新的杂环羧酸酰胺衍生物的制作方法
专利名称：新的杂环羧酸酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及为NMDA受体拮抗剂或制备NMDA受体拮抗剂的中间体的新杂环羧酸酰胺衍生物。
背景技术：
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是在中枢神经系统广泛表达的配体门控的阳离子通道。NMDA受体参与神经元的进化和塑性变化。由谷氨酸，NMDA受体的天然配体过度活化NMDA受体可以引起细胞的钙超载。这触发了改变细胞功能并最终可导致神经元的死亡的细胞内级联事件。NMDA受体拮抗剂可用于治疗许多任何原因的伴随谷氨酸过度释放或NMDA受体过度活化的疾病[Curr Opin Investig Drugs.2003 4826-32]。
NMDA受体是由至少一个NR1亚单位与一个或多个的四NR2亚单位(NR2A-D)构成的异聚体。由不同的NR2亚单位构成的NMDA受体在CNS中的空间分布和药理学敏感性是不同的。由于其限制性分布(在前脑和脊髓的胶状质中密度最高)这些亚单位中特别令人感兴趣的是NR2B亚单位(Neuropharmacology，38，611-623(1999))。这种亚型的选择性化合物是可得的并且已经证明在中风[stroke，28，2244-2251(1997)]，创伤性脑损伤[BrainRes.，792，291-298(1998)]，帕金森病[Exp.Neurol.，163，239-243(2000)]，神经性和炎性疼痛[Neuropharmacology，38，611-623(1999)]的动物模型中是有效的。
而且，NMDA受体的NR2B亚型选择性拮抗剂可提供优于NMDA受体非选择性拮抗剂的治疗作用。通道阻滞型非选择性NMDA拮抗剂苯环利定和氯胺酮诱发人体的致幻觉反应，幻觉，烦躁不安，紧张和健忘。这些严重的副作用妨碍了它们作为潜在性药物在临床上的使用。属于此类的化合物也导致了动物行为异常，例如刺激运动活动，诱发健忘症和损害运动协调。动物中这些反应的严重程度被认为可预知临床副反应的强度。预期NR2B亚型选择性拮抗剂几乎不具有这些副反应。据报道在动物行为研究中一些NR2B选择性化合物[Ro 63-1908 in J.Pharmacol. Exp.Ther.，302(2002)940-948 and Ro 25-6981 inBehav.Pharmacol.，14(2003)477-487]增加了自发活动，而对于另一种NR2B选择性拮抗，CP-101，606以及属于其他类的Ro 256981没有观察到这样的副作用[Neuropharmcology，38，611-623(1999)]。其他人证实了直到56mg/kg s.c.和100mg/kg i.p.CP-101,606也缺乏运动刺激作用[Soc.NeuroscAbstr.21，439.9.1995.]。因此，根据我们最全的知识，CP-101，606是唯一的一贯被报道缺乏运动刺激作用的NR2B选择性拮抗剂。由于CP-101，606口服效力弱并且根据公开的信息仅发现其通过静脉途径施用于人类，而且它具有多晶形CYP 2D6介导的代谢[Drug Metabolism and Disposition 3176-87]，因此仍十分需要副作用低(高治疗指数)、口服效力良好(生物利用度)和具有良好发展的用于治疗目的，特别是口服治疗的新NR2B拮抗剂。
式(I)的4-苯亚甲基-哌啶衍生物的相近结构的类似物根据文献是未知的。本发明化合物的饱和类似物在专利第WO200234718号中被描述为NR2B亚型选择性NMDA拮抗剂。
发明概述发现本发明式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物对于含有NR2B亚单位的受体是功能活性的选择性NMDA拮抗剂。我们还发现了新杂环羧酸酰胺衍生物在体内具有与其饱和的苯甲基-哌啶类似物相似的止痛效力。令人惊讶地，虽然后者分子在其止痛剂量范围内会引起运动刺激，但迄今为止本发明的测试化合物直到至少6倍的止痛剂量也没有运动刺激作用。该特征可提供了优于具有较低治疗指数的NR2B选择性NMDA拮抗剂的治疗优势。
发明详述因此本发明首先涉及式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物 -其中含义为X是氢或卤素原子，羟基，氰基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰胺基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷酰基酰胺基，芳基磺酰胺基，Y是-CH＝基团或-N＝原子Z是一个或多个氢或卤素原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基及其盐。
另外，本发明的目的是含有式(I)新杂环羧酸酰胺衍生物或其旋光对映体或外消旋化合物或盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的进一步的目的是生产式(I)新杂环羧酸酰胺衍生物和制造含这些化合物的药剂的方法，以及使用这些化合物治疗的方法，即给欲治疗的哺乳动物-包括人-施用有效量(amount)/数量(amounts)的如本发明式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物或药剂。
本发明的式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物是高效的选择性的NMDA受体拮抗剂，而且大部分化合物是选择性的NR2B亚型NMDA受体的拮抗剂。
根据本发明式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物可通过使式(II)的仲胺
-其中Z含义与式(I)中给定含义相同-与式(III)的羧酸的反应性衍生物反应来制备 -其中X和Y含义如前式(I)所述-，然后在特定的情况下将所得的式(I)杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z如式(I)所定义-通过引入新的取代基和/或修饰或除去存在的基团，和/或成盐和/或通过已知的方法将化合物从盐中游离而转变成另外的式(I)化合物。
式(III)的羧酸和式(II)的4-苯亚甲基-哌啶的反应，即形成酰胺键优选通过由式(III)的羧酸制备活性衍生物并优选在碱存在下与式(II)的仲胺反应来进行。
在溶剂(例如二甲基甲酰胺，乙腈，氯代烃或烃)中在形成酰胺键期间羧酸转换成活性衍生物优选在原位进行。活性的衍生物可以是酰基氯(例如由羧酸与亚硫酰氯制备)，混合酸酐(例如在碱，例如三乙胺存在下由羧酸与氯甲酸异丁酯制备)，活性酯(例如在碱，如三乙胺存在下由羧酸和羟基苯并三唑和二环己基-碳二亚胺或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)制备)。活性衍生物在室温和0℃之间制备。必需的反应时间是6-20h。反应混合物通过柱色谱法使用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂和适当的洗脱剂对其进行纯化。将适当的级分浓缩并在适当的溶剂中重结晶得到纯化产物。产物的结构通过IR，NMR和质谱进行测定。
在实施例中描述了式(II)的4-苯亚甲基-哌啶和式(III)羧酸的合成。
试验方案重组NMDA受体的表达为了证明化合物的NR2B选择性，即研究它们对含有NR2A的NMDA受体的作用，我们在稳定表达具有NR1/NR2A亚单位组成的重组NMDA受体的细胞株上对最有潜力的化合物进行测试。使用阳离子脂质介导的转染方法将亚克隆至可诱导的哺乳动物表达载体的人NR1和NR2A亚单位的cDNAs引入缺乏NMDA受体的HEK293细胞中[Biotechniques，22，982-987.(1997)；Neurochemistry International，43，19-29.(2003)]。使用对新霉素和潮霉素的耐药性来筛选具有载体和单克隆细胞株的克隆，由对NMDA暴露产生最高应答的克隆来建立。在荧光钙测量中测试了化合物对NMDA诱发的细胞溶质钙升高的抑制作用。在加入诱导剂后48-72h进行研究。在诱导过程中还存在氯胺酮(500μM)以防止细胞毒性。
通过使用荧光平板读数器测量大鼠皮层细胞培养物的细胞内钙浓度来评价NMDA拮抗剂的体外效力细胞内钙的测量在源于17天大的Charles River大鼠胚胎的原代新生皮层细胞培养物进行(新生皮层细胞培养物的制备详见Johnson，M.I.；Bunge，R.P.(1992)primary cell cultures ofperiphcral and central neurons and glia.Iaprotocol for NeuralCell Culture，edsFedoroff，S.，Richardson A.，The Humana PressInc.，51-75。分离后，将细胞加到标准的96-孔微量培养板上，在37℃95％空气-5％CO2气氛中保持培养直到进行测试。
3-7天后将该培养物用于体外的细胞内的钙测量。在这体外成熟阶段的细胞据信主要表达含有NR2B的NMDA受体[MbI.Pharmacol.45，846-853.(1994)]。在测试前使细胞装载荧光Ca2+-敏感染料，Fluo-4/AM(2μM)。通过用于测量的溶液(140mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，5mM HEPES，5mM HEPES-Na，20mM葡萄糖，10μM甘氨酸，pH＝7.4)洗涤细胞两次来停止装载。洗涤后将测试化合物加入上述溶液孔中(90μl/孔)。使用平板读数器荧光计进行细胞内钙的测量，因此通过施用40μM NMDA诱导Fluo-4-荧光，从而细胞内钙浓度的升高。在不同浓度的化合物存在下通过测量钙升高的减少来评价测试化合物的抑制效力。
