用于辐射灭菌的亲水性涂层的缓冲膨胀介质的制作方法
专利名称：用于辐射灭菌的亲水性涂层的缓冲膨胀介质的制作方法
用于辐射灭菌的亲水性涂层的缓冲膨胀介质背景已知用亲水性涂层将医疗装置(例如，导管)进行涂覆，以用于引入人体腔中，如 引入血管、消化器官和泌尿系统中，亲水性涂层通常在装置引入过程中在引入或接触粘膜 等的表面部分上作为最低限度的应用。而这样的涂层在干燥时不是特别光滑，但用水膨胀 时变得非常光滑，优选就在引入人体内之前即刻用水膨胀。因此，亲水性涂层确保了基本上 无痛的引入，并且对组织的损伤最小。Gordon的US专利No. 3，967，728公开了无菌润滑剂用于在使用前沉积并润滑未涂
覆导管的用途。W086/06284(Astra Meditech Aktiebolag)公开了一种用于涂覆导管的润湿和储 存装置，其中使用水或含食盐和可能的杀菌化合物或其他添加剂的水来润湿涂层。W094/16747公开了在表面上，尤其是在医疗装置(如尿道导管)的表面上具有提 高的保水性的亲水性涂层，通过在一个或多个处理步骤中将成分的至少一种溶液施用于表 面来制备，这些成分将结合形成亲水性涂层。在最终步骤的过程中，用渗透压浓度促进剂涂 覆表面，渗透压浓度促进剂在形成亲水性涂层时所用的溶液或最后溶液中溶解或乳化。大部分研发的现有技术的涂层是用于即时膨胀的，就在施用了涂层的医疗装置使 用前即刻。然而，已经发现大部分亲水性涂层失去其保水性并且将涂层在水中存储延长的时 间段时，特别是在使用辐射或高压灭菌后，其摩擦系数增加。EP1131112中描述了通过进行带有亲水性涂层的医疗装置的灭菌同时接触包含亲 水性聚合物的含水溶液可以显著提高保水性并将最初的摩擦系数保持在低水平，这些亲水 性聚合物例如为聚乙烯吡咯烷酮或含有N-乙烯吡咯烷酮的共聚物；聚[(甲基)丙烯酸] 或含有(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物；聚丙烯酰胺；聚(乙烯醇)或部分 皂化的乙烯醋酸酯共聚物的共聚物；聚(乙二醇)；聚(乙烯甲醚)或含有乙烯甲醚的共聚 物，如聚(乙烯甲醚-共-马来酐)；含有马来酐或马来酸酯的共聚物；或其水溶性多糖或 衍生物，如羧甲基纤维素(CMC)或羟乙基纤维素或苍耳烷或其衍生物。因此，看起来在使用 这些聚合物溶液润湿时，亲水性聚合物在暴露于使用辐射的灭菌过程中保护了上述特性。然而，对提供带有亲水性涂层的灭过菌的医疗装置的方法仍然存在着需求。此外， 对在用于灭菌的含水润湿液体中提供足量的亲水性聚合物而对涂层的保水性和最初的摩 擦力没有有害影响的新方法存在着需求。概述 之前，没有认识到接近PH4的PVP的天然缓冲能力的重要性，但现在清楚了进行湿 灭菌和储存时，膨胀介质中接近PH4的特定的、小的缓冲能力的存在对于例如带有亲水性 涂层的尿道导管的稳定性和生物负载的控制是关键的。 所公开的发现出人意料地表明了由于电子束灭菌，用于即可使用的尿道导管 (即，湿储存的导管)(如SpeediCath )的膨胀介质中必须存在特定量的缓冲剂。具体 地，显示了如果PH降至低于3. 7，导管上的亲水性涂层可能会破坏。这是推测因为没有缓冲剂，作为湿灭菌和随后存储过程中酸形成的结果，PH跌至低于3.7很多。在这低pH下，酸 敏感性聚合物(如，聚酯，聚氨酯和聚醚)的水解，可能是不可接受地高。本发明公开了将缓冲剂加入含有不具有天然缓冲能力的亲水性聚合物的膨胀介 质中时，电子束灭菌的接触膨胀介质的亲水性涂层的货架期提高。此外，新提出的膨胀介质 不是细胞毒性的，并且遵守目前的安全法规。详细公开内容本发明的一个实施方案涉及包含亲水性涂层的医疗装置，所述医疗装置是灭菌 的，同时接触包含以下物质的液体a)亲水性聚合物；和b)独立的缓冲剂。相关的实施方案涉及灭过菌的设备，该设备包括医疗装置，该医疗装置包含亲水 性涂层，该亲水性涂层接触包含以下物质的含水液体a)亲水性聚合物；和b)独立的缓冲剂；其中所述设备已经使用辐射进行了灭菌，同时接触所述液体。