吡啶衍生物的制作方法
专利名称：吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡啶衍生物。更具体地说，本发明涉及6-氨基-2-氨基羰基-5-苯基-吡啶衍生物及其制备方法、用于制备该衍生物的中间体、含有该衍生物的组合物、以及该衍生物的用途。
背景技术：
本发明的吡啶衍生物为钠通道调节剂，其具有许多治疗上的用途，特别是用于治疗疼痛。
更具体地说，本发明的吡啶衍生物为选择性Nav1.8调节剂。其显示对Nav1.8通道的亲和性超过了其对河豚毒素敏感性钠通道(TTX-S)的亲和性。与河豚毒素敏感性钠通道相比，本发明优选的吡啶衍生物对Nav1.8通道显示出至少5倍的选择性。
Nav1.8通道是伤害性感受器中表达的电压门控钠离子通道，感觉神经元负责转换疼痛性刺激。大鼠和人的该通道已经分别于1996年和1998年被克隆(Nature 379(1996)，pp.257-262；Pain 1998 Nov；78(2)107-14)。Nav1.8通道之前被称为SNS(特异性感觉神经原)和PN3(周围神经型3)。Nav1.8通道由于它显示出对河豚的毒素河豚毒素的封闭效应的抵抗而认为是非典型的，并且认为它是从背根神经节神经元上记录到的慢电压门控通道和河豚毒素抵抗(TTX-R)钠电流的基础。最接近Nav1.8通道分子构成的是Nav1.5通道，后者是心脏钠通道，二者约60％同源。Nav1.8通道在背根神经节(DRG)“小细胞”中的表达最高。这些被认为是公认的多型伤害性感受器或痛觉感受器的C-细胞和A-δ细胞。在正常情况下，Nav1.8通道在除DRG神经元亚群之外的任何地方均无表达。认为Nav1.8通道在DRG敏化过程及神经损伤所致的超兴奋性中起作用。Nav1.8通道抑制调节的目的在于通过阻止其在兴奋过程中起作用而减少伤害性感受器的兴奋性。
已经有研究表明，Nav1.8通道的敲除导致痛觉表型迟钝，通常导致炎性活化(inflammatory challenges)(A.N.Akopian等人，Nat.Neurosci，2(1999)，541-548)，Nav1.8通道的基因击倒(knockdown)减少了疼痛行为，在该情况下为神经性疼痛(J.Lai等人，Pain，2002 Jan；95(1-2)143-52)。Coward等和Yiangou等已经表明Nav1.8似乎在疼痛病状下得以表达(Pain.2000 Mar；85(1-2)41-50和FEBS Lett，2000 Feb 11；467(2-3)249-52)。
Nav1.8通道也显示出在背部和牙髓结构中得以表达，有证据表明它在灼痛、炎性肠病和多发性硬化中发挥作用(Bucknill等人.，Spine.2002Jan 15；27(2)135-40；Shembalker等人，Eur J Pain.2001；5(3)319-23；Laird等人，J Neurosci.2002 Oct 1；22(19)8352-6；Black等人，Neuroreport.1999 Apr 6；10(5)913-8和Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97(2000)，pp.11598-11602)。
已知有几种钠通道调节剂被用作抗惊厥药或者抗抑郁药，例如卡抹西平(carbamazepine)、阿米替林(amitriptyline)、拉莫三嗪(lamotrigine)和利鲁唑(riluzole)，所有这些药物均以脑的河豚毒素敏感性(TTX-S)钠通道为靶底。这些TTX-S药物均有剂量限制(dose-limiting)的副作用(包括头晕、共济失调和嗜睡)，其原因主要是它们作用于脑内的TTX-S通道。
本发明的目标之一是提供新的优秀候选药物Nav1.8通道调节剂。优选的化合物应当与Nav1.8通道有效地结合，而对其它钠通道特别是TTX-S通道的亲和力较低，并且显示出作为Nav1.8通道调节剂的功能活性。他们应当从胃肠道中被良好地吸收、代谢稳定、且具备有利的药物代谢动力学特性。他们应当无毒、副作用很小。而且，理想的候选药物将以稳定、不吸湿、易配制的物理形式存在。
具体地，本发明的吡啶衍生物对Nav1.8通道的选择性高于对河豚毒素敏感(TTX-S)钠通道的选择性，从而改善副作用。
因此，本发明的吡啶衍生物可潜在用于治疗范围很广的疾病，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、伤害性疼痛(包括术后疼痛)、和及混合型疼痛，所述的混合型疼痛涉及内脏、胃肠道、颅脑组织、肌肉骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统和中枢神经系统(CNS)，其包括癌症疼痛、背痛和口颌面痛。
其它可用本发明的吡啶衍生物治疗的疾病包括多发性硬化、神经退行性疾病、肠易激综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠紊乱、炎性肠病、疼痛(与痛经、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛有关)、糖尿病神经病变、周围神经病性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛和灼痛。
WO-A-96/18616公开了一种可用作一氧化氮合成酶抑制剂的吡啶衍生物。
6-氨基-N-甲基-5-(2，3，5-三氯苯基)烟酰胺已经作为河豚毒素敏感(TTX-S)钠通道的调节剂而公开(Gordon Conference，New London，USA，August 2000)。
发明内容
因此，本发明提供一种结构式(I)的吡啶衍生物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物 其中R1是任选地被Het1、Het2或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基，其中所述的Het1、Het2和(C3-C7)环烷基任选地在环碳原子上被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；各个R2独立地选自氟、氯、溴和碘；n为1、2或3；Het1是5-元或6-元的饱和或部分不饱和杂环基，其含有一个或两个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子环成分，所述的环氮原子任选地具有(C1-C4)烷基取代基，所述的环硫原子任选地具有1或2个氧原子；并且Het2是5-元或6-元杂芳基，其含有(a)1至4个氮原子或(b)一个氧原子或一个硫原子和0、1或2个氮原子。
在上述定义中，卤素是指氟、氯、溴或碘。烷基和烷氧基含有所需数量的碳原子，可以是无支链或有支链的。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。卤代烷基的例子包括三氟甲基。
Het1的具体例子包括四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基，(如上文所述任选地被取代)。
Het2的具体例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呃唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呃二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基(如上文所述任选地被取代)。
在一个优选方式(A)中，本发明提供一种结构式(I)的吡啶衍生物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物，其中R1如上文所定义，R2是氯。
在一个优选方式(B)中，本发明提供一种结构式(I)的吡啶衍生物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物，其中R2如同上文中以最宽的方式或者以(A)的优选方式所定义，并且n为3；更优选地，R2基团位于苯环的2、3和5位。
在进一步的优选方式(C)中，本发明提供一种结构式(I)的吡啶衍生物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和n如上文中以最宽的方式或者以(A)或(B)的优选方式所定义，并且R1为任选地被哌啶基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基取代的(C1-C6)烷基；更优选地，R1为任选地被哌啶基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基取代的甲基、乙基、或丙基；最优选地，R1为甲基。
个别优选的R1基为甲基；2-(哌啶-1-基)乙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；3-(吗啉-4-基)丙基；2-(吡咯烷-1-基)乙基；和3-(咪唑-1-基)丙基。
下面列出具体的根据本发明优选的吡啶衍生物6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；以及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明特别优选的吡啶衍生物为6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
结构式(I)的化合物为Nav1.8通道调节剂，可潜在用于治疗多种疾病。优选地用于治疗疼痛，特别是慢性、炎症性、神经性、伤害性疼痛和内脏痛。
生理上的疼痛是一种重要的保护机制，用于对可能来自外界环境的有害刺激发出警告。系统通过一套特定的主要感觉神经元工作，并经由周边传导机制被有害刺激活化(参见Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164，review)。这些感觉神经纤维被称为伤害感受器(nociceptor)，其特征为小直径轴突的传导速率缓慢。伤害感受器编码有害刺激的密度、持续时间与性质，而且由于它们地形图式地组织投影到脊髓，因此编码刺激发生的位置。伤害感受器发现于伤害接受神经纤维上，有两种主要类型A-δ纤维(有鞘)与C纤维(无鞘)。在背洞角中经过复杂的过程之后，伤害感受器产生的活性直接地或经由脑干中继核被转移至腹侧丘脑，然后向上传至大脑皮层，在此产生了疼痛感。
疼痛通常分为急性或慢性。急性疼痛发生突然且持续时间短(通常在12周之内或更短)。它通常与特异性诱因(例如特异性损伤)有关，常常为锐痛并且比较严重。这种疼痛可以发生在手术、牙科操作、劳损或扭伤所导致的特异性损伤之后。急性疼痛通常不会导致任何心理上的持续反应。相反，慢性疼痛是一种长期疼痛，通常持续超过3个月，并导致严重的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见例子为神经性疼痛(例如糖尿病神经病变性疼痛、疱疹后神经痛)、腕管综合症、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎性疼痛、和慢性术后疼痛。
当机体组织因疾病或创伤受到严重伤害时，伤害感受器的激活特征发生变化，在周边、受伤局部和伤害感受器终止处中心产生敏化作用。这些效应导致疼痛感增强。在急性疼痛中，这些机制相当有用，有助于提升保护性行为，从而可以更好地启动修复过程。通常期望损伤一旦治愈，敏感性就恢复到正常。但是，在很多慢性疼痛状态下，高敏感性远比治愈过程持久，这通常是由神经系统受损引起。这种损伤通常导致与适应不良和异常活性有关的感觉神经纤维内异常(Woolf&Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
在患者的症状中出现不适和敏感性异常时，就会产生临床上的疼痛。患者倾向于表现各不相同，可以表现为各种各样的疼痛症状。这些症状包括1)自发性疼痛，可以是迟缓、灼热或刺痛的；2)对有害刺激有夸大的疼痛反应(痛觉过敏)；和3)由正常情况下无害的刺激引起的疼痛(痛觉超敏(allodynia)，Meyer等人，1994，Textbook ofPain，13-44)。尽管遭受各种形式急性和慢性疼痛的患者症状可以相似，但是其潜在机制可以各不相同，因此需要不同的治疗策略。因此，根据不同的病理生理学，疼痛还可以分成许多不同的亚型，包括伤害性、炎性和神经性疼痛。
伤害性疼痛由组织受伤或可能引起受伤的密集刺激造成。疼痛的传入由受伤处伤害感受器的刺激传导活化，并使其终端水平的脊髓中的神经元活化。然后沿脊束传递至大脑，在此察觉到疼痛(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，1344)。伤害感受器的活化激活两种传入神经纤维。有髓鞘A-δ纤维传导迅速，负责尖锐、刺痛的痛觉，而无髓C纤维则传导速率较慢，传达迟缓的疼痛或酸痛。中度至重度急性伤害性疼痛是某些疼痛的重要特征，如中枢神经系统伤害、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗塞、急性胰腺炎、手术后疼痛(任何外科处理后的疼痛)、外伤后疼痛、肾绞痛、癌症痛、和背痛。癌症疼痛可以是慢性疼痛，例如与肿瘤有关的疼痛(如骨头痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)，或者是与癌症治疗有关的疼痛(如化疗后综合症、手术后慢性疼痛综合症、或放疗后综合症)。癌症疼痛还可以反应于化疗、免疫疗法、激素疗法或放射疗法而发生。背痛可能由椎间盘突出或破裂、或者腰椎关节、骶骨关节、脊椎旁肌肉或后纵韧带异常导致。背痛可以自然缓解，但是对于某些患者，它持续超过12周，成为慢性疾病而尤其使人衰弱。
神经性疼痛目前定义为由神经系统内的原发病变或功能紊乱所引发或导致的疼痛。神经损害可以由创伤和疾病造成，因此术语“神经病变性疼痛”包括周围神经病变、糖尿病型神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经性神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、假性四肢疼痛、腕管综合症、中风后中枢痛，以及与慢性酒精中毒、甲状腺机能不足、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏症、癫痫和维生素缺乏症有关的疼痛。神经病变性疼痛是病态的，因为它不具任何保护功能。它通常在起因消失之后仍持续存在，通常可持续数年，明显降低患者的生活质量(Woolf和Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗，因为它们即使是在患有相同疾病的患者之间也通常各不相同(Woolf和Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf和Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。它们包括自发性疼痛，其可以是连续性的，阵发性或不正常引起的疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激敏感度增加)和痛觉超敏(对正常无害刺激敏感)。
发炎过程是一系列复杂的生化和细胞活动，响应于组织受伤或出现外来物而活化，导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo，1994，Textbook ofPain，45-56)。关节疼痛是最常见的发炎性疼痛。类风湿性疾病是发达国家最常见的慢性发炎症状之一，类风湿性关节炎是常见的致残因素。类风湿性关节炎的确切病因尚未知晓，但是目前的假设表明基因和微生物因素均十分重要(Grennan和Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。预期已有1600万美国民众罹患症状性骨关节炎(OA)或退行性关节疾病，他们大部分在60岁以上，并且预计随人口年龄的增加这一数字将增长至4000万，使之成为严重的公共健康问题(Houge &Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy等人.，1994，Textbook of Pain，387-395)。大部份患骨关节炎的患者都会由于相关的疼痛而求医。关节炎对心理和生理功能均有严重影响，被认为是晚年致残的首要因素。强直性脊柱炎也是一种类风湿性疾病，它可引起脊柱和骶髂关节的关节炎。它有从终生反复发作的间歇性背痛到影响脊柱、外周关节和其它机体器官的严重慢性病等多种形式。
另一种发炎性疼痛是与炎症性肠病(IBD)有关的疼痛。内脏疼痛是与内脏(包括腹腔器官)有关的疼痛。这些器官包括性器官、脾和部分消化系统。与内脏有关的疼痛可以分成消化性内脏疼痛和非消化性内脏疼痛。通常遇到的导致疼痛的肠胃(GI)疾病包括功能性肠病(FBD)和发炎性肠病(IBD)。这些GI疾病包括很大范围的疾病状态，目前仅能适当加以控制，就FBD而言，其包括胃-食道回流、消化不良、肠易激综合症(IBS)和功能性腹痛综合症(FAPS)，就IBD而言，其包括克罗恩氏症、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些均有规律地产生内脏疼痛。其它类型的内脏疼痛包括与痛经、膀胱炎、和胰腺炎有关的疼痛、和骨盆疼痛。
应当注意的是，某些类型的疼痛具有多种病因，从而可以分在不止一个领域内，例如，背痛和癌症疼痛均既为伤害性疼痛，又为神经性疼痛。
其它类型的疼痛包括●由肌肉骨骼疾病引起的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊柱炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、杜兴型肌营养不良(dystrophinopathy)、糖原分解(glycogenolysis)、多发性肌炎和脓性肌炎；●心脏和血管性疼痛，包括由心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)、硬皮症(scleredoma)和骨骼肌缺血性萎缩引起的疼痛；●头痛，例如偏头痛(包括有先兆的偏头痛和无先兆的偏头痛)、丛集性头痛、混合型头痛、紧张型头痛、和与血管疾病有关联的头痛；和●口颌面痛，包括牙痛、耳痛、口腔烧灼综合征和颞下颌肌筋膜疼痛。
结构式(I)的吡啶衍生物还预计可用于治疗多发性硬化。
本发明还涉及结构式(I)的吡啶衍生物作为治疗或缓解神经退行性疾病症状的药物的治疗用途。这些神经退行性疾病包括，例如，阿耳茨海默氏病(alzheimer′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)、帕金森氏症(Parkinson′s disease)和肌萎缩性侧索硬化症。本发明还包括治疗被称为急性脑损伤的神经退行性疾病。这些包括但不限于中风、头部创伤和窒息。中风指一种脑血管疾病，也称为脑血管意外(CVA)，包括急性血栓栓塞性中风。中风包括病灶缺血和全身缺血。同时还包括短暂性脑缺血发作和其它伴有脑缺血的脑血管问题。这些血管疾病尤其发生于经受颈动脉内膜切除术的患者，或通常发生于经受其它脑血管或者血管手术的患者，或发生于经受包括脑血管照影或检查的诊断性血管检查的患者。其它易于发生的是头部创伤、脊髓创伤、或者由全身缺氧、缺氧、低血糖症、低血压造成的损伤、以及在栓塞、高灌注和缺氧过程中见到的类似损伤。本发明还可以用于下列情况，例如，在心脏搭桥手术手术期间，在颅内出血、围产期窒息、心跳骤停、和癫痫持续状态中的意外。
熟练的医师将能够确定适当的状况，其中患者易受或处于诸如中风的危险中，并对遭受中风的患者通过本发明的方法进行给药。
结构式(I)的化合物的药物上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、溴酸盐/溴化物、碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐(orotate)、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐(pyroglutamate)、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和xinofoate盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括铝、精氨酸、benzathine、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、氨基丁三醇、钾、钠、三羟甲基氨基甲烷和锌的盐。
还可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐的综述，可参见Stahl和Wermuth所著的Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
结构式(I)的化合物的药物上可接受的盐可以通过以下三种方法中的一种或多种制备(i)使结构式(I)的化合物与所需的酸或碱反应；(ii)将酸-或碱-不稳定的保护基从合适的结构式(I)的化合物的前体中去除，或者使用所需酸或碱使合适的环状前体(如内酯或内酰胺)开环；或(iii)通过与适当的酸或碱反应或者通过合适的离子交换柱，将结构式(I)的化合物的一种盐转化成另一种盐。
所有这三种反应一般均在溶液中进行。所得盐可以沉淀出来并通过过滤收集，或者通过蒸发溶剂而回收。所得盐的电离度可以从完全电离变化至几乎不电离。
本发明的化合物可以从完全无定形至完全结晶的固态连续体的形式存在。术语“无定形”指物质缺乏分子水平上长程有序的状态，取决于温度，该状态可以显示出固体或液体的物理特性。该物质在显示固体特性时通常不能给出特征X-射线衍射图，因此更正式地描述成液体。在加热时，会发生从固体特性至液体特性的转变，该转变的特征在于状态的变化，一般为二级转变(“玻璃态转变”)。术语“结晶”指物质在分子水平上具有规则有序的内部结构的固相，给出具有特征峰的特征X-射线衍射图。当充分加热时，该物质也将显示出液体的特性，但是从固体至液体的转变特征在于相变，一般为一级转变(“熔点”)。
