丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明公开一般地涉及抗病毒化合物，更特别地涉及抑制通过丙型肝炎病毒 (HCV)编码的NS3蛋白酶(在本文中亦称为“丝氨酸蛋白酶”)的功能的化合物，包含此类 化合物的组合物，以及抑制NS3蛋白酶的功能的方法。
背景技术：
HCV是一种重要的人类病原体，据估计在世界范围内感染170百万人——是1型人 类免疫缺陷病毒所感染的数目的约五倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重进 行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素与利巴韦林的组合、在40%之患者中产生 持续功效。最近临床结果证实作为单一疗法，聚乙二醇化α-干扰素优于未经修饰的α-干 扰秦。然而，甚至对于涉及聚乙二醇化α-干扰素与利巴韦林的组合的实验性治疗方案，相 当大部分的患者亦下具有病毒负荷的持续减少。因此，存在开发用于治疗HCV感染的有效 治疗剂的明显且未获满足的需要。HCV为正链RNA病毒。基于推导氨基酸序列的比较以及5’-未转译区域中的广泛 相似性，已将HCV归类为黄病毒家族中的独立属类。黄病毒家族的所有成员均具有包膜病 毒粒子，该包膜病毒粒子含有经由翻译单一、未中断、开放阅读框架来编码所有已知的病毒 特异性蛋白质的正链RNA基因组。在整个HCV基因组中的核苷酸和编码氨基酸序列内发现相当大的异质性。已表征 六种主要基因型，并且已描述超过50个亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布存在 差异，尽管存在基因型对于发病机制和疗法的可能效应的许多研究，但HCV的遗传异质性 的临床意义仍难于定义。单链HCV RNA基因组为约9500个核苷酸长且具有编码约3000个氨基酸的单个大 聚合蛋白的单一开放阅读框(ORF)。在受感染细胞中，此聚合蛋白在多个位点处通过细胞 和病毒蛋白酶分解以产生结构性和非结构性(NS)蛋白质。在HCV的情况下，成熟非结构性 蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的产生是通过两种病毒蛋白酶实现的。第一 种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处分解；第二种病毒蛋白酶为含于NS3的N末端区域内的丝 氨酸蛋白酶，并且介导NS3下游以顺式方式在NS3-NS4A分解位点处，以及以反式方式其余 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点处的所有后续分解。NS4A蛋白质似乎提供多种功 能，充当NS3蛋白酶的共辅因子，并且可能辅助NS3和其他病毒复制酶组份的膜定位。NS3 蛋白质与NS4A的复合物形成对于有效聚合蛋白处理、增强所有位点处的蛋白水解分解是 必下可少的。NS3蛋白质还显示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是与HCV复制有关的RNA依赖性RNA聚合酶。
发明内容
本发明公开提供了可抑制NS3蛋白酶例如与NS4A蛋白酶组合起作用的肽化合物。 此外，本发明公开描述了将组合疗法施用于患者，由此可将有效抑制HCV NS3蛋白酶的根据 本发明公开的化合物与一种或两种具有抗HCV活性的其他化合物一起施用。在第一方面，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中m 是 1、2 或 3;η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；D是5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；其中所述5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、 2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；X 是 0、S、SO、SO2, OCH2, CH2O 或 NH ；R1选自羟基和-NHSO2R7;其中R7选自烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基 和-NRaRb，其中该烷基、该环烷基和该(环烷基)烷基的环烷基部分任选被1、2或3个选自 下列的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烯基、 (环烷基)烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和(NReRf)羰基；R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基任选被卤素取代；R3选自链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷 基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、(杂环基)烷基、羟基烷基、(NRcRd)烷 基和(NReRf)羰基烷基；R4选自芳基、芳基烷基和杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基 (alkylsulfanyl)、芳基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、羟基、-ΝΙΠΛ (NReRf)羰基、(NITRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环 上的所有R5除了其中R5是氟的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的 间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰 基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷氧基、商代烷基、 杂环基、羟基、-NlTRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；f和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基 羰基、商代烷氧基烷基、商代烷氧基羰基、商代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第一方面的第一实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中m是1。在第一方面的第二实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中R1是-NHSO2R7t5在第一方面的第三实施方案中R7是环烷基。在第一方面的第四实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中X是0。在第一方面的第五实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中R4是杂环基。在第一方面的第六实施方案中该杂环基是异喹啉基。在第一方面的第七实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中m 是 1 ；R1 是-NHS&R7 ；R7是环烷基；X 是 0 ；禾口R4是杂环基。在第一方面的第八实施方案中该杂环基是异喹啉基。在第一方面的第九实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中m 是 1 ；R1 是-NHS&R7 ；R7是环烷基；X 是 0 ；禾口R4是杂环基，其中该杂环基选自任选取代的异喹啉基和喹啉基。在第一方面的第十实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中m 是 1、2 或 3;η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 1、2、3、4 或 5;A是5-或6-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；D是5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；其中所述5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、 2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；X 是 0、S、SO、SO2, OCH2, CH2O 或 NH ；R1选自羟基和-NHSO2R7 ；其中R7选自烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基 和-NRaRb，其中该烷基、该环烷基和该(环烷基)烷基的环烷基部分任选被1、2或3个选自 下列的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烯基、 (环烷基)烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和(NReRf)羰基；R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基任选被卤素取代；R3选自链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷 基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、(杂环基)烷基、羟基烷基、(NRcRd)烷 基和(NReRf)羰基烷基；R4选自芳基、芳基烷基和杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、 氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、 (NReRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所有R5除了其中R5是氟 的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；一个R6是芳基或杂环基，并且当存在时其它的独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷 基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、氰基、环烷基、环 烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和 氧代；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；f和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基 羰基、商代烷氧基烷基、商代烷氧基羰基、商代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第一方面的第十一实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接 受的盐，其中m 是 1、2 或 3;η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；
