调节肌动蛋白细胞骨架重排和细胞间间隙形成的方法
专利名称：调节肌动蛋白细胞骨架重排和细胞间间隙形成的方法
技术领域：
本公开的主题涉及用于降低或预防肌动蛋白细胞骨架重排和细胞间间隙形成的 方法和组合物。所述方法可用于预防响应缺血性事件或缺血-再灌注损伤而发生的肌动蛋 白细胞骨架重排。缩写
0C=摄氏度
AGP=氨基烷基氨基葡糖苷磷
ARDS=成人呼吸窘迫综合症
ATP=三磷酸腺苷
CI=冷缺血
CO2=二氧化碳
HMVEC=人肺微血管内皮细胞
hr=小时
IRI=缺血-再灌注损伤
LDH=乳酸脱氢酶
kg=公斤
μ mol=微摩尔
mg=毫克
min=分钟
O2=氧气
PBS=磷酸盐缓冲盐水
SIRS=全身炎症反应综合征
WI=温缺血
背景技术：
急性肺损伤是败血症、全身炎性反应和成人呼吸窘迫综合症的特征。与病因学 无关，急性肺损伤的后果是非心源性肺水肿和气体交换受损。急性肺损伤引起肺水肿的 机理尚不十分清楚。作为在肺移植后立即出现的一种急性肺损伤形式，缺血-再灌注损 伤aRI)是引起发病率和死亡率的常见并发症。参见King等，Arm.Iliorac. Surg.，69， 1681-1685(2000)。在一段时间的缺血后的再灌注导致涉及先天免疫系统成分的炎性反应，包括补体 和凝固级联。实质细胞和骨髓细胞均产生(elaborate)自由基、一氧化氮以及促-和抗-炎性细胞因子。参见 de Perrot 等，Am. T. Respir. Crit. Care Med. ,167(4),490-511(2003)； de Groot 和 Rauen, Transplant Proc. , 39 (2), 481-484 (2007)和Mollen 等，Shock, 26 (5)， 430-437(2006)。 对肺的更多了解可能与许多类型的急性肺损伤有关，且对肺的更多了解 除了可能惠及肺移植受体外，还可能惠及大量患者。此类知识也可潜在地用于促进用于 移植物的来自心脏停搏尸体供体的肺的挽救，和/或有助于子移植物质量肺的补救，参见 Steen等Ann Thorac Surg.，83，2191-2195 (2007)，以此解决了可移植肺的严重短缺。参见 ERan 等,Ann. Thorac. SurR. , 52,1113-1121 (1991)禾口 Er^ii, J. Heart Lung Transplant., 23(1) ,3-10(2004)。
发明内容
在一些实施方式中，本公开的主题提供了预防或降低细胞中肌动蛋白细胞骨架重 排的方法，所述方法包括使所述细胞接触有效量的式(I)的化合物
权利要求
1.预防或降低细胞中肌动蛋白细胞骨架重排的方法，所述方法包括使所述细胞接触有 效量的式⑴的化合物 其中
2.如权利要求1所述的方法，其中η为1。
3.如权利要求1所述的方法，其中&和&各自为0。
4.如权利要求1所述的方法，其中R4为_C(= 0)0H。
5.如权利要求1所述的方法，其中礼、&和R3各自为C2-C7酰基。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物为以下化合物，其中 η为1 ；&为0;礼、& 和 R3 各自为-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 为 _C( = 0)0H;且 R5J6 和 R7 各自为-(CH2)ltlCH3，或 其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞为哺乳动物细胞。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述细胞为内皮细胞。
9.如权利要求1所述的方法，其中预防或降低肌动蛋白细胞骨架重排预防或降低了所 述细胞与所述细胞周围的一个或多个细胞之间的细胞间间隙形成。
10.如权利要求1所述的方法，其中接触所述细胞在缺血性或缺血-再灌注相关事件前、在缺血期间或在一段时间的缺血后发生，且预防或降低了肌动蛋白细胞骨架重排，包括 预防或降低了与缺血性或缺血-再灌注相关事件相关的肌动蛋白细胞骨架重排。
