用作β-淀粉样原纤形成抑制剂的苯乙烯基苯并呋喃衍生物及其制备方法
专利名称：用作β-淀粉样原纤形成抑制剂的苯乙烯基苯并呋喃衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制由β-淀粉样累积引发的衰老斑的形成的新型化合物、其制 备方法、以及包括其作为活性成分的用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物。
背景技术：
越来越多的老年人群罹患退化性脑疾病如老年性痴呆、大脑卒中、和帕金森氏症， 这已经成为一个主要的社会问题，特别是由于现今并没有预防和治疗这些疾病的有效药物 和方法。用于阿尔茨海默氏病的市售药物如Taekrin (Warner-Lambert), Aricept (Eisai) 和Excellon (Novartis)用作抑制乙酰胆碱酯酶以提高乙酰胆碱(其为胆碱能神经递质) 的浓度，从而暂时提高认知能力，而不是阻断β -淀粉样蛋白本身的累积。阿尔茨海默氏病是老年性痴呆的一种特别严重的形式，已经发现该病的主要原因 为由淀粉样蛋白在脑内的累积引起的神经毒性。特别地，通过和Y-分泌酶的作用 将β-淀粉样蛋白前体(APP)转变为β -淀粉样42 (Α β 42)单体，且该A β 42单体倾向于逐 渐形成低聚物、原纤维、原纤、和斑，其沉积在脑内。因此，需要研发能够选择性识别淀 粉样和阻断由此的原纤形成的治疗剂。作为潜在的β-淀粉样、β-和Y-分泌酶抑制剂，已经研究了金属螯合物、β-淀 粉样疫苗、基于他汀的药物、和非留体类抗炎药物。在淀粉样疫苗AN-1792(Elan)的研 究中，当对过度表达β-淀粉样的转基因小鼠给药AN-1792时，产生能够抑制β-淀粉样 蛋白质累积和清除在转基因小鼠的脑内形成的淀粉样斑的抗体对于年轻小鼠的情况，衰 老斑的形成被抑制，而对于年老小鼠的情况，衰老斑形成的进展被延缓(Schenk，D.等人， Nature，400，173 (1999))。上述研究表明抑制高分子预聚体(olygomer)或衰老斑形成的制 剂可用于预防或治疗退化性脑疾病如阿尔茨海默氏痴呆。取决于目的、作用模式和药动学，设计用于处理β -淀粉样的药物制剂通常分为 两类，治疗剂和诊断型分子成像剂。β-淀粉样原纤包括90 %的β-淀粉样40(Αβ40)和10 %的β-淀粉样 42 (Α β 42) (Bitan, G.等人，Proc. Natl. Sci.美国，100，330·，(2003)，和 Jan，Α.等人， J. Biol. Chem.，283，28176, (2008))，且β -淀粉样42表现出强神经毒性以诱导脑细胞的 凋亡。因此，淀粉样42是治疗药物的主要目标，而β-淀粉样40是诊断型制剂的主 要目标。关于作用模式，治疗剂作用于可溶单体和具有α-螺旋结构的更低的低聚物，以 抑制不溶的低聚物的产生，该不溶的低聚物比原纤神经毒性高5倍，而具有β-折叠板型 (β-plated sheet type)-结构的诊断型制剂对不溶的低聚物表现出高的结合亲和力。关 于药动学，用于退化性脑疾病的治疗剂具有与诊断型制剂不同的生物动力学。诊断型制 剂需要能够快速渗入脑部血液，以使得可在其中使用的放射性同位素的半衰期内进行对 病人的诊断。也需要在诊断型过程之后快速清除(CL)残留的诊断型制剂，以使得能够分析结合至目标的诊断型制剂的确切量(Mathis, C.A.等人，Curr. Pharm. Design，10，1469， (2004)) 0对于治疗剂，则需要在所需时期内总的高浓度(在浓度对时间曲线以下的面积， AUC)以及高可吸收性。已经发现了多种可用于抑制淀粉样原纤形成的化合物或提取物，其例子包 括洗涤剂如十六烷基-N-甲基哌啶鐺(HMPBr)；抗癌抗菌剂如阿霉素；苯并呋喃衍生物如 SKF-74652(Howlett,D. R.等人，Biochem. J. 343，419 (1999))；人乙酰胆碱分泌酶(HuAchE) 如丙啶(Bartolini, M.等人，Biochem. Pharmacol.，65，407 (2003)])；名为 LB-152 的银杏 提取物(Lin, S.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. ,14,1173(2004))；名为姜黄的咖喱提取物 (Yang, F.等人，J. Biol. Chem.，280，5892 (2005))；和去甲二氢愈创木酸(NDGA) (Ono, K.等 人’ Biochem. Biophys. Res. Commun. , 330, 111 (2005))。在前述化合物和提取物中，然而，假-肽型化合物由于其高分子量而存在低的生 物可利用率和差的稳定性的问题，抗癌抗菌剂长期给药时将引起负面副作用。此外，已经报 道了报道的化合物和提取物难以满足脑部疾病治疗剂必须能够有效地透过血脑屏障(BBB) 的需要。本发明人因此致力于研发一种不存在上述问题并能有效预防或治疗与脑内 β -淀粉样原纤累积相关的疾病的新型化合物，并发现特定的苯乙烯基苯并呋喃衍生物对 β -淀粉样42表现出高的抑制作用，和提高的血脑屏障穿透能力，而不引起不良的副作用。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供有效地抑制β -淀粉样原纤的形成的新型化合物 或其药学上可接受的盐本发明的另一目的是提供一种制备所述化合物的方法。本发明的另一目的是提供用于抑制淀粉样原纤的形成的药物组合物，其包括 所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的又一目的是提供用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物，其包括所 述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。