A是5-或6-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；D是5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；其中所述5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、 2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；X 是 0、S、SO、SO2, OCH2, CH2O 或 NH ；R1选自羟基和-NHSO2R7 ；其中R7选自烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基 和-NRaRb，其中该烷基、该环烷基和该(环烷基)烷基的环烷基部分任选被1、2或3个选自 下列的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烯基、 (环烷基)烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和(NReRf)羰基；R2是被卤素取代的烷基；R3选自链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷 基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、(杂环基)烷基、羟基烷基、(NRcRd)烷 基和(NReRf)羰基烷基；R4选自芳基、芳基烷基和杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、 氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、 (NReRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所有R5除了其中R5是氟 的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰 基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷氧基、商代烷基、 杂环基、羟基、-NlTRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；f和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基 羰基、商代烷氧基烷基、商代烷氧基羰基、商代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第二方面，本发明公开提供了式(II)化合物(II)，或其药学可接受的盐，其中η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；D是5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；其中该5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任 选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基任选被卤素取代；R3是烷基；R4是杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、 氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、 (NReRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所有R5除了其中R5是氟 的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰 基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷氧基、商代烷基、杂环基、羟 基、-NlTRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；烷基羰基、烷基硫烷基，R7是环烷基；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；Rc和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、卤代 烷氧基烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1个或2个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第二方面的第一实施方案中，本发明公开提供了式(II)化合物或其药学可接 受的盐，其中η 是 0 或 1 ；
ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；D是5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；其中该5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任 选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；R2是链烯基；R3是烷基；R4是杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷基和芳基；条件是当A是6-元取代的环时，该环上 的所有R5基团必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、商代烷 氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NITRd ；R7是环烷基；和Rc和Rd各自是烷基。在第二方面的第三实施方案中，R4是杂环基，其中该杂环基是异喹啉基。在第二方面的第四实施方案中，本发明公开提供了式(II)化合物
R4
O
人 7
NHSO2R7
(II),或其药学可接受的盐，其中η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；D是5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；其中该5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任 选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基任选被卤素取代；R3是烷基；R4是杂环基；
各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、 氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、 (NReRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所有R5除了其中R5是氟 的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰 基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷氧基、商代烷基、杂环基、羟 基、-NlTRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；烷基羰基、烷基硫烷基，R7是环烷基；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；Rc和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、卤代 烷氧基烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1个或2个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第三方面，本发明公开提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接 受的盐以及药学可接受的载体。在第三方面的第一实施方案中该组合物进一步包含至少 一种具有抗HCV活性的其它化合物。在第三方面的第二实施方案中至少一种的该其它化 合物是干扰素或利巴韦林。在第三方面的第三实施方案中该干扰素选自干扰素α2Β、聚 乙二醇化干扰素α、复合干扰素(consensus interferon)、干扰素α 2A和成淋巴细胞样 (Iymphoblastiod)干扰素 τ 。在第三方面的第四实施方案中，本发明公开提供了一种组合物，其包含式(I)化 合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体、以及至少一种具有抗HCV活性的其它化合 物，其中至少一种的该其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强 1型T辅助细胞应答的发生的化合物、干扰RNAGnterfering RNA)、反义RNA、咪喹莫特 (Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5’ -单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在第三方面的第五实施方案中，本发明公开提供了一种组合物，其包含式(I)化 合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体、以及至少一种具有抗HCV活性的其它化合 物，其中至少一种的该其它化合物能有效抑制选自下列的靶功能HCV金属蛋白酶、HCV丝 氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白和用于治疗HCV感染的IMPDH。在第四方面，本发明公开提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接 受的盐，1、2、3、4或5种具有抗HCV活性的其它化合物以及药学可接受的载体。在第四方面 的第一实施方案中该组合物包含3或4种具有抗HCV活性的其它化合物。在第四方面的第 二实施方案中该组合物包含1或2种具有抗HCV活性的其它化合物。在第五方面，本发明公开提供了治疗患者HCV感染的方法，该方法包括给该患者 施用治疗有效量的式(I)或其药学可接受的盐。在第五方面的第一实施方案中该方法进一 步包括在式(I)化合物或其药学可接受的盐之前、之后或同时施用至少一种具有抗HCV活 性的其它化合物。在第五方面的第二实施方案中至少一种的该其它化合物是干扰素或利巴韦林。在第五方面的第三实施方案中该干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、复 合干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。