Lfa-1拮抗剂向胃肠系统的递送的制作方法
专利名称：Lfa-1拮抗剂向胃肠系统的递送的制作方法
LFA-1拮抗剂向胃肠系统的递送引用本申请要求2008年4月15日申请的、序列号为61/045，165的美国临时申请的权 益，该临时申请以引用方式并入本文。交叉引用交叉引用的文献有2008年10月17日申请的序列号为12/288，330的共同未 决美国申请；2009年4月15日申请的代理人案号WSGR3M11-708. 201 ；2009年4月15 日申请的代理人案号WSGR-32411-709. 201 ；以及2009年4月15日申请的代理人案号 WSGR32411-712. 201，因此上述申请以引用方式全部合并入本文。
背景技术：
(CD11/CD18)粘附受体分子家族含有四种高度相关的细胞表面糖蛋白 LFA-I(CDlla/CD18)、Mac-l(CDllb/CD18)、pl50. 95(CDllc/CD18)和(CDlld/CD18) (CDll/ CD18)家族在结构上和遗传学上与调节细胞粘附相互作用的较大整联蛋白家族受体有关， 所述相互作用包括胚形成、粘附至细胞外的底物、以及细胞分化(Hynes，R. 0.，Cell 48 549-554(1987) ；Kishimoto et al. , Adv.Immunol. 46 :149-182(1989) ；Kishimoto etal.， Cell 48 :681-690(1987) ；Ruoslahti et al.，Science 238:491-497(1987))。LFA-1 是一 种异二聚体粘附分子，其存在于除巨噬细胞子集外的所有成熟白细胞的表面上，并被认为 是主要的淋巴整联蛋白。Mac-1、pl50.95和⑶lld/⑶18的表达主要限于骨髓谱系的细胞 (包括嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞)。已知LFA-I和Mac-I (CDllb/CD18) 对白细胞的功能尤为重要(Li et al. (2006)Am J Pathologyl69 1590-1600)。LFA-1 特别 与白细胞迁移至炎症部位有关(Green et al. (2006)Blood 107:2101-11)。功能研究提示，LFA-I与几种配体相互作用，包括ICAM-I (Rothleinet al.，J. Immunol. 137 :1270-1274(1986)、ICAM-2 (Staunton et al.，Nature339 361-364(1989))> ICAM-3(Fawcett et al. , Nature 360 :481-484(1992) ；Vezeux et al. , Nature 360:485-488，(1992) ；de Fougerolles and Springer, J. Exp. Med. 175 185-190(1990))和端脑蛋白(Telenc印halin)(Tian et al. , J. Immunol. 158 928-936 (1997))。LFA-1与ICAM的正常相互作用在肽-MHC复合物中起到共刺激分子的作 用(Grakoui et al. (1999)Science285 :221-7 ；Malissen(1999)Science 285:207—8)。已 知 ICAM 1-3 调节淋巴细胞和 T 细胞活化(Perez et al. (2007) BMC Immunol. 8 :2)。ICAM-4 是红细胞特异性配体，并且已知ICAM-5将白细胞补充到中枢神经系统中的神经元ahanus et al. (2007) Blood 109 :802-10 ；Tian et al. (2000) Eur J. Immunol. 30 :810-8)。一旦结 合，LFA-I发生构象变化，其导致较高亲和力结合和受体群集(Hogg et al. (2003) J Cell Sci. 116 :4695-705 ；Takagi etal. (2002)Cell 110 :599-611)。在炎性反应期间，外周血白细胞通过一系列特定的细胞相互作用被补充至炎症或 损伤部位。淋巴细胞功能相关抗原-I(LFA-I)已被确定为主要的整联蛋白，其介导引起 正常免疫应答以及几种病理状态的淋巴细胞粘附和活化(Springer，Τ. Α.，Nature 346
10425-434 (1990))。LFA-I与ICAM的结合介导一系列淋巴细胞功能，包括辅助T细胞响应抗原 呈递细胞产生淋巴因子、T-淋巴细胞介导的靶细胞裂解、自然杀死肿瘤细胞、和经由T-细 胞-B细胞相互作用产生免疫球蛋白。因此，淋巴细胞功能的许多方面涉及LFA-I整联蛋白 和其ICAM配体的相互作用。这些LFA-I ICAM介导的相互作用直接涉及许多炎性疾病状态， 包括许多肠胃炎性病症，例如炎性肠病综合征、结肠炎、乳糜泻、胃炎。
因此，现在需要开发通过拮抗LFA-I来减少、预防或治疗肠胃系统的炎性疾病的 方法。本发明满足了这些需要，并且也提供相关的优点。
发明内容