根据本发明的一个方面，提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种如通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为Η、0Η、卤素、0CH3、CH3、(OCH2CH2)2F、(OCH2CH2) 3F、或二甲基吡喃基R3 为 NH2、NHCH3、N (CH3)2、或 OCH3 ；禾口 R4 为 H 或 0CH3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 5-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 5-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 5-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐；5-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐；6-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；甲氧基；5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲基-2-(氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；5-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；5-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；542-(2-氟乙氧基)乙氧基)-2- -甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；542-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2- -甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(4- 二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6_ 二甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6_ 二甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6-二甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6- 二甲氧基-2-(3，4- 二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；102056910A权利要求书6-甲基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酉髮盐；6-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；6-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；6-(2-(2"(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2--甲基氨基苯乙烯基)6-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；3/4页5，6-二甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；.甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃； .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2- -甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃； .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2- -甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；或 .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4- 二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃。
4. 一种如权利要求1的通式(I)所示的化合物的制备方法，其包括使得如通式(II)所 示的化合物与如通式(III)所示的化合物在有机溶剂中在碱存在下经历霍纳尔-埃蒙斯反 应5-(2,2-5-(2,2-5-(2,2-6-(2,2-6-(2,2-6-(2,2-(I)PO(OC2H5)2(Ii)OHC(III)其中，X、R1、R2、R3和R4具有如权利要求1中所定义的相同含义。
5.根据权利要求4所述的方法，其中碱选自碱金属氢化物、烷基碱金属化合物、碱金属 醇盐、碱金属酰胺或其混合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其中有机溶剂为醚。
7.根据权利要求4至6所述的方法，其进一步包括使用三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼 或碘代三甲基硅烷在有机溶剂中的溶液，使得由霍纳尔-埃蒙斯反应形成的化合物经历脱 甲基化的步骤。
8.一种用于抑制淀粉样原纤的形成的药物组合物，其包括如权利要求1所述的通 式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.一种用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物，其包括如权利要求1所述的通式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐为选自下述的酸 的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二 酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲 酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或其混合物。
全文摘要
本发明涉及有效地抑制在脑内β-淀粉样原纤的形成的新型化合物，其可用于预防或治疗退化性脑疾病，本发明还涉及其制备方法，以及包含其作为活性成分的药物组合物。
文档编号A61K31/343GK102056910SQ200980121496
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月12日
发明者卞志勋, 安永吉, 李宽淳, 李明焕, 李知勋, 柳景昊, 柳知妍, 金东辰, 金孟燮, 金惠渊, 金泳秀, 黄哈纳 申请人:韩国科学技术研究院, 韩美控股株式会社
技术领域：
本发明涉及用于抑制由β-淀粉样累积引发的衰老斑的形成的新型化合物、其制 备方法、以及包括其作为活性成分的用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物。
背景技术：