在第五方面的第四实施方案中，本发明公开提供了治疗患者HCV感染的方法，该 方法包括给该患者施用治疗有效量的式(I)或其药学可接受的盐，以及在该式(I)化合物 或其药学可接受的盐之前、之后或同时施用至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中 至少一种的该其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型T辅助 细胞应答的发生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶 抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在第五方面的第五实施方案中，本发明公开提供了治疗患者HCV感染的方法，该 方法包括给该患者施用治疗有效量的式(I)或其药学可接受的盐，以及在该式(I)化合物 或其药学可接受的盐之前、之后或同时施用至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中 至少一种的该其它化合物能有效抑制选自下列的靶功能HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白 酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白 和用于治疗HCV感染的IMPDH。在第六方面，本发明公开提供了治疗患者HCV感染的方法，该方法包括给患者施 用治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及在该式(I)化合物或其药学可接 受的盐之前、之后或同时施用1、2、3、4或5种具有抗HCV活性的其它化合物。在第六方面 的第一实施方案中，该方法包括施用3或4种具有抗HCV活性的其它化合物。在第六方面 的第二实施方案中，该方法包括施用1或2种具有抗HCV活性的其它化合物。本发明公开的其它方面可包括本文公开的实施方案的适宜组合。再其它方面和实施方案可见于本文提供的说明。本发明公开的说明应当理解为符合化学键的法则和原理。在某些情况下，有必要 排除氢原子以便在任一给定位置提供取代基。应当理解，本发明公开包括的化合物是适合作为药剂使用的那些。期望的是，在分子中的特定位置的任何取代基或变量的定义将与其在该分子中其 它位置的定义无关。例如，当η是2时，两个R5基团的每一个可以相同或不同。在本发明公开中，R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基 任选被卤素取代。应当理解，当该链烯基、烷基或环烷基被取代进，它们被一个至最大数目 的允许的卤素取代。在一个实施方案中，该链烯基、烷基和环烷基任选被1、2或3个卤素基 团取代。在另一实施方案中，该链烯基、烷基和环烷基任选被1或2个卤素基团取代。全部专利、专利申请、说明书中引用的参考文献均以其分部内容通过引用并入本 文。在矛盾时，将以本发明公开包括定义为准。如用于本文的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明 确说明。术语“链烯基”，如本文使用的，是指含有至少一个碳-碳双键的2至6个碳原子的 直链或支链基团。术语“烷氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的烷基基团。术语“烷氧基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个烷氧基基团取代的烷基基团。
术语“烷氧基羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分的烷
氧基基团。术语“烷氧基羰基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个烷氧基羰基基团取代的
烧基基团。术语“烷基”，如本文使用的，是指含有1至10个碳原子的得自直链或支链饱和烃
的基团。术语“烷基羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分的烷基基团。术语“烷基硫烷基”，如本文使用的，是指通过硫原子连接到母体分子部分的烷基基团。术语“烷基磺酰基”，如本文使用的，是指通过磺酰基基团连接到母体分子部分的
烧基基团。术语“芳基”，如本文使用的，是指苯基基团，或者双环稠合环系统其中所述环中的 一个或两个是苯基基团。双环稠合环系统包括与4-至6-元芳族或非芳族碳环稠合的苯基 基团。本发明公开的芳基基团可以通过该基团中的任意可取代碳原子连接到母体分子部 分。芳基基团的典型实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明公开的 芳基基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、 烷基羰基、另一个芳基基团、羧基、环烷基、环烷氧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂 环基、羟基、硝基、-ΝΙΠΛ (NRcRd)羰基和氧代；其中该另一个芳基基团和该杂环基进一步任 选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代 烷基和硝基。术语“芳基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个芳基基团取代的烷基基团。术语“芳基羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分的芳基基团。术语“芳氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的芳基基团。术语“芳基磺酰基”，如本文使用的，是指通过磺酰基连接到母体分子部分的芳基基团。术语“羰基”，如本文使用的，是指-C (0) _。术语“羧基”，如本文使用的，是指-C02H。术语“羧基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个羧基取代的烷基基团。术语“氰基”，如本文使用的，是指-CN。术语“氰基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个氰基取代的烷基基团。术语“环烯基”，如本文使用的，是指非芳族的特别是不饱和单环、双环或三环的环 系统，其具有3-14个碳原子和0个杂原子。环烯基的典型实例包括但不限于环己烯基、十 氢萘和降冰片烯基(norbornylenyl)。术语“环烷基”，如本文使用的，是指饱和的单环或双环状烃环系统，其具有3-10 个碳原子和0个杂原子。环烷基的典型实例包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。术语“(环烷基)烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个环烷基取代的烷基基团。术语“环烷基氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的环烷基。术语“卤素”和“卤原子”如用于本文的是指F、Cl、Br和I。术语“卤代烷氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的卤代焼基。术语“卤代烷基”，如本文使用的，是指被1、2、3或4个卤原子取代的烷基基团。术语“杂环基”，如本文使用的，是指含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原 子的5-、6_或7-元环。5-元环具有0-2个双键，6-和7-元环具有0-3个双键。术语“杂 环基”还包括双环基团，其中该杂环基环与4-至6-元芳族或非芳族碳环或者另一单环状 杂环基稠合。本发明公开的杂环基可通过该基团中的碳原子或氮原子连接到母体分子部 分。杂环基基团的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、异喹 啉基、异噻唑基、异嚅唑基、吗啉基、嚅唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡 咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和硫吗啉基。本发明公开的杂环基 基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷 基羰基、芳基、羧基、环烷基、环烷氧基、氰基、商素、商代烷氧基、商代烷基、另一个杂环基基 团、羟基、硝基、-NlTRd、(NRcRd)羰基和氧代；其中该芳基和该另一个杂环基基团进一步任选 被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷 基和硝基。术语“杂环基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个杂环基取代的烷基基团。术语“羟基”，如本文使用的，是指-0H。术语“羟基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个羟基取代的烷基基团。术语“硝基”，如本文使用的，是指-NO2。术语"-NRaRb”，如本文使用的，是指两个基团Ra* Rb，它们通过氮原子连接到母体 分子部分。Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、 杂环基和杂环基烷基；或者Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成5或6-元单环状杂环。术语“-NlTRd”，如本文使用的，是指两个基团Rc^n Rd，它们通过氮原子连接到母体 分子部分。f和Rd独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基和烷基羰基。术语“ (NReRd)烷氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的 (NRcRd)烷基基团。术语“ (NReRd)烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个-NReRd基团取代的烷基基 团。术语(NRf)羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分 的-NITRd基团。术语“-NRf”，如本文使用的，是指两个基团RIP Rf，它们通过氮原子连接到母体 分子部分。R6和Rf独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。术语“ (NReRf)羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分 的-NITRf基团。术语“ (NReRf)羰基烷基”，如本文使用的，是指通过烷基基团连接到母体分子部分 的(NReRf)羰基基团。术语“ (NReRf)磺酰基”，如本文使用的，是指通过磺酰基基团连接到母体分子部分的-NITRf基团。术语“氧代”，如本文使用的，是指=0。术语“磺酰基”，如本文使用的，是指-S02_。术语"前药”，如本文使用的，表示通过在血液中水解在体内迅速转化成母体化合 物。本发明公开的前药包括母体分子上的羟基基团的酯、母体分子上的羧基基团的酯、以及 母体分子上的胺类的酰胺。本发明公开的化合物可以以药学可接受的盐存在。术语“药学可接受的盐”，如 本文使用的，表示本发明公开的化合物的盐或两性离子型，其是水溶性或油溶性的或者可 分散的，其在合理的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过 敏反应或其它问题，或者同量的并发症，具有合理的利益风险比，并且对于它们的应用是有 效的。该盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者分别地通过使适宜的碱性官能 团与适宜的酸反应。