一方面，提供一种药物制剂，含有LFA-I拮抗剂或其药用可接受的盐或酯，和适于 口服给药的赋形剂，其中当给药于受试者时，LFA-I拮抗剂的全身清除率大于约2mL/min/ kg。在一种实施方式中，LFA-I拮抗剂在给药于受试者后大约4小时内可以达到大于约ΙμΜ 的局部组织浓度。在另一实施方式中，在给药于受试者后至少约8小时内，LFA-I拮抗剂的 局部组织浓度保持在大于约IOnM的浓度。在另一方面，提供一种用于治疗受试者肠胃系统一种或多种组织的炎性或免疫相 关疾病的方法，包括将含有LFA-I拮抗剂或其药用可接受的盐或酯和药用可接受的赋形剂 的制剂给药于需要的受试者，其中当给药于受试者时，LFA-I拮抗剂的全身清除率大于约 2mL/min/kgo在一种实施方式中，给药后，在给药后大约4小时内，LFA-I拮抗剂以治疗有 效浓度存在于施用有该制剂的上皮表面的约Imm内，并且以低于治疗有效水平存在于血浆 中。在另一个实施方式中，在给药于受试者后大约4小时内，LFA-I拮抗剂的局部组织浓度 大于约ΙΟηΜ。在其他一些实施方式中，在给药于受试者后约4小时内，LFA-I拮抗剂的局部 组织浓度大于约1 μ M，且血浆中测得的全身浓度小于约ΙΟΟηΜ。在其他的实施方式中，在给 药于受试者后至少大约8小时内，LFA-I拮抗剂的局部组织浓度保持在大于约ΙΟηΜ。在各 个实施方式中，LFA-I拮抗剂的局部组织浓度在施用有该制剂的上皮表面的约Imm内。
在一些实施方式中，LFA-I拮抗剂是直接竞争性拮抗剂。在其他实施方式中，LFA-I 拮抗剂在约IOOnM的浓度时可以抑制大约50%或以上的T-细胞向ICAM-I的粘附。在各种实施方式中，LFA-I拮抗剂是式I或II的化合物和/或其药用可接受的盐
或酯，具有以下结构
权利要求
1.含有LFA-I拮抗剂或其药用可接受的盐或酯以及适于口服给药的赋形剂的药物制 剂，其中当给药于受试者时，所述LFA-I拮抗剂的全身清除率大于约2mL/min/kg。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂在给药于受试者后大约4小时内 达到大于约1 μ M的局部组织浓度。
3.如权利要求2所述的制剂，其中在给药于受试者后的至少约8小时内，所述LFA-I拮 抗剂的局部组织浓度保持在大于约IOnM的浓度。
4.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是直接竞争性拮抗剂。
5.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂含有式I或II的化合物和/或其 药用可接受的盐或酯，具有以下结构
6.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂具有下式中的一种
7.如权利要求5或6所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是钠、钾、锂、镁、锌或钙盐。
8.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I在浓度为约IOOnM时抑制大约50%或更 多的T细胞向ICAM-I的粘附。
9.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂是片剂、胶囊、混悬剂、粉末、晶体形式、栓 剂、微粒或纳米颗粒的形式。
10.如权利要求1所述的制剂，其中所述赋形剂是水、缓冲水溶液、表面活性剂、挥发性 液体、淀粉、多元醇、成粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、酸、碱、盐、乳剂、油、润湿剂、螯合 剂、抗氧化剂、无菌溶液、络合剂或者崩解剂。
11.如权利要求9所述的制剂，其中所述表面活性剂是油酸、氯化十六烷基吡啶、大豆 卵磷脂、聚氧乙烯去水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯去水 山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酰醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段 共聚物、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或蓖麻油乙氧基化物。
12.如权利要求1所述的制剂，其还含有局部渗透促进剂。
13.如权利要求11所述的制剂，其中所述局部渗透促进剂是亚砜、醚、表面活性剂、醇、
14.如权利要求1所述的制剂，其还含有至少一种其他治疗剂，该其他治疗剂是5-氨基 水杨酸(5-ASA)化合物、皮质类固醇、抗生素、钙调磷酸酶抑制剂或免疫调节剂。
15.如权利要求14所述的制剂，其中所述5-ASA化合物是柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪或美 沙拉明。
16.如权利要求14所述的制剂，其中所述皮质类固醇是波尼松或布地奈德。
17.如权利要求14所述的制剂，其中所述抗生素是甲硝唑或环丙沙星。
18.如权利要求14所述的制剂，其中所述免疫调节剂是6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶 呤、英夫利昔单抗或阿达木单抗。
19.如权利要求14所述的制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是环孢霉素、他克莫司、批 美莫司或西罗莫司。
20.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是下式化合物
