含加替沙星的水性液体、其制备方法和防止该水性液体在低温储存期间或该水性液体在...的制作方法
专利名称：含加替沙星的水性液体、其制备方法和防止该水性液体在低温储存期间或该水性液体在 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及含加替沙星水性液体制剂、其制备和抑制该水性液体制剂在较低温度 储存期间和冷冻和解冻时沉淀形成的方法。
背景技术：
加替沙星为新合成的喹诺酮抗微生物剂并显示出对于革兰氏阳性细菌、厌氧细菌 和支原体的强抗微生物活性，更不用说革兰氏阴性细菌，并在眼科领域作为治疗细菌性结 膜炎的眼药水上市。已知加替沙星的溶解度取决于PH且生理pH附近的溶解度非常低。美国专利第6，333，045号公开了作为增强药物角膜渗透性技术的药物溶解度增 加及晶体沉淀抑制、以小于0. 5W/v%加替沙星的相对低浓度含加替沙星或其盐的水性液体 制剂和低浓度乙二胺四乙酸钠。另外，有出版物报道乙二胺四乙酸钠的使用引起眼睛刺激问题例如在滴注期间 对角膜等的刺激(Pharmaceutical Research, 15，8 1275-1279，1998 ；Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems : 188)。JP 10-7568 A公开了具有增加的吡啶酮羧酸溶解度的水性组合物，其中将钙盐和 聚乙烯吡咯烷酮加入吡啶酮羧酸或其盐并调节PH6. 0至8. 5，并且还公开了通过另外添加 甘油或硼酸至该水性组合物中使吡啶酮羧酸溶解度进一步增加。JP 8-193024 A公开了眼药水组合物，其中包含作为活性成分的诺氟沙星和至少 两种酸性物质(其中一种为硼酸)，其PH在4. 0至6. 0范围间。JP 2002-2825 A公开了喹诺酮抗生素的液体制剂，其中该喹诺酮抗生素溶于至少 一种磷酸盐溶液以调节pH为5. 5至7. 5，并调节渗透压力比为0. 85至1. 20。上述文件的公开通过引用结合至本文。发明概述本发明的一个目的是增加加替沙星的溶解度，由此提供包含高浓度加替沙星水性 液体制剂，该制剂更少刺激眼睛且在中性PH区域清澈。本发明另一个目的是提供生产此种水性液体制剂的方法。本发明的还另一目的是抑制含高浓度加替沙星的水性液体制剂在较低温度储存 期间及在冷冻和解冻时沉淀的形成。本发明的这些和其他目的及优势对于那些本领域技术人员将因以下描述变得明Mo意即，本发明涉及(1)水性液体制剂，包含0. 65至2W/v%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物和至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分， 其中其PH为5. 8至6.9 ；(2)上述(1)中水性液体制剂，其中该制剂还包含至少0. 2W/v%氯化钠；(3)上述⑴或O)的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、咖 啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分；(4)提高在包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中加 替沙星溶解度的方法，该方法包括将至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及 其盐的成分加入至该水性液体制剂中并调节该制剂PH为5. 8至6. 9 ；(5)抑制包含0. 65至2W/v%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐 或其水合物的水性液体制剂在冷冻和解冻期间形成沉淀的方法，该方法包括将至少0. 5w/的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0. 2W/v%氯化钠加入至该水 性液体制剂中，并调节该制剂pH为5. 8至6. 9 ；(6)抑制包含0. 65至2W/v%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受 盐或其水合物、至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少 0. 2w/V%氯化钠的水性液体制剂(该制剂pH为5. 8至6. 9)在低温储存期间和冷冻和解冻 时沉淀形成的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基 苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体制剂中；和(7)生产包含0. 65至2W/v%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐 或其水合物的水性液体制剂的方法，该方法包括加入至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、 丙二酸、烟酰胺及盐的成分并调节该制剂的pH为5. 8至6. 9。根据本发明，加替沙星的溶解度可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其 盐的成分加入至包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来提 高，由此使得可能提供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激且在 中性PH区域清澈。此外，根据本发明，加替沙星溶解度可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺 及其盐的成分加入至包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中 来提高，由此使得可能提供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激 且在中性PH区域清澈，不添加乙二胺四乙酸钠。此外，根据本发明，加替沙星溶解度增加可 通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和少量乙二胺四乙酸钠加入至包 含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来促进，由此使得可能提 供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激且在中性PH区域清澈。