作为抗菌药的噻唑并[5,4-b]吡啶和*唑[5,4-b]吡啶衍生物的制作方法
专利名称：作为抗菌药的噻唑并[5,4-b]吡啶和*唑[5,4-b]吡啶衍生物的制作方法
作为抗菌药的噻唑并[5，4-B]吡啶和噁唑[5，4-B]吡啶衍生物本发明涉及表现出抗菌活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分 的药用组合物，涉及它们作为药物的用途和涉及它们在制备用于治疗温血动物例如人的细 菌感染的药物方面的用途。尤其是，本发明涉及用来治疗温血动物例如人的细菌感染的化 合物，更具体地涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的药物方面的 用途。国际微生物学团体继续对这一事实表达严重关切，即对抗菌素耐药性的演变可能 产生目前可得到的抗菌药对其无效的菌株。一般说来，细菌病原体可分为革兰氏阳性或革 兰氏阴性致病菌。对革兰氏阳性和革兰氏阴性致病菌都具有效活性的抗菌化合物通常被认 为具有广谱活性。认为本发明化合物对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性致病菌都有效。由于一旦产生来自医院环境的既难以处理又难以根除的耐药菌株的发展，革兰氏 阳性致病菌，例如葡萄球菌，肠球菌，链球菌和分枝杆菌尤其重要。这类菌株的实例有耐甲 氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素 的肺炎链球菌和多抗药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。对于治疗这样的耐药革兰氏阳性病原体的最后手段，优选的临床有效的抗生素为 万古霉素。万古霉素为糖肽并且与多种毒性有关，包括肾毒性。另外，并且最重要的是也出 现了对万古霉素和其它糖肽的抗菌抗药性。这种抗药性正以稳定的速率增加，使得这些药 物在治疗革兰氏阳性病原体中变得越来越无效。目前也正出现对药物例如用于治疗也由某 些革兰氏阴性菌株包括流感嗜血杆菌(H. influenzae)和卡他莫拉菌(M. catarrhal is)引 起的上呼吸道感染的内酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类不断增加的抗药性。因此，为了克服广泛传播的多重耐药生物的威胁，正需要开发新的抗生素，尤其是 具有新作用机制和/或包含新药效基团的抗生素。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶为控制细胞中DNA的拓扑状态(topological state) 的拓扑异构酶 II 型家族的成员(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369-413)。 II型拓扑异构酶采用来自腺苷三磷酸(ATP)水解的自由能，以通过在DNA引起瞬时的双链 断裂，通过断裂和重新填缝(reSealing)DNA催化链穿过来变更DNA的拓扑结构。DNA促旋 酶为细菌必需的保守酶并且以其引起负超螺旋进入DNA的能力为拓扑异构酶中独特的。所 述酶包括两个亚基，编码为gyrA和gyrB，形成四聚体复合物。促旋酶(GyrA)的A亚 基与DNA断裂和重新填缝(resealing)有关并且包含保守型酪氨酸残基，该残基在链穿过 期间形成与DNA的瞬时共价键。B亚基(GyrB)催化ATP水解并与A亚基相互作用，以使将 来自水解的自由能转变为酶的构象变化，这种酶能实现链穿过和DNA重新填缝。细菌的另一种保守和必需的II型拓扑异构酶，称为拓扑异构酶IV，主要负责分离 在复制中产生的连锁闭环细菌染色体的分离。该酶与DNA促旋酶密切相关并具有自与Gyr A和与Gyr B同源的亚基形成的类似四聚体结构。在不同菌种中促旋酶与拓扑异构酶IV 之间的总序列同一性高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中两个 靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的潜力，如同现有的喹诺酮抗菌药物的情况(Maxwell，11
DNA促旋酶为抗菌药物包括喹诺酮类和香豆素类的得到充分证实的靶标。喹诺酮 类(例如环丙沙星)为抑制DNA断裂和酶的再接合活性并阻挡GyrA亚基与DNA共价复合的 广谱抗菌药物(Drlica，K. ^P X. Zhao, 1997,Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392) 该 类抗菌药物的成员也抑制拓扑异构酶IV，因此这些化合物的主要靶标在不同的物种之间是 不同的。尽管喹诺酮类是成功的抗菌药物，主要由靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)突变 引起的抗药性正在几种生物包括金黄色葡萄球菌(S. aureus)和肺炎链球菌中日益成为问 H (Hooper,D. C. ,2002, The Lancet Infectious Diseases 2 :530-538)。另外，喹诺酮类作 为一类化学物受毒副作用的困扰，包括妨碍其用于儿童的关节病(Lipsky，B. Α.和Baker， C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352-364)。另外，如由QTc间隔延长预示的，心脏毒性的 潜在性已经作为喹诺酮的毒性问题被证实。存在几种已知的与ATP竞争性结合GyrB亚基的DNA促旋酶的天然产物抑制剂 (Maxwell, Α.禾口 Lawson，D. Μ. 2003，Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283-303)。香豆素类为 自链霉菌(Str印tomyces spp.)分离的天然产物，其实例为新生霉素、氯新生霉素和香豆霉 素Al。尽管这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，其治疗用途由于在真核生物中的毒性 和在革兰氏阴性菌中的不佳穿透作用而受到限制(Maxwell，A. 1997,Trends Microbiol. 5 102-109)。靶向GyrB亚基的化合物的另一类天然产物为自菲律宾链霉菌(Str印tomyces filipensis)分离的 cyclothialidines (Watanabe，J.等 1994，J. Antibiot. 47 :32-36)。不 管抗DNA促旋酶的有力活性，cyclothialidine为不佳的抗菌药物，仅对一些真细菌菌种显(Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656-2661)。靶向DNA促旋酶B亚基和拓扑异构酶IV的合成抑制剂是本领域已知的。例如， 包含香豆素的化合物描述于专利申请号WO 99/35155号中，5，6-双环杂芳族化合物描述于 专利申请WO 02/060879中，和吡唑化合物描述于专利申请WO 01/52845 (US 6608087)中。 阿斯利康公司(Astrakneca)也已经公开某些描述抗菌化合物的申请W02005/(^6149、 W02006/087544、W02006/087548、W02006/087543、W02006/092599 和 W02006/092608。我们已经发现用于抑制DNA促旋酶的一类新的化合物。根据本发明，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是C(= 0)NH、C(= S) NH、CO、C ( = 0) C ( = 0) NH 中的任何一个。