越来越多的老年人群罹患退化性脑疾病如老年性痴呆、大脑卒中、和帕金森氏症， 这已经成为一个主要的社会问题，特别是由于现今并没有预防和治疗这些疾病的有效药物 和方法。用于阿尔茨海默氏病的市售药物如Taekrin (Warner-Lambert), Aricept (Eisai) 和Excellon (Novartis)用作抑制乙酰胆碱酯酶以提高乙酰胆碱(其为胆碱能神经递质) 的浓度，从而暂时提高认知能力，而不是阻断β -淀粉样蛋白本身的累积。阿尔茨海默氏病是老年性痴呆的一种特别严重的形式，已经发现该病的主要原因 为由淀粉样蛋白在脑内的累积引起的神经毒性。特别地，通过和Y-分泌酶的作用 将β-淀粉样蛋白前体(APP)转变为β -淀粉样42 (Α β 42)单体，且该A β 42单体倾向于逐 渐形成低聚物、原纤维、原纤、和斑，其沉积在脑内。因此，需要研发能够选择性识别淀 粉样和阻断由此的原纤形成的治疗剂。作为潜在的β-淀粉样、β-和Y-分泌酶抑制剂，已经研究了金属螯合物、β-淀 粉样疫苗、基于他汀的药物、和非留体类抗炎药物。在淀粉样疫苗AN-1792(Elan)的研 究中，当对过度表达β-淀粉样的转基因小鼠给药AN-1792时，产生能够抑制β-淀粉样 蛋白质累积和清除在转基因小鼠的脑内形成的淀粉样斑的抗体对于年轻小鼠的情况，衰 老斑的形成被抑制，而对于年老小鼠的情况，衰老斑形成的进展被延缓(Schenk，D.等人， Nature，400，173 (1999))。上述研究表明抑制高分子预聚体(olygomer)或衰老斑形成的制 剂可用于预防或治疗退化性脑疾病如阿尔茨海默氏痴呆。取决于目的、作用模式和药动学，设计用于处理β -淀粉样的药物制剂通常分为 两类，治疗剂和诊断型分子成像剂。β-淀粉样原纤包括90 %的β-淀粉样40(Αβ40)和10 %的β-淀粉样 42 (Α β 42) (Bitan, G.等人，Proc. Natl. Sci.美国，100，330·，(2003)，和 Jan，Α.等人， J. Biol. Chem.，283，28176, (2008))，且β -淀粉样42表现出强神经毒性以诱导脑细胞的 凋亡。因此，淀粉样42是治疗药物的主要目标，而β-淀粉样40是诊断型制剂的主 要目标。关于作用模式，治疗剂作用于可溶单体和具有α-螺旋结构的更低的低聚物，以 抑制不溶的低聚物的产生，该不溶的低聚物比原纤神经毒性高5倍，而具有β-折叠板型 (β-plated sheet type)-结构的诊断型制剂对不溶的低聚物表现出高的结合亲和力。关 于药动学，用于退化性脑疾病的治疗剂具有与诊断型制剂不同的生物动力学。诊断型制 剂需要能够快速渗入脑部血液，以使得可在其中使用的放射性同位素的半衰期内进行对 病人的诊断。也需要在诊断型过程之后快速清除(CL)残留的诊断型制剂，以使得能够分析结合至目标的诊断型制剂的确切量(Mathis, C.A.等人，Curr. Pharm. Design，10，1469， (2004)) 0对于治疗剂，则需要在所需时期内总的高浓度(在浓度对时间曲线以下的面积， AUC)以及高可吸收性。已经发现了多种可用于抑制淀粉样原纤形成的化合物或提取物，其例子包 括洗涤剂如十六烷基-N-甲基哌啶鐺(HMPBr)；抗癌抗菌剂如阿霉素；苯并呋喃衍生物如 SKF-74652(Howlett,D. R.等人，Biochem. J. 343，419 (1999))；人乙酰胆碱分泌酶(HuAchE) 如丙啶(Bartolini, M.等人，Biochem. Pharmacol.，65，407 (2003)])；名为 LB-152 的银杏 提取物(Lin, S.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. ,14,1173(2004))；名为姜黄的咖喱提取物 (Yang, F.等人，J. Biol. Chem.，280，5892 (2005))；和去甲二氢愈创木酸(NDGA) (Ono, K.等 人’ Biochem. Biophys. Res. Commun. , 330, 111 (2005))。在前述化合物和提取物中，然而，假-肽型化合物由于其高分子量而存在低的生 物可利用率和差的稳定性的问题，抗癌抗菌剂长期给药时将引起负面副作用。此外，已经报 道了报道的化合物和提取物难以满足脑部疾病治疗剂必须能够有效地透过血脑屏障(BBB) 的需要。本发明人因此致力于研发一种不存在上述问题并能有效预防或治疗与脑内 β -淀粉样原纤累积相关的疾病的新型化合物，并发现特定的苯乙烯基苯并呋喃衍生物对 β -淀粉样42表现出高的抑制作用，和提高的血脑屏障穿透能力，而不引起不良的副作用。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供有效地抑制β -淀粉样原纤的形成的新型化合物 或其药学上可接受的盐本发明的另一目的是提供一种制备所述化合物的方法。本发明的另一目的是提供用于抑制淀粉样原纤的形成的药物组合物，其包括 所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的又一目的是提供用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物，其包括所 述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。根据本发明的一个方面，提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种如通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为Η、0Η、卤素、0CH3、CH3、(OCH2CH2)2F、(OCH2CH2) 3F、或二甲基吡喃基R3 为 NH2、NHCH3、N (CH3)2、或 OCH3 ；禾口 R4 为 H 或 0CH3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 5-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 5-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 