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨 酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡萄糖酸盐、磷 酸甘油盐、磷酸甘油、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、 2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、 2-萘磺酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸 盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对 甲苯磺酸盐和十一酸盐。可用于形成药学可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐 酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间通过使酸性基团与合适的碱(例如 金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或氨或有机伯、仲或叔胺)反应来制备。药学 可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和招，以及无毒季胺阳离子，例如铵、四甲铵、四 乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基 哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N-二 苄基乙二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌 啶和哌嗪。如用于本文的，术语“抗HCV活性”表示化合物处理HCV病毒是有效的。术语“本发明公开的化合物”和等效表述意欲包涵式(I)化合物及其药学可接受 的对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体意欲包涵其盐。术语“患者”包括人类和其它哺乳动物。术语“药物组合物”表示一种组合物，其包含本公开内容的化合物以及至少一种 另外的药用载体，即辅助齐 、赋形剂或载体，例如稀释齐 、防腐齐 、填充齐 、流动调节剂、崩解 齐U、润湿剂、乳化剂、混悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂， 这取决于施用方式和剂型的性质。例如，可以使用罗列于Remington，sPharmaceutical Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Company，Easton，PA(1999)中的成分。本文中使用词组“药学可接受的”是指在可靠的医学判断范围内与合理风险/益 处比相匹配而适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并 发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
术语“治疗有效量”表示足以显示有意义的患者益处(例如病毒负荷的持续减少) 的每一活性组份的总量。当应用于单独施用的个别活性成份时，该术语系指该成份本身。当 应用于组合时，该术语指连续或者同时地以组合方式施用，产生治疗效应的活性成份的组合量。术语“治疗”和“治疗”是指(i)预防可能易感染疾病、病症和/或病状但尚未诊 断为患有该疾病、病症和/或病状的患者出现该疾病、病症和/或病状；( )抑制该疾病、 病症或病状，亦即阻止其发展；和/或(iii)减轻该疾病、病症或病状，亦即导致该疾病、病 症和/或病状消退。在用于命名本发明公开的化合物的情况下，如本文中所用的名称P1’、P1、P2、P2*、 Ρ3和Ρ4将相对于天然肽分解底物的结合，对蛋白酶抑制剂结合的氨基酸残基的相对位置 定位。分解出现于天然底物中Pl和ΡΓ之间，其中非主要位置指定从肽天然分解位点的C末 端开始、朝向N末端延伸的氨基酸；而主要位置从分解位点名称的N末端发出并朝向C末端 延伸。例如，ΡΓ是指远离分解位点的C末端的右手端的第一位置(亦即N末端第一位置)； 而Pl从C末端分解位点的左手侧开始编号，Ρ2 从C末端的第二位置开始编号，等等。(参 见Berger A. &Schechter I. ,Transactions of the Royal Society Londonseries(1970), B257, 249-264)。下图显示本发明公开的化合物的名称。
权利要求
1.式(I)化合物
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中m是1。
3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是-NHS02R7。
4.权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中R7是环烷基。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中X是0。
6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是杂环基。
7.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中该杂环基是异喹啉基。
8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中 m是1 ；R1 是-NHS&R7 ； R7是环烷基； X是0 ；和 R4是杂环基。
9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，其中该杂环基是异喹啉基。
10.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中 m是1 ；R1 是-NHS&R7 ； R7是环烷基； X是0 ；和R4是杂环基，其中该杂环基选自任选取代的异喹啉基和喹啉基。
11.
12.权利要求11的化合物或其药学可接受的盐，其中 η是 或1 ； ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂 原子；D是5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂 原子；其中该5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含 有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子； R2是链烯基； R3是烷基； R4是杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷基和芳基；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所 有R5基团必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、商代烷氧 基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NIfRd ； R7是环烷基；和 Rc和Rd各自是烷基。
13.权利要求12的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是杂环基，其中该杂环基是异 喹啉基。
14.选自下列的化合物
15.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。
16.权利要求15的组合物，其进一步包含至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
17.权利要求16的组合物，其中至少一种的该其它化合物是干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17的组合物，其中该干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合 干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。
19.权利要求16的组合物，其中至少一种的该其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介 素6、白细胞介素12、增强1型T辅助细胞应答的发生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫 特、利巴韦林、肌苷5’ -单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
20.权利要求16的组合物，其中至少一种的该其它化合物能有效抑制选自下列的靶功 能HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、 HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白和用于治疗HCV感染的IMPDH。
21.治疗患者HCV感染的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合 物或其药学接受的盐。
22.权利要求21的方法，其进一步包括在权利要求1的化合物或其药学接受的盐之前、 之后或同时施用至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
23.权利要求22的方法，其中至少一种的该其它化合物是干扰素或利巴韦林。
24.权利要求23的方法，其中该干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合干 扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。
25.权利要求22的方法，其中至少一种的该其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素.6、白细胞介素12、增强1型T辅助细胞应答的发生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、 利巴韦林、肌苷5’ -单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
26.权利要求22的方法，其中至少一种的该其它化合物能有效抑制选自下列的靶功 能HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、 HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白和用于治疗HCV感染的IMPDH。
全文摘要
公开了具有以下通式的丙型肝炎病毒抑制剂。还公开了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物抑制HCV的方法。
文档编号A61K31/4015GK102083821SQ200980121437
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月16日
发明者B·L·维纳布雷斯, N·辛, P·M·斯科拉 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本发明公开一般地涉及抗病毒化合物，更特别地涉及抑制通过丙型肝炎病毒 (HCV)编码的NS3蛋白酶(在本文中亦称为“丝氨酸蛋白酶”)的功能的化合物，包含此类 化合物的组合物，以及抑制NS3蛋白酶的功能的方法。
