含蜂蜡的抗血管发生组合物的制作方法
专利名称：含蜂蜡的抗血管发生组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的组合物。具体而言，本发明涉及包含鲨鱼肉提取物或者贝类肉提取物以及蜂蜡的组合物。本发明还涉及一种治疗或者预防可期望用本发明的组合物抑制血管发生的疾病或障碍的方法。
背景技术：
血管发生是新血管的生长和增殖。在很多生理和病理状况中血管发生起重要作用。在健康身体中，在创伤愈合的增殖期间出现血管发生，用于在损伤或损害之后恢复血液向组织流动，还出现在女性每月生殖周期和妊娠期间。
健康身体通过一系列“开”和“关”转换器(switch)控制血管发生。已知“开”转换器是刺激血管发生的生长因子，“关”转换器被称为血管发生抑制剂。在正常健康身体中，血管发生生长因子和血管发生抑制剂的表达被精确地平衡，以促进血管发生的活化和抑制。
血管发生失控可以导致很多严重疾病状态。很多已知的病况由所谓的“过度血管发生”所导致。这些病况包括关节炎(Giatromanolaki etal.，Arthritis Research & Therapy，5R193-201；DeBusk et al.，Arthritis& Rheumatism，482461-71)、视网膜病(Bainbridge et al.，ClinicalScience，104561-75；Umeda et al.，Ophthalmic Research，35217-23)、黄斑变性(Bainbridge et al.，Clinical Science，104561-75；Yamaza et al.，Journal of Electron Microscopy，51127-31；Ohno-Matsui et al.，Journalof Cellular Physiology，189323-33)和肿瘤(Sivridis et al.，Journal ofPathology，201173-80；Longo et al.，Angiogenesis，5237-56)。血管发生抑制剂将阻碍这些病况的进展。
已有很多已知的抗血管发生化合物和制剂(Scappaticci，ExpertOpinion on Investigational Drugs，12923-32；Caceres and Gonzalez，Puerto Rico Health Sciences Journal，22149-51)，包括基于脂质的制剂。其中之一来源于几种鲨鱼的肌组织。
知道鲨鱼软骨具有抗血管发生活性已经有一段时间。最近研究已经显示，当通过体外和体内方法评估时，从鲨鱼肉获得的提取物具有显著的抗血管发生活性(见PCT/NZ01/00285，公开号WO 02/49654)。
通过溶剂萃取/然后去除溶剂所获得的鲨肉提取物是粘性油，其中含有某些在放置时趋向沉降的颗粒物质。在明胶胶囊中，这种沉降可以导致胶囊形状的变形。为了解决这种问题，将蜂蜡加入所述提取物。
然而，令人惊奇的是，发现蜂蜡不仅减少了胶囊形状的变形，而且蜂蜡和提取物的组合增强了提取物的抗血管发生作用。从蜂蜡的已知特性中根本预见不到这一点。
然后考虑蜂蜡的存在是否可以增强具有抗血管发生活性的其他天然产物提取物的活性。申请人发现蜂蜡能够增强来自贝壳鱼肉提取物的抗血管发生活性。申请人也发现在蜂蜡存在时，鲨肉提取物与蘑菇提取物组合的抗血管发生活性得到增强。
蜂蜡能增强一系列天然产物提取物的血管发生活性这一惊人发现构成了本发明的基础。
因此，本发明的一个目的是提供包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物，或者至少提供有用的选择。
发明内容
在第一个方面中，本发明提供一种抗血管发生组合物，其包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡。