11.预防或降低对象中一个或多个细胞中肌动蛋白细胞骨架重排的方法，所述方法包 括向所述对象给药有效量的式(I)的化合物其中η为1至6的整数； X1为0或S ； X2为0或S ；R1^R2和R3独立地为C2-C16酰基，其中礼、&和R3中的至少一个为C2-C7酰基； R4选自由H、羟基烷基、-C( = 0)NH2和-(CH2)mC( = 0)OH组成的组中，其中m为0至2 的整数；且R5、R6和R7独立地为Cltl-C12烷基，或 其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中η为1。
13.如权利要求11所述的方法，其中&和&各自为0。
14.如权利要求11所述的方法，其中R4为_C(= 0)0H。
15.如权利要求11所述的方法，其中礼、1 2和R3各自为C2-C7酰基。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述式(I)的化合物为以下化合物，其中 η为1 ；&为0;礼、& 和 R3 各自为-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 为 _C( = 0)0H;且 R5J6 和 R7 各自为-(CH2)ltlCH3，或 其药学上可接受的盐。
17.如权利要求11所述的方法，其中预防或降低所述对象中一个或多个细胞中肌动蛋 白细胞骨架重排预防或缓解了所述对象中与肌动蛋白细胞骨架重排增加有关的疾病或病 症，或其症状。
18.如权利要求11所述的方法，其中所述对象为哺乳动物。
全文摘要
本发明描述了通过使细胞接触氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯来预防或降低肌动蛋白细胞骨架重排和细胞间间隙形成的方法。特别地，本公开的方法可用于预防或降低与缺血性或缺血-再灌注事件相关的肌动蛋白细胞骨架重排和/或细胞间间隙形成，且可用于预防或缓解与肌动蛋白细胞骨架重排增加相关的疾病或病症。
文档编号A61K31/7008GK102083443SQ200980121482
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月9日
发明者T·M·埃甘 申请人:北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校
技术领域：
本公开的主题涉及用于降低或预防肌动蛋白细胞骨架重排和细胞间间隙形成的 方法和组合物。所述方法可用于预防响应缺血性事件或缺血-再灌注损伤而发生的肌动蛋 白细胞骨架重排。缩写
0C=摄氏度
AGP=氨基烷基氨基葡糖苷磷
ARDS=成人呼吸窘迫综合症
ATP=三磷酸腺苷
CI=冷缺血
CO2=二氧化碳
HMVEC=人肺微血管内皮细胞
hr=小时
IRI=缺血-再灌注损伤
LDH=乳酸脱氢酶
kg=公斤
μ mol=微摩尔
mg=毫克
min=分钟
O2=氧气
PBS=磷酸盐缓冲盐水
SIRS=全身炎症反应综合征
WI=温缺血
背景技术：
急性肺损伤是败血症、全身炎性反应和成人呼吸窘迫综合症的特征。与病因学 无关，急性肺损伤的后果是非心源性肺水肿和气体交换受损。急性肺损伤引起肺水肿的 机理尚不十分清楚。作为在肺移植后立即出现的一种急性肺损伤形式，缺血-再灌注损 伤aRI)是引起发病率和死亡率的常见并发症。参见King等，Arm.Iliorac. Surg.，69， 1681-1685(2000)。在一段时间的缺血后的再灌注导致涉及先天免疫系统成分的炎性反应，包括补体 和凝固级联。实质细胞和骨髓细胞均产生(elaborate)自由基、一氧化氮以及促-和抗-炎性细胞因子。参见 de Perrot 等，Am. T. Respir. Crit. Care Med. ,167(4),490-511(2003)； de Groot 和 Rauen, Transplant Proc. , 39 (2), 481-484 (2007)和Mollen 等，Shock, 26 (5)， 430-437(2006)。 对肺的更多了解可能与许多类型的急性肺损伤有关，且对肺的更多了解 除了可能惠及肺移植受体外，还可能惠及大量患者。此类知识也可潜在地用于促进用于 移植物的来自心脏停搏尸体供体的肺的挽救，和/或有助于子移植物质量肺的补救，参见 Steen等Ann Thorac Surg.，83，2191-2195 (2007)，以此解决了可移植肺的严重短缺。参见 ERan 等,Ann. Thorac. SurR. , 52,1113-1121 (1991)禾口 Er^ii, J. Heart Lung Transplant., 23(1) ,3-10(2004)。