该组合物中的装置可以存储至少2年，保持变干的时间(dry-outtime)和摩擦力， 这两者对于医疗装置是重要因素。医疗装置可以选自导管、内窥镜、喉镜、饲喂管、引流管、引导线、避孕套、 urisheaths、屏蔽涂层、支架和其他植入物、体外血管导管、膜、血液滤器、用于辅助循环的 装置、伤口护理的敷料和造口术袋。目前最相关的医疗装置或医疗装置元件是导管和导管 元件。在本发明的一个方面中，辐射灭菌通过β-或Y-辐射(beta-或gamma-辐射) 来进行。用于SpeediCath 的膨胀介质含有PVP c-15作为亲水性聚合物(如W00030696
中所述的)。由于聚合化学性质，PVP每个聚合物链天然地含有一个羧酸基团，其给予了1)在灭菌后约4的起始pH，和2)小的缓冲能力，然而，其足够大以防止β-灭菌(电子束灭菌)和存储过程中系 统中的PH进一步降低。PVP C-15的缓冲能力在ρΗ4至6之间最大。当SpeediCath膨胀介质中的PVP C-15用PEG 2000 (其没有天然含有任何羧酸 基团)替代并且同时没有添加缓冲剂时，导管未能经受住灭菌和随后的存储。尽管由低PH 引起的对亲水性涂层的损害的机制目前仍然是未知的，但系统中缓冲剂的存在看来是必须 的。目前用于SpeediCath 的膨胀介质含有6% pvp c-15和ο. 9% NaCl (用于调
节渗透压浓度)。在含有具有PVP c-15以外的其他特性的亲水性聚合物的膨胀介质的研 究中，我们观察到了仅含有6% PEG 2000和0. 9% NaCl的膨胀介质在电子束灭菌和随后 在加速存储稳定性测试中的环境和较高温度下的存储过程中不能保护导管。使用含有PEG 2000的膨胀介质导致导管在灭菌和加速存储后具有不可接受的低变干时间，低于规定的5分钟。然而，将生物缓冲剂柠檬酸钠(或柠檬酸钠和柠檬酸的混合物)加入含有PEG 2000 的膨胀介质中时，存储过的导管的性能与用含有PVP C-15的常规膨胀介质存储的导管的性 能一样好或更好。有人主张不用任何缓冲剂可以生产膨胀介质，但替代的是在足够高的起 始-PH下，使得即使在灭菌和延长的存储后，PH不会跌至低于3. 7。尽管这可能是真实的， 但具有高起始PH的膨胀介质将1)从空气中吸收随机量的(X)2并从H2C03/HC03_/C032_系统 中获取可变的缓冲能力，这是不理想的；和2、在膨胀介质混合时间和灭菌时间之间快速产 生生长。因此，不含缓冲剂的膨胀介质(具有高的初始PH)的生物负担将比现有系统的大 得多，并且，因此，膨胀介质制造和灭菌之间的保持时间可能变得不可接受地低。关于生物负担，膨胀介质的pH理想地应当尽可能得低，但约4的pH值，从生产时 间到灭菌时间将能非常好地工作。含有PVP C-15或PEG 2000+柠檬酸盐/柠檬酸的膨胀 介质都满足这一需求。尽管SpeediCath膨胀介质中缓冲剂的存在对于上述原因是个好建 议，但缓冲能力(并且因此缓冲剂浓度)应当尽可能地保持低，因为高的缓冲能力与小伤口 中的疼痛水平相关，并且同样的情况可能适用于导管使用者，他们的尿道具有小的擦痕。因 此，对于目前所用的膨胀介质配方(6% PEG 2000,0. 88% NaCl和0. 038%柠檬酸，用HCl或 NaOH调节至pH 3. 95)，在对高涂层稳定性(pH > 3. 7)、低生物负担(pH尽可能低，但4的 PH值能很好工作)和低缓冲能力(从pH4至pH7.4，低于4mM)的冲突要求之间找到了合适 的妥协。用于加入不具有天然缓冲能力的亲水性聚合物中的合适的独立缓冲剂应当具有 至少一个合适的酸强度常数，Ka，和2至6之间的pKa值，如2. 5至5. 5之间，并且更优选2. 7 和5之间。如下限定水中的酸-碱平衡HAoH++A_的Ka和PKa Ka = [H+] X [Al / [HA] ；pKa = -IoglO (Ka)2. 7的最小pKa值确保了在pH3. 7下适当的缓冲能力，这是灭菌和随后的存储过程 中最小的可允许的pH。