在本发明的一个实施方案中，所述提取物是鲨肉提取物，优选鲨肉是鲨鱼的肌肉组织。作为替代，所述提取物可以是贝类肉提取物，优选新西兰青口贝-青边贻贝(Perna canaliculus)。
在进一步实施方案中，抗血管发生提取物是鲨肉提取物和蘑菇提取物的组合。蘑菇提取物可以是具有抗血管发生活性的任何蘑菇的提取物，但是优选朝鲜蘑菇(裂蹄针层孔菌(Phellinus linteus))或者灰树花(Maitake)蘑菇(贝叶多孔菌(Grifola frondosa))。
优选所述组合物进一步包含食用油，例如橄榄油。也优选所述组合物包含维生素E。
所述组合物可以包含将产生协同抗血管发生作用的任何比率的抗血管发生提取物和蜂蜡量，但是该比率优选为1∶1-10∶1，最优选约为4∶1或5∶1。
在本发明的第二个方面中，提供一种治疗或预防期望抑制血管发生的疾病或障碍的方法，其包含向对象施用含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物。
本发明也提供包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物的用途，其用于制备用于预防或治疗期望抑制血管发生的疾病或障碍的药物。
在本发明的一个优选实施方案中，疾病或障碍是关节炎、视网膜病、黄斑变性、或癌症。优选对象是人。
具体实施例方式
本发明提供一种抗血管发生组合物，其包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡。具体而言，本发明涉及包含协同有效量的鲨肉提取物或贝类肉提取物与蜂蜡一起的抗血管发生组合物，任选还包含蘑菇提取物。
本文所用术语“提取物”意指通过任何提取方法获得的物质，无论粗提取物是否已经通过常用方法如色谱和过滤进行分级或者纯化。提取方法包括，但不限于溶剂提取。可以使用任何适合的溶剂。溶剂可以是有机溶剂或者水性溶剂、或者有机和水性溶剂的混合物。乙醇是典型使用的有机溶剂(或者水乙醇混合物)，但也可以使用其他有机溶剂。提取溶剂也可以是超临界流体如超临界CO2。
本文使用的术语“鲨肉”意指任何鲨鱼或者鲨鱼样生物的任何肉(meat or flesh)，所述鲨鱼样生物包括但不限于，角鲨(dogfish)、rig(lemonfish)、翅鲨(school shark)、魔鬼鲨(ghost shark)、灰鲭鲨(mako)、蓝鲨(blue shark)、象鼻鲨(elephant fish)、salmon shark、和黑鳍礁鲨(blacktip reef shark)。
本文所用术语“贝类提取物”意指从任何贝壳鱼品种的肉获得的提取物，其包括但不限于，新西兰青口贝(青边贻贝)和蓝贝(紫贻贝(Mytilus edulis))。
本文所用术语“蘑菇提取物”意指从任何蘑菇获得的提取物，其包括但不限于，朝鲜蘑菇(裂蹄针层孔菌)或者灰树花(贝叶多孔菌)。
本文所用术语“蜂蜡”意指含任何类型蜂蜡的任何组合物或制剂。蜂蜡可以是cappings wax、melt out wax、或者任何其他适合形式或类型的蜂蜡。
申请人已经惊讶地发现含蜂蜡以及抗血管发生提取物如鲨肉提取物或者贝类提取物的组合物，与无蜂蜡的提取物相比显示出显著增强的抗血管发生活性。
表1(下面)显示含鲨肉提取物制品和蜂蜡的组合物的抗血管发生活性。当加入蜂蜡时，提取物的抗血管发生活性加倍还要多。在100μg/ml高浓度下，蜂蜡仅仅产生47％的抑制。这种蜂蜡浓度大约是鲨肉提取物-蜂蜡混合物中蜂蜡浓度的40倍。因此，经提取物-蜂蜡组合所证实的52.3％抑制指示了通过组合蜂蜡和鲨肉提取物产生协同抗血管发生作用。
