含加替沙星的水性液体的制作方法
专利名称：含加替沙星的水性液体的制作方法
技术领域：
本发明涉及含加替沙星的水性液体制剂。
背景技术：
加替沙星为新喹诺酮合成的抗微生物剂并显示出对革兰氏阳性细菌、厌氧细菌和 支原体(更不用说革兰氏阴性细菌)的强抗微生物活性，并在眼科领域作为治疗细菌性结 膜炎的眼药水上市。通常当药物通过滴注给药时，该药物的眼内渗透性低。因此，需要具有 提高的药物眼内渗透性和增强的药物治疗效果的眼药水。美国专利第4，136，177号公开了作为用于药物眼内渗透的技术的包含眼科药 物和黄原胶的水性组合物，还描述了黄原胶增强依可酯(Ecothiopate)的治疗效果。由 于在与黄原胶和氟喹诺酮混合时可能会形成沉淀，JP 2003-513046A(对应的美国专利第 6，331，540号)公开了其中通过与水溶性钙盐混合来抑制沉淀的形成的技术。美国专利第6，333，045号公开了作为增强药物角膜渗透性技术的包含低于0. 5w/ 的相对低浓度加替沙星的加替沙星或其盐和低浓度乙二胺四乙酸钠的水性液体制剂。
此外，美国专利第6，333，045号报道在包含低于0. 5w/V%的相对低浓度加替沙星或其盐的 水性液体制剂中通过加入乙二胺四乙酸钠可提高加替沙星的溶解度并防止加替沙星晶体 的沉淀。一些先于美国专利第6，333，045号公布的报道提及通过乙二胺四乙酸钠的药 物角膜渗透性依赖于乙二胺四乙酸钠的浓度，且要求0.5%的相对高浓度乙二胺四乙 酸钠以增强药物角膜渗透性(Journal of Pharmaceutical Science, 77 :3-14,1988 ； Investigative Ophthalmology & Visual Science,26 :110-113,1985 ；Experimental Eye Research, 54 :747-757,1992 ；Pharmaceutical Research,12,8 :1146-1150,1995)。此外，还已知有一些报道提及使用乙二胺四乙酸钠具有例如在滴注后对角膜刺激 的问题(Pharmaceutical Research, 15,8 :1275-1279,1998 ；Drugs and Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems : 188)。上述文件的公开通过引用结合至本文。发明概述本发明的一个目的是提高含加替沙星或其药理学可接受盐或其水合物的水性液 体制剂的加替沙星的眼内渗透性。本发明的另一目的是抑制该水性液体制剂在较低温度储存期间和在冷冻和解冻 时沉淀的形成。本发明的这些和其他目的以及优势对于本领域技术人员将因以下描述变得明显。SP，本发明涉及(1)包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的水性液体制剂，其中PH为5. 5或更大且小于7. 0 ；(2)上述(1)中的水性液体制剂，其中该制剂包含0.45至2W/v%游离加替沙星计 的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物；(3)上述(1)或O)中水性液体制剂，其中该制剂包含至少0. 6W/v%或更多磷酸 或其盐；(4)上述(1)或O)中水性液体制剂，其中该制剂包含0. 6至1. 9W/v%磷酸或其
^rt.；(5)上述(1)至的任一项中的水性液体制剂，其中该制剂还包含氯化钠；(6)上述(1)至( 的任一项中的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自 烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分；(7)上述⑴至(6)的任一项中的水性液体制剂，所述制剂为眼药水；和(8) 一种抑制包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄 原胶的pH为5. 5或更大且小于7. 0的水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时 形成沉淀的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯 甲酸酯及其盐的成分加入该水性液体制剂中。根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将磷酸或其盐和黄原胶添加至包含加 替沙星或其药学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将磷酸或其盐和黄原胶添加至 包含游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物例如0. 45至2w/V%， 优选0. 45至1. 5w/v%,特别优选0. 7至1. 2W/V%的水性液体制剂中来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过添加磷酸或其盐和黄原胶而不 添加乙二胺四乙酸钠来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将少量乙二胺四乙酸钠添加至 磷酸或其盐和黄原胶的配方来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将磷酸或其盐和黄原胶添加至 包含游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物例如0. 45至2w/V%， 优选0. 45至1. 5W/v%，特别优选0. 7至1. 2W/v%的水性液体制剂中而不添加乙二胺四乙 酸钠来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将少量乙二胺四乙酸钠添加至 磷酸或其盐和黄原胶在含有游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合 物例如0. 45至2w/v%,优选0. 45至1. 5w/v%,特别优选0. 7至1. 2w/v%的水性液体制剂 中的配方来提高。此外，根据本发明，包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐 和黄原胶的水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时沉淀的形成通过将至少一 种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入该水性液体制 剂中而抑制。优选实施方案详述加替沙星的化学名称为(士)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲 基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