背景技术：
HCV是一种重要的人类病原体，据估计在世界范围内感染170百万人——是1型人 类免疫缺陷病毒所感染的数目的约五倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重进 行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素与利巴韦林的组合、在40%之患者中产生 持续功效。最近临床结果证实作为单一疗法，聚乙二醇化α-干扰素优于未经修饰的α-干 扰秦。然而，甚至对于涉及聚乙二醇化α-干扰素与利巴韦林的组合的实验性治疗方案，相 当大部分的患者亦下具有病毒负荷的持续减少。因此，存在开发用于治疗HCV感染的有效 治疗剂的明显且未获满足的需要。HCV为正链RNA病毒。基于推导氨基酸序列的比较以及5’-未转译区域中的广泛 相似性，已将HCV归类为黄病毒家族中的独立属类。黄病毒家族的所有成员均具有包膜病 毒粒子，该包膜病毒粒子含有经由翻译单一、未中断、开放阅读框架来编码所有已知的病毒 特异性蛋白质的正链RNA基因组。在整个HCV基因组中的核苷酸和编码氨基酸序列内发现相当大的异质性。已表征 六种主要基因型，并且已描述超过50个亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布存在 差异，尽管存在基因型对于发病机制和疗法的可能效应的许多研究，但HCV的遗传异质性 的临床意义仍难于定义。单链HCV RNA基因组为约9500个核苷酸长且具有编码约3000个氨基酸的单个大 聚合蛋白的单一开放阅读框(ORF)。在受感染细胞中，此聚合蛋白在多个位点处通过细胞 和病毒蛋白酶分解以产生结构性和非结构性(NS)蛋白质。在HCV的情况下，成熟非结构性 蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的产生是通过两种病毒蛋白酶实现的。第一 种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处分解；第二种病毒蛋白酶为含于NS3的N末端区域内的丝 氨酸蛋白酶，并且介导NS3下游以顺式方式在NS3-NS4A分解位点处，以及以反式方式其余 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点处的所有后续分解。NS4A蛋白质似乎提供多种功 能，充当NS3蛋白酶的共辅因子，并且可能辅助NS3和其他病毒复制酶组份的膜定位。NS3 蛋白质与NS4A的复合物形成对于有效聚合蛋白处理、增强所有位点处的蛋白水解分解是 必下可少的。NS3蛋白质还显示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是与HCV复制有关的RNA依赖性RNA聚合酶。
发明内容
本发明公开提供了可抑制NS3蛋白酶例如与NS4A蛋白酶组合起作用的肽化合物。 此外，本发明公开描述了将组合疗法施用于患者，由此可将有效抑制HCV NS3蛋白酶的根据 本发明公开的化合物与一种或两种具有抗HCV活性的其他化合物一起施用。在第一方面，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中m 是 1、2 或 3;η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；D是5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；其中所述5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、 2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；X 是 0、S、SO、SO2, OCH2, CH2O 或 NH ；R1选自羟基和-NHSO2R7;其中R7选自烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基 和-NRaRb，其中该烷基、该环烷基和该(环烷基)烷基的环烷基部分任选被1、2或3个选自 下列的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烯基、 (环烷基)烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和(NReRf)羰基；R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基任选被卤素取代；R3选自链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷 基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、(杂环基)烷基、羟基烷基、(NRcRd)烷 基和(NReRf)羰基烷基；R4选自芳基、芳基烷基和杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基 (alkylsulfanyl)、芳基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、羟基、-ΝΙΠΛ (NReRf)羰基、(NITRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环 上的所有R5除了其中R5是氟的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的 间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰 基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷氧基、商代烷基、 杂环基、羟基、-NlTRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；f和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基 羰基、商代烷氧基烷基、商代烷氧基羰基、商代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第一方面的第一实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中m是1。在第一方面的第二实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中R1是-NHSO2R7t5在第一方面的第三实施方案中R7是环烷基。在第一方面的第四实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中X是0。在第一方面的第五实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中R4是杂环基。在第一方面的第六实施方案中该杂环基是异喹啉基。在第一方面的第七实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中m 是 1 ；R1 是-NHS&R7 ；R7是环烷基；X 是 0 ；禾口R4是杂环基。在第一方面的第八实施方案中该杂环基是异喹啉基。在第一方面的第九实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受 的盐，其中m 是 1 ；R1 是-NHS&R7 ；R7是环烷基；X 是 0 ；禾口R4是杂环基，其中该杂环基选自任选取代的异喹啉基和喹啉基。在第一方面的第十实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中m 是 1、2 或 3;η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 1、2、3、4 或 5;A是5-或6-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；D是5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；其中所述5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、 2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；X 是 0、S、SO、SO2, OCH2, CH2O 或 NH ；R1选自羟基和-NHSO2R7 ；其中R7选自烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基 和-NRaRb，其中该烷基、该环烷基和该(环烷基)烷基的环烷基部分任选被1、2或3个选自 下列的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烯基、 (环烷基)烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和(NReRf)羰基；R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基任选被卤素取代；R3选自链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷 基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、(杂环基)烷基、羟基烷基、(NRcRd)烷 基和(NReRf)羰基烷基；R4选自芳基、芳基烷基和杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、 氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、 (NReRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所有R5除了其中R5是氟 的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；一个R6是芳基或杂环基，并且当存在时其它的独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷 基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、氰基、环烷基、环 烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和 氧代；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；f和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基 羰基、商代烷氧基烷基、商代烷氧基羰基、商代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第一方面的第十一实施方案中，本发明公开提供了式(I)化合物或其药学可接 受的盐，其中m 是 1、2 或 3;η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；