3.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是_CH3、CH2CH3, CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、OCH3> CF3CH2, CH2CH = CH2、环丙基、脯氨酸基、吡嗪基、嘧啶基中的任 何一个。
4.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CH、CF、N中的任何一个。
5.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是以下环中的任何 一个
6.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H、F、0CH3、CH3、CF3、 CHF2, CN、CH2OCH2CH3^ CONH2, C00H、Cl、COCH3中的任何一个，或者是选自以下基团的任何一个
7.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H、CH3、0CH3、0CH2CH3、OCF3> 0CHXH2 = CH2, OCH2CF3中的任何一个，或者是选自以下基团的任何一个
8.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示为其中
9. 一种制备权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
10.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于通过疗法治疗人或动 物体的方法中。
11.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备通过疗法治疗人或动 物体的药物中的用途。
12.—种在需要这样的治疗的动物中治疗细菌感染的方法，它包括给予所述动物有效 量的权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体在一起的权利要求1要 求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本文描述式(I)化合物及其药学上可接受的盐。还描述它们的制备方法、含有它们的药用组合物、它们作为药物的用途及其在治疗细菌感染方面的用途。
文档编号A61K31/506GK102056932SQ200980121315
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年6月4日
发明者A.K.V.赖克赫卡, D.C.麦金尼, M.G.凯尔, 穆罕默德 S.H.皮尔, S.R.霍尔帕德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
作为抗菌药的噻唑并[5，4-B]吡啶和噁唑[5，4-B]吡啶衍生物本发明涉及表现出抗菌活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分 的药用组合物，涉及它们作为药物的用途和涉及它们在制备用于治疗温血动物例如人的细 菌感染的药物方面的用途。尤其是，本发明涉及用来治疗温血动物例如人的细菌感染的化 合物，更具体地涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的药物方面的 用途。国际微生物学团体继续对这一事实表达严重关切，即对抗菌素耐药性的演变可能 产生目前可得到的抗菌药对其无效的菌株。一般说来，细菌病原体可分为革兰氏阳性或革 兰氏阴性致病菌。对革兰氏阳性和革兰氏阴性致病菌都具有效活性的抗菌化合物通常被认 为具有广谱活性。认为本发明化合物对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性致病菌都有效。由于一旦产生来自医院环境的既难以处理又难以根除的耐药菌株的发展，革兰氏 阳性致病菌，例如葡萄球菌，肠球菌，链球菌和分枝杆菌尤其重要。这类菌株的实例有耐甲 氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素 的肺炎链球菌和多抗药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。对于治疗这样的耐药革兰氏阳性病原体的最后手段，优选的临床有效的抗生素为 万古霉素。万古霉素为糖肽并且与多种毒性有关，包括肾毒性。另外，并且最重要的是也出 现了对万古霉素和其它糖肽的抗菌抗药性。这种抗药性正以稳定的速率增加，使得这些药 物在治疗革兰氏阳性病原体中变得越来越无效。目前也正出现对药物例如用于治疗也由某 些革兰氏阴性菌株包括流感嗜血杆菌(H. influenzae)和卡他莫拉菌(M. catarrhal is)引 起的上呼吸道感染的内酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类不断增加的抗药性。因此，为了克服广泛传播的多重耐药生物的威胁，正需要开发新的抗生素，尤其是 具有新作用机制和/或包含新药效基团的抗生素。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶为控制细胞中DNA的拓扑状态(topological state) 的拓扑异构酶 II 型家族的成员(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369-413)。 II型拓扑异构酶采用来自腺苷三磷酸(ATP)水解的自由能，以通过在DNA引起瞬时的双链 断裂，通过断裂和重新填缝(reSealing)DNA催化链穿过来变更DNA的拓扑结构。DNA促旋 酶为细菌必需的保守酶并且以其引起负超螺旋进入DNA的能力为拓扑异构酶中独特的。所 述酶包括两个亚基，编码为gyrA和gyrB，形成四聚体复合物。促旋酶(GyrA)的A亚 基与DNA断裂和重新填缝(resealing)有关并且包含保守型酪氨酸残基，该残基在链穿过 期间形成与DNA的瞬时共价键。B亚基(GyrB)催化ATP水解并与A亚基相互作用，以使将 来自水解的自由能转变为酶的构象变化，这种酶能实现链穿过和DNA重新填缝。细菌的另一种保守和必需的II型拓扑异构酶，称为拓扑异构酶IV，主要负责分离 在复制中产生的连锁闭环细菌染色体的分离。该酶与DNA促旋酶密切相关并具有自与Gyr A和与Gyr B同源的亚基形成的类似四聚体结构。在不同菌种中促旋酶与拓扑异构酶IV 之间的总序列同一性高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中两个 靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的潜力，如同现有的喹诺酮抗菌药物的情况(Maxwell，11