本发明的化合物还可以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述含有本发明的化合物和一种或多种药物上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，采用术语“水合物”。
目前公认的对有机水合物的分类系统定义了隔离位点水合物、通道水合物、或金属离子配位水合物，参见K.G Morris著的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain编辑，Marcel Dekker，1995)。隔离位点水合物通过插入有机分子，使水分子从彼此直接接触中隔离开。在通道水合物中，水分子存在于晶格通道内，与其它水分子紧邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子结合。
当溶剂或水密切结合时，复合物将具有明确的化学计量，和湿度无关。但是，如果溶剂或水的结合很弱，如同在通道溶剂化物和吸湿性化合物中那样，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，非-化学计量为基准。
包括在本发明范围内的还有多成分复合物(盐和溶剂化物以外)，其中药物和至少一种其它成分以化学计量或非化学计量的量存在。这种类型的复合物包括包合物(药物-宿主包含型复合物)和共结晶物。后者一般定义成中性分子构成的晶体复合物，其通过非共价相互作用结合在一起，但是还可以是中性分子和盐的复合物。共结晶物可以通过熔融结晶、通过从溶剂中重结晶、或者通过将成分一起物理研磨来制备-参见Chem Commun，17，1889-1896，O.Almarsson和M.J.Zaworotko(2004)。多成分复合物的一般综述可参见J Phann Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
当处于合适的条件下时，本发明的化合物还可以介晶态(介晶或液晶)存在。介晶态是介于真正的结晶态和真正的液态之间的中间态(或者是熔融体，或者是溶液)。因温度改变而导致的介晶性增加被描述为“热致性”，而通过加入第二种成分(如水或其它溶剂)而导致的介晶性增加被描述成“溶致性”。可能形成溶致介晶相的化合物描述成“两亲性”，由具有离子(如-COO-Na+、-COO-K+、-SO3-Na+)或非离子(如-N-N+(CH3)3)的极性头基的分子构成。更多信息可参见Crystalsand the Polarizing Microscope，N.H.Hartshorne和A.Stuart，第4版(Edward Arnold，1970)。
下文中所有关于结构式I的化合物的参考文献包括有关其盐、溶剂化物、多成分复合物和液晶的参考文献，和有关其盐的溶剂化物、多成分复合物和液晶的参考文献。
本发明的化合物包括如前文所定义的结构式(I)的化合物，包括其所有的多晶型物和晶体惯态，如后文所定义的其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)，以及结构式(I)的同位素标记化合物。
如所示，结构式(I)的化合物的所谓“前药”也在本发明的范围之内。因此，结构式(I)的化合物的某些自身药理活性极低很少或没有的衍生物在人体内服或外用后转化成具备所需活性的结构式(I)的化合物(例如通过水解切割)。这种衍生物称作“前药”。关于前药使用的进一步信息可以查阅Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriersin Drug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association)。
根据本发明的前药可以通过以下方法制备例如，用某些本领域技术人员公知的称为“前体部分(pro-moiety)”的部分(如H.Bundgaard的Design ofProdrug(Elsevier，1985))取代结构式(I)的化合物中存在的适当官能团。
根据本发明的前药的一些例子包括当结构式(I)的化合物含有伯氨或仲氨官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)、其酰胺时，例如，这种情况可以是结构式(I)的化合物的氨基官能团的一个或两个氢原子均被(C1-C10)烷羰基取代而形成的化合物。
根据前述例子的取代基的其它例子以及其它类型前药的例子可以在前述参考文献中查阅。
而且，结构式(I)的某些化合物本身就可以用作其它结构式(I)的化合物的前药。
包括在本发明的范围内的还有结构式(I)的化合物的代谢物，即，通过体内给药而形成的化合物。根据本发明的代谢物的一些例子包括(i)当结构式(I)的化合物含有甲基、羟甲基，其衍生物(-CH3-＞-CH2OH)；(ii)当结构式(I)的化合物含有烷氧基、羟基，其衍生物(-OR-＞-OH)；(iii)当结构式(I)的化合物含有仲氨基、伯氨，其衍生物(-NHR1-＞-NH2)；(iv)当结构式(I)的化合物含有苯基部分、苯酚，其衍生物(-Ph-＞-PhOH)；以及
(v)当结构式(I)的化合物含有酰胺基、羧酸，其衍生物(-CONH2-＞-COOH)。
含有一个或多个不对称碳原子的结构式(I)的化合物可以两种或立体异构体的形式存在。在结构式(I)的化合物含有烯基或亚烯基的情况下，可以有立体顺式/反式(或Z/E)异构体。在结构异构体可以经由低能垒互相转换的情况下，可以发生互变异构(“互变现象”)。在含有例如亚氨基、酮或肟的结构式(I)的化合物中表现为质子互变的形式，或者在含有芳香部分的化合物中表现为所谓的共价互变的形式。结果，单一化合物可以显示一种以上类型的异构现象。
包括在本发明范围内的还有结构式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构的形式，包括显示出一种类型以上异构现象的化合物，及其一种或多种的混合物。还包括酸加成物盐或碱盐，其中反离子是光学活性的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或者是外消旋物，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
顺/反异构体可以通过本领域技术人员公知的常规技术(例如，色谱法和分步结晶)来分离。
用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或者采用诸如手性高效液相色谱(HPLC)对外消旋化合物(或盐或衍生物的外消旋化合物)进行拆分。
另外可选地，可以使外消旋体(或外消旋的前体)与合适的光学活性化合物(如醇)反应，或者在结构式(I)的化合物含有酸部分或碱部分的情况下，与碱或酸(如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。得到的非对映异构混合物可以通过色谱和/或分步结晶分离，通过本领域技术人员公知的方式将非对映异构体中的一种或两种转化成相应的纯的对映异构体。
可以使用色谱(一般为HPLC)在下列条件下得到光学异构体富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)在不对称树脂上，流动相由烃(一般为庚烷或己烷)组成，其含有0至50％体积(一般为2％至20％)的异丙醇和0至5％体积的烷基胺(一般为0.1％的二乙胺)。浓缩洗出液的浓缩物提供了富集的混合物。
当任意外消旋体结晶时，可能形成两种不同类型的晶体。第一种类型是上文所述的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种均匀的晶形，含有等摩尔量的两种对映异构体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量各自包括单一对应异构体的两种晶形。
尽管外消旋混合物中存在的两种晶形物理性质相同，但它们与真正的外消旋体相比物理特性可能不同。外消旋混合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术来分离-参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen著的Stereochemistry of Organic Comrounds(Wiley，1994)。
本发明包括结构式(I)的所有药物上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被原子序数相同、但原子质量或质量数不同于天然状态下丰度最高的原子质量或质量数的原子替代。
适于包含在本发明的化合物的同位素的例子包括氢的同位素(例如2H、3H)、碳的同位素(例如11C、13C和14C)、氯的同位素(例如36Cl)、氟的同位素(例如18F)、碘的同位素(例如123I和125I)、氮的同位素(例如13N和15N)、氧的同位素(例如15O、17O和18O)、磷的同位素(例如32P)、以及硫的同位素(例如35S)。
结构式(I)的某些同位素标记化合物(例如包括放射性同位素的那些)可用于药物和或底物组织分布研究。考虑到其易于结合且检测方式现成，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于该目的。
用较重同位素(例如氘，即2H)代替，可以提供某些治疗上的优势，使代谢稳定性提高，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，因而在一些情况下可以是优选的。
用释放正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)代替，可以用于检测底物感受器占有率的正电子发射断层摄影法(PET)研究。
通常，通过本领域普通技术人员公知的常规技术，或者使用适当的同位素标记试剂代替之前采用的非标记试剂，通过类似于所附实施例和制备部分所述的方法，可以制备结构式(I)的同位素标记化合物。
根据本发明的药物上可接受的溶剂化物包括结晶溶剂被例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO同位素取代的物质。
包括在本发明的范围内还有如下所述结构式(V)、(VI)和(VII)的中间体化合物，其所有的盐、溶剂化物和复合物，以及其盐的所有溶剂化物和复合物，如之前对结构式(I)的化合物所述。本发明包括前述物种的所有多晶型物及其晶体惯态。
为了选择最适当的剂型和给药途径以治疗建议的适应症，应当对结构式(I)的化合物进行其生物药物特性(如溶解性和溶液稳定性(交叉pH)、渗透性等)的评价。
可以将用于药物用途的本发明的化合物以结晶或无定形产物的形式给药。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷射干燥或蒸发干燥的方法以例如固体栓剂、粉末或薄膜的形式获得。微波或射频干燥也可以用于该目的。
它们可以单独给药，或者与一种或多种其它本发明的化合物组合给药，或者与一种或多种其它药物(或其任意组合)给药。通常，它们与一种或多种药物上可接受的赋形剂一起作为制剂给药。本文所用的术语“赋形剂”描述了除本发明的化合物之外的任意成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如给药的具体模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响、和剂型性质的多种因素。
适合释放本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域普通技术人员是显而易见的。这些组合物及其制备方法可以查阅，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack PublishingCompany，1995)。
口服给药本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞咽给药，使得化合物进入胃肠道，和/或口腔含化、舌上或舌下给药，使化合物从口直接进入血流。
适于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；含有多种颗粒或纳米粒、液体或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括充有液体的)；咀嚼物；胶；快速分散剂型；薄膜；泡囊(ovules)；喷射剂；和颊/粘膜粘着贴剂。
液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这种制剂可以用作软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)的填充剂，通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油、以及一种或多种乳化剂和/或混悬剂。液体制剂还可以通过固体(例如sachet)的改造而制备。
本发明的化合物还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如Liang和Chen所著的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中描述的那些剂型。
对于片剂剂型，根据剂量，药物可以占剂型的1wt％至80wt％，更典型地为剂型的5wt％至60wt％。除药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1wt％至25wt％，优选为5wt％至20wt％。
粘合剂通常用于使片剂具有粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包括稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷射干燥单水合物、无水物和类似物)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二代磷酸钙二水合物。
片剂还可以任选地包括表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80)和助流剂(例如二氧化硅和滑石)。当存在上述物质时，表面活性剂可以占片剂的0.2wt％至5wt％，助流剂可以占片剂的0.2wt％至1wt％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt％至10wt％，优选地，占片剂的0.5wt％至3wt％。
其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、调味剂、防腐剂和遮味剂。
例示性的片剂含有高达大约80％的药物、大约10wt％至大约90wt％的粘合剂、大约0wt％至85wt％的稀释剂、大约2wt％至大约10wt％的崩解剂、和大约0.25wt％至10wt％的润滑剂。
片剂混合物可以直接或者通过辊压制，形成片剂。片剂混合物或部分混合物可以在压片之前交替地进行湿法制粒、干法制粒或熔融制粒，熔融凝结或挤出。最终的剂型可以包括一层或多层，可以有涂层或无涂层；甚至可以被装入胶囊内。
片剂制剂描述于Pharmaceutical Dosage FormsTablets，第1卷，H.Lieberman和L.Lachman著(Marcel Dekker，New York，1980)。
人或兽用的可消耗口腔膜一般是易于水溶性或水溶胀性的薄膜剂型，可以快速溶解或粘膜粘着，通常包括结构式(I)的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。该制剂的一些成分可以发挥一种以上作用。
结构式(I)的化合物可以是水溶性或不溶性的。水溶性化合物通常包括溶质的1wt％至80wt％，更典型地为20wt％至50wt％。溶解性较低的化合物可以包括组合物的较大比例，通常多达溶质的88wt％。另外可选地，结构式(I)的化合物可以多微粒小珠的形式存在。
成膜聚合物可以选自天然多醣、蛋白质、或合成的水解胶体，通常含量为0.01至99wt％，更典型地为30至80wt％。
其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、香料和香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和遮味剂。
根据本发明的薄膜通常通过降涂于可剥离背衬载体或纸上的水性薄膜进行蒸发干燥来制备。该过程可以在干燥炉或干燥隧道(通常为组合式涂层干燥器)内进行，或者通过冷冻干燥或真空进行。
口服给药的固体制剂可以配制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
用于本发明目的的合适的修饰释放制剂描述于美国专利第6,106,864。其它合适释放技术(如高能分散和渗透和涂层颗粒)的具体内容可查阅Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，Verma等人著(2001)。使用口香糖类实现控制释放描述于WO 00/35298。
肠胃外给药本发明的化合物还可以直接给药进入血流、肌肉或内部器官。肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、腹内、颅内、肌内、滑膜内和皮下。肠胃外给药的合适装置包括针式(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是含有赋形剂(例如盐、碳水化合物和缓冲剂)的水溶液(优选pH为3至9)，但是，在一些应用中，其更适合制成无菌非水溶液，或者制成干燥的形式，与合适的介质(例如无菌无热原的水)一起使用。
可以很容易地使用本领域技术人员公知的标准药物技术，例如通过冻干法，在无菌条件下实现肠胃外制剂的制备。
用于制备肠胃外溶液的结构式(I)的化合物的溶解度可以通过使用适当的制剂技术(例如加入溶解度增强剂)得以增加。
肠胃外给药的制剂可以制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可以制成混悬液，或制成固体、半固体或触变性液体，作为使活性化合物修饰释放的植入药库而给药。这种制剂的例子包括涂药支架(drug-coated stent)和包括载药聚(dl-乳酸-羟基乙酸)共聚物(PGLA)微球的半固体和混悬液。
局部给药本发明的化合物还可以对皮肤或粘膜进行局部、表皮(内)、或透皮给药。典型的用于该用途的制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、膏剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、干胶片、植入剂、海绵、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。
可以加入渗透促进剂-参见，例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin和Moran著(1999年10月)。
局部给药的其它方式包括通过电穿孔、电离子透入、超声透入、超声促渗和显微针或无针式注射器(例如，PowderjectTM，BiojectTM等)输送。
局部给药的制剂可以制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
吸入给药/鼻内给药本发明的化合物还可以鼻内给药或通过吸入给药，通常作为干粉(单一成分，或作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或作为混合成分颗粒，例如与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)的形式从干粉吸入器给药，或在使用或不使用适当推进剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的情况下，从加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选使用电水压的雾化器产生薄雾)或喷雾器中作为气溶胶喷射给药，或者作为鼻腔滴剂给药。用于鼻内给药，粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有包括诸如乙醇、乙醇水溶液、或用于使活性物分散、溶解或延长释放的适当替代剂的本发明化合物的溶液或混悬液，作为溶剂的推进剂，以及任选的表面活性剂(例如山梨聚糖、油酸或低聚乳酸)。
在使用干粉或混悬液制剂之前，将药物产品微粉化，使大小适于吸入输送(一般小于5微米)。这可以通过任何适当的研磨方法(例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米微粒的超临界流体法、高压均化或喷射干燥)完成。
可以将用于吸入器或吹入器的胶囊(由诸如明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、发泡剂和药筒配制成含有本发明的化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和外观改性剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的，或者是单水合物的形式，优选为后者。其它适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电水压产生薄雾的雾化器的合适的溶液制剂可以每揿含有1μg至20mg本发明的化合物，并且每揿体积可以从1μl变化至100μl。典型的制剂可以包括结构式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的可选择的溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将合适的香料(例如薄荷醇和左薄荷脑)、或甜味剂(例如糖精或糖精钠)加入到那些用于吸入给药/鼻内给药的本发明的制剂中。
用于吸入给药/鼻内给药的制剂可以制成立即释放和/或使用例如PGLA的修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，剂量单元通过输送计量量的阀确定。根据本发明的单元通常设置为给与计量剂量或“每一喷”含有1μg至20mg结构式(I)的化合物。总的日剂量通常为1μg至100mg，在一天内可以按照单次剂量给药，或者更通常地，按照分份剂量给药。