A是5-或6-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；D是5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原 子；其中所述5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、 2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；X 是 0、S、SO、SO2, OCH2, CH2O 或 NH ；R1选自羟基和-NHSO2R7 ；其中R7选自烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基 和-NRaRb，其中该烷基、该环烷基和该(环烷基)烷基的环烷基部分任选被1、2或3个选自 下列的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烯基、 (环烷基)烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和(NReRf)羰基；R2是被卤素取代的烷基；R3选自链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷 基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、(杂环基)烷基、羟基烷基、(NRcRd)烷 基和(NReRf)羰基烷基；R4选自芳基、芳基烷基和杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、 氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、 (NReRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所有R5除了其中R5是氟 的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰 基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷氧基、商代烷基、 杂环基、羟基、-NlTRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；f和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基 羰基、商代烷氧基烷基、商代烷氧基羰基、商代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第二方面，本发明公开提供了式(II)化合物(II)，或其药学可接受的盐，其中η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；D是5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；其中该5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任 选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基任选被卤素取代；R3是烷基；R4是杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、 氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、 (NReRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所有R5除了其中R5是氟 的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰 基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷氧基、商代烷基、杂环基、羟 基、-NlTRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；烷基羰基、烷基硫烷基，R7是环烷基；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；Rc和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、卤代 烷氧基烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1个或2个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第二方面的第一实施方案中，本发明公开提供了式(II)化合物或其药学可接 受的盐，其中η 是 0 或 1 ；
ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；D是5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；其中该5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任 选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；R2是链烯基；R3是烷基；R4是杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷基和芳基；条件是当A是6-元取代的环时，该环上 的所有R5基团必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、商代烷 氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NITRd ；R7是环烷基；和Rc和Rd各自是烷基。在第二方面的第三实施方案中，R4是杂环基，其中该杂环基是异喹啉基。在第二方面的第四实施方案中，本发明公开提供了式(II)化合物
R4
O
人 7
NHSO2R7
(II),或其药学可接受的盐，其中η 是 0、1、2、3、或 4 ；ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；D是5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫 的杂原子；其中该5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任 选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基任选被卤素取代；R3是烷基；R4是杂环基；
各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、 氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂环基、羟基、-NRcI^ (NReRf)羰基、 (NReRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所有R5除了其中R5是氟 的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰 基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、商素、商代烷氧基、商代烷基、杂环基、羟 基、-NlTRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；烷基羰基、烷基硫烷基，R7是环烷基；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤 代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra* Rb与它们连接的氮原子一起形成4至 7元单环状杂环；Rc和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、卤代 烷氧基烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基和(NReRf)羰基；和1^和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的 芳基部分和该杂环基任选被1个或2个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第三方面，本发明公开提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接 受的盐以及药学可接受的载体。在第三方面的第一实施方案中该组合物进一步包含至少 一种具有抗HCV活性的其它化合物。在第三方面的第二实施方案中至少一种的该其它化 合物是干扰素或利巴韦林。在第三方面的第三实施方案中该干扰素选自干扰素α2Β、聚 乙二醇化干扰素α、复合干扰素(consensus interferon)、干扰素α 2A和成淋巴细胞样 (Iymphoblastiod)干扰素 τ 。在第三方面的第四实施方案中，本发明公开提供了一种组合物，其包含式(I)化 合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体、以及至少一种具有抗HCV活性的其它化合 物，其中至少一种的该其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强 1型T辅助细胞应答的发生的化合物、干扰RNAGnterfering RNA)、反义RNA、咪喹莫特 (Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5’ -单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在第三方面的第五实施方案中，本发明公开提供了一种组合物，其包含式(I)化 合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体、以及至少一种具有抗HCV活性的其它化合 物，其中至少一种的该其它化合物能有效抑制选自下列的靶功能HCV金属蛋白酶、HCV丝 氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白和用于治疗HCV感染的IMPDH。在第四方面，本发明公开提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接 受的盐，1、2、3、4或5种具有抗HCV活性的其它化合物以及药学可接受的载体。在第四方面 的第一实施方案中该组合物包含3或4种具有抗HCV活性的其它化合物。在第四方面的第 二实施方案中该组合物包含1或2种具有抗HCV活性的其它化合物。在第五方面，本发明公开提供了治疗患者HCV感染的方法，该方法包括给该患者 施用治疗有效量的式(I)或其药学可接受的盐。在第五方面的第一实施方案中该方法进一 步包括在式(I)化合物或其药学可接受的盐之前、之后或同时施用至少一种具有抗HCV活 性的其它化合物。在第五方面的第二实施方案中至少一种的该其它化合物是干扰素或利巴韦林。在第五方面的第三实施方案中该干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、复 合干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。