也针对青口贝提取物以及含该提取物和蜂蜡的组合物测试了它们的抗血管发生活性。单独贝类提取物只具有比鲨肉提取物略低的抗血管发生作用。表2(下面)显示贝类提取物以及含该提取物和蜂蜡的组合物的活性。当将蜂蜡加入青口贝提取物时，其抗血管发生活性显著增加(三倍)。
同样，单独蜂蜡的抗血管发生活性相对于蜂蜡和青口贝提取物的组合的抗血管发生活性是最小的。高浓度(100μg/ml)的蜂蜡溶液引起约50％的抑制，而40倍稀释的蜂蜡溶液增加贝类提取物的抗血管发生活性超过三倍。
起初认为蜂蜡仅仅维持含鲨肉提取物的明胶胶囊的完整性和形状。迄今为止，还没有证据提示蜂蜡本身具有任何抗血管发生活性。因此已经假设，蜂蜡应当是惰性组分。然而，当以4∶1的比率加入蜂蜡时，惊讶地发现将蜂蜡加入提取物使抗血管发生活性加倍。
蜂蜡对抗血管发生活性的这种作用进一步得到青口贝提取物的数据支持。该贝类提取物具有相对低的抗血管发生活性(事实上，它的抗炎活性更被熟知)。然而，令人惊奇的是，以4∶1比率加入蜂蜡使其抗血管发生活性增加超过三倍。
蜂蜡调节鲨肉提取物和贝类提取物的抗血管发生活性的事实指示，蜂蜡可以对一定范围具有抗血管发生活性的其他天然产物提取物发挥协同作用。
参考以下实施例进一步描述本发明。应该理解本发明不限于这些实施例。
实施例实施例1体外抗血管发生试验从大鼠中取出主动脉，并且在将其切成约3mm大小的环之前，清除粘附的脂肪和结缔组织。将纤维蛋白原铺层到多孔培养板的孔底，并且经凝血酶作用使之形成凝胶。然后将环铺层在每个凝胶的顶部，并在其上再放置一层纤维蛋白。在补充抗生素的MCDB131培养基中制备纤维蛋白原。然后用含测试材料的MCDB131覆盖双层纤维蛋白。在37℃下，在3％CO2/97％空气的环境中培养所述凝胶。使用倒置显微镜检查所述环，并且观察从每个环周边的微血管生长。每2天拍摄这些的数字图象，并用NIH图象软件确定相对于环大小的微血管生长程度。由此可以确定每个孔的微血管生长速率。每种测试物质试验三次并计算平均生长速率。
实施例2鲨肉提取物和蜂蜡通过用乙醇提取粉末或冻干鲨肉随后过滤并去除溶剂而获得的鲨肉提取物，以及该提取物加蜂蜡，根据实施例1的方法测试它们的抗血管发生活性。结果显示于表1。
表1血管发生的抑制百分数
实施例3贝类提取物和蜂蜡通过用乙醇提取粉末或冻干贝类肉随后过滤并去除溶剂而获得的青口贝提取物，以及该贝类提取物加蜂蜡，根据实施例1的方法测试它们的抗血管发生活性。结果显示于表2。
表2血管发生的抑制百分数
实施例4鲨肉提取物/蘑菇提取物和蜂蜡使用实施例1的方法，鲨肉提取物和朝鲜蘑菇(裂蹄针层孔菌)提取物(用乙醇提取粉末化蘑菇接着过滤并去除溶剂而获得)以9∶1的重量比的混合物，显示具有显著的抗血管发生活性。当将蜂蜡加入该混合物使蜂蜡与提取物混合物的比例为1∶4，其活性进一步增强(表3)。
使用灰树花蘑菇(贝叶多孔菌)提取物和鲨肉提取物制备类似制剂。再次，蜂蜡的加入增强其抗血管发生活性。
表3血管发生的抑制百分数
对于鲨肉提取物/裂蹄针层孔菌提取物(9∶1)和鲨肉提取物/贝叶多孔菌提取物(9∶1)，蜂蜡的加入使其抗血管发生活性都提高了62-65％。
尽管已经通过参考实施例描述了本发明，但是应当理解不偏离本发明的范围可以做出变化和修改。而且，对于具体特征所存在的已知等同物，这些等同物也被并入本发明，就像在本说明书中具体描述。
工业实用性本发明的抗血管发生组合物可用于治疗或预防广泛的疾病。这些包括与血管发生相关的疾病，如关节炎、视网膜病、黄斑变性、和癌症。
权利要求
1.一种抗血管发生组合物，其含有协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡。
2.权利要求1的组合物，其中抗血管发生提取物是鲨肉提取物。
3.权利要求2的组合物，其中鲨肉提取物是鲨鱼肌肉组织提取物。
4.权利要求1的组合物，其中抗血管发生提取物是贝类肉提取物。
5.权利要求4的组合物，其中贝类肉从新西兰青口贝获得。