直肠给药/阴道内给药本发明的化合物可以以诸如栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式进行直肠给药或阴道给药。可可脂是传统的栓剂基质，但只要适当，可以使用各种替代物。
直肠给药/阴道给药的制剂可以制成为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
眼内给药/耳内给药本发明的化合物还可以直接给药于眼部或耳部，通常以微粒化混悬液或等渗、pH调节的无菌盐水溶液的滴剂的形式给药。适于眼内和耳内给药的其它制剂包括软膏剂、凝胶、可生物降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原质)植入剂和非生物降解(例如硅酮)植入剂、干胶片(wafer)、镜片(lense)和微粒或囊泡系统(例如单磷脂层囊泡和双磷脂层脂质体)。可以将聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)、或杂多糖聚合物(例如gelan gum)与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起加入。该制剂也可以通过电离子透入进行输送。
眼内给药/耳内给药的制剂可以制成为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放、或程序释放。
其它技术为了提高用于前述任意给药方式的本发明的化合物的溶解度、溶解速率、遮味效果、生物利用率和/或稳定性，还可以将本发明的化合物与可溶性大分子物质(例如环糊精及其适当衍生物)或含有聚乙二醇的聚合物结合使用。
已经发现，例如，药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型和给药途径。包合和非包合复合物二者均可以使用。作为与药物直接复合的另外可选的方式，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂使用。最常用于这些用途的是α-、β-、和γ-环糊精，其例子可以查阅国际专利申请第WO91/11172号、第WO94/02518号和第WO98/55148号。
药物试剂盒(kit-of part)由于例如治疗特殊疾病或状况的目的而需要用活性化合物的组合给药，因此本发明的范围包括两种或多种药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的化合物，可以很方便地以试剂盒的形式组合在一起，以适于组合物的共同给药。
因此，本发明的试剂盒包括两种或更多种独立的药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的结构式(I)的化合物，以及分别保留所述祖合物的工具，例如容器、分装小瓶或分装箔包装。这种试剂盒的例子有用于包装片剂、胶囊等的家用泡罩包装。
本发明的试剂盒尤其适用于不同剂型(例如口服和肠胃外)的给药，或者适用于将独立的组合物以不同的剂量间隔给药，或者适用于将独立的组合物彼此滴定。为了有助于完成给药，试剂盒通常包括给药说明书，并且配有所谓的记忆辅助器。
剂量对于为人类患者给药，当然要取决于给药方式，本发明化合物总的日剂量通常为在0.1mg至1000mg。例如，口服给药可以要求总的日剂量为1mg至1000mg，而静脉内剂量可以仅要求为0.1mg至100mg。总的日剂量可以按照单一剂量或分份剂量给药，而且根据医生的处方，剂量可以超出此处的一般范围。
该剂量是基于平均体重为大约60kg至70kg的人类受试者。医生可以对体重超出该范围的受试者如婴儿和老人很容易地确定剂量。
对于避免误解，本文所指的“治疗”包括治愈性治疗、姑息性治疗、和预防性治疗。
Nav1.8通道调节剂，特别在治疗疼痛时，可以与其它药的理活性化合物组合使用，或者与两种或多种其它药理活性化合物组合使用。例如，Nav1.8通道调节剂，特别是如上文所述结构式(I)的化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂化物，可以与一种或多种选自以下物质的药剂同时、顺序或分别给药●鸦片止痛剂，例如吗啡、海洛因、二氢吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮、甲基哌啶、芬太尼、可卡因、可待因(codeine)、二氢可待因、羟可酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；●非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬、酮咯酸(ketorolac)、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬(nitroflubiprofen)、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普嗪(oxaprozin)、苯丁唑酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；●巴比妥盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥(butabital)、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal、或戊硫代巴比妥；●具有镇静作用的苯二氮(benzodiazepine)，例如氯氮卓、氯氮(clorazepate)、安定、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑(triazolam)；●具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、新安替根(pyrilamine)、异丙嗪、氯苯吡胺(chlorpheniramine)或氯环嗪；●镇静剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；●骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或orphrenadine；●NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚(memantine)、pyrroloquinoline奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex_，吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯(topiramate)、neramexane、或perzinfotel，其包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔、traxoprodil、或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；●α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗新(tamsulosin)、可乐定、胍法新、dexmetatomidine、莫达非尼(modafinil)、或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；●三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；●抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪(lamotrigine)、topiratmate、或丙戊酸盐；●速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；●蕈毒碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、tropsium chloride、达非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)；●COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、或lumiracoxib；●煤焦油止痛剂，特别是对乙酰氨基酚；●精神安定药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯扎平、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprrazole)、索奈哌唑(sonepiprazone)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平、bifeprunox、asenapine、lurasidone、氨磺必利(amisulpride)、balaperidone、palindore、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、Miraxion_或沙立佐坦(sarizotan)；●香草受体激动剂(例如，resinferatoxin)或拮抗剂(例如，capsazepine)；●β-肾上腺素能药，例如普萘洛尔；●局部麻醉剂，例如美西律；●皮质类固醇，例如地塞米松；●5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲普坦(eletriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、或利扎曲普坦(rizatriptan)；● 5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；●胆碱能药(烟碱)止痛剂，例如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-哌啶)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；●Tramadol_；●PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶基-7-酮(sildenafil)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或tadalafil)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；●α-2-δ配体，例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸、和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；●大麻素；●代谢性谷氨酸盐亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；●5羟色胺再摄取抑制剂，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物、去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明(fiuvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑(escitalopram)、d，1-芬氟拉明、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、cyanodothiepin、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和曲拉唑酮；●去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安舍林、安非他酮(buproprion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛、和维洛沙嗪(Vivalan_)，特别是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)，特别是(S，S)-瑞波西汀；●双5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)和丙米嗪；●可诱导氧化一氮合成酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯-苄腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(1R，3 S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苄腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-羧基脒、或胍基乙基二硫化物；●乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)；●前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺、或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；●白细胞三烯B4拮抗剂，例如1-(3-二苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；● 5-脂肪氧化酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)、或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯并醌(CV-6504)；●钠通道阻滞剂，例如利多卡因；● 5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼(ondansetron)；及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
这种组合物具有明显的优势，包括在治疗上的协同作用。
结构式(I)的吡啶衍生物抑制Nav1.8通道的能力可以使用下述分析法来测定。
具体实施例方式
Nav1.8化合物的VIPR测定摘要该测定用于确定化合物对人Nav1.8(HEK293)表达细胞系中的河豚毒素抵抗型(TTX-R)钠通道的效果，其使用了Aurora’s荧光电压/离子探针读取器(VIPR)。该实验基于FRET(荧光共振能量转移)进行，并使用了两种荧光分子。第一种荧光分子Oxonol(DiSBAC2(3))是一种高荧光、负电性的疏水离子，它能“感受”跨膜电势。对应于膜电势的变化，它可以迅速在质膜相对侧的两个结合点之间重新分布。这种电压依赖性重新分布通过第二种荧光分子(香豆素(CC2-DMPE))转换成为荧光比率输出值，第二种荧光分子特异性地结合在质膜的一个表面上，作为活动电压感受离子的FRET组成部分发挥作用。为了使测定能够进行，通道必须在药理学上保持开放状态。这可以通过用溴氰菊酯(deltamethrin)(用于Nav1.8)或者藜芦定(用于TTX-S通道的SHSY-5Y测定)处理细胞来进行。
细胞培养人Nav1.8细胞在T225烧瓶中生长，在5％CO2湿化培养箱中达到约70％汇合。培养基组合物由DMEM/F-12、10％FCS和300μg/mlGeneticine组成。根据设计需要，用1∶5至1∶20的细胞分解液使其分裂，并在下次分裂之前生长3-4天。
标准程序第一天在实验之前，通过以下方式将HEK-Nav1.8细胞(100μl/孔)从培养板移至涂有聚-D-赖氨酸(poly-D-lysine)的培养板上24小时@3.5×104细胞/孔(3.5×105细胞/ml)或者使用选择技术。
第二天VIPR测定1.在实验之前，将缓冲液在室温平衡2小时或在37℃平衡30分钟平衡。
2.制备香豆素染料(见下文)并在黑暗中保存。用无Na+缓冲液预先填装培养板洗涤器(plate washer)并洗涤细胞2次。注意培养板洗涤器每孔存放约30μl残留的缓冲液。向孔内加入100μl香豆素(CC2-DMPE)溶液(见附录)并在室温下避开亮光培养45分钟。
3.制备Oxonol(DiSBAC2(3))染料(见下文)4.通过在无Na+缓冲液中洗涤，从孔中吸出香豆素溶液。
5.添加30μl化合物(指附加培养板)。向孔内添加30μl Oxonol溶液，在黑暗中室温下培养45分钟(总的孔容积约为～90μl)。
6.一旦培育完成，细胞准备就绪，用VIPR来测定钠添加膜电位。
对数据进行分析，报道成460nm和580nm通道下所测强度的归一化比率。这些比率的计算方法如下。附加培养板含有DiSBAC2(3)浓度与所用细胞培养板相同的对照溶液，而本底培养板中不含细胞。对于样本点5-7(初始)和44-49(最终)，对各波长处的强度值进行平均。从所有测定孔中经过相同时间间隔的平均强度值中减去这些平均值。从样本3-8所得的初始比率(Ri)以及从样本45-50所得的最终比率(Rf)定义如下Ri＝(强度460nm，样本3-5-本底460nm，样本3-5)(强度580nm，样本3-5-本底580nm，样本3-5)Rf＝(强度460nm，样本25-30-本底460nm，样本25-30)(强度580nm，样本25-30-本底580nm，样本25-30)最终数据均归一化成每孔的起始比率，报告成Rf/Ri。该分析用为VIPR生成的数据设计的计算机专门程序进行。
使用Excel Labstats(曲线拟合)对Rf/Ri比率值作图，或者通过ECADA进行分析，从而确定每个化合物的IC50。
Na+添加缓冲液pH7.4(用5M NaOH调节)-10×储备液
无Na+缓冲液pH7.4(用5M KOH调节)-10×储备液
1×无Na+缓冲液-400ml 10×+3600ml dH2O2×无Na+缓冲液-100ml 10×+400ml dH2O1×Na+添加缓冲液-50ml10×Na+添加+450ml dH2O香豆素(CC2-DMPE)2个培养板首先混合220μl香豆素(1mM)+试管中的22μl普流罗尼克(Pluronic)(20％)+22ml 1×无Na+缓冲液，温和涡旋溶液Conc.n最终测定Conc.n香豆素(1mM) 10μM 10μM
Oxonol(DiBAC2(3))2个培养板48μl Oxonol(5mM)+120μl酒石黄(200mM) 涡旋8.0ml 2×无Na+缓冲液 涡旋1.6μl溴氰菊酯(5mM)涡旋溶液Conc.n最终测定Conc.nOxonol(5mM) 30μM 10μM溴氰菊酯(5mM) 1μM330nM酒石黄(200mM) 3mM 1.0mM
TTX-S测定TTX-S测定在天然SHSY-5Y细胞系上进行。这些细胞表达数种河豚毒素敏感性电压门控钠通道，其包括Nav1.2、Nav1.3和Nav1.7。使用上文详述的用于Nav1.8测定的过程进行测定，不同之处在于测定中用藜芦定代替溴氰菊酯作为钠通道的开放剂，最终测定浓度为50μM。
结构式(I)的所有吡啶衍生物可以通过下面列出的通法中所描述的过程，或者通过实施例部分和制备部分所描述的具体方法，或通过对其常规修饰来制备。除了本文所用的任何新的中间体之外，本发明还包括任意一种或多种用于制备结构式(I)的吡啶衍生物的方法。
在以下通法中，除非另外指出，R1、R2和n如之前对所述结构式(I)的吡啶衍生物所做的定义。
根据第一种方法，结构式(I)的吡啶衍生物可以从结构式(VI)或(VII)的化合物制备，如方案1所示。
方案1 其中X是合适的离去基团，例如三氟甲磺酰基、氟、氯、溴、碘；PG是合适的保护基，例如叔丁氧羰基、N-苄氧羰基、叔丁基羰基或甲基羰基；R3是合适的酯基，例如(C1-C6)烷基、苄基；M是氢或碱金属；并且M1是合适的偶联基团，例如锡烷、硼烷或硼酸、金属或金属卤化物。
结构式(III)的化合物可以通过任选地在存在酸受体的条件下，与合适的酰氯或酸酐在适当溶剂(例如二氯甲烷或二噁烷)中，在25至50℃的温度下反应5-18小时，从结构式(II)的化合物来制备。PG是合适的叔丁氧羰基、N-苄氧羰基、叔丁基羰基或甲基羰基，优选为叔丁氧羰基或甲基羰基，最优选为甲基羰基。
当PG为甲基羰基时，典型的条件与Bioorg.Med.Chem.9，2061-2071，2001中描述的条件类似，包括1.0当量的化合物(II)和过量乙酸酐，在二噁烷中，50℃下18小时。
结构式(IV)的化合物可以通过在合适的溶剂(例如水或水与吡啶)中，在65至75℃的温度下，用合适的氧化剂(例如高锰酸钾或重铬酸钠)氧化3-18小时，从结构式(III)的化合物来制备。典型的条件包括1.0当量化合物(III)和2.0-6.0当量高锰酸钾，在水和吡啶的混合物中，75℃下18小时。
结构式(V)的化合物可以如J.Org.Chem.61，4623-4633，1996所描述的那样制备，或通过在存在合适的酸(例如浓盐酸或浓硫酸)的条件下与合适的醇回流加热18-72小时进行烷基化，从结构式(IV)的化合物制备。同时在该条件下除去胺保护基(PG)。典型的条件包括1.0当量化合物(IV)和过量甲醇，在存在浓硫酸的条件下，回流加热48小时。
另外可选地，结构式(V)的化合物可以通过结合步骤ii和iii，从结构式(III)的化合物制备。典型的条件包括1.0当量化合物(III)和2.0-6.0当量高锰酸钾，在水和吡啶的混合物中，75℃下18小时。真空浓缩后加入甲醇和浓硫酸，回流加热48小时，得到所需产物。
结构式(VI)的化合物可以通过使结构式(V)的化合物与胺NH2R1在合适的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃/R3OH混合物)中在25℃至回流的温度下反应18-72小时制备。典型的条件包括1.0当量化合物(V)和5.0-10.0当量NH2R1，在四氢呋喃/甲醇中，25-80℃下18-72小时。
另外可选地，反应还可以使用微波在较高温度下进行。典型的条件包括1.0当量化合物(V)和5.0-10.0当量NH2R1，在四氢呋喃/甲醇中，130℃下30分钟，随后在室温下搅拌72小时。