加替沙星药理学可接受盐的实例包括与无机酸(例如盐酸、硫酸及磷酸)的盐、与 有机酸(例如甲磺酸、乳酸、草酸及乙酸)的盐和与钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、 钼和银的盐。其水合物的实例包括2/5、1/2、3/2和5水合物。考虑到该药物制剂的眼内渗透性和稳定性，加替沙星或其药理学上可接受盐或其 水合物在该水性液体制剂中的含量优选0. 45至2W/v%，更优选0. 45至1. 5w/v%,特别优 选0. 7至1. 2W/v%，以游离加替沙星计。磷酸或其盐的实例包括磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾和磷 酸氢二钾。其水合物也可使用。其中，磷酸二氢钠或其水合物为优选。考虑到抑制冻融时沉 淀的产生，磷酸或其盐在该水性液体制剂中的量为优选至少0. 5W/v%，优选0. 6至3W/v%， 更优选0. 6至2. 2w/v%,还更优选0. 6至1. 9w/v%,特别优选0. 7至1. 6w/v%0黄原胶的平均分子量通常为100，000至50，000, 000,优选200，000至 20，000, 000，特别优选1，000, 000至10，000, 000。黄原胶的量通常为约0. 1至0. 5w/v%。在该水性液体制剂中氯化钠的量为优选0. 2W/v%或更多，更优选0. 2至1. 8w/ ，还更优选0. 2至lw/v%。该水性液体制剂的pH通常为5. 5或更大且小于7，优选5. 6至6. 9，更优选5. 8至
6. 6ο烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐可单独使用或两种或多 于两种组合使用。甲基对羟基苯甲酸酯的盐的实例包括钠盐、钾盐等。这些成分的量为至 少 0. 0 Iw/V %，优选 0. 02 M 3w/v %，更优选 0. 05 M Iw/ν %。对于本发明的水性液体制剂，如有需要，可适当添加等张化(isotonizing)剂(例 如，氯化钾、硼酸、甘油、丙二醇、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖等)、防腐剂(苯扎氯铵、苄索氯 铵、葡糖酸氯己定、氯代丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸酯等)、粘性剂(甲基纤维 素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、透明质酸钠、羧基乙烯基聚合 物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、pH调节剂(盐酸、氢氧化钠、乙酸、磷酸等) 和稳定剂(乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等)。当添加乙二胺四乙酸钠，其含量为优选0.01至 0. lw/v%。本发明的水性液体制剂可通过本领域已知的技术生产，例如所需的成分以适合眼 局部给药的形式分散和溶解，优选眼药水。本发明中，“较低温”指大约4°C的温度，优选4°C 士 1°C。下文中，以下测试实施例和实施例进一步详细解释本发明，但不应理解为限制其 范围。测试实施例1 加替沙星对于组织的渗透性测试(测试药物制剂的制备)按照表1所示配方，实施例1至3和对比实施例1至4的含加替沙星眼药水按照 常规方法制备。表 权利要求
1.包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的水性液体 制剂，其中其PH为5. 5或更大且小于7. 0。
2.权利要求1的水性液体制剂，其中该制剂包含0.45至2W/v%游离加替沙星计的加 替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物。
3.权利要求1或2的水性液体制剂，其中该制剂包含至少0.6w/V%或更多磷酸或其盐。
4.权利要求1或2的水性液体制剂，其中该制剂包含0.6至1. 9w/V%磷酸或其盐。
5.权利要求1至4中任一项的水性液体制剂，其中该制剂还包含氯化钠。
6.权利要求1至5中任一项的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、 咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分。
7.权利要求1至6中任一项的水性溶液，所述溶液为眼药水。
8.一种抑制包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的 PH为5. 5或更大且小于7. 0的水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时形成沉淀 的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及 其盐的成分加入该水性液体制剂中。
全文摘要
公开了包含加替沙星或其药理学上可接受盐或加替沙星水合物或药理学上可接受盐、磷酸或其盐和黄原胶，且pH值不小于5.5且小于7的水性液体。该水性液体具有提高的加替沙星的眼内渗透性。当将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体中，该水性液体在低温储存期间或在冷冻/解冻时该水性液体中沉淀的形成可被防止。
文档编号A61P31/04GK102083434SQ20098012119
公开日2011年6月1日 申请日期2009年3月30日 优先权日2008年3月31日
发明者泽嗣郎 申请人:千寿制药株式会社, 杏林制药株式会社
技术领域：