5-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐；5-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐；6-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；甲氧基；5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲基-2-(氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；5-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；5-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；542-(2-氟乙氧基)乙氧基)-2- -甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；542-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2- -甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(4- 二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-碘-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6_ 二甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6_ 二甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6-二甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5，6- 二甲氧基-2-(3，4- 二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；5-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃； 6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；102056910A权利要求书6-甲基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酉髮盐；6-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；6-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；6-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；6-(2-(2"(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2--甲基氨基苯乙烯基)6-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；6-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；3/4页5，6-二甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；.甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃； .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2- -甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃； .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃； .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2- -甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；或 .甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4- 二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃。
4. 一种如权利要求1的通式(I)所示的化合物的制备方法，其包括使得如通式(II)所 示的化合物与如通式(III)所示的化合物在有机溶剂中在碱存在下经历霍纳尔-埃蒙斯反 应5-(2,2-5-(2,2-5-(2,2-6-(2,2-6-(2,2-6-(2,2-(I)PO(OC2H5)2(Ii)OHC(III)其中，X、R1、R2、R3和R4具有如权利要求1中所定义的相同含义。
5.根据权利要求4所述的方法，其中碱选自碱金属氢化物、烷基碱金属化合物、碱金属 醇盐、碱金属酰胺或其混合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其中有机溶剂为醚。
7.根据权利要求4至6所述的方法，其进一步包括使用三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼 或碘代三甲基硅烷在有机溶剂中的溶液，使得由霍纳尔-埃蒙斯反应形成的化合物经历脱 甲基化的步骤。
8.一种用于抑制淀粉样原纤的形成的药物组合物，其包括如权利要求1所述的通 式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.一种用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物，其包括如权利要求1所述的通式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐为选自下述的酸 的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二 酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲 酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或其混合物。
全文摘要
本发明涉及有效地抑制在脑内β-淀粉样原纤的形成的新型化合物，其可用于预防或治疗退化性脑疾病，本发明还涉及其制备方法，以及包含其作为活性成分的药物组合物。
文档编号A61K31/343GK102056910SQ200980121496
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月12日
发明者卞志勋, 安永吉, 李宽淳, 李明焕, 李知勋, 柳景昊, 柳知妍, 金东辰, 金孟燮, 金惠渊, 金泳秀, 黄哈纳 申请人:韩国科学技术研究院, 韩美控股株式会社
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