相反地，5. O的最大pKa值确保了在优选的4. O的起始pH下适当的 缓冲能力。满足这些需求的缓冲剂包括一元羧酸，如甲酸(PKa = 3. 75)、醋酸(4. 75)、丙酸 (4. 87)、3_羟丙酸(3. 73)、2，3_二羟丙酸(3. 64)、葡萄糖酸(3. 56)、苯甲酸(4. 19)、cis-肉 硅酸(3. 879)、trans-肉硅酸(4. 44)、乳酸(3. 85)、扁桃酸(3. 85)、乙醇酸(3. 83)、苯乙酸 (4.观)、0_氯苯甲酸(2. 92)、m-氯苯甲酸(3. 82)、p-氯苯甲酸(3. 98)、1_萘甲酸(3. 70)、 2-萘甲酸(4. 17)、ο-甲苯酸(3.91)、m-甲苯酸(4. 27)、ρ-甲苯酸(4. 36)、N-乙酰甘氨酸 (3.67)和马尿酸(3.80) ；二羧酸，如草酸(pKal = 1.23，pKa2 = 4. 19)、丙二酸(pKal = 2. 83， PKa2 = 5. 69)、琥珀酸(pKal = 4. 16，pKa2 = 5. 61)、戊二酸(pKal = 4. 31，pKa2 = 5. 41)、己 二酸(pKal = 4. 43，pKa2 = 5. 41)、庚二酸(pKal = pKa2 = 4· 71)、酞酸(pKal = 2. 89，pKa2 =5. 51)、异酞酸(pKal = 3. 54，pKa2 = 4. 60)、对苯二甲酸(pKal = 3.51，pKa2 = 4. 82),1, 1-环己烷二羧酸(pKal = 3. 45，pKa2 = 6. 11)、苹果酸(pKal = 3. 40，pKa2 = 5. 11)、α-酒石 酸(pKal = 2. 98，pKa2 = 4. 34)、meso-酒石酸(pKal = 3. 22，pKa2 = 4. 82)、衣康酸(pKal = 3.85，pKa2 = 5. 45)和富马酸(pKal = 3.03，pKa2 = 4.44)；三-和四-羧酸，如柠檬酸(pKal =3. 14，pKa2 = 4. 77，pKa3 = 6. 39)禾口 1，2，3，4-丁烷四羧酸(pKal = 3. 36，pKa2 = 4. 38， PKa3 = 5. 45，pKa4 = 6. 63)；氨基酸，如色氨酸(pKal = 2. 83，pKa2 = 9. 39)、天冬氨酸(pKal = 1. 88，pKa2 = 3. 65，pKa3 = 9. 60)、谷氨酸(pKal = 2. 19，pKa2 = 4. 25，pKa3 = 9. 67)、邻氨基 苯甲酸(ο-氨基苯甲酸；pKal = 2. ILpKa2 = 4. 95)、m-氨基苯甲酸(4. 78)、p-氨基苯甲酸(pKal = 2. 50，pKa2 = 4. 87)、谷胱甘肽(3. 59)、双甘氨肽(3. 14)、甘氨酰双甘氨肽(pKal = 3. 23，pKa2 = 8. 09)、N-苯基甘氨酸(pKal = 1.83, pKa2 = 4. 39)、肌肽(β -丙氨酰组氨酸； PKal = 2. 73，pKa2 = 6. 87，pKa3 = 9. 73)、烟酸(3-嘧啶羧酸；4. 85)、4_ 嘧啶羧酸(4. 96)； 氨基磺酸，如m-氨基苯磺酸(3.7 和对氨基苯磺酸(P-氨基苯磺酸；3. 2 ；和无机酸， 如氢氟酸(3. 45)、氰酸(3.92)和亚硝酸(3.37)。大部分pKa值来自各种版本的The CRC Handbook of Chemistry and Physics (化学和物理 CRC 手册)，由 The Chemical Rubber Company 出版。优选的缓冲剂具有1.在4.0的起始pH和3. 7的最小容许pH之间尽可能高的缓冲能力，以防止在 β -灭菌和随后的存储过程中，PH跌出该范围。2.在pH4. 0和ρΗ7. 4之间尽可能低的缓冲能力，以最小化尿道损伤的使用者感知