本发明涉及含加替沙星的水性液体制剂。
背景技术：
加替沙星为新喹诺酮合成的抗微生物剂并显示出对革兰氏阳性细菌、厌氧细菌和 支原体(更不用说革兰氏阴性细菌)的强抗微生物活性，并在眼科领域作为治疗细菌性结 膜炎的眼药水上市。通常当药物通过滴注给药时，该药物的眼内渗透性低。因此，需要具有 提高的药物眼内渗透性和增强的药物治疗效果的眼药水。美国专利第4，136，177号公开了作为用于药物眼内渗透的技术的包含眼科药 物和黄原胶的水性组合物，还描述了黄原胶增强依可酯(Ecothiopate)的治疗效果。由 于在与黄原胶和氟喹诺酮混合时可能会形成沉淀，JP 2003-513046A(对应的美国专利第 6，331，540号)公开了其中通过与水溶性钙盐混合来抑制沉淀的形成的技术。美国专利第6，333，045号公开了作为增强药物角膜渗透性技术的包含低于0. 5w/ 的相对低浓度加替沙星的加替沙星或其盐和低浓度乙二胺四乙酸钠的水性液体制剂。
此外，美国专利第6，333，045号报道在包含低于0. 5w/V%的相对低浓度加替沙星或其盐的 水性液体制剂中通过加入乙二胺四乙酸钠可提高加替沙星的溶解度并防止加替沙星晶体 的沉淀。一些先于美国专利第6，333，045号公布的报道提及通过乙二胺四乙酸钠的药 物角膜渗透性依赖于乙二胺四乙酸钠的浓度，且要求0.5%的相对高浓度乙二胺四乙 酸钠以增强药物角膜渗透性(Journal of Pharmaceutical Science, 77 :3-14,1988 ； Investigative Ophthalmology & Visual Science,26 :110-113,1985 ；Experimental Eye Research, 54 :747-757,1992 ；Pharmaceutical Research,12,8 :1146-1150,1995)。此外，还已知有一些报道提及使用乙二胺四乙酸钠具有例如在滴注后对角膜刺激 的问题(Pharmaceutical Research, 15,8 :1275-1279,1998 ；Drugs and Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems : 188)。上述文件的公开通过引用结合至本文。发明概述本发明的一个目的是提高含加替沙星或其药理学可接受盐或其水合物的水性液 体制剂的加替沙星的眼内渗透性。本发明的另一目的是抑制该水性液体制剂在较低温度储存期间和在冷冻和解冻 时沉淀的形成。本发明的这些和其他目的以及优势对于本领域技术人员将因以下描述变得明显。SP，本发明涉及(1)包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的水性液体制剂，其中PH为5. 5或更大且小于7. 0 ；(2)上述(1)中的水性液体制剂，其中该制剂包含0.45至2W/v%游离加替沙星计 的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物；(3)上述(1)或O)中水性液体制剂，其中该制剂包含至少0. 6W/v%或更多磷酸 或其盐；(4)上述(1)或O)中水性液体制剂，其中该制剂包含0. 6至1. 9W/v%磷酸或其
^rt.；(5)上述(1)至的任一项中的水性液体制剂，其中该制剂还包含氯化钠；(6)上述(1)至( 的任一项中的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自 烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分；(7)上述⑴至(6)的任一项中的水性液体制剂，所述制剂为眼药水；和(8) 一种抑制包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄 原胶的pH为5. 5或更大且小于7. 0的水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时 形成沉淀的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯 甲酸酯及其盐的成分加入该水性液体制剂中。根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将磷酸或其盐和黄原胶添加至包含加 替沙星或其药学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将磷酸或其盐和黄原胶添加至 包含游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物例如0. 45至2w/V%， 优选0. 45至1. 5w/v%,特别优选0. 7至1. 2W/V%的水性液体制剂中来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过添加磷酸或其盐和黄原胶而不 添加乙二胺四乙酸钠来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将少量乙二胺四乙酸钠添加至 磷酸或其盐和黄原胶的配方来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将磷酸或其盐和黄原胶添加至 包含游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物例如0. 45至2w/V%， 优选0. 45至1. 5W/v%，特别优选0. 7至1. 2W/v%的水性液体制剂中而不添加乙二胺四乙 酸钠来提高。此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将少量乙二胺四乙酸钠添加至 磷酸或其盐和黄原胶在含有游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合 物例如0. 45至2w/v%,优选0. 45至1. 5w/v%,特别优选0. 7至1. 2w/v%的水性液体制剂 中的配方来提高。此外，根据本发明，包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐 和黄原胶的水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时沉淀的形成通过将至少一 种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入该水性液体制 剂中而抑制。优选实施方案详述加替沙星的化学名称为(士)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲 基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