此外，根据本发明，在冷冻和解冻期间包含加替沙星的水性液体制剂中沉淀的形 成可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和氯化钠加入至包含加替沙 星的水性液体制剂中来抑制。此外，根据本发明，在冷冻和解冻期间包含加替沙星的水性液体制剂中沉淀的形 成可通过加入至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和氯化钠，添加或不添加少 量乙二胺四乙酸钠来抑制。此外，根据本发明，在冷冻和解冻期间包含加替沙星的水性液体制剂中形成沉淀 的抑制可通过加入至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和氯化钠并添加少量乙二胺四乙酸钠来促进。此外，根据本发明，在低温储存期间及在冷冻和解冻时包含加替沙星的水性液体 制剂中沉淀的形成可通过将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸 酯及其盐的成分加入至包含0. 65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可 接受盐或其水合物、至少0. 5w/V%至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的物质和至少 0. 2W/v%氯化钠的水性液体制剂(该制剂pH为5. 8至6. 9)抑制。优选实施方案详述加替沙星的化学名称为(士)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲 基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。加替沙星药理学可接受盐的实例包括与无机酸(例如盐酸、硫酸及磷酸)的盐、 与有机酸(例如甲磺酸、乳酸、草酸及乙酸)的盐或钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、 钼、银或其类似物的盐。水合物的实例包括2/5、1/2、3/2、5水合物等。考虑到制剂的稳定 性(溶解度、沉淀抑制)，在该液体制剂中待加入的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水 合物的量为0. 65至2w/v%，优选0. 7至1. 5w/v%，更优选0. 7至1. lw/v%，以游离加替沙 星计。磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的实例包括磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、 磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、丙二酸、丙二酸钠、丙二酸钾、烟酰胺等。另外，也可使用其水合 物。这些以一种或两种或多种的组合来使用。当用来增加加替沙星在水性液体制剂中的溶 解度时，待加入的磷酸、丙二酸或烟酰胺或其盐的量为至少0. 5W/v%，优选0. 6至3W/v%， 更优选0. 7至2. 2w/v%,特别优选0. 7至1. 2w/v%0在该液体制剂中待加入氯化钠的量为至少0. 2W/v%，优选0. 2至1. 8W/v%，更优 选 0. 2 至 lw/v%。该水性液体制剂的pH为通常5. 8至6. 9，优选5. 9至6. 6。烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐可被单独或组合其两种 或多种使用。甲基对羟基苯甲酸酯的盐实例包括钠盐、钾盐等。当被用来抑制在该水性液 体制剂低温储存期间及冷冻和解冻时沉淀形成时，待加入的这些的量为至少0. 01w/V%，优 选 0. 02 至 3w/v %，更优选 0. 05 至 lw/v %。如有需要，等张化(isotonizing)剂(氯化钾、硼酸、甘油、丙二醇、甘露糖醇、山梨 醇、葡萄糖等)、防腐剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、葡糖酸氯己定、氯代丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、 对羟基苯甲酸酯等)、粘性剂(甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲 基纤维素、透明质酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、PH 调节剂(盐酸、氢氧化钠、乙酸、磷酸等)、稳定剂(乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等)等可被适 当地添加至本发明的水性液体制剂中。加入乙二胺四乙酸钠时，它被优选以0. 01至0. Iw/ ν %的量添加。本发明的水性液体制剂可通过本领域已知的技术生产，例如所需的成分以适合眼 局部给药的形式分散和溶解，优选眼药水。本发明中，“较低温”指大约4°C的温度，优选4°C 士 1°C。下文中，以下测试实施例和实施例进一步详细解释本发明，但不应理解为限制其 范围。
测试实施例1 加替沙星溶解度测试(测试程序)根据表1所示配方，制备了含指定量的每种添加剂的加替沙星饱和溶液。包含磷 酸二氢钠、硼酸或丙二酸的溶液用盐酸和氢氧化钠调节至PH6. 5，然后在室温搅拌3小时。 含烟酰胺的溶液用盐酸和氢氧化钠调节至6. 0，装入玻璃安瓿瓶中并在室温震荡2天。作为 对照，制备不含添加剂的加替沙星饱和溶液，其PH用盐酸和氢氧化钠调节至6. 5，并在室温 搅拌3小时。每种溶液通过膜滤器(0.45μπι)过滤，并且该滤液(ImL)被精确量度然后向 其中加入稀释剂以使其体积精确达到50mL。所得溶液(3mL)被精确量度，内标溶液(3mL) 精确添加至其中，并且向其中加入稀释剂使其体积精确达到20mL以制备样品溶液。样品溶 液(20 μ L)中加替沙星的浓度在如下HPLC条件下测量。溶解度按加替沙星3/2水合物转 换。(HPLC测量条件)检测器紫外吸光测定计(测量波长280nm)柱Inertsil 0DS-25mm,4. 6mmΦ X 150mm, GL Sciences Inc.柱温度40°C流动相使乙腈(180mL)、水(SlOmL)和三乙胺(IOmL)混合，并用磷酸调节pH至 4. 5。流速0. 8mL/min注射量20μ L内标溶液甲基对氨基苯甲酸酯的流动相溶液(1 — 10000)稀释剂乙腈、水和磷酸的混合物QOO 800 0.8)(结果)结果如表1所示。表 权利要求