发明内容
在一些实施方式中，本公开的主题提供了预防或降低细胞中肌动蛋白细胞骨架重 排的方法，所述方法包括使所述细胞接触有效量的式(I)的化合物
权利要求
1.预防或降低细胞中肌动蛋白细胞骨架重排的方法，所述方法包括使所述细胞接触有 效量的式⑴的化合物 其中
2.如权利要求1所述的方法，其中η为1。
3.如权利要求1所述的方法，其中&和&各自为0。
4.如权利要求1所述的方法，其中R4为_C(= 0)0H。
5.如权利要求1所述的方法，其中礼、&和R3各自为C2-C7酰基。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物为以下化合物，其中 η为1 ；&为0;礼、& 和 R3 各自为-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 为 _C( = 0)0H;且 R5J6 和 R7 各自为-(CH2)ltlCH3，或 其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞为哺乳动物细胞。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述细胞为内皮细胞。
9.如权利要求1所述的方法，其中预防或降低肌动蛋白细胞骨架重排预防或降低了所 述细胞与所述细胞周围的一个或多个细胞之间的细胞间间隙形成。
10.如权利要求1所述的方法，其中接触所述细胞在缺血性或缺血-再灌注相关事件前、在缺血期间或在一段时间的缺血后发生，且预防或降低了肌动蛋白细胞骨架重排，包括 预防或降低了与缺血性或缺血-再灌注相关事件相关的肌动蛋白细胞骨架重排。
11.预防或降低对象中一个或多个细胞中肌动蛋白细胞骨架重排的方法，所述方法包 括向所述对象给药有效量的式(I)的化合物其中η为1至6的整数； X1为0或S ； X2为0或S ；R1^R2和R3独立地为C2-C16酰基，其中礼、&和R3中的至少一个为C2-C7酰基； R4选自由H、羟基烷基、-C( = 0)NH2和-(CH2)mC( = 0)OH组成的组中，其中m为0至2 的整数；且R5、R6和R7独立地为Cltl-C12烷基，或 其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中η为1。
13.如权利要求11所述的方法，其中&和&各自为0。
14.如权利要求11所述的方法，其中R4为_C(= 0)0H。
15.如权利要求11所述的方法，其中礼、1 2和R3各自为C2-C7酰基。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述式(I)的化合物为以下化合物，其中 η为1 ；&为0;礼、& 和 R3 各自为-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 为 _C( = 0)0H;且 R5J6 和 R7 各自为-(CH2)ltlCH3，或 其药学上可接受的盐。
17.如权利要求11所述的方法，其中预防或降低所述对象中一个或多个细胞中肌动蛋 白细胞骨架重排预防或缓解了所述对象中与肌动蛋白细胞骨架重排增加有关的疾病或病 症，或其症状。
18.如权利要求11所述的方法，其中所述对象为哺乳动物。
全文摘要
本发明描述了通过使细胞接触氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯来预防或降低肌动蛋白细胞骨架重排和细胞间间隙形成的方法。特别地，本公开的方法可用于预防或降低与缺血性或缺血-再灌注事件相关的肌动蛋白细胞骨架重排和/或细胞间间隙形成，且可用于预防或缓解与肌动蛋白细胞骨架重排增加相关的疾病或病症。
文档编号A61K31/7008GK102083443SQ200980121482
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月9日
发明者T·M·埃甘 申请人:北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校
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