21.如权利要求20所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是结晶式A型、B型、C型、D型、 E型、无定型中的任一种、或其组合。
22.如权利要求21所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是权利要求20所述化合物的A型。
23.用于治疗受试者的胃肠系统一种或多种组织的炎性或免疫相关疾病的方法，包括 将含有LFA-I拮抗剂或其药用可接受的盐或酯和药用可接受的赋形剂的制剂给药于需要 的受试者，其中当给药于受试者时，所述LFA-I拮抗剂的全身清除率大于约2mL/min/kg。
24.如权利要求23所述的方法，其中给药后，在给药后大约4小时内，LFA-I拮抗剂以 治疗有效浓度存在于施用有该制剂的上皮表面的约Imm内，并且以低于治疗有效水平存在 于血浆中。
25.如权利要求23所述的方法，其中在给药于受试者后大约4小时内，所述LFA-I拮抗 剂的局部组织浓度大于约ΙΟηΜ。
26.如权利要求23所述的方法，其中在给药于受试者后约4小时之内，所述LFA-I拮抗 剂的局部组织浓度大于约1 μ M，且血浆中测得的全身浓度小于约ΙΟΟηΜ。
27.如权利要求25所述的方法，其中在给药于受试者后至少大约8小时内，所述LFA-I 拮抗剂的局部组织浓度在保持在大于约ΙΟηΜ。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂的局部组织浓度在施用有该制 剂的上皮表面的约Imm内。
29.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是直接竞争性拮抗剂。
30.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是式(I)或(II)的化合物和/ 或其药用可接受的盐或酯，具有以下结构脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、萜烯、烷酮或有机酸。
31.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂具有下式中的一种
32.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是下式化合物
33.如权利要求32所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是权利要求32所述化合物的结 晶形式A型、B型、C型、D型、E型或无定型中的任一种或其组合。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是权利要求32所述化合物的A型。
35.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I在浓度为约IOOnM时抑制约50%或更 多的T细胞向ICAM-I的粘附。
36.如权利要求23所述的方法，其中所述制剂是片剂、胶囊、混悬剂、粉末、晶体形式、微粒或纳米颗粒。
37.如权利要求23所述的方法，其中所述制剂施用于肛门粘膜。
38.如权利要求23所述的方法，其中所述制剂以口服给药。
39.如权利要求23所述的方法，还包括给予受试者另外的治疗剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述另外的治疗剂在给予所述LFA-I拮抗治疗剂或其可药用盐或酯之前、之后或同时给药。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述其他治疗剂是抗氧化剂、抗炎药、抗微生物剂、抗血管生成剂或抗细胞凋亡剂。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述另外的治疗剂是5-氨基水杨酸(5-ASA)化合 物、皮质类固醇、抗生素、钙调磷酸酶抑制剂或免疫调节剂。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述的5-ASA化合物是柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪或 美沙拉明。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述皮质类固醇是波尼松或布地奈德。
45.如权利要求42所述的方法，其中所述抗生素是甲硝唑或环丙沙星。
46.如权利要求42所述的方法，其中所述免疫调节剂是6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶 呤、英夫利昔单抗或阿达木单抗。
47.如权利要求42所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是环孢霉素、他克莫司、吡 美莫司或西罗莫司。
48.如权利要求23所述的方法，其中所述局部炎性或免疫相关的病症是炎性肠病、克 罗恩氏病、溃疡性结肠炎或口腔扁平苔癣。
全文摘要
本发明提供了通过将LFA-1拮抗剂递送至胃肠系统来治疗疾病和病症的组合物和方法。所述方法包括递送LFA-1拮抗剂以实现局部治疗。
文档编号A61K39/395GK102065893SQ200980121698
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月15日 优先权日2008年4月15日