在第五方面的第四实施方案中，本发明公开提供了治疗患者HCV感染的方法，该 方法包括给该患者施用治疗有效量的式(I)或其药学可接受的盐，以及在该式(I)化合物 或其药学可接受的盐之前、之后或同时施用至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中 至少一种的该其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型T辅助 细胞应答的发生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶 抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在第五方面的第五实施方案中，本发明公开提供了治疗患者HCV感染的方法，该 方法包括给该患者施用治疗有效量的式(I)或其药学可接受的盐，以及在该式(I)化合物 或其药学可接受的盐之前、之后或同时施用至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中 至少一种的该其它化合物能有效抑制选自下列的靶功能HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白 酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白 和用于治疗HCV感染的IMPDH。在第六方面，本发明公开提供了治疗患者HCV感染的方法，该方法包括给患者施 用治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及在该式(I)化合物或其药学可接 受的盐之前、之后或同时施用1、2、3、4或5种具有抗HCV活性的其它化合物。在第六方面 的第一实施方案中，该方法包括施用3或4种具有抗HCV活性的其它化合物。在第六方面 的第二实施方案中，该方法包括施用1或2种具有抗HCV活性的其它化合物。本发明公开的其它方面可包括本文公开的实施方案的适宜组合。再其它方面和实施方案可见于本文提供的说明。本发明公开的说明应当理解为符合化学键的法则和原理。在某些情况下，有必要 排除氢原子以便在任一给定位置提供取代基。应当理解，本发明公开包括的化合物是适合作为药剂使用的那些。期望的是，在分子中的特定位置的任何取代基或变量的定义将与其在该分子中其 它位置的定义无关。例如，当η是2时，两个R5基团的每一个可以相同或不同。在本发明公开中，R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基 任选被卤素取代。应当理解，当该链烯基、烷基或环烷基被取代进，它们被一个至最大数目 的允许的卤素取代。在一个实施方案中，该链烯基、烷基和环烷基任选被1、2或3个卤素基 团取代。在另一实施方案中，该链烯基、烷基和环烷基任选被1或2个卤素基团取代。全部专利、专利申请、说明书中引用的参考文献均以其分部内容通过引用并入本 文。在矛盾时，将以本发明公开包括定义为准。如用于本文的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明 确说明。术语“链烯基”，如本文使用的，是指含有至少一个碳-碳双键的2至6个碳原子的 直链或支链基团。术语“烷氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的烷基基团。术语“烷氧基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个烷氧基基团取代的烷基基团。
术语“烷氧基羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分的烷
氧基基团。术语“烷氧基羰基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个烷氧基羰基基团取代的
烧基基团。术语“烷基”，如本文使用的，是指含有1至10个碳原子的得自直链或支链饱和烃
的基团。术语“烷基羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分的烷基基团。术语“烷基硫烷基”，如本文使用的，是指通过硫原子连接到母体分子部分的烷基基团。术语“烷基磺酰基”，如本文使用的，是指通过磺酰基基团连接到母体分子部分的
烧基基团。术语“芳基”，如本文使用的，是指苯基基团，或者双环稠合环系统其中所述环中的 一个或两个是苯基基团。双环稠合环系统包括与4-至6-元芳族或非芳族碳环稠合的苯基 基团。本发明公开的芳基基团可以通过该基团中的任意可取代碳原子连接到母体分子部 分。芳基基团的典型实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明公开的 芳基基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、 烷基羰基、另一个芳基基团、羧基、环烷基、环烷氧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂 环基、羟基、硝基、-ΝΙΠΛ (NRcRd)羰基和氧代；其中该另一个芳基基团和该杂环基进一步任 选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代 烷基和硝基。术语“芳基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个芳基基团取代的烷基基团。术语“芳基羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分的芳基基团。术语“芳氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的芳基基团。术语“芳基磺酰基”，如本文使用的，是指通过磺酰基连接到母体分子部分的芳基基团。术语“羰基”，如本文使用的，是指-C (0) _。术语“羧基”，如本文使用的，是指-C02H。术语“羧基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个羧基取代的烷基基团。术语“氰基”，如本文使用的，是指-CN。术语“氰基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个氰基取代的烷基基团。术语“环烯基”，如本文使用的，是指非芳族的特别是不饱和单环、双环或三环的环 系统，其具有3-14个碳原子和0个杂原子。环烯基的典型实例包括但不限于环己烯基、十 氢萘和降冰片烯基(norbornylenyl)。术语“环烷基”，如本文使用的，是指饱和的单环或双环状烃环系统，其具有3-10 个碳原子和0个杂原子。环烷基的典型实例包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。术语“(环烷基)烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个环烷基取代的烷基基团。术语“环烷基氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的环烷基。术语“卤素”和“卤原子”如用于本文的是指F、Cl、Br和I。术语“卤代烷氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的卤代焼基。术语“卤代烷基”，如本文使用的，是指被1、2、3或4个卤原子取代的烷基基团。术语“杂环基”，如本文使用的，是指含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原 子的5-、6_或7-元环。5-元环具有0-2个双键，6-和7-元环具有0-3个双键。术语“杂 环基”还包括双环基团，其中该杂环基环与4-至6-元芳族或非芳族碳环或者另一单环状 杂环基稠合。本发明公开的杂环基可通过该基团中的碳原子或氮原子连接到母体分子部 分。杂环基基团的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、异喹 啉基、异噻唑基、异嚅唑基、吗啉基、嚅唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡 咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和硫吗啉基。本发明公开的杂环基 基团任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷 基羰基、芳基、羧基、环烷基、环烷氧基、氰基、商素、商代烷氧基、商代烷基、另一个杂环基基 团、羟基、硝基、-NlTRd、(NRcRd)羰基和氧代；其中该芳基和该另一个杂环基基团进一步任选 被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷 基和硝基。术语“杂环基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个杂环基取代的烷基基团。术语“羟基”，如本文使用的，是指-0H。术语“羟基烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个羟基取代的烷基基团。术语“硝基”，如本文使用的，是指-NO2。术语"-NRaRb”，如本文使用的，是指两个基团Ra* Rb，它们通过氮原子连接到母体 分子部分。Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、 杂环基和杂环基烷基；或者Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成5或6-元单环状杂环。术语“-NlTRd”，如本文使用的，是指两个基团Rc^n Rd，它们通过氮原子连接到母体 分子部分。f和Rd独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基和烷基羰基。术语“ (NReRd)烷氧基”，如本文使用的，是指通过氧原子连接到母体分子部分的 (NRcRd)烷基基团。术语“ (NReRd)烷基”，如本文使用的，是指被1、2或3个-NReRd基团取代的烷基基 团。术语(NRf)羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分 的-NITRd基团。术语“-NRf”，如本文使用的，是指两个基团RIP Rf，它们通过氮原子连接到母体 分子部分。R6和Rf独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。术语“ (NReRf)羰基”，如本文使用的，是指通过羰基基团连接到母体分子部分 的-NITRf基团。术语“ (NReRf)羰基烷基”，如本文使用的，是指通过烷基基团连接到母体分子部分 的(NReRf)羰基基团。术语“ (NReRf)磺酰基”，如本文使用的，是指通过磺酰基基团连接到母体分子部分的-NITRf基团。术语“氧代”，如本文使用的，是指=0。术语“磺酰基”，如本文使用的，是指-S02_。术语"前药”，如本文使用的，表示通过在血液中水解在体内迅速转化成母体化合 物。本发明公开的前药包括母体分子上的羟基基团的酯、母体分子上的羧基基团的酯、以及 母体分子上的胺类的酰胺。本发明公开的化合物可以以药学可接受的盐存在。术语“药学可接受的盐”，如 本文使用的，表示本发明公开的化合物的盐或两性离子型，其是水溶性或油溶性的或者可 分散的，其在合理的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过 敏反应或其它问题，或者同量的并发症，具有合理的利益风险比，并且对于它们的应用是有 效的。该盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者分别地通过使适宜的碱性官能 团与适宜的酸反应。