6.权利要求3的组合物，其另外还包含蘑菇提取物。
7.权利要求6的组合物，其中蘑菇是朝鲜蘑菇(裂蹄针层孔菌(Phellinus linteus))或者灰树花蘑菇(贝叶多孔菌(Grifola frondosa))。
8.前述任一项权利要求的组合物，进一步含食用油。
9.权利要求8的组合物，其中食用油是橄榄油。
10.前述任一项权利要求的组合物，进一步含维生素E。
11.前述任一项权利要求的组合物，其中抗血管发生提取物与蜂蜡的比率为1∶1-10∶1。
12.权利要求11的组合物，其中比率约为4∶1-5∶1。
13.一种治疗或预防可期望抑制血管发生的疾病或障碍的方法，其包含向对象施用含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物。
14.权利要求13的方法，其中疾病或障碍是关节炎、视网膜病、黄斑变性、或癌症。
15.含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物的用途，其用于制备用于预防或治疗可期望抑制血管发生的疾病或障碍的药物。
16.权利要求15的用途，其中疾病或障碍是关节炎、视网膜病、黄斑变性、或癌症。
全文摘要
本发明涉及包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的组合物。本发明尤其涉及包含鲨鱼肉提取物或者贝类提取物以及蜂蜡的组合物，任选地还包括蘑菇提取物。本发明还涉及一种治疗或者预防可期望用本发明的组合物抑制血管发生的疾病或障碍的方法。
文档编号A61K35/64GK101027068SQ200580024757
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月21日 优先权日2004年7月22日
发明者保罗·弗兰克·戴维斯 申请人:奥塔哥大学, 免疫研究有限公司
技术领域：
本发明涉及包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的组合物。具体而言，本发明涉及包含鲨鱼肉提取物或者贝类肉提取物以及蜂蜡的组合物。本发明还涉及一种治疗或者预防可期望用本发明的组合物抑制血管发生的疾病或障碍的方法。
背景技术：
血管发生是新血管的生长和增殖。在很多生理和病理状况中血管发生起重要作用。在健康身体中，在创伤愈合的增殖期间出现血管发生，用于在损伤或损害之后恢复血液向组织流动，还出现在女性每月生殖周期和妊娠期间。
健康身体通过一系列“开”和“关”转换器(switch)控制血管发生。已知“开”转换器是刺激血管发生的生长因子，“关”转换器被称为血管发生抑制剂。在正常健康身体中，血管发生生长因子和血管发生抑制剂的表达被精确地平衡，以促进血管发生的活化和抑制。
血管发生失控可以导致很多严重疾病状态。很多已知的病况由所谓的“过度血管发生”所导致。这些病况包括关节炎(Giatromanolaki etal.，Arthritis Research & Therapy，5R193-201；DeBusk et al.，Arthritis& Rheumatism，482461-71)、视网膜病(Bainbridge et al.，ClinicalScience，104561-75；Umeda et al.，Ophthalmic Research，35217-23)、黄斑变性(Bainbridge et al.，Clinical Science，104561-75；Yamaza et al.，Journal of Electron Microscopy，51127-31；Ohno-Matsui et al.，Journalof Cellular Physiology，189323-33)和肿瘤(Sivridis et al.，Journal ofPathology，201173-80；Longo et al.，Angiogenesis，5237-56)。血管发生抑制剂将阻碍这些病况的进展。