发明者J·伯尼尔, T·盖德克 申请人:萨可德公司
LFA-1拮抗剂向胃肠系统的递送引用本申请要求2008年4月15日申请的、序列号为61/045，165的美国临时申请的权 益，该临时申请以引用方式并入本文。交叉引用交叉引用的文献有2008年10月17日申请的序列号为12/288，330的共同未 决美国申请；2009年4月15日申请的代理人案号WSGR3M11-708. 201 ；2009年4月15 日申请的代理人案号WSGR-32411-709. 201 ；以及2009年4月15日申请的代理人案号 WSGR32411-712. 201，因此上述申请以引用方式全部合并入本文。
背景技术：
(CD11/CD18)粘附受体分子家族含有四种高度相关的细胞表面糖蛋白 LFA-I(CDlla/CD18)、Mac-l(CDllb/CD18)、pl50. 95(CDllc/CD18)和(CDlld/CD18) (CDll/ CD18)家族在结构上和遗传学上与调节细胞粘附相互作用的较大整联蛋白家族受体有关， 所述相互作用包括胚形成、粘附至细胞外的底物、以及细胞分化(Hynes，R. 0.，Cell 48 549-554(1987) ；Kishimoto et al. , Adv.Immunol. 46 :149-182(1989) ；Kishimoto etal.， Cell 48 :681-690(1987) ；Ruoslahti et al.，Science 238:491-497(1987))。LFA-1 是一 种异二聚体粘附分子，其存在于除巨噬细胞子集外的所有成熟白细胞的表面上，并被认为 是主要的淋巴整联蛋白。Mac-1、pl50.95和⑶lld/⑶18的表达主要限于骨髓谱系的细胞 (包括嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞)。已知LFA-I和Mac-I (CDllb/CD18) 对白细胞的功能尤为重要(Li et al. (2006)Am J Pathologyl69 1590-1600)。LFA-1 特别 与白细胞迁移至炎症部位有关(Green et al. (2006)Blood 107:2101-11)。功能研究提示，LFA-I与几种配体相互作用，包括ICAM-I (Rothleinet al.，J. Immunol. 137 :1270-1274(1986)、ICAM-2 (Staunton et al.，Nature339 361-364(1989))> ICAM-3(Fawcett et al. , Nature 360 :481-484(1992) ；Vezeux et al. , Nature 360:485-488，(1992) ；de Fougerolles and Springer, J. Exp. Med. 175 185-190(1990))和端脑蛋白(Telenc印halin)(Tian et al. , J. Immunol. 158 928-936 (1997))。LFA-1与ICAM的正常相互作用在肽-MHC复合物中起到共刺激分子的作 用(Grakoui et al. (1999)Science285 :221-7 ；Malissen(1999)Science 285:207—8)。已 知 ICAM 1-3 调节淋巴细胞和 T 细胞活化(Perez et al. (2007) BMC Immunol. 8 :2)。ICAM-4 是红细胞特异性配体，并且已知ICAM-5将白细胞补充到中枢神经系统中的神经元ahanus et al. (2007) Blood 109 :802-10 ；Tian et al. (2000) Eur J. Immunol. 30 :810-8)。一旦结 合，LFA-I发生构象变化，其导致较高亲和力结合和受体群集(Hogg et al. (2003) J Cell Sci. 116 :4695-705 ；Takagi etal. (2002)Cell 110 :599-611)。在炎性反应期间，外周血白细胞通过一系列特定的细胞相互作用被补充至炎症或 损伤部位。淋巴细胞功能相关抗原-I(LFA-I)已被确定为主要的整联蛋白，其介导引起 正常免疫应答以及几种病理状态的淋巴细胞粘附和活化(Springer，Τ. Α.，Nature 346
10425-434 (1990))。LFA-I与ICAM的结合介导一系列淋巴细胞功能，包括辅助T细胞响应抗原 呈递细胞产生淋巴因子、T-淋巴细胞介导的靶细胞裂解、自然杀死肿瘤细胞、和经由T-细 胞-B细胞相互作用产生免疫球蛋白。因此，淋巴细胞功能的许多方面涉及LFA-I整联蛋白 和其ICAM配体的相互作用。这些LFA-I ICAM介导的相互作用直接涉及许多炎性疾病状态， 包括许多肠胃炎性病症，例如炎性肠病综合征、结肠炎、乳糜泻、胃炎。
因此，现在需要开发通过拮抗LFA-I来减少、预防或治疗肠胃系统的炎性疾病的 方法。本发明满足了这些需要，并且也提供相关的优点。
发明内容