加替沙星药理学可接受盐的实例包括与无机酸(例如盐酸、硫酸及磷酸)的盐、与 有机酸(例如甲磺酸、乳酸、草酸及乙酸)的盐和与钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、 钼和银的盐。其水合物的实例包括2/5、1/2、3/2和5水合物。考虑到该药物制剂的眼内渗透性和稳定性，加替沙星或其药理学上可接受盐或其 水合物在该水性液体制剂中的含量优选0. 45至2W/v%，更优选0. 45至1. 5w/v%,特别优 选0. 7至1. 2W/v%，以游离加替沙星计。磷酸或其盐的实例包括磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾和磷 酸氢二钾。其水合物也可使用。其中，磷酸二氢钠或其水合物为优选。考虑到抑制冻融时沉 淀的产生，磷酸或其盐在该水性液体制剂中的量为优选至少0. 5W/v%，优选0. 6至3W/v%， 更优选0. 6至2. 2w/v%,还更优选0. 6至1. 9w/v%,特别优选0. 7至1. 6w/v%0黄原胶的平均分子量通常为100，000至50，000, 000,优选200，000至 20，000, 000，特别优选1，000, 000至10，000, 000。黄原胶的量通常为约0. 1至0. 5w/v%。在该水性液体制剂中氯化钠的量为优选0. 2W/v%或更多，更优选0. 2至1. 8w/ ，还更优选0. 2至lw/v%。该水性液体制剂的pH通常为5. 5或更大且小于7，优选5. 6至6. 9，更优选5. 8至
6. 6ο烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐可单独使用或两种或多 于两种组合使用。甲基对羟基苯甲酸酯的盐的实例包括钠盐、钾盐等。这些成分的量为至 少 0. 0 Iw/V %，优选 0. 02 M 3w/v %，更优选 0. 05 M Iw/ν %。对于本发明的水性液体制剂，如有需要，可适当添加等张化(isotonizing)剂(例 如，氯化钾、硼酸、甘油、丙二醇、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖等)、防腐剂(苯扎氯铵、苄索氯 铵、葡糖酸氯己定、氯代丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸酯等)、粘性剂(甲基纤维 素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、透明质酸钠、羧基乙烯基聚合 物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、pH调节剂(盐酸、氢氧化钠、乙酸、磷酸等) 和稳定剂(乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等)。当添加乙二胺四乙酸钠，其含量为优选0.01至 0. lw/v%。本发明的水性液体制剂可通过本领域已知的技术生产，例如所需的成分以适合眼 局部给药的形式分散和溶解，优选眼药水。本发明中，“较低温”指大约4°C的温度，优选4°C 士 1°C。下文中，以下测试实施例和实施例进一步详细解释本发明，但不应理解为限制其 范围。测试实施例1 加替沙星对于组织的渗透性测试(测试药物制剂的制备)按照表1所示配方，实施例1至3和对比实施例1至4的含加替沙星眼药水按照 常规方法制备。表 权利要求
1.包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的水性液体 制剂，其中其PH为5. 5或更大且小于7. 0。
2.权利要求1的水性液体制剂，其中该制剂包含0.45至2W/v%游离加替沙星计的加 替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物。
3.权利要求1或2的水性液体制剂，其中该制剂包含至少0.6w/V%或更多磷酸或其盐。
4.权利要求1或2的水性液体制剂，其中该制剂包含0.6至1. 9w/V%磷酸或其盐。
5.权利要求1至4中任一项的水性液体制剂，其中该制剂还包含氯化钠。
6.权利要求1至5中任一项的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、 咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分。
7.权利要求1至6中任一项的水性溶液，所述溶液为眼药水。
8.一种抑制包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的 PH为5. 5或更大且小于7. 0的水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时形成沉淀 的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及 其盐的成分加入该水性液体制剂中。
全文摘要
公开了包含加替沙星或其药理学上可接受盐或加替沙星水合物或药理学上可接受盐、磷酸或其盐和黄原胶，且pH值不小于5.5且小于7的水性液体。该水性液体具有提高的加替沙星的眼内渗透性。当将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体中，该水性液体在低温储存期间或在冷冻/解冻时该水性液体中沉淀的形成可被防止。
文档编号A61P31/04GK102083434SQ20098012119
公开日2011年6月1日 申请日期2009年3月30日 优先权日2008年3月31日
发明者泽嗣郎 申请人:千寿制药株式会社, 杏林制药株式会社
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