已有很多已知的抗血管发生化合物和制剂(Scappaticci，ExpertOpinion on Investigational Drugs，12923-32；Caceres and Gonzalez，Puerto Rico Health Sciences Journal，22149-51)，包括基于脂质的制剂。其中之一来源于几种鲨鱼的肌组织。
知道鲨鱼软骨具有抗血管发生活性已经有一段时间。最近研究已经显示，当通过体外和体内方法评估时，从鲨鱼肉获得的提取物具有显著的抗血管发生活性(见PCT/NZ01/00285，公开号WO 02/49654)。
通过溶剂萃取/然后去除溶剂所获得的鲨肉提取物是粘性油，其中含有某些在放置时趋向沉降的颗粒物质。在明胶胶囊中，这种沉降可以导致胶囊形状的变形。为了解决这种问题，将蜂蜡加入所述提取物。
然而，令人惊奇的是，发现蜂蜡不仅减少了胶囊形状的变形，而且蜂蜡和提取物的组合增强了提取物的抗血管发生作用。从蜂蜡的已知特性中根本预见不到这一点。
然后考虑蜂蜡的存在是否可以增强具有抗血管发生活性的其他天然产物提取物的活性。申请人发现蜂蜡能够增强来自贝壳鱼肉提取物的抗血管发生活性。申请人也发现在蜂蜡存在时，鲨肉提取物与蘑菇提取物组合的抗血管发生活性得到增强。
蜂蜡能增强一系列天然产物提取物的血管发生活性这一惊人发现构成了本发明的基础。
因此，本发明的一个目的是提供包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物，或者至少提供有用的选择。
发明内容
在第一个方面中，本发明提供一种抗血管发生组合物，其包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡。
在本发明的一个实施方案中，所述提取物是鲨肉提取物，优选鲨肉是鲨鱼的肌肉组织。作为替代，所述提取物可以是贝类肉提取物，优选新西兰青口贝-青边贻贝(Perna canaliculus)。
在进一步实施方案中，抗血管发生提取物是鲨肉提取物和蘑菇提取物的组合。蘑菇提取物可以是具有抗血管发生活性的任何蘑菇的提取物，但是优选朝鲜蘑菇(裂蹄针层孔菌(Phellinus linteus))或者灰树花(Maitake)蘑菇(贝叶多孔菌(Grifola frondosa))。
优选所述组合物进一步包含食用油，例如橄榄油。也优选所述组合物包含维生素E。
所述组合物可以包含将产生协同抗血管发生作用的任何比率的抗血管发生提取物和蜂蜡量，但是该比率优选为1∶1-10∶1，最优选约为4∶1或5∶1。
在本发明的第二个方面中，提供一种治疗或预防期望抑制血管发生的疾病或障碍的方法，其包含向对象施用含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物。
本发明也提供包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物的用途，其用于制备用于预防或治疗期望抑制血管发生的疾病或障碍的药物。
在本发明的一个优选实施方案中，疾病或障碍是关节炎、视网膜病、黄斑变性、或癌症。优选对象是人。
具体实施例方式
本发明提供一种抗血管发生组合物，其包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡。具体而言，本发明涉及包含协同有效量的鲨肉提取物或贝类肉提取物与蜂蜡一起的抗血管发生组合物，任选还包含蘑菇提取物。