使用由至少三个独立实验获得的数据计算剂量-反应曲线和IC50值。化合物在单-浓度点的抑制效力表示为NMDA反应的抑制百分数。S形的浓度-抑制曲线与数据相吻合并且IC50值测定为产生由化合物引起的半数最大抑制作用的浓度。
在表1中列出了该试验所测定的本发明最有效的化合物的NR2B拮抗剂效力。
表1通过荧光法在皮层细胞(NR2B活性)或转染的HEK293细胞(NR2A活性)上测定化合物的NMDA拮抗剂活性
++IC50在50和500nM之间+++IC50小于50nM-没有测试N.E.无效，即抑制作用小于30％若干选择性NR2B拮抗剂和用作参照化合物的非选择性NMDA受体拮抗剂MK-801的结果，在表2中给出。
表2通过荧光法在皮层细胞(NR2B活性)或转染的HEK293细胞(NR2A活性)上测量的参照化合物的NMDA拮抗剂活性
参照化合物如下CI-10416-(2-[4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-1-基]-乙烷亚磺酰基)-3H-苯并唑-2-酮Co 1012441-[2-(4-羟苯氧基)乙基]-4-羟基-4-(4-甲苯甲基)哌啶EMD 958856-[3-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基]丙酰]-2，3-二氢-苯并唑-2-酮CP-101,606(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇Ro 256981R-(R*，S*)-1-(4-羟苯基)-2-甲基-3-[4-(苯甲基)哌啶-1-基]-1-丙醇。
艾芬地尔赤-2-(4-苯甲基哌啶子基)-1-(4-羟苯基)-1-丙醇MK-801(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5，10-亚胺测定体内效力的小鼠福尔马林试验已知将稀释的福尔马林注射入大鼠或小鼠的后爪可引起两阶段的用舔/咬其损伤爪所用的时间测量的疼痛相关行为。第二阶段通常定义为福尔马林注射后在15-60min时间间隔内检测出的疼痛相关事件。注射福尔马林后具有峰活性的时间间隔为30分钟左右。已知NMDA受体参与福尔马林注射的第二阶段的反应并且这种行为反应对于NMDA受体的阻断敏感[Dickenson，A.and Besson J.-M.(Editors)Chapter 1，pp.6-7Animalmodels of Analgesia；and Chapter 8，pp.180-183Mechanism of Central HypersensitivityExcitatory Amino AcidMechanisms and Their Control-In Pharmacology of Pain.Springer-Verlag(Berlin)1997.]。因此，我们使用福尔马林试验的第二阶段的来表征化合物的体内效力，认为抑制第二阶段的反应表明了抵抗化学诱导的持续性疼痛的止痛作用[Hunker，S.，等formalintest in mice，a Useful Technique for Evaluating MildAnalgesics，Journal of Neuroscience Methods，14(1985)69-76.]。
使用雄性albino Charles River NMRI小鼠(20-25g)。试验前禁食任何固体食物大约16小时但动物可自由摄入20％的葡萄糖溶液。使动物在玻璃圆筒中适应1个小时(cc.直径15cm)，然后移至后部有镜子的相同圆筒中以便于观察。试验物质混悬于5％的tween-80中(每kg体重10ml)。在注射福尔马林15min前通过管饲法口服施用(将在0.9％盐水中20μl的1％福尔马林通过皮下注入右后爪的背侧面)。测量从注射福尔马林后20至25分舔和咬注射的爪子的时间。为确定ED50值，将不同剂量(至少五个剂量)的试验物质给予5只小鼠的组并将结果表示为同一天相对于载体对照组观察的舔所花费时间的抑制百分数。通过Boltzman′s S形曲线拟合计算ED50值(即，产生50％抑制作用的剂量)。
小鼠体内自发运动活性的测定在试验中使用重20-22g的雄性NMRI小鼠。
使用四通道活性监视器测量自发运动活性。该装置由沿着盒子所有底轴(bottomaxis)装备的2×16对光电池的丙烯酸盒(43cm×43cm×32cm)组成。为了检测竖立反应沿着盒子两个对边在10cm高处放置另外列的光电池(16对)。
实验组由10只动物组成。在口服施用测试化合物或载体(tween-80)三十分钟后，分别将动物放入四个盒子中的一个，时间为一小时。以15min为间隔测定一个小时内使光束中断的次数来测定水平和垂直运动。
计算每组水平活动数据的平均值±SE，然后测定与对照组(载体-处理)相比的百分率变化。当化合物的作用使光束中断增加超过50％时认为其产生运动刺激作用。因此，定义为无刺激作用的剂量(LMAfree)产生小于50％的增加。
表3表示本发明所选择的某些化合物和它们相近的苯甲基-哌啶类似物在止痛和运动活性试验中获得的结果。因此实施例1-“A”和实施例6-“B”的结构不同仅在于双键替代单键。[“B”＝(4-苯甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮和“A”＝(4-苯甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮。]表3两种类型的NR2B拮抗剂在福尔马林试验和运动活性(LMA)试验中的特性。计算治疗指数(TI)
非选择性NMDA受体拮抗剂MK-801和选择性NR2B拮抗剂CI-1041(Soc Neurosci Abst 2000，26(Part 2)Abst 527.4.)，CP-101，606和Ro-256981的止痛和运动活性数据在表4中给出。
表4NMDA拮抗剂参照化合物在福尔马林试验和运动活性(LMA)试验中的特性。计算治疗指数(TI)
*CP-101，606和Ro-256981在20mg/kg时产生的福尔马林反应抑制作用分别仅为38％和12％。
可见NMDA受体的非选择性拮抗剂，MK-801在药理学活性剂量范围内增加了运动活性。LMA的刺激作用是不利的副作用。某些选择性NR2B拮抗剂化合物如在专利申请WO200234718中描述的参照分子CI-1041或苯甲基-哌啶化合物[“B”]和[“A”]所表现出的产生镇痛的剂量与刺激运动活性的剂量之间没有区别。令人惊讶地，后者分子的苯亚甲基-哌啶的变型，即，本发明的化合物在直到6倍的止痛剂量也没有引起活动过度(表3)。在表面上进行微小的结构修饰后曲线之间显著的区别令人惊讶。
具有高TI的NR2B拮抗剂特别地有利于可用NR2B拮抗剂治疗的疾病的药物治疗。在苯亚甲基哌啶中存在对持续疼痛模型具有高效力和高治疗指数的化合物。本发明的化合物具有比先前的专利化合物更加有利的关于可能的治疗用途的特征。
有利地可以使用在NR2B部位作用的NMDA拮抗剂治疗的疾病，如Loftis最近的综述[Pharmacology Therapeutics，97j 55-85(2003)]，包括精神分裂症，帕金森病，亨廷顿病，由缺氧和局部缺血引起的兴奋性中毒，癫痫发作，药物滥用，和疼痛，特别是任何原因的神经性，炎性和内脏的疼痛[Eur.J.Pharmacol，429，71-78(2001)]。
由于与非选择性NMDA拮抗剂相比它们具有减少副作用的倾向，NR2B选择性拮抗剂可用于NMDA拮抗剂有效的疾病，例如肌萎缩性侧索硬化[Neurol.Res.，2I1 309-12(1999)]，例如酒精，阿片样物质或可卡因戒断综合征[Drag and alcohol depend.，59，1-15(2000)]，肌痉挛[Neurosci.Lett.，73，143-148(1987)]，不同起因的痴呆[ExpertOpin.Investig.Drugs，9，1397-406(2000)]，焦虑，抑郁，偏头疼，低血糖，视网膜的变性疾病(例如CMV视网膜炎)，青光眼，哮喘，耳鸣，听力损失[Drug News Perspect，11，523-569(1998)和WO.00/00197国际专利申请]。
因此，有效量的本发明的化合物可有利地用于治疗大脑或脊髓的创伤性损伤，阿片类物质治疗疼痛的耐受和/或依赖，滥用药物例如乙醇，阿片样物质或可卡因的戒断综合征，局部缺血性CNS疾病，慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，疼痛和慢性疼痛状态，例如神经性疼痛。
本发明的化合物以及它们药学上可接受的盐可以以其本身或适宜的药物组合物形式使用。这些组合物(药物)可以是固体，液体或半液体形式并且可加入实践中通常使用的药物助剂和辅助材料，例如载体，赋形剂，稀释剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，pH-和渗透压-调节剂，调味剂，或芳香剂，以及增进制剂或供应制剂的添加剂。
在特定情形下起到治疗作用所需要的剂量可根据以下情况在大范围内改变并满足个体需要，这取决于疾病的阶段，所治疗患者的状况和体重，以及患者对活性成分的敏感性，施用途径和每天治疗次数。活性成分的实际使用剂量可以由熟悉患者所接受治疗的知识领域的主治医生来安全地确定。