1.包含0.65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物 和至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分的水性液体制剂，其中 其pH为5. 8至6. 9。
2.权利要求1的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少0.2w/V%氯化钠。
3.权利要求1或2的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、咖啡因、 甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯的成分。
4.一种提高加替沙星在含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制 剂中溶解度的方法，该方法包括将至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其 盐的成分加入至该水性液体制剂中并调节该制剂pH为5. 8至6. 9。
5.一种抑制在包含0.65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐 或其水合物的水性液体制剂冷冻和解冻期间沉淀形成的方法，该方法包括将至少0. 5w/v% 的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0. 2w/V%氯化钠加入至该水性 液体制剂中并调节该制剂pH为5. 8至6. 9。
6.一种抑制包含0. 65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或 其水合物、至少0. 5W/v%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0. 2w/氯化钠的pH为5. 8至6. 9的水性液体制剂在低温储存期间和冷冻和解冻时沉淀形成的 方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯的成 分加入至该水性液体制剂中。
7.一种生产包含0. 65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或 其水合物的水性液体制剂的方法，该方法包括加入至少0. 5W/v%的至少一种选自磷酸、丙 二酸、烟酰胺及盐的成分并调节该制剂的pH为5. 8至6. 9。
全文摘要
公开了包含0.65至2w/v％以游离加替沙星含量计的加替沙星、其药理学上可接受盐或加替沙星水合物或药理学上可接受盐以及至少0.5w/v％至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺或其盐的成分，pH值为5.8至6.9的水性液体。该水性液体中加替沙星溶解度增加。当将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体中，在该水性液体低温储存或该水性液体冷冻/解冻期间该水性液体中沉淀的形成可被防止。
文档编号A61P27/02GK102046173SQ20098012119
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月30日 优先权日2008年3月31日
发明者泽嗣郎 申请人:千寿制药株式会社, 杏林制药株式会社
技术领域：
本发明涉及含加替沙星水性液体制剂、其制备和抑制该水性液体制剂在较低温度 储存期间和冷冻和解冻时沉淀形成的方法。
背景技术：
加替沙星为新合成的喹诺酮抗微生物剂并显示出对于革兰氏阳性细菌、厌氧细菌 和支原体的强抗微生物活性，更不用说革兰氏阴性细菌，并在眼科领域作为治疗细菌性结 膜炎的眼药水上市。已知加替沙星的溶解度取决于PH且生理pH附近的溶解度非常低。美国专利第6，333，045号公开了作为增强药物角膜渗透性技术的药物溶解度增 加及晶体沉淀抑制、以小于0. 5W/v%加替沙星的相对低浓度含加替沙星或其盐的水性液体 制剂和低浓度乙二胺四乙酸钠。另外，有出版物报道乙二胺四乙酸钠的使用引起眼睛刺激问题例如在滴注期间 对角膜等的刺激(Pharmaceutical Research, 15，8 1275-1279，1998 ；Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems : 188)。JP 10-7568 A公开了具有增加的吡啶酮羧酸溶解度的水性组合物，其中将钙盐和 聚乙烯吡咯烷酮加入吡啶酮羧酸或其盐并调节PH6. 0至8. 5，并且还公开了通过另外添加 甘油或硼酸至该水性组合物中使吡啶酮羧酸溶解度进一步增加。JP 8-193024 A公开了眼药水组合物，其中包含作为活性成分的诺氟沙星和至少 两种酸性物质(其中一种为硼酸)，其PH在4. 0至6. 0范围间。JP 2002-2825 A公开了喹诺酮抗生素的液体制剂，其中该喹诺酮抗生素溶于至少 一种磷酸盐溶液以调节pH为5. 5至7. 5，并调节渗透压力比为0. 85至1. 20。上述文件的公开通过引用结合至本文。发明概述本发明的一个目的是增加加替沙星的溶解度，由此提供包含高浓度加替沙星水性 液体制剂，该制剂更少刺激眼睛且在中性PH区域清澈。本发明另一个目的是提供生产此种水性液体制剂的方法。本发明的还另一目的是抑制含高浓度加替沙星的水性液体制剂在较低温度储存 期间及在冷冻和解冻时沉淀的形成。本发明的这些和其他目的及优势对于那些本领域技术人员将因以下描述变得明Mo意即，本发明涉及(1)水性液体制剂，包含0. 65至2W/v%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物和至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分， 其中其PH为5. 8至6.9 ；(2)上述(1)中水性液体制剂，其中该制剂还包含至少0. 2W/v%氯化钠；(3)上述⑴或O)的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、咖 啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分；(4)提高在包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中加 替沙星溶解度的方法，该方法包括将至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及 其盐的成分加入至该水性液体制剂中并调节该制剂PH为5. 8至6. 9 ；(5)抑制包含0. 