本文所用术语“提取物”意指通过任何提取方法获得的物质，无论粗提取物是否已经通过常用方法如色谱和过滤进行分级或者纯化。提取方法包括，但不限于溶剂提取。可以使用任何适合的溶剂。溶剂可以是有机溶剂或者水性溶剂、或者有机和水性溶剂的混合物。乙醇是典型使用的有机溶剂(或者水乙醇混合物)，但也可以使用其他有机溶剂。提取溶剂也可以是超临界流体如超临界CO2。
本文使用的术语“鲨肉”意指任何鲨鱼或者鲨鱼样生物的任何肉(meat or flesh)，所述鲨鱼样生物包括但不限于，角鲨(dogfish)、rig(lemonfish)、翅鲨(school shark)、魔鬼鲨(ghost shark)、灰鲭鲨(mako)、蓝鲨(blue shark)、象鼻鲨(elephant fish)、salmon shark、和黑鳍礁鲨(blacktip reef shark)。
本文所用术语“贝类提取物”意指从任何贝壳鱼品种的肉获得的提取物，其包括但不限于，新西兰青口贝(青边贻贝)和蓝贝(紫贻贝(Mytilus edulis))。
本文所用术语“蘑菇提取物”意指从任何蘑菇获得的提取物，其包括但不限于，朝鲜蘑菇(裂蹄针层孔菌)或者灰树花(贝叶多孔菌)。
本文所用术语“蜂蜡”意指含任何类型蜂蜡的任何组合物或制剂。蜂蜡可以是cappings wax、melt out wax、或者任何其他适合形式或类型的蜂蜡。
申请人已经惊讶地发现含蜂蜡以及抗血管发生提取物如鲨肉提取物或者贝类提取物的组合物，与无蜂蜡的提取物相比显示出显著增强的抗血管发生活性。
表1(下面)显示含鲨肉提取物制品和蜂蜡的组合物的抗血管发生活性。当加入蜂蜡时，提取物的抗血管发生活性加倍还要多。在100μg/ml高浓度下，蜂蜡仅仅产生47％的抑制。这种蜂蜡浓度大约是鲨肉提取物-蜂蜡混合物中蜂蜡浓度的40倍。因此，经提取物-蜂蜡组合所证实的52.3％抑制指示了通过组合蜂蜡和鲨肉提取物产生协同抗血管发生作用。
也针对青口贝提取物以及含该提取物和蜂蜡的组合物测试了它们的抗血管发生活性。单独贝类提取物只具有比鲨肉提取物略低的抗血管发生作用。表2(下面)显示贝类提取物以及含该提取物和蜂蜡的组合物的活性。当将蜂蜡加入青口贝提取物时，其抗血管发生活性显著增加(三倍)。
同样，单独蜂蜡的抗血管发生活性相对于蜂蜡和青口贝提取物的组合的抗血管发生活性是最小的。高浓度(100μg/ml)的蜂蜡溶液引起约50％的抑制，而40倍稀释的蜂蜡溶液增加贝类提取物的抗血管发生活性超过三倍。
起初认为蜂蜡仅仅维持含鲨肉提取物的明胶胶囊的完整性和形状。迄今为止，还没有证据提示蜂蜡本身具有任何抗血管发生活性。因此已经假设，蜂蜡应当是惰性组分。然而，当以4∶1的比率加入蜂蜡时，惊讶地发现将蜂蜡加入提取物使抗血管发生活性加倍。
蜂蜡对抗血管发生活性的这种作用进一步得到青口贝提取物的数据支持。该贝类提取物具有相对低的抗血管发生活性(事实上，它的抗炎活性更被熟知)。然而，令人惊奇的是，以4∶1比率加入蜂蜡使其抗血管发生活性增加超过三倍。
蜂蜡调节鲨肉提取物和贝类提取物的抗血管发生活性的事实指示，蜂蜡可以对一定范围具有抗血管发生活性的其他天然产物提取物发挥协同作用。
参考以下实施例进一步描述本发明。应该理解本发明不限于这些实施例。
实施例实施例1体外抗血管发生试验从大鼠中取出主动脉，并且在将其切成约3mm大小的环之前，清除粘附的脂肪和结缔组织。将纤维蛋白原铺层到多孔培养板的孔底，并且经凝血酶作用使之形成凝胶。然后将环铺层在每个凝胶的顶部，并在其上再放置一层纤维蛋白。在补充抗生素的MCDB131培养基中制备纤维蛋白原。然后用含测试材料的MCDB131覆盖双层纤维蛋白。在37℃下，在3％CO2/97％空气的环境中培养所述凝胶。使用倒置显微镜检查所述环，并且观察从每个环周边的微血管生长。每2天拍摄这些的数字图象，并用NIH图象软件确定相对于环大小的微血管生长程度。由此可以确定每个孔的微血管生长速率。每种测试物质试验三次并计算平均生长速率。