包含根据本发明活性成分的药物组合物在一个剂量单元通常包含0.01至100mg的活性成分，当然在一些组合物中活性成分的量可以超过了上文定义的上限或下限。
药物组合物的固体形式可以是例如片剂，糖锭，胶囊，丸剂或用于注射剂制备的冻干粉末安瓿剂。液体组合物是可注射和可输注的组合物，液体药物，充填液和滴剂。半液体组合物可以是软膏，香脂，乳膏，振摇混合物和栓剂。
为了施用简单，如果药物组合物所包括的剂量单元含施用一次或几次或施用其二分之一或三分之一或四分之一的量的活性成分，则是适合的。这样的剂量单元是例如片剂，该片剂能够用其促进对分或四分的凹槽来粉碎以利于准确施用需要量的活性成分。
片剂可以用酸溶层包衣以确保在离开胃之后释放活性成分内容物。这样的片剂包肠溶衣。通过将活性成分装入胶囊也能得到类似的效果。
口服施用的药物组合物可以包括例如作为赋形剂的乳糖或淀粉，作为粘合剂或粒化剂的羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或淀粉糊。加入作为崩解剂的马铃薯淀粉或微晶纤维素，但也可使用超支链淀粉或甲醛酪蛋白。滑石、胶体硅酸、硬脂精、硬脂酸钙或硬脂酸镁可用作抗粘着剂或滑润剂。
片剂可以例如通过湿法制粒后压制来制备。在适当的设备中用粘合剂水溶液、醇溶液或醇水溶液将混合的活性成分和赋形剂以及在特定情况下部分崩解剂制粒，然后将颗粒干燥。将其他崩解剂、滑润剂和抗粘着剂加入在干燥的颗粒中，并将混合物压制成片剂。在特定情况下，制备的片剂具有等分槽以便于施用。
片剂可由活性成分和适当的助剂的混合物通过压制直接制备。在特定情况下，片剂可用通常在制药实践中使用的添加剂例如稳定剂、调味剂、着色剂，例如糖、纤维素衍生物(甲基纤维素或乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、碳酸钙、食用着色剂、食用酒精(food lace)、芳香剂、氧化铁颜料等包衣。在胶囊剂情况中，将活性成分和助剂的混合物装在胶囊中。
液体口服组合物，例如悬浮液、糖浆剂、酏剂，可通过用水、二醇、油、醇、着色剂和调味剂进行制备。
为直肠施用，将组合物配制成栓剂或灌肠剂。栓剂除活性成分外可含称为前栓动物脂的载体。载体可以是植物油，例如氢化植物油、C12-C18脂肪酸甘油三酯(优选商品名为Witepsol的载体)。将活性成分与熔化的前栓动物脂均匀混合并模制成栓剂。
为胃肠外施用，将组合物配制成注射液。为制备注射液，将活性成分溶解在蒸馏水和/或不同的有机溶剂中，例如乙二醇醚，在特定条件下，存在增溶剂例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、单油酸酯或单硬脂酸酯(Tween 20，Tween 60，Tween 80)。注射液还可包括不同的助剂，例如保存剂例如乙二胺四乙酸盐，以及pH调节剂和缓冲液和特定条件下局部麻醉药如利多卡因。在装入安瓿前将含本发明活性成分的注射液过滤，在装入后将其灭菌。
如果活性成分吸湿，那么通过冻干可使其稳定。
下列实施例举例说明本发明，对本发明无任何限制。
实施例1(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮1a)1-苯甲基-4-苯亚甲基-哌啶在氩气下，于0℃将40.5g(60％，37.5mmol)的氢化钠加入搅拌的在1350ml二甲基甲酰胺中的133.2g(704mmol)N-苯甲基-4-哌啶酮(Aldrich)和161g(705mmol)苯甲基-磷酸二乙酯(Aldrich)的溶液中。反应混合物在20℃搅拌2h，逐滴加入100ml乙醇，倾入1500ml水中并使用乙醚萃取。有机层经过硫酸钠干燥并浓缩。粗制品在下一步中使用。Mp.油。
1b)4-苯亚甲基-哌啶盐酸盐在0℃下将80ml(741mmol)1-氯乙基-氯甲酸酯逐滴加入搅拌的在21二氯乙烷中的先前获得的粗制品1-苯甲基-4-苯亚甲基-哌啶(-704mmol)的溶液中。反应混合物在0℃搅拌1h并回流1h，然后浓缩并将残留物溶解于11甲醇中，回流1h。浓缩反应混合物并使用丙酮对残留物进行结晶得到103.25g(70.1％)的标题化合物。Mp.186℃(丙酮)。
1c)N-丁基-N′-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-草酰胺在20℃下将16.8ml(170mmol)的正丁基胺加入44.0g(164mmol)N-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-oxalamic酸乙酯[J，Med.Chem.，18，926(1975)]和330ml甲苯的混悬液中。反应混合物在室温下搅拌10h，然后浓缩并使用乙醚对残留物进行结晶，滤出沉淀产物，使用乙醚洗涤并干燥得到45.3g(93.3％)的标题化合物。Mp.127-128℃(乙醚)。
1d)N-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-N′-丁基-草酰胺将27.0g(91mmol)N-丁基-N′-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-草酰胺，1200m l甲醇和7.3g5％Pd/C催化剂的混合物氢化3h。将600ml丙酮加入反应混合物中。滤出催化剂，使用丙酮洗涤，浓缩滤液并使用乙醚对残留物进行结晶得到21.8g(90.1％)的标题化合物。Mp.180-181℃(乙醚)。
1e)6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸丁酰胺在氮气下，将41.0g(154mmol)的N-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-N′-丁基-草酰胺于240℃搅拌10min。混合物冷却至室温然后加入300ml丙酮，并搅拌1h。滤出沉淀产物。浓缩滤液并将残留物与150mlN-己烷混合。滤出沉淀产物，使用己烷洗涤并干燥得到26.5g(69.5％)的标题化合物。Mp.125-126℃(N-己烷)。
1f)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸将26.0g(105mmol)6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸丁酰胺和780ml 48％氢溴酸水溶液的混合物在110℃搅拌8h，然后回流12h。混合物冷却至室温，滤出沉淀产物，使用水洗涤直至pH中性并干燥得到14.3g(76.2％)的标题化合物。Mp.206-207℃(水)。
1g)(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(70004203)将2.0g(11.2mmol)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸，3.2ml(23.0mmol)三乙胺，2.44 g(11.1mmol)4-苯亚甲基-哌啶盐酸盐，4.4g(11.6mmol)HBTU和65ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物并通过通过柱色谱法使用Kieselge160作为吸附剂(Merck)和甲苯甲醇＝4∶1作为洗脱液将残留物纯化，然后将产物从异丙醇中重结晶得到1.1g(29.4％)的标题化合物。Mp.148℃。
实施例2(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮a)4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐本标题化合物根据实施例1a-b所述方法由(4-甲基-苯甲基)-磷酸二乙酯(Lancaster)和N-苯甲基-4-哌啶酮来制备。Mp.220℃。
b)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(实施例1c-f)和4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐来制备。Mp.82℃(异丙醇)。
实施例3[4-(4-氟-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1 H-苯并咪唑-2-基)-甲酮a)4-(4-氟甲基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐本标题化合物根据实施例1a-b所述方法由(4-氟-苯甲基)-磷酸二乙酯[Tetrahedron；55，9，2671(1999)]和N-苯甲基-4-哌啶来制备。Mp.183℃。
b)[4-(4-氟-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(实施例1c-f)和4-(4-氟-苯亚甲基)-盐酸哌啶制备。Mp.105-106℃(异丙醇)。
实施例4[4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮a)4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐本标题化合物根据实施例1a-b所述方法由(4-氯-苯甲基)-磷酸二乙酯(Lancaster)和N-苯甲基-4-哌啶来制备。Mp.205℃。