结构式(VII)的化合物可以通过与结构式(VIII)的化合物(其中M1是合适的三烷基锡烷、二羟基硼烷、二烷氧基硼烷、锂、卤素镁或卤素锌，优选为二羟基硼烷)在存在合适催化体系(例如钯或镍催化剂)和过量合适碱(例如碳酸钾、氟化钾或三乙胺)的条件下，在合适的溶剂(例如二噁烷或四氢呋喃)中，在25℃至回流的温度下交联反应1-18小时，从结构式(V)的化合物制备。典型的条件包括1.0当量化合物(V)、1.0-1.1当量适当硼酸(例如苯硼酸或2，3，5-三氯苯硼酸)、3.2-3.3当量氟化钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(催化剂)、和双(三-叔丁基膦)钯(O)(催化剂)，在四氢呋喃中，环境条件下18小时。
本领域的技术人员将认识到所采用的催化剂类型将取决于诸如M1基的性质、所用的底物等多种因素确定。这种偶联反应的例子包括所谓的“Suzuki”条件、“Stille”条件或“Negishi”条件，如“Metal Catalysedcross-coupling reaction”，F.Diederich编，Wiley-VCH1998及其参考文献中所述。
结构式(I)的吡啶衍生物可以通过与结构式(VIII)的化合物的交叉偶联反应，从结构式(VI)的化合物制备。反应条件如上文流程步骤v所述。
另外可选地，结构式(I)的吡啶衍生物可以通过使结构式(VII)的化合物与胺NH2R1反应制备。反应条件如上文流程步骤iv所述。
参考以上通法，本领域技术人员将很容易理解在存在保护基的情况下，通常可与其它性质类似的保护基互换，例如在胺用叔丁氧羰基保护的情况下，很容易用任意合适的胺保护基互换。合适的保护基在T.Greene和P.Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第3版，1999，John Wiley and Sons)中描述。
如前文对于结构式(I)的吡啶衍生物所述，本发明还涉及如上所述结的构式(V)、(VI)和(VII)的新型中间化合物，其所有盐、溶剂化物和复合物，及其盐的所有溶剂化物和复合物。本发明包括所有前述种类的多晶型物及其晶体惯态。
在制备根据本发明的结构式(I)的吡啶衍生物时，为了满足该目的，本领域的技术人员可常规地选择结构式(V)、(VI)或(VII)的化合物的形式，以发挥最佳的特性组合。该特性包括熔点、溶解度、可加工性和中间体形式的产率、和产物的易分离纯化性。
以下实施例用于说明结构式(I)的吡啶衍生物的制备。
实施例16-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺 将双(三-叔丁基膦)钯(O)(135mg，0.27mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液加入到制备例4的产物(1.36g，5.92mmol)、氟化钾(1.14g，19.55mmol)、2，3，5-三氯苯硼酸(1.46g，6.51mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(81mg，0.09mmol)在四氢呋喃(27mL)中的混合物中，将反应混合物在室温、氮气下搅拌18小时。随后将混合物通过Arbocel_过滤，并用四氢呋喃洗涤。将滤液真空浓缩，通过硅胶柱层析纯化(用50∶50的庚烷∶乙酸乙酯洗脱)，从而得到白色固体状的题述化合物，产率80％，1.57g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.94(s，3H)，7.33(d，1H)，7.41(dd，2H)，7.68(d，1H)LRMSm/z APCl 330[M+H]+微量分析C13H10Cl3N3O requiresC 47.23；H 3.05 N 12.71；found C 47.15；H3.18，N 12.55实施例26-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
将1-(2-氨基乙基)哌啶(0.60g，4.71mmol)的四氢呋喃(2.4mL)溶液加入到制备例3的产物(0.16g，0.47mmol)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中的悬浮液中，将混合物在50℃下加热72小时。随后将反应混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶柱层析纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到黄色固体状的题述化合物，产率92％，0.19g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.45-1.54(m，2H)，1.60-1.69(m，4H)，2.53-2.66(m，6H)，3.58(t，2H)，7.33(d，1H)，7.42(dd，2H)，7.69(d，1H)LRMSm/z APCl 427[M+H]+微量分析C19H21Cl3N4O 0.5 H2O requiresC 52.25；H 5.08 N 12.83；found C52.52；H 4.96，N 12.87实施例36-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺 使用与实施例2类似的方法，从制备例3的产物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷制备题述化合物。将粗化合物通过硅胶柱层析纯化(用90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脱)，然后用乙醚研制，得到所需产物，产率60％，61.5mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.81-1.92(m，6H)，2.65-2.75(m，6H)，3.44-3.50(m，2H)，7.33(d，1H)，7.42(dd，2H)，7.70(d，1H)LRMSm/z APCl 427[M+H]+微量分析C19H21Cl3N4O 0.5 H2O requiresC 52.25；H 5.08 N 12.83；found C 52.02；H 4.86，N12.61实施例46-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺 将2-(4-吗啉并)丙胺(87mg，0.6mmol)的甲醇(0.5mL)溶液加入到制备例3的产物(20mg，0.06mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到题述化合物，产率71％，19mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-1.88(m，2H)，2.43-2.53(m，6H)，3.45(m，2H)，3.65(m，4H)，7.33(d，1H)，7.42(dd，2H)，7.70(d，1H)LRMSm/z APCl 443[M+H]+实施例56-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
将制备例3的产物(20mg，0.06mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(69mg，0.6mmol)在四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中的混合物置于微波管中，在130℃下在微波中加热30分钟。将混合物在室温下搅拌72小时，然后减压蒸发溶剂。通过硅胶柱层析纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到题述化合物，产率88％，22mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-1.90(m，4H)，2.65(m，4H)，2.75(t，2H)，3.59(m，2H)，7.34(d，1H)，7.42(dd，2H)，7.69(d，1H)LRMSm/z APCl 413[M+H]+实施例66-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺 将1-(3-氨基丙基)咪唑(0.28mL，2.42mmol)加入到制备例3的产物(122.6mg，0.37mmol)的四氢呋喃(4mL)和甲醇(0.5mL)溶液中，将混合物在65℃下加热18小时，在75℃下加热72小时。随后将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶柱层析纯化(用90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脱)，随后在二氯甲烷/乙醚中研制，得到白色固体状的题述化合物，产率70％，110mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.11(m，2H)，3.42(m，2H)，4.12(m，2H)，6.97(s，1H)，7.20(s，1H)，7.34(d，1H)，7.43(dd，2H)，7.69(d，1H)，7.72(d，1H)LRMSm/z APCl 424[M+H]+微量分析C18H16Cl3N5O 0.25 H2O requiresC 50.37；H 3.87 N 16.32；found C 50.36；H 3.84，N 16.15制备例1N-(3-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺
将乙酸酐(21mL，223mmol)加入到2-氨基-3-溴-6-甲基吡啶(10g，53.46mmol)的二噁烷(50mL)溶液中，将混合物在50℃下加热18小时。随后在减压条件下将溶剂蒸发，残余物用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)稀释。将沉淀物滤出，用水洗涤，并重新溶解在二氯甲烷中，将滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH 7，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机溶液，用水洗涤，并用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到白色固体。通过硅胶柱层析纯化(用75∶25的乙酸乙酯∶庚烷洗脱)，得到白色固体状的题述化合物，产率75％，9.2g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.17(s，3H)，2.49(s，3H)，7.09(d，1H)，7.94(d，1H)LRMSm/z APCl 231[M+H]+微量分析C8H9BrN2O requiresC 41.95；H 3.96 N12.23；found C 41.92；H 3.91，N 12.16制备例26-氨基-5-溴-吡啶-2-羧酸甲酯 将高锰酸钾(9.77g，61.81mmol)滴加到制备例1的产物(4.8g，20.95mmol)的水(100mL)和吡啶(8滴)的溶液中，将混合物在75℃下加热18小时。随后进一步将高锰酸钾(3.31g，61.81mmol)加入到混合物中，在75℃下继续搅拌18小时。随后将反应混合物通过Celite_过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤(6×50mL)。将水溶液真空浓缩，得到浅黄色固体，将其与甲苯(5×50mL)在50℃下共沸，得到作为中间体的粗钾盐。随后将该中间体溶解在甲醇(400mL)中，回流加热。将浓硫酸(5mL)加入到混合物中，并继续加热2天。在减压下将溶剂蒸发，并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)将残余物碱化至pH 8，并用二氯甲烷萃取(3×50mL)。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到浅黄色固体状的题述化合物，产率34％，1.65g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.90(s，3H)，7.25(d，1H)，7.88(d，1H)LRMSm/z ES 233[M+H]+微量分析C7H7BrN2O2requiresC 36.39；H 3.05 N 12.12；found C 36.24；H 3.08，N 11.94制备例36-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯 将双(三-叔丁基膦)钯(O)(9.3mg，0.18mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入到制备例2的产物(0.21g，0.90mmol)、氟化钾(0.17g，2.86mmol)、2，3，5-三氯苯硼酸(0.21g，0.95mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9.3mg，催化剂)的四氢呋喃(4mL)溶液中，将反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18小时。随后将混合物用乙醚稀释，通过Arbocel_过滤，并进一步用乙醚洗涤。将滤液真空浓缩，通过硅胶柱层析纯化(用66∶33的庚烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到白色固体状的题述化合物，产率83％，0.25g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.94(s，3H)，7.35(d，1H)，7.48(m，2H)，7.70(d，1H)LRMSm/z APCl 331[M+H]+微量分析C13H9Cl3N2O2requiresC 47.09；H 2.74 N8.45；found C 47.05；H 2.80，N 8.51制备例46-氨基-5-溴-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
将甲基胺(2M，四氢呋喃中，36.8mL，73.64mmol)加入到制备例2的产物(1.70g，7.36mmol)的甲醇(10mL)悬浮液中，将混合物在室温中搅拌18小时。随后将反应混合物真空浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用75∶25的乙酸乙酯∶庚烷洗脱)，得到固体状题述化合物，产率96％，1.63g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，7.20(d，1H)，7.82(d，1H)LRMSm/z APCl231[M+H]+微量分析C7H8BrN3O requiresC 36.55；H 3.50 N 18.26；found C36.50；H 3.47，N 18.121H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下与给出的结构一致。特征化学位移(δ)以百万分率从四甲基硅烷的低场给出，使用传统缩写表示主要峰例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。使用电喷雾离子化(ESI)或大气压化学离子化(APCI)记录质谱(m/z)。下列缩写用于常用溶剂CD3OD，氘代甲醇；THF，四氢呋喃。“氨水”指比重为0.88的浓氨水溶液。
使用均由Personal Chemistry Ltd.提供的Emrys Creator或EmrysLiberator供应微波辐射。能量范围在2.45GHz下为15-300W。实际能量输出在反应过程中变化，以维持恒温。
所有实施例的化合物均经第34-38页描述的分析方法检验，发现其对Nav1.8通道的亲和力小于10μM。具体地，实施例1和7的结合亲和力分别为2.04和5.48μM。
使用第38页描述的检验方法，发现所有实施例的化合物对Nav1.8通道的选择性均为其对TTX-S钠通道的选择性的至少2倍。
权利要求
1.一种下式的化合物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物 其中R1是任选地被Het1、Het2或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基，其中所述的Het1、Het2和(C3-C7)环烷基任选地在环碳原子上被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；各个R2独立地选自氟、氯、溴和碘；n为1、2或3；Het1是5-元或6-元的饱和或部分不饱和杂环基，其含有一个或两个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子环成分，所述的环氮原子任选地具有(C1-C4)烷基取代基，所述的环硫原子任选地具有1或2个氧原子；并且Het2是5-元或6-元杂芳基，其含有(a)1至4个氮原子或(b)一个氧原子或一个硫原子和0、1或2个氮原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中各个R2为氯。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于n为3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于R2基位于苯环的2、3和5-位。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其特征在于R1为(C1-C6)烷基，其任选地被哌啶基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基取代。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其特征在于R1为甲基。
7.一种药物组合物，其包括如权利要求1-6中任意一项所述的结构式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物、以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1-6中任意一项所述的结构式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，其用作药物。
9.如权利要求1-6或7中任意一项所述的结构式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物、或其组合物在药物制造中的用途，所述的药物用于治疗对NaV1.8通道调节剂有适应症的疾病或病况。
10.如权利要求1-6和7中任意一项所述的结构式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物、或其组合物在制造用于治疗疾病或病况的药物上的用途，所述疾病或病况选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、内脏痛、伤害性疼痛、多发性硬化、神经退行性疾病、肠易激综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠紊乱、炎性肠病、与痛经有关的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、纤维肌痛和灼痛。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的疾病或病况选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、周围神经性疼痛和骨关节炎。
12.一种治疗包括人类在内的哺乳动物中对NaV1.8通道调节剂有适应症的疾病或病况的方法，该方法包括分别给予需要该治疗的哺乳动物有效量的如权利要求1-6或7中任意一项所述的结构式(I)的化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物、或组合物。
13.一种治疗疾病或病况的方法，所述的疾病或病况选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、内脏痛、伤害性疼痛、多发性硬化、神经退行性疾病、肠易激综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠紊乱、炎性肠病、与痛经有关的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、纤维肌痛和灼痛，该方法包括分别给与需要这种治疗的哺乳动物有效量的如权利要求1-6或7中任意一项所述的结构式(I)的化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物、或组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的疾病或病况选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、周围神经性疼痛和骨关节炎。
15.如权利要求1-6中任意一项所述的结构式(I)的化合物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物，以及其它种药物活性药剂的组合。
全文摘要
本发明涉及结构式(I)的化合物及其药物上可接受的盐和溶剂化物，还涉及该化合物的制备方法、用于制备该化合物的中间体、含有该化合物的组合物以及该化合物用于治疗疼痛的用途。
文档编号A61P29/00GK1989107SQ200580024918
公开日2007年6月27日 申请日期2005年7月12日 优先权日2004年7月23日