一方面，提供一种药物制剂，含有LFA-I拮抗剂或其药用可接受的盐或酯，和适于 口服给药的赋形剂，其中当给药于受试者时，LFA-I拮抗剂的全身清除率大于约2mL/min/ kg。在一种实施方式中，LFA-I拮抗剂在给药于受试者后大约4小时内可以达到大于约ΙμΜ 的局部组织浓度。在另一实施方式中，在给药于受试者后至少约8小时内，LFA-I拮抗剂的 局部组织浓度保持在大于约IOnM的浓度。在另一方面，提供一种用于治疗受试者肠胃系统一种或多种组织的炎性或免疫相 关疾病的方法，包括将含有LFA-I拮抗剂或其药用可接受的盐或酯和药用可接受的赋形剂 的制剂给药于需要的受试者，其中当给药于受试者时，LFA-I拮抗剂的全身清除率大于约 2mL/min/kgo在一种实施方式中，给药后，在给药后大约4小时内，LFA-I拮抗剂以治疗有 效浓度存在于施用有该制剂的上皮表面的约Imm内，并且以低于治疗有效水平存在于血浆 中。在另一个实施方式中，在给药于受试者后大约4小时内，LFA-I拮抗剂的局部组织浓度 大于约ΙΟηΜ。在其他一些实施方式中，在给药于受试者后约4小时内，LFA-I拮抗剂的局部 组织浓度大于约1 μ M，且血浆中测得的全身浓度小于约ΙΟΟηΜ。在其他的实施方式中，在给 药于受试者后至少大约8小时内，LFA-I拮抗剂的局部组织浓度保持在大于约ΙΟηΜ。在各 个实施方式中，LFA-I拮抗剂的局部组织浓度在施用有该制剂的上皮表面的约Imm内。
在一些实施方式中，LFA-I拮抗剂是直接竞争性拮抗剂。在其他实施方式中，LFA-I 拮抗剂在约IOOnM的浓度时可以抑制大约50%或以上的T-细胞向ICAM-I的粘附。在各种实施方式中，LFA-I拮抗剂是式I或II的化合物和/或其药用可接受的盐
或酯，具有以下结构
权利要求
1.含有LFA-I拮抗剂或其药用可接受的盐或酯以及适于口服给药的赋形剂的药物制 剂，其中当给药于受试者时，所述LFA-I拮抗剂的全身清除率大于约2mL/min/kg。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂在给药于受试者后大约4小时内 达到大于约1 μ M的局部组织浓度。
3.如权利要求2所述的制剂，其中在给药于受试者后的至少约8小时内，所述LFA-I拮 抗剂的局部组织浓度保持在大于约IOnM的浓度。
4.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是直接竞争性拮抗剂。
5.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂含有式I或II的化合物和/或其 药用可接受的盐或酯，具有以下结构
6.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂具有下式中的一种
7.如权利要求5或6所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是钠、钾、锂、镁、锌或钙盐。
8.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I在浓度为约IOOnM时抑制大约50%或更 多的T细胞向ICAM-I的粘附。
9.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂是片剂、胶囊、混悬剂、粉末、晶体形式、栓 剂、微粒或纳米颗粒的形式。
10.如权利要求1所述的制剂，其中所述赋形剂是水、缓冲水溶液、表面活性剂、挥发性 液体、淀粉、多元醇、成粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、酸、碱、盐、乳剂、油、润湿剂、螯合 剂、抗氧化剂、无菌溶液、络合剂或者崩解剂。
11.如权利要求9所述的制剂，其中所述表面活性剂是油酸、氯化十六烷基吡啶、大豆 卵磷脂、聚氧乙烯去水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯去水 山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酰醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段 共聚物、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或蓖麻油乙氧基化物。
12.如权利要求1所述的制剂，其还含有局部渗透促进剂。
13.如权利要求11所述的制剂，其中所述局部渗透促进剂是亚砜、醚、表面活性剂、醇、
14.如权利要求1所述的制剂，其还含有至少一种其他治疗剂，该其他治疗剂是5-氨基 水杨酸(5-ASA)化合物、皮质类固醇、抗生素、钙调磷酸酶抑制剂或免疫调节剂。
15.如权利要求14所述的制剂，其中所述5-ASA化合物是柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪或美 沙拉明。
16.如权利要求14所述的制剂，其中所述皮质类固醇是波尼松或布地奈德。
17.如权利要求14所述的制剂，其中所述抗生素是甲硝唑或环丙沙星。
18.如权利要求14所述的制剂，其中所述免疫调节剂是6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶 呤、英夫利昔单抗或阿达木单抗。
19.如权利要求14所述的制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是环孢霉素、他克莫司、批 美莫司或西罗莫司。
20.如权利要求1所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是下式化合物
21.如权利要求20所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是结晶式A型、B型、C型、D型、 E型、无定型中的任一种、或其组合。