65至2W/v%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐 或其水合物的水性液体制剂在冷冻和解冻期间形成沉淀的方法，该方法包括将至少0. 5w/的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0. 2W/v%氯化钠加入至该水 性液体制剂中，并调节该制剂pH为5. 8至6. 9 ；(6)抑制包含0. 65至2W/v%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受 盐或其水合物、至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少 0. 2w/V%氯化钠的水性液体制剂(该制剂pH为5. 8至6. 9)在低温储存期间和冷冻和解冻 时沉淀形成的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基 苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体制剂中；和(7)生产包含0. 65至2W/v%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐 或其水合物的水性液体制剂的方法，该方法包括加入至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、 丙二酸、烟酰胺及盐的成分并调节该制剂的pH为5. 8至6. 9。根据本发明，加替沙星的溶解度可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其 盐的成分加入至包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来提 高，由此使得可能提供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激且在 中性PH区域清澈。此外，根据本发明，加替沙星溶解度可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺 及其盐的成分加入至包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中 来提高，由此使得可能提供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激 且在中性PH区域清澈，不添加乙二胺四乙酸钠。此外，根据本发明，加替沙星溶解度增加可 通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和少量乙二胺四乙酸钠加入至包 含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来促进，由此使得可能提 供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激且在中性PH区域清澈。此外，根据本发明，在冷冻和解冻期间包含加替沙星的水性液体制剂中沉淀的形 成可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和氯化钠加入至包含加替沙 星的水性液体制剂中来抑制。此外，根据本发明，在冷冻和解冻期间包含加替沙星的水性液体制剂中沉淀的形 成可通过加入至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和氯化钠，添加或不添加少 量乙二胺四乙酸钠来抑制。此外，根据本发明，在冷冻和解冻期间包含加替沙星的水性液体制剂中形成沉淀 的抑制可通过加入至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和氯化钠并添加少量乙二胺四乙酸钠来促进。此外，根据本发明，在低温储存期间及在冷冻和解冻时包含加替沙星的水性液体 制剂中沉淀的形成可通过将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸 酯及其盐的成分加入至包含0. 65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可 接受盐或其水合物、至少0. 5w/V%至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的物质和至少 0. 2W/v%氯化钠的水性液体制剂(该制剂pH为5. 8至6. 9)抑制。优选实施方案详述加替沙星的化学名称为(士)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲 基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。加替沙星药理学可接受盐的实例包括与无机酸(例如盐酸、硫酸及磷酸)的盐、 与有机酸(例如甲磺酸、乳酸、草酸及乙酸)的盐或钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、 钼、银或其类似物的盐。水合物的实例包括2/5、1/2、3/2、5水合物等。考虑到制剂的稳定 性(溶解度、沉淀抑制)，在该液体制剂中待加入的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水 合物的量为0. 65至2w/v%，优选0. 7至1. 5w/v%，更优选0. 7至1. lw/v%，以游离加替沙 星计。磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的实例包括磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、 磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、丙二酸、丙二酸钠、丙二酸钾、烟酰胺等。另外，也可使用其水合 物。这些以一种或两种或多种的组合来使用。当用来增加加替沙星在水性液体制剂中的溶 解度时，待加入的磷酸、丙二酸或烟酰胺或其盐的量为至少0. 5W/v%，优选0. 6至3W/v%， 更优选0. 7至2. 2w/v%,特别优选0. 7至1. 2w/v%0在该液体制剂中待加入氯化钠的量为至少0. 2W/v%，优选0. 2至1. 8W/v%，更优 选 0. 2 至 lw/v%。该水性液体制剂的pH为通常5. 8至6. 9，优选5. 9至6. 6。烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐可被单独或组合其两种 或多种使用。