b)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(实施例1c-f)和4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐来制备。Mp.88-89℃(异丙醇)。
实施例5(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮a)4-(4-甲氧基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐本标题化合物根据实施例1a-b所述方法由(4-甲氧基-苯甲基)-磷酸二乙酯(Lancaster)和N-苯甲基-4-哌啶来制备Mp.176℃。
b)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(实施例1c-f)和4-(4-甲氧基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐来制备Mp.208℃(异丙醇)。
实施例6(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(J.Chem.Soc；1948，1605)和4-苯亚甲基-盐酸哌啶来制备。Mp.178℃(甲苯)。
实施例7药物组合物的制备；a)片剂将0.01-50％的式(I)的活性成分，15-50％的乳糖，15-50％的马铃薯淀粉，5-15％的聚乙烯吡咯烷酮，1-5％的滑石粉，0.01-3％的硬脂酸镁，1-3％的胶体二氧化硅和2-7％的过支链淀粉混合，然后通过湿法制粒并压制成片剂。
b)糖衣片，薄膜包衣片将按照上述方法制备的片剂用由肠或胃溶薄膜组成的，或由糖或滑石粉组成的层包衣。糖衣片用蜂蜡和carnuba腊的混合物抛光。
c)胶囊将0.01-50％的式(I)活性成分，1-5％的十二烷基硫酸钠，15-50％的淀粉，15-50％的乳糖，1-3％的胶体二氧化硅和0.01-3％的硬脂酸镁充分混合，将混合物过筛并填充至硬明胶胶囊中。
d)混悬液成分0.01-15％的式(I)活性成分，0.1-2％的氢氧化钠，0.1-3％的柠檬酸，0.05-0.2％的尼泊金(4-羟基苯甲酸甲酯钠)，0.005-0.02％的对羟基苯甲酸丙酯，0.01-0.5％的卡波普(聚丙烯酸)，0.1-5％的96％乙醇，0.1-1％的矫味剂，20-70％的山梨醇(70％水溶液)和30-50％的蒸馏水。
在剧烈搅拌下，将少量的卡波普加至在20ml蒸馏水中的尼泊金和枸橼酸溶液中，并将溶液放置10-12h。然后在搅拌下加入在1ml蒸馏水中的氢氧化钠，山梨醇水溶液并最终加入乙醇覆盆子香精。往载体中加入少量活性成分并使用浸渍匀浆机悬浮。最后用蒸馏水将该悬浮剂加至所需最终体积，且将该悬浮糖浆过胶体研磨设备。
e)栓剂对每种栓剂，将0.01-15％的式(I)活性成分和1-20％的乳糖充分混合，然后将50-95％的栓剂前动物脂肪(例如Witepsol 4)熔化并冷却至35℃，用匀化器将活性成分和乳糖的混合物在其中混合。将所得混合物冷却塑模。
f)冻干粉安瓿组合物以注射用双蒸水制成5％的甘露醇或乳糖水溶液，将该溶液过滤以获得灭菌溶液。0.01-5％式(I)活性成分的水溶液也以注射用双蒸水制成，并将此溶液过滤以获得灭菌溶液。在无茵条件下将这两种溶液混合，在安瓿中每瓶装入1ml，将安瓿内容物冻干，且将安瓿在氮气下密封。在施用前，将安瓿内容物溶解在灭菌水或0.9％(生理的)灭菌氯化钠水溶液中。
权利要求
1.式(I)新杂环羧酸酰胺衍生物 -其中含义为X是氢或卤素原子，羟基，氰基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰胺基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷酰基酰胺基，芳基磺酰胺基，Y是-CH＝基团或-N＝原子，Z是氢或卤素原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，及其盐。
2.属于权利要求1的范围的下组的4-苯亚甲基-哌啶衍生物的化合物(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮，(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮，[4-(4-氟-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮，[4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮，(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮，及其盐。
3.含有有效量的式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z含义如权利要求1-或其盐作为活性成分和实践中通常使用的辅助材料，例如载体，赋形剂，稀释剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，pH-和渗透压-调节剂，调味剂，或芳香剂，以及增进制剂或供应制剂的添加剂的药物组合物。
4.制备式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物的方法，-其中X，Y，Z的含义如权利要求1，其特征在于使式(II)的仲胺 -其中Z含义与式(I)中相同-在适当的溶剂中与式(III)的羧酸的反应性衍生物反应 -其中X和Y含义如前式(I)所述，然后任选地将所得的式(I)杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z如式(I)所定义-通过引入新的取代基和/或修饰或除去存在的基团，和/或成盐和/或通过已知的方法将化合物从盐中游离而转变成另外的式(I)化合物。
5.如权利要求4的方法，其特征在于优选在碱存在的情况下使式(III)的羧酸的活性衍生物-其中X和Y含义如前式(I)所述-和式(II)的仲胺-其中Z含义如式(I)所述-反应。
6.如权利要求4的方法，其特征在于在二甲基甲酰胺中在三乙胺和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)存在的情况下使式(III)的羧酸的活性衍生物-其中X和Y含义如权利要求1中所述-和式(II)的仲胺-其中Z含义如权利要求1中-反应。
7.制备具有NR2B选择性NMDA受体拮抗剂作用的药物组合物的方法，其特征在于将式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z的含义如权利要求1-或其药学上可接受的盐作为活性成分和实践中通常使用的辅助材料，例如载体，赋形剂，稀释剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，pH-和渗透压-调节剂，调味剂，或芳香剂，以及增进制剂或供应制剂的添加剂混合。
8.治疗和缓解哺乳动物-包括人-的以下疾病-大脑或脊髓的创伤性损伤，与人免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经元损伤，肌萎缩性侧索硬化，阿片类物质治疗疼痛的耐受和/或依赖，滥用药物例如乙醇，阿片样物质或可卡因的苷抗生素断综合征，局部缺血性CNS疾病，慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，疼痛和慢性疼痛状态，例如神经性疼痛或癌症相关疼痛，癫痫，焦虑，抑郁，偏头疼，精神病，肌肉痉挛，不同原因的痴呆，低血糖，视网膜的变性疾病，青光眼，哮喘，耳鸣，氨基糖苷抗生素诱发的听力损失的症状的方法，其特征在于给所治疗的哺乳动物施用有效量/数量的式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z的含义如权利要求1-或其药学上可接受的盐本身或将其与在药学上通常应用的载体，填充剂等组合使用。
9.式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z的含义如权利要求1-或其旋光对映体或其外消旋化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗和缓解哺乳动物以下疾病症状的药物的用途，疾病包括大脑或脊髓的创伤性损伤，与人免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经元损伤，肌萎缩性侧索硬化，阿片类物质治疗疼痛的耐受和/或依赖，滥用药物例如醇，阿片样物质或可卡因的戒断综合征，局部缺血性CNS疾病，慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，疼痛和慢性疼痛状态，例如神经性疼痛或癌症相关疼痛，癫痫，焦虑，抑郁，偏头疼，精神病，肌肉痉挛，不同原因的痴呆，低血糖，视网膜的变性疾病，青光眼，哮喘，耳鸣，氨基糖苷抗生素诱发的听力损失。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物。其中含义为X是氢或卤素原子，羟基，氰基，任选被一个或多个卤素原子取代的C
文档编号A61K31/445GK1989126SQ200580024184
公开日2007年6月27日 申请日期2005年7月21日 优先权日2004年7月29日
发明者I·博尔扎, C·霍瓦特, S·福尔考什, I·杰尔詹, J·纳吉, S·科洛科, K·高尔戈齐, K·沙吉 申请人:匈牙利吉瑞大药厂
技术领域：
