数介于0.5-0.6V、2-16Hz、1ms的电气脉冲30秒钟。在刺激之间，电刺激以5分钟间隔施加到各个动物。在每一时间点记录的响应表示两种刺激的平均值。在整个实验期间，以1秒钟的时间间隔连续记录ICP、MAP和ICP/MAP响应。
与存在、不存在本发明化合物或赋形剂的神经刺激相比，分析并回应ICP、MAP和ICP/MAP比的测量和响应。对于每个监控的参数，响应由多个电刺激的平均数得到，并且该平均值用于比较。10秒基线+30秒刺激+150秒后刺激的响应部分用于评价海绵状神经响应电刺激的ICP变化。为了评价化合物给药对ICP的直接影响，在化合物给药后将300秒前化合物相应部分与可比较部分进行比较。
与空白对照剂相比，在至少15分钟的时间周期内本发明有用的化合物增加海绵体内压力至少25％。
E.雌性性功能障碍摸型与雌性性接受有关的啮齿类动物测定包括脊柱前凸行为模型和直接观察交配活动。还有用于测量雄性和雌性大鼠性高潮的横切麻醉脊柱大鼠的尿道生殖器反射模型。这些和其它已确立的雌性性功能障碍动物模型公开在McKenna KE等人，A Model For The Study of SexualFunction In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30)R1276-R1285，1991；McKenna KE等人，Modulation Bv Peripheral Serotonin of TheThreshold For Sexual Reflexes In Female Rats.Pharrn.Bioch.Behav.，40151-156，1991；以及Takahashi LK等人，Dual Estradiol Action InThe Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior InFemale Golden Hamsters，Brain Res.，359194-207，1985中。
药物组合物实施例作为本发明组合物的口服组合物具体实施方案，将5毫克实施例3与足量乳糖细粉一起配制，提供填充O号硬胶囊的580至1000毫克总量。
作为本发明化合物的口服组合物的另一具体实施方案，将2.5毫克实施例4与足量乳糖细粉一起配制，提供填充O号硬胶囊的580至1000毫克总量。
虽然参照其某些优选的实施方案描述和说明本发明，本领域技术人员会认识到可以在其中进行各种改变、修饰和替换，只要不偏离本发明的精神和范围。例如由于接受治疗的哺乳动物对再吸收所致严重骨病反应的改变、或用于上述本发明化合物其它适应症的缘故，可使用上文中列出的非优选的有效剂量。同样地，所观察到的特定药理学应答可根据并取决于所选的具体活性化合物和是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药方式等而改变，且结果中的这些预期变化和差异被认为与本发明的目的和实践相一致。因此本发明仅限于随后的权利要求的范围，而且要在合理范围内广义解释这样的权利要求。
权利要求
1.结构式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2选自(1)卤素，(2)CF3，(3)CH3，和(4)OCH3；R3和R4独立地选自(1)-C1-4烷基，(2)-CF3，(3)卤素，(4)-OC1-4烷基，(5)-OCF3，(6)-OCHF2，(7)-S(O)pC1-4烷基，和(8)-CN，其中烷基未取代或被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者R3和R4基团与其所连接的碳原子一起形成任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的杂原子的4-6元环；R5选自(1)-C1-8烷基，(2)-(CH2)n-杂芳基，(3)-(CH2)n-杂环烷基，(4)卤素，(5)-OR6，(6)-(CH2)nC(O)R6，(7)-(CH2)nOC(O)R6，(8)-(CH2)nC(O)OR6，(9)-(CH2)nC≡N，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(12)-(CH2)nNR6C(O)R6，(13)-(CH2)nNR6C(O)OR6，(14)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(15)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(16)-(CH2)nNR6-杂芳基，(17)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(19)-(CH2)nNR6S(O)pR6，(20)-(CH2)nS(O)pN(R6)2，(21)-(CH2)nS(O)pR6，(22)-O(CH2)nC(O)N(R6)2，(23)-(CH2)nCF3，和(24)-O(CH2)nCF3，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有烷基、杂环烷基和亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成3-6元环；每个R6独立地选自(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)苯基，(4)杂芳基，(5)-(CH2)n杂环烷基，和(6)C3-6环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基未取代，或者被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，或者两个R6取代基与其所连接的碳原子一起形成4-8元单或双环系，所述环系任选含有选自O、S、-NH和-NC1-4烷基的其它杂原子；r为1或2；s为0、1或2；n为0、1、2、3或4；并且p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氟，并且R2选自氟和氯。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自(1)甲基；(2)氟，和(3)氯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自(1)-(CH2)n-杂芳基，和(2)-(CH2)nNR6C(O)R6，其中杂芳基未取代，或者被独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3个取代基取代，并且R5中所有亚甲基(CH2)碳原子未取代或者被独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2个取代基取代，或者同一R5碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成3-6元环。
5.如下所示反式相对立体化学构型的结构式IIa或IIb的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1和R2选自(1)氯，(2)氟，(3)溴，(4)CF3，(5)CH3，和(6)OCH3，并且R3、R4、R5、R6、r、n和p如权利要求1所定义。
6.权利要求5的化合物，所述化合物选自 或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的化合物，其为 或其药学上可接受的盐。
8.权利要求6的化合物，其为 或其药学上可接受的盐。
9.权利要求6的化合物，其为 或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，包括权利要求1化合物以及药学上可接受的载体。
11.权利要求6的化合物，其中药学上可接受的盐为盐酸盐。
12.权利要求1的化合物用于制备可用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防肥胖的药物中的应用。
13.权利要求1的化合物用于制备可用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防代谢综合症的药物中的应用。
14.权利要求1的化合物用于制备可用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防雄性或雌性性功能障碍的药物中的应用。
15.权利要求1的化合物用于制备可用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防雄性勃起功能障碍的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及N－酰基化哌啶衍生物，其为人类黑皮质素受体激动剂，尤其是人类黑皮质素－4受体(MC－4R)的选择性激动剂。因此其可用于治疗、控制或预防对MC－4R活化敏感的疾病，例如肥胖、糖尿病、性功能障碍包括勃起功能障碍和雌性性功能障碍。
文档编号A61K31/501GK1984662SQ200580024053
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月16日
发明者K·J·巴拉卡特, L·郭, J·刘, R·P·纳贡德, I·K·塞布哈特, Z·叶 申请人:默克公司
最新回复(0)