甲基对羟基苯甲酸酯的盐实例包括钠盐、钾盐等。当被用来抑制在该水性液 体制剂低温储存期间及冷冻和解冻时沉淀形成时，待加入的这些的量为至少0. 01w/V%，优 选 0. 02 至 3w/v %，更优选 0. 05 至 lw/v %。如有需要，等张化(isotonizing)剂(氯化钾、硼酸、甘油、丙二醇、甘露糖醇、山梨 醇、葡萄糖等)、防腐剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、葡糖酸氯己定、氯代丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、 对羟基苯甲酸酯等)、粘性剂(甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲 基纤维素、透明质酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、PH 调节剂(盐酸、氢氧化钠、乙酸、磷酸等)、稳定剂(乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等)等可被适 当地添加至本发明的水性液体制剂中。加入乙二胺四乙酸钠时，它被优选以0. 01至0. Iw/ ν %的量添加。本发明的水性液体制剂可通过本领域已知的技术生产，例如所需的成分以适合眼 局部给药的形式分散和溶解，优选眼药水。本发明中，“较低温”指大约4°C的温度，优选4°C 士 1°C。下文中，以下测试实施例和实施例进一步详细解释本发明，但不应理解为限制其 范围。
测试实施例1 加替沙星溶解度测试(测试程序)根据表1所示配方，制备了含指定量的每种添加剂的加替沙星饱和溶液。包含磷 酸二氢钠、硼酸或丙二酸的溶液用盐酸和氢氧化钠调节至PH6. 5，然后在室温搅拌3小时。 含烟酰胺的溶液用盐酸和氢氧化钠调节至6. 0，装入玻璃安瓿瓶中并在室温震荡2天。作为 对照，制备不含添加剂的加替沙星饱和溶液，其PH用盐酸和氢氧化钠调节至6. 5，并在室温 搅拌3小时。每种溶液通过膜滤器(0.45μπι)过滤，并且该滤液(ImL)被精确量度然后向 其中加入稀释剂以使其体积精确达到50mL。所得溶液(3mL)被精确量度，内标溶液(3mL) 精确添加至其中，并且向其中加入稀释剂使其体积精确达到20mL以制备样品溶液。样品溶 液(20 μ L)中加替沙星的浓度在如下HPLC条件下测量。溶解度按加替沙星3/2水合物转 换。(HPLC测量条件)检测器紫外吸光测定计(测量波长280nm)柱Inertsil 0DS-25mm,4. 6mmΦ X 150mm, GL Sciences Inc.柱温度40°C流动相使乙腈(180mL)、水(SlOmL)和三乙胺(IOmL)混合，并用磷酸调节pH至 4. 5。流速0. 8mL/min注射量20μ L内标溶液甲基对氨基苯甲酸酯的流动相溶液(1 — 10000)稀释剂乙腈、水和磷酸的混合物QOO 800 0.8)(结果)结果如表1所示。表 权利要求
1.包含0.65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物 和至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分的水性液体制剂，其中 其pH为5. 8至6. 9。
2.权利要求1的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少0.2w/V%氯化钠。
3.权利要求1或2的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、咖啡因、 甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯的成分。
4.一种提高加替沙星在含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制 剂中溶解度的方法，该方法包括将至少0. 5w/V%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其 盐的成分加入至该水性液体制剂中并调节该制剂pH为5. 8至6. 9。
5.一种抑制在包含0.65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐 或其水合物的水性液体制剂冷冻和解冻期间沉淀形成的方法，该方法包括将至少0. 5w/v% 的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0. 2w/V%氯化钠加入至该水性 液体制剂中并调节该制剂pH为5. 8至6. 9。
6.一种抑制包含0. 65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或 其水合物、至少0. 5W/v%的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0. 2w/氯化钠的pH为5. 8至6. 9的水性液体制剂在低温储存期间和冷冻和解冻时沉淀形成的 方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯的成 分加入至该水性液体制剂中。
7.一种生产包含0. 65至2w/V%游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或 其水合物的水性液体制剂的方法，该方法包括加入至少0. 5W/v%的至少一种选自磷酸、丙 二酸、烟酰胺及盐的成分并调节该制剂的pH为5. 8至6. 9。
全文摘要
公开了包含0.65至2w/v％以游离加替沙星含量计的加替沙星、其药理学上可接受盐或加替沙星水合物或药理学上可接受盐以及至少0.5w/v％至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺或其盐的成分，pH值为5.8至6.9的水性液体。该水性液体中加替沙星溶解度增加。当将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺和甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体中，在该水性液体低温储存或该水性液体冷冻/解冻期间该水性液体中沉淀的形成可被防止。
文档编号A61P27/02GK102046173SQ20098012119
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月30日 优先权日2008年3月31日
发明者泽嗣郎 申请人:千寿制药株式会社, 杏林制药株式会社
最新回复(0)