本发明涉及为NMDA受体拮抗剂或制备NMDA受体拮抗剂的中间体的新杂环羧酸酰胺衍生物。
背景技术：
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是在中枢神经系统广泛表达的配体门控的阳离子通道。NMDA受体参与神经元的进化和塑性变化。由谷氨酸，NMDA受体的天然配体过度活化NMDA受体可以引起细胞的钙超载。这触发了改变细胞功能并最终可导致神经元的死亡的细胞内级联事件。NMDA受体拮抗剂可用于治疗许多任何原因的伴随谷氨酸过度释放或NMDA受体过度活化的疾病[Curr Opin Investig Drugs.2003 4826-32]。
NMDA受体是由至少一个NR1亚单位与一个或多个的四NR2亚单位(NR2A-D)构成的异聚体。由不同的NR2亚单位构成的NMDA受体在CNS中的空间分布和药理学敏感性是不同的。由于其限制性分布(在前脑和脊髓的胶状质中密度最高)这些亚单位中特别令人感兴趣的是NR2B亚单位(Neuropharmacology，38，611-623(1999))。这种亚型的选择性化合物是可得的并且已经证明在中风[stroke，28，2244-2251(1997)]，创伤性脑损伤[BrainRes.，792，291-298(1998)]，帕金森病[Exp.Neurol.，163，239-243(2000)]，神经性和炎性疼痛[Neuropharmacology，38，611-623(1999)]的动物模型中是有效的。
而且，NMDA受体的NR2B亚型选择性拮抗剂可提供优于NMDA受体非选择性拮抗剂的治疗作用。通道阻滞型非选择性NMDA拮抗剂苯环利定和氯胺酮诱发人体的致幻觉反应，幻觉，烦躁不安，紧张和健忘。这些严重的副作用妨碍了它们作为潜在性药物在临床上的使用。属于此类的化合物也导致了动物行为异常，例如刺激运动活动，诱发健忘症和损害运动协调。动物中这些反应的严重程度被认为可预知临床副反应的强度。预期NR2B亚型选择性拮抗剂几乎不具有这些副反应。据报道在动物行为研究中一些NR2B选择性化合物[Ro 63-1908 in J.Pharmacol. Exp.Ther.，302(2002)940-948 and Ro 25-6981 inBehav.Pharmacol.，14(2003)477-487]增加了自发活动，而对于另一种NR2B选择性拮抗，CP-101，606以及属于其他类的Ro 256981没有观察到这样的副作用[Neuropharmcology，38，611-623(1999)]。其他人证实了直到56mg/kg s.c.和100mg/kg i.p.CP-101,606也缺乏运动刺激作用[Soc.NeuroscAbstr.21，439.9.1995.]。因此，根据我们最全的知识，CP-101，606是唯一的一贯被报道缺乏运动刺激作用的NR2B选择性拮抗剂。由于CP-101，606口服效力弱并且根据公开的信息仅发现其通过静脉途径施用于人类，而且它具有多晶形CYP 2D6介导的代谢[Drug Metabolism and Disposition 3176-87]，因此仍十分需要副作用低(高治疗指数)、口服效力良好(生物利用度)和具有良好发展的用于治疗目的，特别是口服治疗的新NR2B拮抗剂。
式(I)的4-苯亚甲基-哌啶衍生物的相近结构的类似物根据文献是未知的。本发明化合物的饱和类似物在专利第WO200234718号中被描述为NR2B亚型选择性NMDA拮抗剂。
发明概述发现本发明式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物对于含有NR2B亚单位的受体是功能活性的选择性NMDA拮抗剂。我们还发现了新杂环羧酸酰胺衍生物在体内具有与其饱和的苯甲基-哌啶类似物相似的止痛效力。令人惊讶地，虽然后者分子在其止痛剂量范围内会引起运动刺激，但迄今为止本发明的测试化合物直到至少6倍的止痛剂量也没有运动刺激作用。该特征可提供了优于具有较低治疗指数的NR2B选择性NMDA拮抗剂的治疗优势。
发明详述因此本发明首先涉及式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物 -其中含义为X是氢或卤素原子，羟基，氰基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰胺基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷酰基酰胺基，芳基磺酰胺基，Y是-CH＝基团或-N＝原子Z是一个或多个氢或卤素原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基及其盐。
另外，本发明的目的是含有式(I)新杂环羧酸酰胺衍生物或其旋光对映体或外消旋化合物或盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的进一步的目的是生产式(I)新杂环羧酸酰胺衍生物和制造含这些化合物的药剂的方法，以及使用这些化合物治疗的方法，即给欲治疗的哺乳动物-包括人-施用有效量(amount)/数量(amounts)的如本发明式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物或药剂。
本发明的式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物是高效的选择性的NMDA受体拮抗剂，而且大部分化合物是选择性的NR2B亚型NMDA受体的拮抗剂。
根据本发明式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物可通过使式(II)的仲胺
-其中Z含义与式(I)中给定含义相同-与式(III)的羧酸的反应性衍生物反应来制备 -其中X和Y含义如前式(I)所述-，然后在特定的情况下将所得的式(I)杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z如式(I)所定义-通过引入新的取代基和/或修饰或除去存在的基团，和/或成盐和/或通过已知的方法将化合物从盐中游离而转变成另外的式(I)化合物。
式(III)的羧酸和式(II)的4-苯亚甲基-哌啶的反应，即形成酰胺键优选通过由式(III)的羧酸制备活性衍生物并优选在碱存在下与式(II)的仲胺反应来进行。
在溶剂(例如二甲基甲酰胺，乙腈，氯代烃或烃)中在形成酰胺键期间羧酸转换成活性衍生物优选在原位进行。活性的衍生物可以是酰基氯(例如由羧酸与亚硫酰氯制备)，混合酸酐(例如在碱，例如三乙胺存在下由羧酸与氯甲酸异丁酯制备)，活性酯(例如在碱，如三乙胺存在下由羧酸和羟基苯并三唑和二环己基-碳二亚胺或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)制备)。活性衍生物在室温和0℃之间制备。必需的反应时间是6-20h。反应混合物通过柱色谱法使用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂和适当的洗脱剂对其进行纯化。将适当的级分浓缩并在适当的溶剂中重结晶得到纯化产物。产物的结构通过IR，NMR和质谱进行测定。
在实施例中描述了式(II)的4-苯亚甲基-哌啶和式(III)羧酸的合成。
试验方案重组NMDA受体的表达为了证明化合物的NR2B选择性，即研究它们对含有NR2A的NMDA受体的作用，我们在稳定表达具有NR1/NR2A亚单位组成的重组NMDA受体的细胞株上对最有潜力的化合物进行测试。使用阳离子脂质介导的转染方法将亚克隆至可诱导的哺乳动物表达载体的人NR1和NR2A亚单位的cDNAs引入缺乏NMDA受体的HEK293细胞中[Biotechniques，22，982-987.(1997)；Neurochemistry International，43，19-29.(2003)]。使用对新霉素和潮霉素的耐药性来筛选具有载体和单克隆细胞株的克隆，由对NMDA暴露产生最高应答的克隆来建立。在荧光钙测量中测试了化合物对NMDA诱发的细胞溶质钙升高的抑制作用。在加入诱导剂后48-72h进行研究。在诱导过程中还存在氯胺酮(500μM)以防止细胞毒性。
通过使用荧光平板读数器测量大鼠皮层细胞培养物的细胞内钙浓度来评价NMDA拮抗剂的体外效力细胞内钙的测量在源于17天大的Charles River大鼠胚胎的原代新生皮层细胞培养物进行(新生皮层细胞培养物的制备详见Johnson，M.I.；Bunge，R.P.(1992)primary cell cultures ofperiphcral and central neurons and glia.Iaprotocol for NeuralCell Culture，edsFedoroff，S.，Richardson A.，The Humana PressInc.，51-75。分离后，将细胞加到标准的96-孔微量培养板上，在37℃95％空气-5％CO2气氛中保持培养直到进行测试。
3-7天后将该培养物用于体外的细胞内的钙测量。在这体外成熟阶段的细胞据信主要表达含有NR2B的NMDA受体[MbI.Pharmacol.45，846-853.(1994)]。在测试前使细胞装载荧光Ca2+-敏感染料，Fluo-4/AM(2μM)。通过用于测量的溶液(140mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，5mM HEPES，5mM HEPES-Na，20mM葡萄糖，10μM甘氨酸，pH＝7.4)洗涤细胞两次来停止装载。洗涤后将测试化合物加入上述溶液孔中(90μl/孔)。使用平板读数器荧光计进行细胞内钙的测量，因此通过施用40μM NMDA诱导Fluo-4-荧光，从而细胞内钙浓度的升高。在不同浓度的化合物存在下通过测量钙升高的减少来评价测试化合物的抑制效力。