DNA促旋酶为抗菌药物包括喹诺酮类和香豆素类的得到充分证实的靶标。喹诺酮 类(例如环丙沙星)为抑制DNA断裂和酶的再接合活性并阻挡GyrA亚基与DNA共价复合的 广谱抗菌药物(Drlica，K. ^P X. Zhao, 1997,Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392) 该 类抗菌药物的成员也抑制拓扑异构酶IV，因此这些化合物的主要靶标在不同的物种之间是 不同的。尽管喹诺酮类是成功的抗菌药物，主要由靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)突变 引起的抗药性正在几种生物包括金黄色葡萄球菌(S. aureus)和肺炎链球菌中日益成为问 H (Hooper,D. C. ,2002, The Lancet Infectious Diseases 2 :530-538)。另外，喹诺酮类作 为一类化学物受毒副作用的困扰，包括妨碍其用于儿童的关节病(Lipsky，B. Α.和Baker， C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352-364)。另外，如由QTc间隔延长预示的，心脏毒性的 潜在性已经作为喹诺酮的毒性问题被证实。存在几种已知的与ATP竞争性结合GyrB亚基的DNA促旋酶的天然产物抑制剂 (Maxwell, Α.禾口 Lawson，D. Μ. 2003，Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283-303)。香豆素类为 自链霉菌(Str印tomyces spp.)分离的天然产物，其实例为新生霉素、氯新生霉素和香豆霉 素Al。尽管这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，其治疗用途由于在真核生物中的毒性 和在革兰氏阴性菌中的不佳穿透作用而受到限制(Maxwell，A. 1997,Trends Microbiol. 5 102-109)。靶向GyrB亚基的化合物的另一类天然产物为自菲律宾链霉菌(Str印tomyces filipensis)分离的 cyclothialidines (Watanabe，J.等 1994，J. Antibiot. 47 :32-36)。不 管抗DNA促旋酶的有力活性，cyclothialidine为不佳的抗菌药物，仅对一些真细菌菌种显(Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656-2661)。靶向DNA促旋酶B亚基和拓扑异构酶IV的合成抑制剂是本领域已知的。例如， 包含香豆素的化合物描述于专利申请号WO 99/35155号中，5，6-双环杂芳族化合物描述于 专利申请WO 02/060879中，和吡唑化合物描述于专利申请WO 01/52845 (US 6608087)中。 阿斯利康公司(Astrakneca)也已经公开某些描述抗菌化合物的申请W02005/(^6149、 W02006/087544、W02006/087548、W02006/087543、W02006/092599 和 W02006/092608。我们已经发现用于抑制DNA促旋酶的一类新的化合物。根据本发明，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是C(= 0)NH、C(= S) NH、CO、C ( = 0) C ( = 0) NH 中的任何一个。
3.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是_CH3、CH2CH3, CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、OCH3> CF3CH2, CH2CH = CH2、环丙基、脯氨酸基、吡嗪基、嘧啶基中的任 何一个。
4.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CH、CF、N中的任何一个。
5.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是以下环中的任何 一个
6.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H、F、0CH3、CH3、CF3、 CHF2, CN、CH2OCH2CH3^ CONH2, C00H、Cl、COCH3中的任何一个，或者是选自以下基团的任何一个
7.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H、CH3、0CH3、0CH2CH3、OCF3> 0CHXH2 = CH2, OCH2CF3中的任何一个，或者是选自以下基团的任何一个
8.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示为其中
9. 一种制备权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
10.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于通过疗法治疗人或动 物体的方法中。
11.权利要求1要求的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备通过疗法治疗人或动 物体的药物中的用途。
12.—种在需要这样的治疗的动物中治疗细菌感染的方法，它包括给予所述动物有效 量的权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体在一起的权利要求1要 求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本文描述式(I)化合物及其药学上可接受的盐。还描述它们的制备方法、含有它们的药用组合物、它们作为药物的用途及其在治疗细菌感染方面的用途。
文档编号A61K31/506GK102056932SQ200980121315
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年6月4日
发明者A.K.V.赖克赫卡, D.C.麦金尼, M.G.凯尔, 穆罕默德 S.H.皮尔, S.R.霍尔帕德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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