实施例2鲨肉提取物和蜂蜡通过用乙醇提取粉末或冻干鲨肉随后过滤并去除溶剂而获得的鲨肉提取物，以及该提取物加蜂蜡，根据实施例1的方法测试它们的抗血管发生活性。结果显示于表1。
表1血管发生的抑制百分数
实施例3贝类提取物和蜂蜡通过用乙醇提取粉末或冻干贝类肉随后过滤并去除溶剂而获得的青口贝提取物，以及该贝类提取物加蜂蜡，根据实施例1的方法测试它们的抗血管发生活性。结果显示于表2。
表2血管发生的抑制百分数
实施例4鲨肉提取物/蘑菇提取物和蜂蜡使用实施例1的方法，鲨肉提取物和朝鲜蘑菇(裂蹄针层孔菌)提取物(用乙醇提取粉末化蘑菇接着过滤并去除溶剂而获得)以9∶1的重量比的混合物，显示具有显著的抗血管发生活性。当将蜂蜡加入该混合物使蜂蜡与提取物混合物的比例为1∶4，其活性进一步增强(表3)。
使用灰树花蘑菇(贝叶多孔菌)提取物和鲨肉提取物制备类似制剂。再次，蜂蜡的加入增强其抗血管发生活性。
表3血管发生的抑制百分数
对于鲨肉提取物/裂蹄针层孔菌提取物(9∶1)和鲨肉提取物/贝叶多孔菌提取物(9∶1)，蜂蜡的加入使其抗血管发生活性都提高了62-65％。
尽管已经通过参考实施例描述了本发明，但是应当理解不偏离本发明的范围可以做出变化和修改。而且，对于具体特征所存在的已知等同物，这些等同物也被并入本发明，就像在本说明书中具体描述。
工业实用性本发明的抗血管发生组合物可用于治疗或预防广泛的疾病。这些包括与血管发生相关的疾病，如关节炎、视网膜病、黄斑变性、和癌症。
权利要求
1.一种抗血管发生组合物，其含有协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡。
2.权利要求1的组合物，其中抗血管发生提取物是鲨肉提取物。
3.权利要求2的组合物，其中鲨肉提取物是鲨鱼肌肉组织提取物。
4.权利要求1的组合物，其中抗血管发生提取物是贝类肉提取物。
5.权利要求4的组合物，其中贝类肉从新西兰青口贝获得。
6.权利要求3的组合物，其另外还包含蘑菇提取物。
7.权利要求6的组合物，其中蘑菇是朝鲜蘑菇(裂蹄针层孔菌(Phellinus linteus))或者灰树花蘑菇(贝叶多孔菌(Grifola frondosa))。
8.前述任一项权利要求的组合物，进一步含食用油。
9.权利要求8的组合物，其中食用油是橄榄油。
10.前述任一项权利要求的组合物，进一步含维生素E。
11.前述任一项权利要求的组合物，其中抗血管发生提取物与蜂蜡的比率为1∶1-10∶1。
12.权利要求11的组合物，其中比率约为4∶1-5∶1。
13.一种治疗或预防可期望抑制血管发生的疾病或障碍的方法，其包含向对象施用含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物。
14.权利要求13的方法，其中疾病或障碍是关节炎、视网膜病、黄斑变性、或癌症。
15.含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的抗血管发生组合物的用途，其用于制备用于预防或治疗可期望抑制血管发生的疾病或障碍的药物。
16.权利要求15的用途，其中疾病或障碍是关节炎、视网膜病、黄斑变性、或癌症。
全文摘要
本发明涉及包含协同有效量的抗血管发生提取物和蜂蜡的组合物。本发明尤其涉及包含鲨鱼肉提取物或者贝类提取物以及蜂蜡的组合物，任选地还包括蘑菇提取物。本发明还涉及一种治疗或者预防可期望用本发明的组合物抑制血管发生的疾病或障碍的方法。
文档编号A61K35/64GK101027068SQ200580024757
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月21日 优先权日2004年7月22日
发明者保罗·弗兰克·戴维斯 申请人:奥塔哥大学, 免疫研究有限公司
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