发明者C·A·L·莱恩, G·N·莫, D·J·罗森, L·R·汤普森 申请人:辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及吡啶衍生物。更具体地说，本发明涉及6-氨基-2-氨基羰基-5-苯基-吡啶衍生物及其制备方法、用于制备该衍生物的中间体、含有该衍生物的组合物、以及该衍生物的用途。
背景技术：
本发明的吡啶衍生物为钠通道调节剂，其具有许多治疗上的用途，特别是用于治疗疼痛。
更具体地说，本发明的吡啶衍生物为选择性Nav1.8调节剂。其显示对Nav1.8通道的亲和性超过了其对河豚毒素敏感性钠通道(TTX-S)的亲和性。与河豚毒素敏感性钠通道相比，本发明优选的吡啶衍生物对Nav1.8通道显示出至少5倍的选择性。
Nav1.8通道是伤害性感受器中表达的电压门控钠离子通道，感觉神经元负责转换疼痛性刺激。大鼠和人的该通道已经分别于1996年和1998年被克隆(Nature 379(1996)，pp.257-262；Pain 1998 Nov；78(2)107-14)。Nav1.8通道之前被称为SNS(特异性感觉神经原)和PN3(周围神经型3)。Nav1.8通道由于它显示出对河豚的毒素河豚毒素的封闭效应的抵抗而认为是非典型的，并且认为它是从背根神经节神经元上记录到的慢电压门控通道和河豚毒素抵抗(TTX-R)钠电流的基础。最接近Nav1.8通道分子构成的是Nav1.5通道，后者是心脏钠通道，二者约60％同源。Nav1.8通道在背根神经节(DRG)“小细胞”中的表达最高。这些被认为是公认的多型伤害性感受器或痛觉感受器的C-细胞和A-δ细胞。在正常情况下，Nav1.8通道在除DRG神经元亚群之外的任何地方均无表达。认为Nav1.8通道在DRG敏化过程及神经损伤所致的超兴奋性中起作用。Nav1.8通道抑制调节的目的在于通过阻止其在兴奋过程中起作用而减少伤害性感受器的兴奋性。
已经有研究表明，Nav1.8通道的敲除导致痛觉表型迟钝，通常导致炎性活化(inflammatory challenges)(A.N.Akopian等人，Nat.Neurosci，2(1999)，541-548)，Nav1.8通道的基因击倒(knockdown)减少了疼痛行为，在该情况下为神经性疼痛(J.Lai等人，Pain，2002 Jan；95(1-2)143-52)。Coward等和Yiangou等已经表明Nav1.8似乎在疼痛病状下得以表达(Pain.2000 Mar；85(1-2)41-50和FEBS Lett，2000 Feb 11；467(2-3)249-52)。
Nav1.8通道也显示出在背部和牙髓结构中得以表达，有证据表明它在灼痛、炎性肠病和多发性硬化中发挥作用(Bucknill等人.，Spine.2002Jan 15；27(2)135-40；Shembalker等人，Eur J Pain.2001；5(3)319-23；Laird等人，J Neurosci.2002 Oct 1；22(19)8352-6；Black等人，Neuroreport.1999 Apr 6；10(5)913-8和Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97(2000)，pp.11598-11602)。
已知有几种钠通道调节剂被用作抗惊厥药或者抗抑郁药，例如卡抹西平(carbamazepine)、阿米替林(amitriptyline)、拉莫三嗪(lamotrigine)和利鲁唑(riluzole)，所有这些药物均以脑的河豚毒素敏感性(TTX-S)钠通道为靶底。这些TTX-S药物均有剂量限制(dose-limiting)的副作用(包括头晕、共济失调和嗜睡)，其原因主要是它们作用于脑内的TTX-S通道。
本发明的目标之一是提供新的优秀候选药物Nav1.8通道调节剂。优选的化合物应当与Nav1.8通道有效地结合，而对其它钠通道特别是TTX-S通道的亲和力较低，并且显示出作为Nav1.8通道调节剂的功能活性。他们应当从胃肠道中被良好地吸收、代谢稳定、且具备有利的药物代谢动力学特性。他们应当无毒、副作用很小。而且，理想的候选药物将以稳定、不吸湿、易配制的物理形式存在。
具体地，本发明的吡啶衍生物对Nav1.8通道的选择性高于对河豚毒素敏感(TTX-S)钠通道的选择性，从而改善副作用。
因此，本发明的吡啶衍生物可潜在用于治疗范围很广的疾病，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、伤害性疼痛(包括术后疼痛)、和及混合型疼痛，所述的混合型疼痛涉及内脏、胃肠道、颅脑组织、肌肉骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统和中枢神经系统(CNS)，其包括癌症疼痛、背痛和口颌面痛。
其它可用本发明的吡啶衍生物治疗的疾病包括多发性硬化、神经退行性疾病、肠易激综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠紊乱、炎性肠病、疼痛(与痛经、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛有关)、糖尿病神经病变、周围神经病性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛和灼痛。
WO-A-96/18616公开了一种可用作一氧化氮合成酶抑制剂的吡啶衍生物。
6-氨基-N-甲基-5-(2，3，5-三氯苯基)烟酰胺已经作为河豚毒素敏感(TTX-S)钠通道的调节剂而公开(Gordon Conference，New London，USA，August 2000)。
发明内容
因此，本发明提供一种结构式(I)的吡啶衍生物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物 其中R1是任选地被Het1、Het2或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基，其中所述的Het1、Het2和(C3-C7)环烷基任选地在环碳原子上被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；各个R2独立地选自氟、氯、溴和碘；n为1、2或3；Het1是5-元或6-元的饱和或部分不饱和杂环基，其含有一个或两个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子环成分，所述的环氮原子任选地具有(C1-C4)烷基取代基，所述的环硫原子任选地具有1或2个氧原子；并且Het2是5-元或6-元杂芳基，其含有(a)1至4个氮原子或(b)一个氧原子或一个硫原子和0、1或2个氮原子。
在上述定义中，卤素是指氟、氯、溴或碘。烷基和烷氧基含有所需数量的碳原子，可以是无支链或有支链的。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。卤代烷基的例子包括三氟甲基。
Het1的具体例子包括四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基，(如上文所述任选地被取代)。
Het2的具体例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呃唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呃二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基(如上文所述任选地被取代)。
在一个优选方式(A)中，本发明提供一种结构式(I)的吡啶衍生物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物，其中R1如上文所定义，R2是氯。
在一个优选方式(B)中，本发明提供一种结构式(I)的吡啶衍生物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物，其中R2如同上文中以最宽的方式或者以(A)的优选方式所定义，并且n为3；更优选地，R2基团位于苯环的2、3和5位。
在进一步的优选方式(C)中，本发明提供一种结构式(I)的吡啶衍生物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和n如上文中以最宽的方式或者以(A)或(B)的优选方式所定义，并且R1为任选地被哌啶基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基取代的(C1-C6)烷基；更优选地，R1为任选地被哌啶基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基取代的甲基、乙基、或丙基；最优选地，R1为甲基。
个别优选的R1基为甲基；2-(哌啶-1-基)乙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；3-(吗啉-4-基)丙基；2-(吡咯烷-1-基)乙基；和3-(咪唑-1-基)丙基。
下面列出具体的根据本发明优选的吡啶衍生物6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；以及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明特别优选的吡啶衍生物为6-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
结构式(I)的化合物为Nav1.8通道调节剂，可潜在用于治疗多种疾病。优选地用于治疗疼痛，特别是慢性、炎症性、神经性、伤害性疼痛和内脏痛。
生理上的疼痛是一种重要的保护机制，用于对可能来自外界环境的有害刺激发出警告。系统通过一套特定的主要感觉神经元工作，并经由周边传导机制被有害刺激活化(参见Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164，review)。这些感觉神经纤维被称为伤害感受器(nociceptor)，其特征为小直径轴突的传导速率缓慢。伤害感受器编码有害刺激的密度、持续时间与性质，而且由于它们地形图式地组织投影到脊髓，因此编码刺激发生的位置。伤害感受器发现于伤害接受神经纤维上，有两种主要类型A-δ纤维(有鞘)与C纤维(无鞘)。在背洞角中经过复杂的过程之后，伤害感受器产生的活性直接地或经由脑干中继核被转移至腹侧丘脑，然后向上传至大脑皮层，在此产生了疼痛感。
疼痛通常分为急性或慢性。急性疼痛发生突然且持续时间短(通常在12周之内或更短)。它通常与特异性诱因(例如特异性损伤)有关，常常为锐痛并且比较严重。这种疼痛可以发生在手术、牙科操作、劳损或扭伤所导致的特异性损伤之后。急性疼痛通常不会导致任何心理上的持续反应。相反，慢性疼痛是一种长期疼痛，通常持续超过3个月，并导致严重的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见例子为神经性疼痛(例如糖尿病神经病变性疼痛、疱疹后神经痛)、腕管综合症、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎性疼痛、和慢性术后疼痛。
当机体组织因疾病或创伤受到严重伤害时，伤害感受器的激活特征发生变化，在周边、受伤局部和伤害感受器终止处中心产生敏化作用。这些效应导致疼痛感增强。在急性疼痛中，这些机制相当有用，有助于提升保护性行为，从而可以更好地启动修复过程。通常期望损伤一旦治愈，敏感性就恢复到正常。但是，在很多慢性疼痛状态下，高敏感性远比治愈过程持久，这通常是由神经系统受损引起。这种损伤通常导致与适应不良和异常活性有关的感觉神经纤维内异常(Woolf&Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
在患者的症状中出现不适和敏感性异常时，就会产生临床上的疼痛。患者倾向于表现各不相同，可以表现为各种各样的疼痛症状。这些症状包括1)自发性疼痛，可以是迟缓、灼热或刺痛的；2)对有害刺激有夸大的疼痛反应(痛觉过敏)；和3)由正常情况下无害的刺激引起的疼痛(痛觉超敏(allodynia)，Meyer等人，1994，Textbook ofPain，13-44)。尽管遭受各种形式急性和慢性疼痛的患者症状可以相似，但是其潜在机制可以各不相同，因此需要不同的治疗策略。因此，根据不同的病理生理学，疼痛还可以分成许多不同的亚型，包括伤害性、炎性和神经性疼痛。
伤害性疼痛由组织受伤或可能引起受伤的密集刺激造成。疼痛的传入由受伤处伤害感受器的刺激传导活化，并使其终端水平的脊髓中的神经元活化。然后沿脊束传递至大脑，在此察觉到疼痛(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，1344)。伤害感受器的活化激活两种传入神经纤维。有髓鞘A-δ纤维传导迅速，负责尖锐、刺痛的痛觉，而无髓C纤维则传导速率较慢，传达迟缓的疼痛或酸痛。中度至重度急性伤害性疼痛是某些疼痛的重要特征，如中枢神经系统伤害、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗塞、急性胰腺炎、手术后疼痛(任何外科处理后的疼痛)、外伤后疼痛、肾绞痛、癌症痛、和背痛。癌症疼痛可以是慢性疼痛，例如与肿瘤有关的疼痛(如骨头痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)，或者是与癌症治疗有关的疼痛(如化疗后综合症、手术后慢性疼痛综合症、或放疗后综合症)。癌症疼痛还可以反应于化疗、免疫疗法、激素疗法或放射疗法而发生。背痛可能由椎间盘突出或破裂、或者腰椎关节、骶骨关节、脊椎旁肌肉或后纵韧带异常导致。背痛可以自然缓解，但是对于某些患者，它持续超过12周，成为慢性疾病而尤其使人衰弱。
神经性疼痛目前定义为由神经系统内的原发病变或功能紊乱所引发或导致的疼痛。神经损害可以由创伤和疾病造成，因此术语“神经病变性疼痛”包括周围神经病变、糖尿病型神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经性神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、假性四肢疼痛、腕管综合症、中风后中枢痛，以及与慢性酒精中毒、甲状腺机能不足、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏症、癫痫和维生素缺乏症有关的疼痛。神经病变性疼痛是病态的，因为它不具任何保护功能。它通常在起因消失之后仍持续存在，通常可持续数年，明显降低患者的生活质量(Woolf和Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗，因为它们即使是在患有相同疾病的患者之间也通常各不相同(Woolf和Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf和Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。它们包括自发性疼痛，其可以是连续性的，阵发性或不正常引起的疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激敏感度增加)和痛觉超敏(对正常无害刺激敏感)。
发炎过程是一系列复杂的生化和细胞活动，响应于组织受伤或出现外来物而活化，导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo，1994，Textbook ofPain，45-56)。关节疼痛是最常见的发炎性疼痛。类风湿性疾病是发达国家最常见的慢性发炎症状之一，类风湿性关节炎是常见的致残因素。类风湿性关节炎的确切病因尚未知晓，但是目前的假设表明基因和微生物因素均十分重要(Grennan和Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。预期已有1600万美国民众罹患症状性骨关节炎(OA)或退行性关节疾病，他们大部分在60岁以上，并且预计随人口年龄的增加这一数字将增长至4000万，使之成为严重的公共健康问题(Houge &Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy等人.，1994，Textbook of Pain，387-395)。大部份患骨关节炎的患者都会由于相关的疼痛而求医。关节炎对心理和生理功能均有严重影响，被认为是晚年致残的首要因素。强直性脊柱炎也是一种类风湿性疾病，它可引起脊柱和骶髂关节的关节炎。它有从终生反复发作的间歇性背痛到影响脊柱、外周关节和其它机体器官的严重慢性病等多种形式。
另一种发炎性疼痛是与炎症性肠病(IBD)有关的疼痛。内脏疼痛是与内脏(包括腹腔器官)有关的疼痛。这些器官包括性器官、脾和部分消化系统。与内脏有关的疼痛可以分成消化性内脏疼痛和非消化性内脏疼痛。通常遇到的导致疼痛的肠胃(GI)疾病包括功能性肠病(FBD)和发炎性肠病(IBD)。这些GI疾病包括很大范围的疾病状态，目前仅能适当加以控制，就FBD而言，其包括胃-食道回流、消化不良、肠易激综合症(IBS)和功能性腹痛综合症(FAPS)，就IBD而言，其包括克罗恩氏症、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些均有规律地产生内脏疼痛。其它类型的内脏疼痛包括与痛经、膀胱炎、和胰腺炎有关的疼痛、和骨盆疼痛。
应当注意的是，某些类型的疼痛具有多种病因，从而可以分在不止一个领域内，例如，背痛和癌症疼痛均既为伤害性疼痛，又为神经性疼痛。
其它类型的疼痛包括●由肌肉骨骼疾病引起的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊柱炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、杜兴型肌营养不良(dystrophinopathy)、糖原分解(glycogenolysis)、多发性肌炎和脓性肌炎；●心脏和血管性疼痛，包括由心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)、硬皮症(scleredoma)和骨骼肌缺血性萎缩引起的疼痛；●头痛，例如偏头痛(包括有先兆的偏头痛和无先兆的偏头痛)、丛集性头痛、混合型头痛、紧张型头痛、和与血管疾病有关联的头痛；和●口颌面痛，包括牙痛、耳痛、口腔烧灼综合征和颞下颌肌筋膜疼痛。
结构式(I)的吡啶衍生物还预计可用于治疗多发性硬化。
本发明还涉及结构式(I)的吡啶衍生物作为治疗或缓解神经退行性疾病症状的药物的治疗用途。这些神经退行性疾病包括，例如，阿耳茨海默氏病(alzheimer′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)、帕金森氏症(Parkinson′s disease)和肌萎缩性侧索硬化症。本发明还包括治疗被称为急性脑损伤的神经退行性疾病。这些包括但不限于中风、头部创伤和窒息。中风指一种脑血管疾病，也称为脑血管意外(CVA)，包括急性血栓栓塞性中风。中风包括病灶缺血和全身缺血。同时还包括短暂性脑缺血发作和其它伴有脑缺血的脑血管问题。这些血管疾病尤其发生于经受颈动脉内膜切除术的患者，或通常发生于经受其它脑血管或者血管手术的患者，或发生于经受包括脑血管照影或检查的诊断性血管检查的患者。其它易于发生的是头部创伤、脊髓创伤、或者由全身缺氧、缺氧、低血糖症、低血压造成的损伤、以及在栓塞、高灌注和缺氧过程中见到的类似损伤。本发明还可以用于下列情况，例如，在心脏搭桥手术手术期间，在颅内出血、围产期窒息、心跳骤停、和癫痫持续状态中的意外。
熟练的医师将能够确定适当的状况，其中患者易受或处于诸如中风的危险中，并对遭受中风的患者通过本发明的方法进行给药。
结构式(I)的化合物的药物上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、溴酸盐/溴化物、碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐(orotate)、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐(pyroglutamate)、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和xinofoate盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括铝、精氨酸、benzathine、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、氨基丁三醇、钾、钠、三羟甲基氨基甲烷和锌的盐。
还可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐的综述，可参见Stahl和Wermuth所著的Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
结构式(I)的化合物的药物上可接受的盐可以通过以下三种方法中的一种或多种制备(i)使结构式(I)的化合物与所需的酸或碱反应；(ii)将酸-或碱-不稳定的保护基从合适的结构式(I)的化合物的前体中去除，或者使用所需酸或碱使合适的环状前体(如内酯或内酰胺)开环；或(iii)通过与适当的酸或碱反应或者通过合适的离子交换柱，将结构式(I)的化合物的一种盐转化成另一种盐。
所有这三种反应一般均在溶液中进行。所得盐可以沉淀出来并通过过滤收集，或者通过蒸发溶剂而回收。所得盐的电离度可以从完全电离变化至几乎不电离。
本发明的化合物可以从完全无定形至完全结晶的固态连续体的形式存在。术语“无定形”指物质缺乏分子水平上长程有序的状态，取决于温度，该状态可以显示出固体或液体的物理特性。该物质在显示固体特性时通常不能给出特征X-射线衍射图，因此更正式地描述成液体。在加热时，会发生从固体特性至液体特性的转变，该转变的特征在于状态的变化，一般为二级转变(“玻璃态转变”)。术语“结晶”指物质在分子水平上具有规则有序的内部结构的固相，给出具有特征峰的特征X-射线衍射图。当充分加热时，该物质也将显示出液体的特性，但是从固体至液体的转变特征在于相变，一般为一级转变(“熔点”)。