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨 酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡萄糖酸盐、磷 酸甘油盐、磷酸甘油、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、 2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、 2-萘磺酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸 盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对 甲苯磺酸盐和十一酸盐。可用于形成药学可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐 酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间通过使酸性基团与合适的碱(例如 金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或氨或有机伯、仲或叔胺)反应来制备。药学 可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和招，以及无毒季胺阳离子，例如铵、四甲铵、四 乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基 哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N-二 苄基乙二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌 啶和哌嗪。如用于本文的，术语“抗HCV活性”表示化合物处理HCV病毒是有效的。术语“本发明公开的化合物”和等效表述意欲包涵式(I)化合物及其药学可接受 的对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体意欲包涵其盐。术语“患者”包括人类和其它哺乳动物。术语“药物组合物”表示一种组合物，其包含本公开内容的化合物以及至少一种 另外的药用载体，即辅助齐 、赋形剂或载体，例如稀释齐 、防腐齐 、填充齐 、流动调节剂、崩解 齐U、润湿剂、乳化剂、混悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂， 这取决于施用方式和剂型的性质。例如，可以使用罗列于Remington，sPharmaceutical Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Company，Easton，PA(1999)中的成分。本文中使用词组“药学可接受的”是指在可靠的医学判断范围内与合理风险/益 处比相匹配而适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并 发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
术语“治疗有效量”表示足以显示有意义的患者益处(例如病毒负荷的持续减少) 的每一活性组份的总量。当应用于单独施用的个别活性成份时，该术语系指该成份本身。当 应用于组合时，该术语指连续或者同时地以组合方式施用，产生治疗效应的活性成份的组合量。术语“治疗”和“治疗”是指(i)预防可能易感染疾病、病症和/或病状但尚未诊 断为患有该疾病、病症和/或病状的患者出现该疾病、病症和/或病状；( )抑制该疾病、 病症或病状，亦即阻止其发展；和/或(iii)减轻该疾病、病症或病状，亦即导致该疾病、病 症和/或病状消退。在用于命名本发明公开的化合物的情况下，如本文中所用的名称P1’、P1、P2、P2*、 Ρ3和Ρ4将相对于天然肽分解底物的结合，对蛋白酶抑制剂结合的氨基酸残基的相对位置 定位。分解出现于天然底物中Pl和ΡΓ之间，其中非主要位置指定从肽天然分解位点的C末 端开始、朝向N末端延伸的氨基酸；而主要位置从分解位点名称的N末端发出并朝向C末端 延伸。例如，ΡΓ是指远离分解位点的C末端的右手端的第一位置(亦即N末端第一位置)； 而Pl从C末端分解位点的左手侧开始编号，Ρ2 从C末端的第二位置开始编号，等等。(参 见Berger A. &Schechter I. ,Transactions of the Royal Society Londonseries(1970), B257, 249-264)。下图显示本发明公开的化合物的名称。
权利要求
1.式(I)化合物
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中m是1。
3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是-NHS02R7。
4.权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中R7是环烷基。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中X是0。
6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是杂环基。
7.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中该杂环基是异喹啉基。
8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中 m是1 ；R1 是-NHS&R7 ； R7是环烷基； X是0 ；和 R4是杂环基。
9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，其中该杂环基是异喹啉基。
10.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中 m是1 ；R1 是-NHS&R7 ； R7是环烷基； X是0 ；和R4是杂环基，其中该杂环基选自任选取代的异喹啉基和喹啉基。
11.
12.权利要求11的化合物或其药学可接受的盐，其中 η是 或1 ； ρ 是 0、1、2、3、4 或 5 ；A是5-或6-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂 原子；D是5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂 原子；其中该5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元的部分或完全不饱和环，其任选含 有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子； R2是链烯基； R3是烷基； R4是杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷基和芳基；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所 有R5基团必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、商代烷氧 基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NIfRd ； R7是环烷基；和 Rc和Rd各自是烷基。
13.权利要求12的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是杂环基，其中该杂环基是异 喹啉基。
14.选自下列的化合物
15.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。
16.权利要求15的组合物，其进一步包含至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
17.权利要求16的组合物，其中至少一种的该其它化合物是干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17的组合物，其中该干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合 干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。
19.权利要求16的组合物，其中至少一种的该其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介 素6、白细胞介素12、增强1型T辅助细胞应答的发生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫 特、利巴韦林、肌苷5’ -单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
20.权利要求16的组合物，其中至少一种的该其它化合物能有效抑制选自下列的靶功 能HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、 HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白和用于治疗HCV感染的IMPDH。
21.治疗患者HCV感染的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合 物或其药学接受的盐。
22.权利要求21的方法，其进一步包括在权利要求1的化合物或其药学接受的盐之前、 之后或同时施用至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
23.权利要求22的方法，其中至少一种的该其它化合物是干扰素或利巴韦林。
24.权利要求23的方法，其中该干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合干 扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。
25.权利要求22的方法，其中至少一种的该其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素.6、白细胞介素12、增强1型T辅助细胞应答的发生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、 利巴韦林、肌苷5’ -单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
26.权利要求22的方法，其中至少一种的该其它化合物能有效抑制选自下列的靶功 能HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、 HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白和用于治疗HCV感染的IMPDH。
全文摘要
公开了具有以下通式的丙型肝炎病毒抑制剂。还公开了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物抑制HCV的方法。
文档编号A61K31/4015GK102083821SQ200980121437
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月16日
发明者B·L·维纳布雷斯, N·辛, P·M·斯科拉 申请人:百时美施贵宝公司
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