22.如权利要求21所述的制剂，其中所述LFA-I拮抗剂是权利要求20所述化合物的A型。
23.用于治疗受试者的胃肠系统一种或多种组织的炎性或免疫相关疾病的方法，包括 将含有LFA-I拮抗剂或其药用可接受的盐或酯和药用可接受的赋形剂的制剂给药于需要 的受试者，其中当给药于受试者时，所述LFA-I拮抗剂的全身清除率大于约2mL/min/kg。
24.如权利要求23所述的方法，其中给药后，在给药后大约4小时内，LFA-I拮抗剂以 治疗有效浓度存在于施用有该制剂的上皮表面的约Imm内，并且以低于治疗有效水平存在 于血浆中。
25.如权利要求23所述的方法，其中在给药于受试者后大约4小时内，所述LFA-I拮抗 剂的局部组织浓度大于约ΙΟηΜ。
26.如权利要求23所述的方法，其中在给药于受试者后约4小时之内，所述LFA-I拮抗 剂的局部组织浓度大于约1 μ M，且血浆中测得的全身浓度小于约ΙΟΟηΜ。
27.如权利要求25所述的方法，其中在给药于受试者后至少大约8小时内，所述LFA-I 拮抗剂的局部组织浓度在保持在大于约ΙΟηΜ。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂的局部组织浓度在施用有该制 剂的上皮表面的约Imm内。
29.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是直接竞争性拮抗剂。
30.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是式(I)或(II)的化合物和/ 或其药用可接受的盐或酯，具有以下结构脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、萜烯、烷酮或有机酸。
31.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂具有下式中的一种
32.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是下式化合物
33.如权利要求32所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是权利要求32所述化合物的结 晶形式A型、B型、C型、D型、E型或无定型中的任一种或其组合。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述LFA-I拮抗剂是权利要求32所述化合物的A型。
35.如权利要求23所述的方法，其中所述LFA-I在浓度为约IOOnM时抑制约50%或更 多的T细胞向ICAM-I的粘附。
36.如权利要求23所述的方法，其中所述制剂是片剂、胶囊、混悬剂、粉末、晶体形式、微粒或纳米颗粒。
37.如权利要求23所述的方法，其中所述制剂施用于肛门粘膜。
38.如权利要求23所述的方法，其中所述制剂以口服给药。
39.如权利要求23所述的方法，还包括给予受试者另外的治疗剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述另外的治疗剂在给予所述LFA-I拮抗治疗剂或其可药用盐或酯之前、之后或同时给药。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述其他治疗剂是抗氧化剂、抗炎药、抗微生物剂、抗血管生成剂或抗细胞凋亡剂。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述另外的治疗剂是5-氨基水杨酸(5-ASA)化合 物、皮质类固醇、抗生素、钙调磷酸酶抑制剂或免疫调节剂。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述的5-ASA化合物是柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪或 美沙拉明。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述皮质类固醇是波尼松或布地奈德。
45.如权利要求42所述的方法，其中所述抗生素是甲硝唑或环丙沙星。
46.如权利要求42所述的方法，其中所述免疫调节剂是6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶 呤、英夫利昔单抗或阿达木单抗。
47.如权利要求42所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是环孢霉素、他克莫司、吡 美莫司或西罗莫司。
48.如权利要求23所述的方法，其中所述局部炎性或免疫相关的病症是炎性肠病、克 罗恩氏病、溃疡性结肠炎或口腔扁平苔癣。
全文摘要
本发明提供了通过将LFA-1拮抗剂递送至胃肠系统来治疗疾病和病症的组合物和方法。所述方法包括递送LFA-1拮抗剂以实现局部治疗。
文档编号A61K39/395GK102065893SQ200980121698
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月15日 优先权日2008年4月15日
发明者J·伯尼尔, T·盖德克 申请人:萨可德公司
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