使用由至少三个独立实验获得的数据计算剂量-反应曲线和IC50值。化合物在单-浓度点的抑制效力表示为NMDA反应的抑制百分数。S形的浓度-抑制曲线与数据相吻合并且IC50值测定为产生由化合物引起的半数最大抑制作用的浓度。
在表1中列出了该试验所测定的本发明最有效的化合物的NR2B拮抗剂效力。
表1通过荧光法在皮层细胞(NR2B活性)或转染的HEK293细胞(NR2A活性)上测定化合物的NMDA拮抗剂活性
++IC50在50和500nM之间+++IC50小于50nM-没有测试N.E.无效，即抑制作用小于30％若干选择性NR2B拮抗剂和用作参照化合物的非选择性NMDA受体拮抗剂MK-801的结果，在表2中给出。
表2通过荧光法在皮层细胞(NR2B活性)或转染的HEK293细胞(NR2A活性)上测量的参照化合物的NMDA拮抗剂活性
参照化合物如下CI-10416-(2-[4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-1-基]-乙烷亚磺酰基)-3H-苯并唑-2-酮Co 1012441-[2-(4-羟苯氧基)乙基]-4-羟基-4-(4-甲苯甲基)哌啶EMD 958856-[3-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基]丙酰]-2，3-二氢-苯并唑-2-酮CP-101,606(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇Ro 256981R-(R*，S*)-1-(4-羟苯基)-2-甲基-3-[4-(苯甲基)哌啶-1-基]-1-丙醇。
艾芬地尔赤-2-(4-苯甲基哌啶子基)-1-(4-羟苯基)-1-丙醇MK-801(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5，10-亚胺测定体内效力的小鼠福尔马林试验已知将稀释的福尔马林注射入大鼠或小鼠的后爪可引起两阶段的用舔/咬其损伤爪所用的时间测量的疼痛相关行为。第二阶段通常定义为福尔马林注射后在15-60min时间间隔内检测出的疼痛相关事件。注射福尔马林后具有峰活性的时间间隔为30分钟左右。已知NMDA受体参与福尔马林注射的第二阶段的反应并且这种行为反应对于NMDA受体的阻断敏感[Dickenson，A.and Besson J.-M.(Editors)Chapter 1，pp.6-7Animalmodels of Analgesia；and Chapter 8，pp.180-183Mechanism of Central HypersensitivityExcitatory Amino AcidMechanisms and Their Control-In Pharmacology of Pain.Springer-Verlag(Berlin)1997.]。因此，我们使用福尔马林试验的第二阶段的来表征化合物的体内效力，认为抑制第二阶段的反应表明了抵抗化学诱导的持续性疼痛的止痛作用[Hunker，S.，等formalintest in mice，a Useful Technique for Evaluating MildAnalgesics，Journal of Neuroscience Methods，14(1985)69-76.]。
使用雄性albino Charles River NMRI小鼠(20-25g)。试验前禁食任何固体食物大约16小时但动物可自由摄入20％的葡萄糖溶液。使动物在玻璃圆筒中适应1个小时(cc.直径15cm)，然后移至后部有镜子的相同圆筒中以便于观察。试验物质混悬于5％的tween-80中(每kg体重10ml)。在注射福尔马林15min前通过管饲法口服施用(将在0.9％盐水中20μl的1％福尔马林通过皮下注入右后爪的背侧面)。测量从注射福尔马林后20至25分舔和咬注射的爪子的时间。为确定ED50值，将不同剂量(至少五个剂量)的试验物质给予5只小鼠的组并将结果表示为同一天相对于载体对照组观察的舔所花费时间的抑制百分数。通过Boltzman′s S形曲线拟合计算ED50值(即，产生50％抑制作用的剂量)。
小鼠体内自发运动活性的测定在试验中使用重20-22g的雄性NMRI小鼠。
使用四通道活性监视器测量自发运动活性。该装置由沿着盒子所有底轴(bottomaxis)装备的2×16对光电池的丙烯酸盒(43cm×43cm×32cm)组成。为了检测竖立反应沿着盒子两个对边在10cm高处放置另外列的光电池(16对)。
实验组由10只动物组成。在口服施用测试化合物或载体(tween-80)三十分钟后，分别将动物放入四个盒子中的一个，时间为一小时。以15min为间隔测定一个小时内使光束中断的次数来测定水平和垂直运动。
计算每组水平活动数据的平均值±SE，然后测定与对照组(载体-处理)相比的百分率变化。当化合物的作用使光束中断增加超过50％时认为其产生运动刺激作用。因此，定义为无刺激作用的剂量(LMAfree)产生小于50％的增加。
表3表示本发明所选择的某些化合物和它们相近的苯甲基-哌啶类似物在止痛和运动活性试验中获得的结果。因此实施例1-“A”和实施例6-“B”的结构不同仅在于双键替代单键。[“B”＝(4-苯甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮和“A”＝(4-苯甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮。]表3两种类型的NR2B拮抗剂在福尔马林试验和运动活性(LMA)试验中的特性。计算治疗指数(TI)
非选择性NMDA受体拮抗剂MK-801和选择性NR2B拮抗剂CI-1041(Soc Neurosci Abst 2000，26(Part 2)Abst 527.4.)，CP-101，606和Ro-256981的止痛和运动活性数据在表4中给出。
表4NMDA拮抗剂参照化合物在福尔马林试验和运动活性(LMA)试验中的特性。计算治疗指数(TI)
*CP-101，606和Ro-256981在20mg/kg时产生的福尔马林反应抑制作用分别仅为38％和12％。
可见NMDA受体的非选择性拮抗剂，MK-801在药理学活性剂量范围内增加了运动活性。LMA的刺激作用是不利的副作用。某些选择性NR2B拮抗剂化合物如在专利申请WO200234718中描述的参照分子CI-1041或苯甲基-哌啶化合物[“B”]和[“A”]所表现出的产生镇痛的剂量与刺激运动活性的剂量之间没有区别。令人惊讶地，后者分子的苯亚甲基-哌啶的变型，即，本发明的化合物在直到6倍的止痛剂量也没有引起活动过度(表3)。在表面上进行微小的结构修饰后曲线之间显著的区别令人惊讶。
具有高TI的NR2B拮抗剂特别地有利于可用NR2B拮抗剂治疗的疾病的药物治疗。在苯亚甲基哌啶中存在对持续疼痛模型具有高效力和高治疗指数的化合物。本发明的化合物具有比先前的专利化合物更加有利的关于可能的治疗用途的特征。
有利地可以使用在NR2B部位作用的NMDA拮抗剂治疗的疾病，如Loftis最近的综述[Pharmacology Therapeutics，97j 55-85(2003)]，包括精神分裂症，帕金森病，亨廷顿病，由缺氧和局部缺血引起的兴奋性中毒，癫痫发作，药物滥用，和疼痛，特别是任何原因的神经性，炎性和内脏的疼痛[Eur.J.Pharmacol，429，71-78(2001)]。
由于与非选择性NMDA拮抗剂相比它们具有减少副作用的倾向，NR2B选择性拮抗剂可用于NMDA拮抗剂有效的疾病，例如肌萎缩性侧索硬化[Neurol.Res.，2I1 309-12(1999)]，例如酒精，阿片样物质或可卡因戒断综合征[Drag and alcohol depend.，59，1-15(2000)]，肌痉挛[Neurosci.Lett.，73，143-148(1987)]，不同起因的痴呆[ExpertOpin.Investig.Drugs，9，1397-406(2000)]，焦虑，抑郁，偏头疼，低血糖，视网膜的变性疾病(例如CMV视网膜炎)，青光眼，哮喘，耳鸣，听力损失[Drug News Perspect，11，523-569(1998)和WO.00/00197国际专利申请]。
因此，有效量的本发明的化合物可有利地用于治疗大脑或脊髓的创伤性损伤，阿片类物质治疗疼痛的耐受和/或依赖，滥用药物例如乙醇，阿片样物质或可卡因的戒断综合征，局部缺血性CNS疾病，慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，疼痛和慢性疼痛状态，例如神经性疼痛。
本发明的化合物以及它们药学上可接受的盐可以以其本身或适宜的药物组合物形式使用。这些组合物(药物)可以是固体，液体或半液体形式并且可加入实践中通常使用的药物助剂和辅助材料，例如载体，赋形剂，稀释剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，pH-和渗透压-调节剂，调味剂，或芳香剂，以及增进制剂或供应制剂的添加剂。
在特定情形下起到治疗作用所需要的剂量可根据以下情况在大范围内改变并满足个体需要，这取决于疾病的阶段，所治疗患者的状况和体重，以及患者对活性成分的敏感性，施用途径和每天治疗次数。活性成分的实际使用剂量可以由熟悉患者所接受治疗的知识领域的主治医生来安全地确定。
包含根据本发明活性成分的药物组合物在一个剂量单元通常包含0.01至100mg的活性成分，当然在一些组合物中活性成分的量可以超过了上文定义的上限或下限。