本发明的化合物还可以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述含有本发明的化合物和一种或多种药物上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，采用术语“水合物”。
目前公认的对有机水合物的分类系统定义了隔离位点水合物、通道水合物、或金属离子配位水合物，参见K.G Morris著的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain编辑，Marcel Dekker，1995)。隔离位点水合物通过插入有机分子，使水分子从彼此直接接触中隔离开。在通道水合物中，水分子存在于晶格通道内，与其它水分子紧邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子结合。
当溶剂或水密切结合时，复合物将具有明确的化学计量，和湿度无关。但是，如果溶剂或水的结合很弱，如同在通道溶剂化物和吸湿性化合物中那样，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，非-化学计量为基准。
包括在本发明范围内的还有多成分复合物(盐和溶剂化物以外)，其中药物和至少一种其它成分以化学计量或非化学计量的量存在。这种类型的复合物包括包合物(药物-宿主包含型复合物)和共结晶物。后者一般定义成中性分子构成的晶体复合物，其通过非共价相互作用结合在一起，但是还可以是中性分子和盐的复合物。共结晶物可以通过熔融结晶、通过从溶剂中重结晶、或者通过将成分一起物理研磨来制备-参见Chem Commun，17，1889-1896，O.Almarsson和M.J.Zaworotko(2004)。多成分复合物的一般综述可参见J Phann Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
当处于合适的条件下时，本发明的化合物还可以介晶态(介晶或液晶)存在。介晶态是介于真正的结晶态和真正的液态之间的中间态(或者是熔融体，或者是溶液)。因温度改变而导致的介晶性增加被描述为“热致性”，而通过加入第二种成分(如水或其它溶剂)而导致的介晶性增加被描述成“溶致性”。可能形成溶致介晶相的化合物描述成“两亲性”，由具有离子(如-COO-Na+、-COO-K+、-SO3-Na+)或非离子(如-N-N+(CH3)3)的极性头基的分子构成。更多信息可参见Crystalsand the Polarizing Microscope，N.H.Hartshorne和A.Stuart，第4版(Edward Arnold，1970)。
下文中所有关于结构式I的化合物的参考文献包括有关其盐、溶剂化物、多成分复合物和液晶的参考文献，和有关其盐的溶剂化物、多成分复合物和液晶的参考文献。
本发明的化合物包括如前文所定义的结构式(I)的化合物，包括其所有的多晶型物和晶体惯态，如后文所定义的其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)，以及结构式(I)的同位素标记化合物。
如所示，结构式(I)的化合物的所谓“前药”也在本发明的范围之内。因此，结构式(I)的化合物的某些自身药理活性极低很少或没有的衍生物在人体内服或外用后转化成具备所需活性的结构式(I)的化合物(例如通过水解切割)。这种衍生物称作“前药”。关于前药使用的进一步信息可以查阅Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriersin Drug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association)。
根据本发明的前药可以通过以下方法制备例如，用某些本领域技术人员公知的称为“前体部分(pro-moiety)”的部分(如H.Bundgaard的Design ofProdrug(Elsevier，1985))取代结构式(I)的化合物中存在的适当官能团。
根据本发明的前药的一些例子包括当结构式(I)的化合物含有伯氨或仲氨官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)、其酰胺时，例如，这种情况可以是结构式(I)的化合物的氨基官能团的一个或两个氢原子均被(C1-C10)烷羰基取代而形成的化合物。
根据前述例子的取代基的其它例子以及其它类型前药的例子可以在前述参考文献中查阅。
而且，结构式(I)的某些化合物本身就可以用作其它结构式(I)的化合物的前药。
包括在本发明的范围内的还有结构式(I)的化合物的代谢物，即，通过体内给药而形成的化合物。根据本发明的代谢物的一些例子包括(i)当结构式(I)的化合物含有甲基、羟甲基，其衍生物(-CH3-＞-CH2OH)；(ii)当结构式(I)的化合物含有烷氧基、羟基，其衍生物(-OR-＞-OH)；(iii)当结构式(I)的化合物含有仲氨基、伯氨，其衍生物(-NHR1-＞-NH2)；(iv)当结构式(I)的化合物含有苯基部分、苯酚，其衍生物(-Ph-＞-PhOH)；以及
(v)当结构式(I)的化合物含有酰胺基、羧酸，其衍生物(-CONH2-＞-COOH)。
含有一个或多个不对称碳原子的结构式(I)的化合物可以两种或立体异构体的形式存在。在结构式(I)的化合物含有烯基或亚烯基的情况下，可以有立体顺式/反式(或Z/E)异构体。在结构异构体可以经由低能垒互相转换的情况下，可以发生互变异构(“互变现象”)。在含有例如亚氨基、酮或肟的结构式(I)的化合物中表现为质子互变的形式，或者在含有芳香部分的化合物中表现为所谓的共价互变的形式。结果，单一化合物可以显示一种以上类型的异构现象。
包括在本发明范围内的还有结构式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构的形式，包括显示出一种类型以上异构现象的化合物，及其一种或多种的混合物。还包括酸加成物盐或碱盐，其中反离子是光学活性的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或者是外消旋物，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
顺/反异构体可以通过本领域技术人员公知的常规技术(例如，色谱法和分步结晶)来分离。
用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或者采用诸如手性高效液相色谱(HPLC)对外消旋化合物(或盐或衍生物的外消旋化合物)进行拆分。
另外可选地，可以使外消旋体(或外消旋的前体)与合适的光学活性化合物(如醇)反应，或者在结构式(I)的化合物含有酸部分或碱部分的情况下，与碱或酸(如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。得到的非对映异构混合物可以通过色谱和/或分步结晶分离，通过本领域技术人员公知的方式将非对映异构体中的一种或两种转化成相应的纯的对映异构体。
可以使用色谱(一般为HPLC)在下列条件下得到光学异构体富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)在不对称树脂上，流动相由烃(一般为庚烷或己烷)组成，其含有0至50％体积(一般为2％至20％)的异丙醇和0至5％体积的烷基胺(一般为0.1％的二乙胺)。浓缩洗出液的浓缩物提供了富集的混合物。
当任意外消旋体结晶时，可能形成两种不同类型的晶体。第一种类型是上文所述的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种均匀的晶形，含有等摩尔量的两种对映异构体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量各自包括单一对应异构体的两种晶形。
尽管外消旋混合物中存在的两种晶形物理性质相同，但它们与真正的外消旋体相比物理特性可能不同。外消旋混合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术来分离-参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen著的Stereochemistry of Organic Comrounds(Wiley，1994)。
本发明包括结构式(I)的所有药物上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被原子序数相同、但原子质量或质量数不同于天然状态下丰度最高的原子质量或质量数的原子替代。
适于包含在本发明的化合物的同位素的例子包括氢的同位素(例如2H、3H)、碳的同位素(例如11C、13C和14C)、氯的同位素(例如36Cl)、氟的同位素(例如18F)、碘的同位素(例如123I和125I)、氮的同位素(例如13N和15N)、氧的同位素(例如15O、17O和18O)、磷的同位素(例如32P)、以及硫的同位素(例如35S)。
结构式(I)的某些同位素标记化合物(例如包括放射性同位素的那些)可用于药物和或底物组织分布研究。考虑到其易于结合且检测方式现成，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于该目的。
用较重同位素(例如氘，即2H)代替，可以提供某些治疗上的优势，使代谢稳定性提高，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，因而在一些情况下可以是优选的。
用释放正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)代替，可以用于检测底物感受器占有率的正电子发射断层摄影法(PET)研究。
通常，通过本领域普通技术人员公知的常规技术，或者使用适当的同位素标记试剂代替之前采用的非标记试剂，通过类似于所附实施例和制备部分所述的方法，可以制备结构式(I)的同位素标记化合物。
根据本发明的药物上可接受的溶剂化物包括结晶溶剂被例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO同位素取代的物质。
包括在本发明的范围内还有如下所述结构式(V)、(VI)和(VII)的中间体化合物，其所有的盐、溶剂化物和复合物，以及其盐的所有溶剂化物和复合物，如之前对结构式(I)的化合物所述。本发明包括前述物种的所有多晶型物及其晶体惯态。
为了选择最适当的剂型和给药途径以治疗建议的适应症，应当对结构式(I)的化合物进行其生物药物特性(如溶解性和溶液稳定性(交叉pH)、渗透性等)的评价。
可以将用于药物用途的本发明的化合物以结晶或无定形产物的形式给药。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷射干燥或蒸发干燥的方法以例如固体栓剂、粉末或薄膜的形式获得。微波或射频干燥也可以用于该目的。
它们可以单独给药，或者与一种或多种其它本发明的化合物组合给药，或者与一种或多种其它药物(或其任意组合)给药。通常，它们与一种或多种药物上可接受的赋形剂一起作为制剂给药。本文所用的术语“赋形剂”描述了除本发明的化合物之外的任意成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如给药的具体模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响、和剂型性质的多种因素。
适合释放本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域普通技术人员是显而易见的。这些组合物及其制备方法可以查阅，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack PublishingCompany，1995)。
口服给药本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞咽给药，使得化合物进入胃肠道，和/或口腔含化、舌上或舌下给药，使化合物从口直接进入血流。
适于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；含有多种颗粒或纳米粒、液体或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括充有液体的)；咀嚼物；胶；快速分散剂型；薄膜；泡囊(ovules)；喷射剂；和颊/粘膜粘着贴剂。
液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这种制剂可以用作软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)的填充剂，通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油、以及一种或多种乳化剂和/或混悬剂。液体制剂还可以通过固体(例如sachet)的改造而制备。
本发明的化合物还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如Liang和Chen所著的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中描述的那些剂型。
对于片剂剂型，根据剂量，药物可以占剂型的1wt％至80wt％，更典型地为剂型的5wt％至60wt％。除药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1wt％至25wt％，优选为5wt％至20wt％。
粘合剂通常用于使片剂具有粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包括稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷射干燥单水合物、无水物和类似物)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二代磷酸钙二水合物。
片剂还可以任选地包括表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80)和助流剂(例如二氧化硅和滑石)。当存在上述物质时，表面活性剂可以占片剂的0.2wt％至5wt％，助流剂可以占片剂的0.2wt％至1wt％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt％至10wt％，优选地，占片剂的0.5wt％至3wt％。
其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、调味剂、防腐剂和遮味剂。
例示性的片剂含有高达大约80％的药物、大约10wt％至大约90wt％的粘合剂、大约0wt％至85wt％的稀释剂、大约2wt％至大约10wt％的崩解剂、和大约0.25wt％至10wt％的润滑剂。
片剂混合物可以直接或者通过辊压制，形成片剂。片剂混合物或部分混合物可以在压片之前交替地进行湿法制粒、干法制粒或熔融制粒，熔融凝结或挤出。最终的剂型可以包括一层或多层，可以有涂层或无涂层；甚至可以被装入胶囊内。
片剂制剂描述于Pharmaceutical Dosage FormsTablets，第1卷，H.Lieberman和L.Lachman著(Marcel Dekker，New York，1980)。
人或兽用的可消耗口腔膜一般是易于水溶性或水溶胀性的薄膜剂型，可以快速溶解或粘膜粘着，通常包括结构式(I)的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。该制剂的一些成分可以发挥一种以上作用。
结构式(I)的化合物可以是水溶性或不溶性的。水溶性化合物通常包括溶质的1wt％至80wt％，更典型地为20wt％至50wt％。溶解性较低的化合物可以包括组合物的较大比例，通常多达溶质的88wt％。另外可选地，结构式(I)的化合物可以多微粒小珠的形式存在。
成膜聚合物可以选自天然多醣、蛋白质、或合成的水解胶体，通常含量为0.01至99wt％，更典型地为30至80wt％。
其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、香料和香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和遮味剂。
根据本发明的薄膜通常通过降涂于可剥离背衬载体或纸上的水性薄膜进行蒸发干燥来制备。该过程可以在干燥炉或干燥隧道(通常为组合式涂层干燥器)内进行，或者通过冷冻干燥或真空进行。
口服给药的固体制剂可以配制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
用于本发明目的的合适的修饰释放制剂描述于美国专利第6,106,864。其它合适释放技术(如高能分散和渗透和涂层颗粒)的具体内容可查阅Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，Verma等人著(2001)。使用口香糖类实现控制释放描述于WO 00/35298。
肠胃外给药本发明的化合物还可以直接给药进入血流、肌肉或内部器官。肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、腹内、颅内、肌内、滑膜内和皮下。肠胃外给药的合适装置包括针式(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是含有赋形剂(例如盐、碳水化合物和缓冲剂)的水溶液(优选pH为3至9)，但是，在一些应用中，其更适合制成无菌非水溶液，或者制成干燥的形式，与合适的介质(例如无菌无热原的水)一起使用。
可以很容易地使用本领域技术人员公知的标准药物技术，例如通过冻干法，在无菌条件下实现肠胃外制剂的制备。
用于制备肠胃外溶液的结构式(I)的化合物的溶解度可以通过使用适当的制剂技术(例如加入溶解度增强剂)得以增加。
肠胃外给药的制剂可以制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可以制成混悬液，或制成固体、半固体或触变性液体，作为使活性化合物修饰释放的植入药库而给药。这种制剂的例子包括涂药支架(drug-coated stent)和包括载药聚(dl-乳酸-羟基乙酸)共聚物(PGLA)微球的半固体和混悬液。
局部给药本发明的化合物还可以对皮肤或粘膜进行局部、表皮(内)、或透皮给药。典型的用于该用途的制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、膏剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、干胶片、植入剂、海绵、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。
可以加入渗透促进剂-参见，例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin和Moran著(1999年10月)。
局部给药的其它方式包括通过电穿孔、电离子透入、超声透入、超声促渗和显微针或无针式注射器(例如，PowderjectTM，BiojectTM等)输送。
局部给药的制剂可以制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
吸入给药/鼻内给药本发明的化合物还可以鼻内给药或通过吸入给药，通常作为干粉(单一成分，或作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或作为混合成分颗粒，例如与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)的形式从干粉吸入器给药，或在使用或不使用适当推进剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的情况下，从加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选使用电水压的雾化器产生薄雾)或喷雾器中作为气溶胶喷射给药，或者作为鼻腔滴剂给药。用于鼻内给药，粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有包括诸如乙醇、乙醇水溶液、或用于使活性物分散、溶解或延长释放的适当替代剂的本发明化合物的溶液或混悬液，作为溶剂的推进剂，以及任选的表面活性剂(例如山梨聚糖、油酸或低聚乳酸)。
在使用干粉或混悬液制剂之前，将药物产品微粉化，使大小适于吸入输送(一般小于5微米)。这可以通过任何适当的研磨方法(例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米微粒的超临界流体法、高压均化或喷射干燥)完成。
可以将用于吸入器或吹入器的胶囊(由诸如明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、发泡剂和药筒配制成含有本发明的化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和外观改性剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的，或者是单水合物的形式，优选为后者。其它适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电水压产生薄雾的雾化器的合适的溶液制剂可以每揿含有1μg至20mg本发明的化合物，并且每揿体积可以从1μl变化至100μl。典型的制剂可以包括结构式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的可选择的溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将合适的香料(例如薄荷醇和左薄荷脑)、或甜味剂(例如糖精或糖精钠)加入到那些用于吸入给药/鼻内给药的本发明的制剂中。
用于吸入给药/鼻内给药的制剂可以制成立即释放和/或使用例如PGLA的修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，剂量单元通过输送计量量的阀确定。根据本发明的单元通常设置为给与计量剂量或“每一喷”含有1μg至20mg结构式(I)的化合物。总的日剂量通常为1μg至100mg，在一天内可以按照单次剂量给药，或者更通常地，按照分份剂量给药。