药物组合物的固体形式可以是例如片剂，糖锭，胶囊，丸剂或用于注射剂制备的冻干粉末安瓿剂。液体组合物是可注射和可输注的组合物，液体药物，充填液和滴剂。半液体组合物可以是软膏，香脂，乳膏，振摇混合物和栓剂。
为了施用简单，如果药物组合物所包括的剂量单元含施用一次或几次或施用其二分之一或三分之一或四分之一的量的活性成分，则是适合的。这样的剂量单元是例如片剂，该片剂能够用其促进对分或四分的凹槽来粉碎以利于准确施用需要量的活性成分。
片剂可以用酸溶层包衣以确保在离开胃之后释放活性成分内容物。这样的片剂包肠溶衣。通过将活性成分装入胶囊也能得到类似的效果。
口服施用的药物组合物可以包括例如作为赋形剂的乳糖或淀粉，作为粘合剂或粒化剂的羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或淀粉糊。加入作为崩解剂的马铃薯淀粉或微晶纤维素，但也可使用超支链淀粉或甲醛酪蛋白。滑石、胶体硅酸、硬脂精、硬脂酸钙或硬脂酸镁可用作抗粘着剂或滑润剂。
片剂可以例如通过湿法制粒后压制来制备。在适当的设备中用粘合剂水溶液、醇溶液或醇水溶液将混合的活性成分和赋形剂以及在特定情况下部分崩解剂制粒，然后将颗粒干燥。将其他崩解剂、滑润剂和抗粘着剂加入在干燥的颗粒中，并将混合物压制成片剂。在特定情况下，制备的片剂具有等分槽以便于施用。
片剂可由活性成分和适当的助剂的混合物通过压制直接制备。在特定情况下，片剂可用通常在制药实践中使用的添加剂例如稳定剂、调味剂、着色剂，例如糖、纤维素衍生物(甲基纤维素或乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、碳酸钙、食用着色剂、食用酒精(food lace)、芳香剂、氧化铁颜料等包衣。在胶囊剂情况中，将活性成分和助剂的混合物装在胶囊中。
液体口服组合物，例如悬浮液、糖浆剂、酏剂，可通过用水、二醇、油、醇、着色剂和调味剂进行制备。
为直肠施用，将组合物配制成栓剂或灌肠剂。栓剂除活性成分外可含称为前栓动物脂的载体。载体可以是植物油，例如氢化植物油、C12-C18脂肪酸甘油三酯(优选商品名为Witepsol的载体)。将活性成分与熔化的前栓动物脂均匀混合并模制成栓剂。
为胃肠外施用，将组合物配制成注射液。为制备注射液，将活性成分溶解在蒸馏水和/或不同的有机溶剂中，例如乙二醇醚，在特定条件下，存在增溶剂例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、单油酸酯或单硬脂酸酯(Tween 20，Tween 60，Tween 80)。注射液还可包括不同的助剂，例如保存剂例如乙二胺四乙酸盐，以及pH调节剂和缓冲液和特定条件下局部麻醉药如利多卡因。在装入安瓿前将含本发明活性成分的注射液过滤，在装入后将其灭菌。
如果活性成分吸湿，那么通过冻干可使其稳定。
下列实施例举例说明本发明，对本发明无任何限制。
实施例1(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮1a)1-苯甲基-4-苯亚甲基-哌啶在氩气下，于0℃将40.5g(60％，37.5mmol)的氢化钠加入搅拌的在1350ml二甲基甲酰胺中的133.2g(704mmol)N-苯甲基-4-哌啶酮(Aldrich)和161g(705mmol)苯甲基-磷酸二乙酯(Aldrich)的溶液中。反应混合物在20℃搅拌2h，逐滴加入100ml乙醇，倾入1500ml水中并使用乙醚萃取。有机层经过硫酸钠干燥并浓缩。粗制品在下一步中使用。Mp.油。
1b)4-苯亚甲基-哌啶盐酸盐在0℃下将80ml(741mmol)1-氯乙基-氯甲酸酯逐滴加入搅拌的在21二氯乙烷中的先前获得的粗制品1-苯甲基-4-苯亚甲基-哌啶(-704mmol)的溶液中。反应混合物在0℃搅拌1h并回流1h，然后浓缩并将残留物溶解于11甲醇中，回流1h。浓缩反应混合物并使用丙酮对残留物进行结晶得到103.25g(70.1％)的标题化合物。Mp.186℃(丙酮)。
1c)N-丁基-N′-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-草酰胺在20℃下将16.8ml(170mmol)的正丁基胺加入44.0g(164mmol)N-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-oxalamic酸乙酯[J，Med.Chem.，18，926(1975)]和330ml甲苯的混悬液中。反应混合物在室温下搅拌10h，然后浓缩并使用乙醚对残留物进行结晶，滤出沉淀产物，使用乙醚洗涤并干燥得到45.3g(93.3％)的标题化合物。Mp.127-128℃(乙醚)。
1d)N-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-N′-丁基-草酰胺将27.0g(91mmol)N-丁基-N′-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-草酰胺，1200m l甲醇和7.3g5％Pd/C催化剂的混合物氢化3h。将600ml丙酮加入反应混合物中。滤出催化剂，使用丙酮洗涤，浓缩滤液并使用乙醚对残留物进行结晶得到21.8g(90.1％)的标题化合物。Mp.180-181℃(乙醚)。
1e)6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸丁酰胺在氮气下，将41.0g(154mmol)的N-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-N′-丁基-草酰胺于240℃搅拌10min。混合物冷却至室温然后加入300ml丙酮，并搅拌1h。滤出沉淀产物。浓缩滤液并将残留物与150mlN-己烷混合。滤出沉淀产物，使用己烷洗涤并干燥得到26.5g(69.5％)的标题化合物。Mp.125-126℃(N-己烷)。
1f)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸将26.0g(105mmol)6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸丁酰胺和780ml 48％氢溴酸水溶液的混合物在110℃搅拌8h，然后回流12h。混合物冷却至室温，滤出沉淀产物，使用水洗涤直至pH中性并干燥得到14.3g(76.2％)的标题化合物。Mp.206-207℃(水)。
1g)(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(70004203)将2.0g(11.2mmol)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸，3.2ml(23.0mmol)三乙胺，2.44 g(11.1mmol)4-苯亚甲基-哌啶盐酸盐，4.4g(11.6mmol)HBTU和65ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物并通过通过柱色谱法使用Kieselge160作为吸附剂(Merck)和甲苯甲醇＝4∶1作为洗脱液将残留物纯化，然后将产物从异丙醇中重结晶得到1.1g(29.4％)的标题化合物。Mp.148℃。
实施例2(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮a)4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐本标题化合物根据实施例1a-b所述方法由(4-甲基-苯甲基)-磷酸二乙酯(Lancaster)和N-苯甲基-4-哌啶酮来制备。Mp.220℃。
b)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(实施例1c-f)和4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐来制备。Mp.82℃(异丙醇)。
实施例3[4-(4-氟-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1 H-苯并咪唑-2-基)-甲酮a)4-(4-氟甲基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐本标题化合物根据实施例1a-b所述方法由(4-氟-苯甲基)-磷酸二乙酯[Tetrahedron；55，9，2671(1999)]和N-苯甲基-4-哌啶来制备。Mp.183℃。
b)[4-(4-氟-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(实施例1c-f)和4-(4-氟-苯亚甲基)-盐酸哌啶制备。Mp.105-106℃(异丙醇)。
实施例4[4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮a)4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐本标题化合物根据实施例1a-b所述方法由(4-氯-苯甲基)-磷酸二乙酯(Lancaster)和N-苯甲基-4-哌啶来制备。Mp.205℃。
b)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(实施例1c-f)和4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐来制备。Mp.88-89℃(异丙醇)。