直肠给药/阴道内给药本发明的化合物可以以诸如栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式进行直肠给药或阴道给药。可可脂是传统的栓剂基质，但只要适当，可以使用各种替代物。
直肠给药/阴道给药的制剂可以制成为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
眼内给药/耳内给药本发明的化合物还可以直接给药于眼部或耳部，通常以微粒化混悬液或等渗、pH调节的无菌盐水溶液的滴剂的形式给药。适于眼内和耳内给药的其它制剂包括软膏剂、凝胶、可生物降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原质)植入剂和非生物降解(例如硅酮)植入剂、干胶片(wafer)、镜片(lense)和微粒或囊泡系统(例如单磷脂层囊泡和双磷脂层脂质体)。可以将聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)、或杂多糖聚合物(例如gelan gum)与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起加入。该制剂也可以通过电离子透入进行输送。
眼内给药/耳内给药的制剂可以制成为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放、或程序释放。
其它技术为了提高用于前述任意给药方式的本发明的化合物的溶解度、溶解速率、遮味效果、生物利用率和/或稳定性，还可以将本发明的化合物与可溶性大分子物质(例如环糊精及其适当衍生物)或含有聚乙二醇的聚合物结合使用。
已经发现，例如，药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型和给药途径。包合和非包合复合物二者均可以使用。作为与药物直接复合的另外可选的方式，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂使用。最常用于这些用途的是α-、β-、和γ-环糊精，其例子可以查阅国际专利申请第WO91/11172号、第WO94/02518号和第WO98/55148号。
药物试剂盒(kit-of part)由于例如治疗特殊疾病或状况的目的而需要用活性化合物的组合给药，因此本发明的范围包括两种或多种药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的化合物，可以很方便地以试剂盒的形式组合在一起，以适于组合物的共同给药。
因此，本发明的试剂盒包括两种或更多种独立的药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的结构式(I)的化合物，以及分别保留所述祖合物的工具，例如容器、分装小瓶或分装箔包装。这种试剂盒的例子有用于包装片剂、胶囊等的家用泡罩包装。
本发明的试剂盒尤其适用于不同剂型(例如口服和肠胃外)的给药，或者适用于将独立的组合物以不同的剂量间隔给药，或者适用于将独立的组合物彼此滴定。为了有助于完成给药，试剂盒通常包括给药说明书，并且配有所谓的记忆辅助器。
剂量对于为人类患者给药，当然要取决于给药方式，本发明化合物总的日剂量通常为在0.1mg至1000mg。例如，口服给药可以要求总的日剂量为1mg至1000mg，而静脉内剂量可以仅要求为0.1mg至100mg。总的日剂量可以按照单一剂量或分份剂量给药，而且根据医生的处方，剂量可以超出此处的一般范围。
该剂量是基于平均体重为大约60kg至70kg的人类受试者。医生可以对体重超出该范围的受试者如婴儿和老人很容易地确定剂量。
对于避免误解，本文所指的“治疗”包括治愈性治疗、姑息性治疗、和预防性治疗。
Nav1.8通道调节剂，特别在治疗疼痛时，可以与其它药的理活性化合物组合使用，或者与两种或多种其它药理活性化合物组合使用。例如，Nav1.8通道调节剂，特别是如上文所述结构式(I)的化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂化物，可以与一种或多种选自以下物质的药剂同时、顺序或分别给药●鸦片止痛剂，例如吗啡、海洛因、二氢吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮、甲基哌啶、芬太尼、可卡因、可待因(codeine)、二氢可待因、羟可酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；●非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬、酮咯酸(ketorolac)、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬(nitroflubiprofen)、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普嗪(oxaprozin)、苯丁唑酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；●巴比妥盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥(butabital)、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal、或戊硫代巴比妥；●具有镇静作用的苯二氮(benzodiazepine)，例如氯氮卓、氯氮(clorazepate)、安定、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑(triazolam)；●具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、新安替根(pyrilamine)、异丙嗪、氯苯吡胺(chlorpheniramine)或氯环嗪；●镇静剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；●骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或orphrenadine；●NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚(memantine)、pyrroloquinoline奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex_，吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯(topiramate)、neramexane、或perzinfotel，其包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔、traxoprodil、或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；●α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗新(tamsulosin)、可乐定、胍法新、dexmetatomidine、莫达非尼(modafinil)、或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；●三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；●抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪(lamotrigine)、topiratmate、或丙戊酸盐；●速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；●蕈毒碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、tropsium chloride、达非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)；●COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、或lumiracoxib；●煤焦油止痛剂，特别是对乙酰氨基酚；●精神安定药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯扎平、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprrazole)、索奈哌唑(sonepiprazone)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平、bifeprunox、asenapine、lurasidone、氨磺必利(amisulpride)、balaperidone、palindore、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、Miraxion_或沙立佐坦(sarizotan)；●香草受体激动剂(例如，resinferatoxin)或拮抗剂(例如，capsazepine)；●β-肾上腺素能药，例如普萘洛尔；●局部麻醉剂，例如美西律；●皮质类固醇，例如地塞米松；●5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲普坦(eletriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、或利扎曲普坦(rizatriptan)；● 5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；●胆碱能药(烟碱)止痛剂，例如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-哌啶)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；●Tramadol_；●PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶基-7-酮(sildenafil)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或tadalafil)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；●α-2-δ配体，例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸、和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；●大麻素；●代谢性谷氨酸盐亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；●5羟色胺再摄取抑制剂，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物、去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明(fiuvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑(escitalopram)、d，1-芬氟拉明、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、cyanodothiepin、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和曲拉唑酮；●去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安舍林、安非他酮(buproprion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛、和维洛沙嗪(Vivalan_)，特别是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)，特别是(S，S)-瑞波西汀；●双5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)和丙米嗪；●可诱导氧化一氮合成酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯-苄腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(1R，3 S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苄腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-羧基脒、或胍基乙基二硫化物；●乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)；●前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺、或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；●白细胞三烯B4拮抗剂，例如1-(3-二苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；● 5-脂肪氧化酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)、或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯并醌(CV-6504)；●钠通道阻滞剂，例如利多卡因；● 5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼(ondansetron)；及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
这种组合物具有明显的优势，包括在治疗上的协同作用。
结构式(I)的吡啶衍生物抑制Nav1.8通道的能力可以使用下述分析法来测定。
具体实施例方式
Nav1.8化合物的VIPR测定摘要该测定用于确定化合物对人Nav1.8(HEK293)表达细胞系中的河豚毒素抵抗型(TTX-R)钠通道的效果，其使用了Aurora’s荧光电压/离子探针读取器(VIPR)。该实验基于FRET(荧光共振能量转移)进行，并使用了两种荧光分子。第一种荧光分子Oxonol(DiSBAC2(3))是一种高荧光、负电性的疏水离子，它能“感受”跨膜电势。对应于膜电势的变化，它可以迅速在质膜相对侧的两个结合点之间重新分布。这种电压依赖性重新分布通过第二种荧光分子(香豆素(CC2-DMPE))转换成为荧光比率输出值，第二种荧光分子特异性地结合在质膜的一个表面上，作为活动电压感受离子的FRET组成部分发挥作用。为了使测定能够进行，通道必须在药理学上保持开放状态。这可以通过用溴氰菊酯(deltamethrin)(用于Nav1.8)或者藜芦定(用于TTX-S通道的SHSY-5Y测定)处理细胞来进行。
细胞培养人Nav1.8细胞在T225烧瓶中生长，在5％CO2湿化培养箱中达到约70％汇合。培养基组合物由DMEM/F-12、10％FCS和300μg/mlGeneticine组成。根据设计需要，用1∶5至1∶20的细胞分解液使其分裂，并在下次分裂之前生长3-4天。
标准程序第一天在实验之前，通过以下方式将HEK-Nav1.8细胞(100μl/孔)从培养板移至涂有聚-D-赖氨酸(poly-D-lysine)的培养板上24小时@3.5×104细胞/孔(3.5×105细胞/ml)或者使用选择技术。
第二天VIPR测定1.在实验之前，将缓冲液在室温平衡2小时或在37℃平衡30分钟平衡。
2.制备香豆素染料(见下文)并在黑暗中保存。用无Na+缓冲液预先填装培养板洗涤器(plate washer)并洗涤细胞2次。注意培养板洗涤器每孔存放约30μl残留的缓冲液。向孔内加入100μl香豆素(CC2-DMPE)溶液(见附录)并在室温下避开亮光培养45分钟。
3.制备Oxonol(DiSBAC2(3))染料(见下文)4.通过在无Na+缓冲液中洗涤，从孔中吸出香豆素溶液。
5.添加30μl化合物(指附加培养板)。向孔内添加30μl Oxonol溶液，在黑暗中室温下培养45分钟(总的孔容积约为～90μl)。
6.一旦培育完成，细胞准备就绪，用VIPR来测定钠添加膜电位。
对数据进行分析，报道成460nm和580nm通道下所测强度的归一化比率。这些比率的计算方法如下。附加培养板含有DiSBAC2(3)浓度与所用细胞培养板相同的对照溶液，而本底培养板中不含细胞。对于样本点5-7(初始)和44-49(最终)，对各波长处的强度值进行平均。从所有测定孔中经过相同时间间隔的平均强度值中减去这些平均值。从样本3-8所得的初始比率(Ri)以及从样本45-50所得的最终比率(Rf)定义如下Ri＝(强度460nm，样本3-5-本底460nm，样本3-5)(强度580nm，样本3-5-本底580nm，样本3-5)Rf＝(强度460nm，样本25-30-本底460nm，样本25-30)(强度580nm，样本25-30-本底580nm，样本25-30)最终数据均归一化成每孔的起始比率，报告成Rf/Ri。该分析用为VIPR生成的数据设计的计算机专门程序进行。
使用Excel Labstats(曲线拟合)对Rf/Ri比率值作图，或者通过ECADA进行分析，从而确定每个化合物的IC50。
Na+添加缓冲液pH7.4(用5M NaOH调节)-10×储备液
无Na+缓冲液pH7.4(用5M KOH调节)-10×储备液
1×无Na+缓冲液-400ml 10×+3600ml dH2O2×无Na+缓冲液-100ml 10×+400ml dH2O1×Na+添加缓冲液-50ml10×Na+添加+450ml dH2O香豆素(CC2-DMPE)2个培养板首先混合220μl香豆素(1mM)+试管中的22μl普流罗尼克(Pluronic)(20％)+22ml 1×无Na+缓冲液，温和涡旋溶液Conc.n最终测定Conc.n香豆素(1mM) 10μM 10μM
Oxonol(DiBAC2(3))2个培养板48μl Oxonol(5mM)+120μl酒石黄(200mM) 涡旋8.0ml 2×无Na+缓冲液 涡旋1.6μl溴氰菊酯(5mM)涡旋溶液Conc.n最终测定Conc.nOxonol(5mM) 30μM 10μM溴氰菊酯(5mM) 1μM330nM酒石黄(200mM) 3mM 1.0mM
TTX-S测定TTX-S测定在天然SHSY-5Y细胞系上进行。这些细胞表达数种河豚毒素敏感性电压门控钠通道，其包括Nav1.2、Nav1.3和Nav1.7。使用上文详述的用于Nav1.8测定的过程进行测定，不同之处在于测定中用藜芦定代替溴氰菊酯作为钠通道的开放剂，最终测定浓度为50μM。
结构式(I)的所有吡啶衍生物可以通过下面列出的通法中所描述的过程，或者通过实施例部分和制备部分所描述的具体方法，或通过对其常规修饰来制备。除了本文所用的任何新的中间体之外，本发明还包括任意一种或多种用于制备结构式(I)的吡啶衍生物的方法。
在以下通法中，除非另外指出，R1、R2和n如之前对所述结构式(I)的吡啶衍生物所做的定义。
根据第一种方法，结构式(I)的吡啶衍生物可以从结构式(VI)或(VII)的化合物制备，如方案1所示。
方案1 其中X是合适的离去基团，例如三氟甲磺酰基、氟、氯、溴、碘；PG是合适的保护基，例如叔丁氧羰基、N-苄氧羰基、叔丁基羰基或甲基羰基；R3是合适的酯基，例如(C1-C6)烷基、苄基；M是氢或碱金属；并且M1是合适的偶联基团，例如锡烷、硼烷或硼酸、金属或金属卤化物。
结构式(III)的化合物可以通过任选地在存在酸受体的条件下，与合适的酰氯或酸酐在适当溶剂(例如二氯甲烷或二噁烷)中，在25至50℃的温度下反应5-18小时，从结构式(II)的化合物来制备。PG是合适的叔丁氧羰基、N-苄氧羰基、叔丁基羰基或甲基羰基，优选为叔丁氧羰基或甲基羰基，最优选为甲基羰基。
当PG为甲基羰基时，典型的条件与Bioorg.Med.Chem.9，2061-2071，2001中描述的条件类似，包括1.0当量的化合物(II)和过量乙酸酐，在二噁烷中，50℃下18小时。
结构式(IV)的化合物可以通过在合适的溶剂(例如水或水与吡啶)中，在65至75℃的温度下，用合适的氧化剂(例如高锰酸钾或重铬酸钠)氧化3-18小时，从结构式(III)的化合物来制备。典型的条件包括1.0当量化合物(III)和2.0-6.0当量高锰酸钾，在水和吡啶的混合物中，75℃下18小时。
结构式(V)的化合物可以如J.Org.Chem.61，4623-4633，1996所描述的那样制备，或通过在存在合适的酸(例如浓盐酸或浓硫酸)的条件下与合适的醇回流加热18-72小时进行烷基化，从结构式(IV)的化合物制备。同时在该条件下除去胺保护基(PG)。典型的条件包括1.0当量化合物(IV)和过量甲醇，在存在浓硫酸的条件下，回流加热48小时。
另外可选地，结构式(V)的化合物可以通过结合步骤ii和iii，从结构式(III)的化合物制备。典型的条件包括1.0当量化合物(III)和2.0-6.0当量高锰酸钾，在水和吡啶的混合物中，75℃下18小时。真空浓缩后加入甲醇和浓硫酸，回流加热48小时，得到所需产物。
结构式(VI)的化合物可以通过使结构式(V)的化合物与胺NH2R1在合适的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃/R3OH混合物)中在25℃至回流的温度下反应18-72小时制备。典型的条件包括1.0当量化合物(V)和5.0-10.0当量NH2R1，在四氢呋喃/甲醇中，25-80℃下18-72小时。
另外可选地，反应还可以使用微波在较高温度下进行。典型的条件包括1.0当量化合物(V)和5.0-10.0当量NH2R1，在四氢呋喃/甲醇中，130℃下30分钟，随后在室温下搅拌72小时。