实施例5(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮a)4-(4-甲氧基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐本标题化合物根据实施例1a-b所述方法由(4-甲氧基-苯甲基)-磷酸二乙酯(Lancaster)和N-苯甲基-4-哌啶来制备Mp.176℃。
b)6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(实施例1c-f)和4-(4-甲氧基-苯亚甲基)-哌啶盐酸盐来制备Mp.208℃(异丙醇)。
实施例6(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮本标题化合物根据实施例1g所述方法由6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(J.Chem.Soc；1948，1605)和4-苯亚甲基-盐酸哌啶来制备。Mp.178℃(甲苯)。
实施例7药物组合物的制备；a)片剂将0.01-50％的式(I)的活性成分，15-50％的乳糖，15-50％的马铃薯淀粉，5-15％的聚乙烯吡咯烷酮，1-5％的滑石粉，0.01-3％的硬脂酸镁，1-3％的胶体二氧化硅和2-7％的过支链淀粉混合，然后通过湿法制粒并压制成片剂。
b)糖衣片，薄膜包衣片将按照上述方法制备的片剂用由肠或胃溶薄膜组成的，或由糖或滑石粉组成的层包衣。糖衣片用蜂蜡和carnuba腊的混合物抛光。
c)胶囊将0.01-50％的式(I)活性成分，1-5％的十二烷基硫酸钠，15-50％的淀粉，15-50％的乳糖，1-3％的胶体二氧化硅和0.01-3％的硬脂酸镁充分混合，将混合物过筛并填充至硬明胶胶囊中。
d)混悬液成分0.01-15％的式(I)活性成分，0.1-2％的氢氧化钠，0.1-3％的柠檬酸，0.05-0.2％的尼泊金(4-羟基苯甲酸甲酯钠)，0.005-0.02％的对羟基苯甲酸丙酯，0.01-0.5％的卡波普(聚丙烯酸)，0.1-5％的96％乙醇，0.1-1％的矫味剂，20-70％的山梨醇(70％水溶液)和30-50％的蒸馏水。
在剧烈搅拌下，将少量的卡波普加至在20ml蒸馏水中的尼泊金和枸橼酸溶液中，并将溶液放置10-12h。然后在搅拌下加入在1ml蒸馏水中的氢氧化钠，山梨醇水溶液并最终加入乙醇覆盆子香精。往载体中加入少量活性成分并使用浸渍匀浆机悬浮。最后用蒸馏水将该悬浮剂加至所需最终体积，且将该悬浮糖浆过胶体研磨设备。
e)栓剂对每种栓剂，将0.01-15％的式(I)活性成分和1-20％的乳糖充分混合，然后将50-95％的栓剂前动物脂肪(例如Witepsol 4)熔化并冷却至35℃，用匀化器将活性成分和乳糖的混合物在其中混合。将所得混合物冷却塑模。
f)冻干粉安瓿组合物以注射用双蒸水制成5％的甘露醇或乳糖水溶液，将该溶液过滤以获得灭菌溶液。0.01-5％式(I)活性成分的水溶液也以注射用双蒸水制成，并将此溶液过滤以获得灭菌溶液。在无茵条件下将这两种溶液混合，在安瓿中每瓶装入1ml，将安瓿内容物冻干，且将安瓿在氮气下密封。在施用前，将安瓿内容物溶解在灭菌水或0.9％(生理的)灭菌氯化钠水溶液中。
权利要求
1.式(I)新杂环羧酸酰胺衍生物 -其中含义为X是氢或卤素原子，羟基，氰基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰胺基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷酰基酰胺基，芳基磺酰胺基，Y是-CH＝基团或-N＝原子，Z是氢或卤素原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，及其盐。
2.属于权利要求1的范围的下组的4-苯亚甲基-哌啶衍生物的化合物(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮，(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-甲酮，[4-(4-氟-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮，[4-(4-氯-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮，(4-苯亚甲基-哌啶-1-基)-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮，及其盐。
3.含有有效量的式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z含义如权利要求1-或其盐作为活性成分和实践中通常使用的辅助材料，例如载体，赋形剂，稀释剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，pH-和渗透压-调节剂，调味剂，或芳香剂，以及增进制剂或供应制剂的添加剂的药物组合物。
4.制备式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物的方法，-其中X，Y，Z的含义如权利要求1，其特征在于使式(II)的仲胺 -其中Z含义与式(I)中相同-在适当的溶剂中与式(III)的羧酸的反应性衍生物反应 -其中X和Y含义如前式(I)所述，然后任选地将所得的式(I)杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z如式(I)所定义-通过引入新的取代基和/或修饰或除去存在的基团，和/或成盐和/或通过已知的方法将化合物从盐中游离而转变成另外的式(I)化合物。
5.如权利要求4的方法，其特征在于优选在碱存在的情况下使式(III)的羧酸的活性衍生物-其中X和Y含义如前式(I)所述-和式(II)的仲胺-其中Z含义如式(I)所述-反应。
6.如权利要求4的方法，其特征在于在二甲基甲酰胺中在三乙胺和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)存在的情况下使式(III)的羧酸的活性衍生物-其中X和Y含义如权利要求1中所述-和式(II)的仲胺-其中Z含义如权利要求1中-反应。
7.制备具有NR2B选择性NMDA受体拮抗剂作用的药物组合物的方法，其特征在于将式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z的含义如权利要求1-或其药学上可接受的盐作为活性成分和实践中通常使用的辅助材料，例如载体，赋形剂，稀释剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，pH-和渗透压-调节剂，调味剂，或芳香剂，以及增进制剂或供应制剂的添加剂混合。
8.治疗和缓解哺乳动物-包括人-的以下疾病-大脑或脊髓的创伤性损伤，与人免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经元损伤，肌萎缩性侧索硬化，阿片类物质治疗疼痛的耐受和/或依赖，滥用药物例如乙醇，阿片样物质或可卡因的苷抗生素断综合征，局部缺血性CNS疾病，慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，疼痛和慢性疼痛状态，例如神经性疼痛或癌症相关疼痛，癫痫，焦虑，抑郁，偏头疼，精神病，肌肉痉挛，不同原因的痴呆，低血糖，视网膜的变性疾病，青光眼，哮喘，耳鸣，氨基糖苷抗生素诱发的听力损失的症状的方法，其特征在于给所治疗的哺乳动物施用有效量/数量的式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z的含义如权利要求1-或其药学上可接受的盐本身或将其与在药学上通常应用的载体，填充剂等组合使用。
9.式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z的含义如权利要求1-或其旋光对映体或其外消旋化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗和缓解哺乳动物以下疾病症状的药物的用途，疾病包括大脑或脊髓的创伤性损伤，与人免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经元损伤，肌萎缩性侧索硬化，阿片类物质治疗疼痛的耐受和/或依赖，滥用药物例如醇，阿片样物质或可卡因的戒断综合征，局部缺血性CNS疾病，慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，疼痛和慢性疼痛状态，例如神经性疼痛或癌症相关疼痛，癫痫，焦虑，抑郁，偏头疼，精神病，肌肉痉挛，不同原因的痴呆，低血糖，视网膜的变性疾病，青光眼，哮喘，耳鸣，氨基糖苷抗生素诱发的听力损失。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物。其中含义为X是氢或卤素原子，羟基，氰基，任选被一个或多个卤素原子取代的C
文档编号A61K31/445GK1989126SQ200580024184
公开日2007年6月27日 申请日期2005年7月21日 优先权日2004年7月29日
发明者I·博尔扎, C·霍瓦特, S·福尔考什, I·杰尔詹, J·纳吉, S·科洛科, K·高尔戈齐, K·沙吉 申请人:匈牙利吉瑞大药厂
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