结构式(VII)的化合物可以通过与结构式(VIII)的化合物(其中M1是合适的三烷基锡烷、二羟基硼烷、二烷氧基硼烷、锂、卤素镁或卤素锌，优选为二羟基硼烷)在存在合适催化体系(例如钯或镍催化剂)和过量合适碱(例如碳酸钾、氟化钾或三乙胺)的条件下，在合适的溶剂(例如二噁烷或四氢呋喃)中，在25℃至回流的温度下交联反应1-18小时，从结构式(V)的化合物制备。典型的条件包括1.0当量化合物(V)、1.0-1.1当量适当硼酸(例如苯硼酸或2，3，5-三氯苯硼酸)、3.2-3.3当量氟化钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(催化剂)、和双(三-叔丁基膦)钯(O)(催化剂)，在四氢呋喃中，环境条件下18小时。
本领域的技术人员将认识到所采用的催化剂类型将取决于诸如M1基的性质、所用的底物等多种因素确定。这种偶联反应的例子包括所谓的“Suzuki”条件、“Stille”条件或“Negishi”条件，如“Metal Catalysedcross-coupling reaction”，F.Diederich编，Wiley-VCH1998及其参考文献中所述。
结构式(I)的吡啶衍生物可以通过与结构式(VIII)的化合物的交叉偶联反应，从结构式(VI)的化合物制备。反应条件如上文流程步骤v所述。
另外可选地，结构式(I)的吡啶衍生物可以通过使结构式(VII)的化合物与胺NH2R1反应制备。反应条件如上文流程步骤iv所述。
参考以上通法，本领域技术人员将很容易理解在存在保护基的情况下，通常可与其它性质类似的保护基互换，例如在胺用叔丁氧羰基保护的情况下，很容易用任意合适的胺保护基互换。合适的保护基在T.Greene和P.Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第3版，1999，John Wiley and Sons)中描述。
如前文对于结构式(I)的吡啶衍生物所述，本发明还涉及如上所述结的构式(V)、(VI)和(VII)的新型中间化合物，其所有盐、溶剂化物和复合物，及其盐的所有溶剂化物和复合物。本发明包括所有前述种类的多晶型物及其晶体惯态。
在制备根据本发明的结构式(I)的吡啶衍生物时，为了满足该目的，本领域的技术人员可常规地选择结构式(V)、(VI)或(VII)的化合物的形式，以发挥最佳的特性组合。该特性包括熔点、溶解度、可加工性和中间体形式的产率、和产物的易分离纯化性。
以下实施例用于说明结构式(I)的吡啶衍生物的制备。
实施例16-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺 将双(三-叔丁基膦)钯(O)(135mg，0.27mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液加入到制备例4的产物(1.36g，5.92mmol)、氟化钾(1.14g，19.55mmol)、2，3，5-三氯苯硼酸(1.46g，6.51mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(81mg，0.09mmol)在四氢呋喃(27mL)中的混合物中，将反应混合物在室温、氮气下搅拌18小时。随后将混合物通过Arbocel_过滤，并用四氢呋喃洗涤。将滤液真空浓缩，通过硅胶柱层析纯化(用50∶50的庚烷∶乙酸乙酯洗脱)，从而得到白色固体状的题述化合物，产率80％，1.57g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.94(s，3H)，7.33(d，1H)，7.41(dd，2H)，7.68(d，1H)LRMSm/z APCl 330[M+H]+微量分析C13H10Cl3N3O requiresC 47.23；H 3.05 N 12.71；found C 47.15；H3.18，N 12.55实施例26-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
将1-(2-氨基乙基)哌啶(0.60g，4.71mmol)的四氢呋喃(2.4mL)溶液加入到制备例3的产物(0.16g，0.47mmol)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中的悬浮液中，将混合物在50℃下加热72小时。随后将反应混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶柱层析纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到黄色固体状的题述化合物，产率92％，0.19g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.45-1.54(m，2H)，1.60-1.69(m，4H)，2.53-2.66(m，6H)，3.58(t，2H)，7.33(d，1H)，7.42(dd，2H)，7.69(d，1H)LRMSm/z APCl 427[M+H]+微量分析C19H21Cl3N4O 0.5 H2O requiresC 52.25；H 5.08 N 12.83；found C52.52；H 4.96，N 12.87实施例36-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺 使用与实施例2类似的方法，从制备例3的产物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷制备题述化合物。将粗化合物通过硅胶柱层析纯化(用90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脱)，然后用乙醚研制，得到所需产物，产率60％，61.5mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.81-1.92(m，6H)，2.65-2.75(m，6H)，3.44-3.50(m，2H)，7.33(d，1H)，7.42(dd，2H)，7.70(d，1H)LRMSm/z APCl 427[M+H]+微量分析C19H21Cl3N4O 0.5 H2O requiresC 52.25；H 5.08 N 12.83；found C 52.02；H 4.86，N12.61实施例46-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺 将2-(4-吗啉并)丙胺(87mg，0.6mmol)的甲醇(0.5mL)溶液加入到制备例3的产物(20mg，0.06mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到题述化合物，产率71％，19mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-1.88(m，2H)，2.43-2.53(m，6H)，3.45(m，2H)，3.65(m，4H)，7.33(d，1H)，7.42(dd，2H)，7.70(d，1H)LRMSm/z APCl 443[M+H]+实施例56-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
将制备例3的产物(20mg，0.06mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(69mg，0.6mmol)在四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中的混合物置于微波管中，在130℃下在微波中加热30分钟。将混合物在室温下搅拌72小时，然后减压蒸发溶剂。通过硅胶柱层析纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到题述化合物，产率88％，22mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-1.90(m，4H)，2.65(m，4H)，2.75(t，2H)，3.59(m，2H)，7.34(d，1H)，7.42(dd，2H)，7.69(d，1H)LRMSm/z APCl 413[M+H]+实施例66-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺 将1-(3-氨基丙基)咪唑(0.28mL，2.42mmol)加入到制备例3的产物(122.6mg，0.37mmol)的四氢呋喃(4mL)和甲醇(0.5mL)溶液中，将混合物在65℃下加热18小时，在75℃下加热72小时。随后将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶柱层析纯化(用90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脱)，随后在二氯甲烷/乙醚中研制，得到白色固体状的题述化合物，产率70％，110mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.11(m，2H)，3.42(m，2H)，4.12(m，2H)，6.97(s，1H)，7.20(s，1H)，7.34(d，1H)，7.43(dd，2H)，7.69(d，1H)，7.72(d，1H)LRMSm/z APCl 424[M+H]+微量分析C18H16Cl3N5O 0.25 H2O requiresC 50.37；H 3.87 N 16.32；found C 50.36；H 3.84，N 16.15制备例1N-(3-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺
将乙酸酐(21mL，223mmol)加入到2-氨基-3-溴-6-甲基吡啶(10g，53.46mmol)的二噁烷(50mL)溶液中，将混合物在50℃下加热18小时。随后在减压条件下将溶剂蒸发，残余物用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)稀释。将沉淀物滤出，用水洗涤，并重新溶解在二氯甲烷中，将滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH 7，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机溶液，用水洗涤，并用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到白色固体。通过硅胶柱层析纯化(用75∶25的乙酸乙酯∶庚烷洗脱)，得到白色固体状的题述化合物，产率75％，9.2g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.17(s，3H)，2.49(s，3H)，7.09(d，1H)，7.94(d，1H)LRMSm/z APCl 231[M+H]+微量分析C8H9BrN2O requiresC 41.95；H 3.96 N12.23；found C 41.92；H 3.91，N 12.16制备例26-氨基-5-溴-吡啶-2-羧酸甲酯 将高锰酸钾(9.77g，61.81mmol)滴加到制备例1的产物(4.8g，20.95mmol)的水(100mL)和吡啶(8滴)的溶液中，将混合物在75℃下加热18小时。随后进一步将高锰酸钾(3.31g，61.81mmol)加入到混合物中，在75℃下继续搅拌18小时。随后将反应混合物通过Celite_过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤(6×50mL)。将水溶液真空浓缩，得到浅黄色固体，将其与甲苯(5×50mL)在50℃下共沸，得到作为中间体的粗钾盐。随后将该中间体溶解在甲醇(400mL)中，回流加热。将浓硫酸(5mL)加入到混合物中，并继续加热2天。在减压下将溶剂蒸发，并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)将残余物碱化至pH 8，并用二氯甲烷萃取(3×50mL)。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到浅黄色固体状的题述化合物，产率34％，1.65g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.90(s，3H)，7.25(d，1H)，7.88(d，1H)LRMSm/z ES 233[M+H]+微量分析C7H7BrN2O2requiresC 36.39；H 3.05 N 12.12；found C 36.24；H 3.08，N 11.94制备例36-氨基-5-(2，3，5-三氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯 将双(三-叔丁基膦)钯(O)(9.3mg，0.18mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入到制备例2的产物(0.21g，0.90mmol)、氟化钾(0.17g，2.86mmol)、2，3，5-三氯苯硼酸(0.21g，0.95mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9.3mg，催化剂)的四氢呋喃(4mL)溶液中，将反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18小时。随后将混合物用乙醚稀释，通过Arbocel_过滤，并进一步用乙醚洗涤。将滤液真空浓缩，通过硅胶柱层析纯化(用66∶33的庚烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到白色固体状的题述化合物，产率83％，0.25g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.94(s，3H)，7.35(d，1H)，7.48(m，2H)，7.70(d，1H)LRMSm/z APCl 331[M+H]+微量分析C13H9Cl3N2O2requiresC 47.09；H 2.74 N8.45；found C 47.05；H 2.80，N 8.51制备例46-氨基-5-溴-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
将甲基胺(2M，四氢呋喃中，36.8mL，73.64mmol)加入到制备例2的产物(1.70g，7.36mmol)的甲醇(10mL)悬浮液中，将混合物在室温中搅拌18小时。随后将反应混合物真空浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用75∶25的乙酸乙酯∶庚烷洗脱)，得到固体状题述化合物，产率96％，1.63g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，7.20(d，1H)，7.82(d，1H)LRMSm/z APCl231[M+H]+微量分析C7H8BrN3O requiresC 36.55；H 3.50 N 18.26；found C36.50；H 3.47，N 18.121H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下与给出的结构一致。特征化学位移(δ)以百万分率从四甲基硅烷的低场给出，使用传统缩写表示主要峰例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。使用电喷雾离子化(ESI)或大气压化学离子化(APCI)记录质谱(m/z)。下列缩写用于常用溶剂CD3OD，氘代甲醇；THF，四氢呋喃。“氨水”指比重为0.88的浓氨水溶液。
使用均由Personal Chemistry Ltd.提供的Emrys Creator或EmrysLiberator供应微波辐射。能量范围在2.45GHz下为15-300W。实际能量输出在反应过程中变化，以维持恒温。
所有实施例的化合物均经第34-38页描述的分析方法检验，发现其对Nav1.8通道的亲和力小于10μM。具体地，实施例1和7的结合亲和力分别为2.04和5.48μM。
使用第38页描述的检验方法，发现所有实施例的化合物对Nav1.8通道的选择性均为其对TTX-S钠通道的选择性的至少2倍。
权利要求
1.一种下式的化合物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物 其中R1是任选地被Het1、Het2或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基，其中所述的Het1、Het2和(C3-C7)环烷基任选地在环碳原子上被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；各个R2独立地选自氟、氯、溴和碘；n为1、2或3；Het1是5-元或6-元的饱和或部分不饱和杂环基，其含有一个或两个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子环成分，所述的环氮原子任选地具有(C1-C4)烷基取代基，所述的环硫原子任选地具有1或2个氧原子；并且Het2是5-元或6-元杂芳基，其含有(a)1至4个氮原子或(b)一个氧原子或一个硫原子和0、1或2个氮原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中各个R2为氯。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于n为3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于R2基位于苯环的2、3和5-位。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其特征在于R1为(C1-C6)烷基，其任选地被哌啶基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基取代。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其特征在于R1为甲基。
7.一种药物组合物，其包括如权利要求1-6中任意一项所述的结构式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物、以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1-6中任意一项所述的结构式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，其用作药物。
9.如权利要求1-6或7中任意一项所述的结构式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物、或其组合物在药物制造中的用途，所述的药物用于治疗对NaV1.8通道调节剂有适应症的疾病或病况。
10.如权利要求1-6和7中任意一项所述的结构式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物、或其组合物在制造用于治疗疾病或病况的药物上的用途，所述疾病或病况选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、内脏痛、伤害性疼痛、多发性硬化、神经退行性疾病、肠易激综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠紊乱、炎性肠病、与痛经有关的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、纤维肌痛和灼痛。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的疾病或病况选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、周围神经性疼痛和骨关节炎。
12.一种治疗包括人类在内的哺乳动物中对NaV1.8通道调节剂有适应症的疾病或病况的方法，该方法包括分别给予需要该治疗的哺乳动物有效量的如权利要求1-6或7中任意一项所述的结构式(I)的化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物、或组合物。
13.一种治疗疾病或病况的方法，所述的疾病或病况选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、内脏痛、伤害性疼痛、多发性硬化、神经退行性疾病、肠易激综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠紊乱、炎性肠病、与痛经有关的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、纤维肌痛和灼痛，该方法包括分别给与需要这种治疗的哺乳动物有效量的如权利要求1-6或7中任意一项所述的结构式(I)的化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物、或组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的疾病或病况选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、周围神经性疼痛和骨关节炎。
15.如权利要求1-6中任意一项所述的结构式(I)的化合物、或其药物上可接受的盐或溶剂化物，以及其它种药物活性药剂的组合。
全文摘要
本发明涉及结构式(I)的化合物及其药物上可接受的盐和溶剂化物，还涉及该化合物的制备方法、用于制备该化合物的中间体、含有该化合物的组合物以及该化合物用于治疗疼痛的用途。
文档编号A61P29/00GK1989107SQ200580024918
公开日2007年6月27日 申请日期2005年7月12日 优先权日2004年7月23日
发明者C·A·L·莱恩, G·N·莫, D·J·罗森, L·R·汤普森 申请人:辉瑞有限公司
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