的疼痛。因此，尤其优选的缓冲剂包括仅具有一个缓冲活性基团并具有3. 7至4. 0之间的 PKa值的化合物，如一元羧酸、甲酸、Cis-肉硅酸、乳酸、3-羟基丙酸、扁桃酸、乙醇酸、1-萘 甲酸、ο-甲苯酸、m-氯苯甲酸、ρ-氯苯甲酸、N-乙酰甘氨酸、马尿酸、m-氨基苯磺酸和无机 的氰酸。特别优选的具有几个缓冲活性基团(如二 _、三-或聚酸，或氨基酸)的缓冲剂包 括具有一个或几个3. 7至4. 0之间的pKa值和小于3. 7或大于8. 9的其他pKa值的化合物 (因此4. 0至7. 4之间的缓冲能力是可以忽略的)，如天冬氨酸和谷胱甘肽。具有低于3. 7的最大pKa值的缓冲剂不太优选，因为它们在pH4. 0下的缓冲能力 低。然而，如果PH4. 0至7. 4之间的非常低的缓冲能力是非常重要的，那么具有低于3. 7的 最大PKa值的缓冲剂是理想的；这些包括2，3_二羟基丙酸、葡糖酸、ο-氯苯甲酸、双甘氨肽、 磺胺酸、氢氟酸和亚硝酸。次优选的具有几个缓冲活性基团的缓冲剂包括具有一个或几个 低于3. 7的pKa值和高于8. 9的其他pKa值的化合物，如色氨酸。具有一个或几个4. 0至8. 9之间的pKa值的缓冲剂不太优选，因为它们在4. 0至 8. 9之间的缓冲能力对3. 7至4. 0之间的pH的稳定没有很大贡献，同时，可能显著引起使用 者感知的疼痛。然而，比起不使用任何一种来说，使用这些缓冲剂中的一种仍然是较好的； 它们包括醋酸、丙酸、苯甲酸、trans-肉硅酸、苯醋酸、2-萘甲酸、m-甲苯酸、ρ-甲苯酸、草 酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、酞酸、异酞酸、对苯二酸、1，1-环己烷二羧酸、 苹果酸、α-酒石酸、meso-酒石酸、衣康酸、富马酸、柠檬酸、1，2，3，4_ 丁烷四羧酸、谷氨酸、 甘氨酰双甘氨肽、邻氨基苯甲酸、m-氨基苯甲酸、ρ-氨基苯甲酸、N-苯甘氨酸、肌肽、烟酸和 4-嘧啶羧酸。按照本领域中的标准来测量膨胀介质的缓冲能力，β，参见，例如，Niels Linnet "pH measurements in theory and practice (理论和实践中的 pH 测量)”，第 1 版， Radiometer A/S,Copenhagen,1970 β = db/dpH其中db是使溶液中产生pH变化dpH需要的每升膨胀介质中的强碱含量(以摩尔 计)。如果，例如，在201^特定膨胀介质中，将？!1从7.40升高至7.94需要0.131^ 0. IM NaOH ( = 0. 013mmol = 13 μ mol)，那么 pH7. 67(7. 40 和 7. 94 的平均值)下的缓冲能力，β , 为
β (7. 67) = db/dpH = (0. 65ymol/mL NaOH) / (7. 94-7. 40) = 1. 2 μ mol/(pHXmL) =1. 2mM/pH因此，将pH升高一定的量需要的NaOH越多，缓冲能力越高。根据理论，在pH=基 团的PKa时发现了缓冲活性物质的最大缓冲能力，并且等于缓冲活性基团浓度的0. 576倍。以下作为使ImL膨胀介质从pH4. 0至7. 4需要的NaOH微摩尔数来呈现缓冲能力 数据。这种缓冲能力的单位为ymol/mL = mmol/L = mM。在一些情况中，作为使ImL膨胀 介质从pH7. 4至4. 0需要的HCl微摩尔数来测量缓冲能力。使用NaOH和HCl的滴定在原则 上应当精确地给出相同的缓冲能力，但实际上从HCl滴定测量的缓冲能力略高于来自NaOH 滴定的缓冲能力。这是因为HCl滴定从高pH移向低pH，即从碱性至酸性溶液，并且难以防 止碱性样品从空气中吸收C02。如上所述，CO2在碱性样品中将转化成缓冲活性的CO广或 HC0”并且这将引起人为造成的高缓冲能力读数。然而，对照测量显示出这在本发明的系统 中不是问题。在本发明的优选实施方案中，独立的缓冲剂的缓冲能力在pH4至pH7. 4的区间中 低于8，如低于7，优选低于6，乃至5，最优选低于4mM。在本发明的一个实施方案中，独立的缓冲剂是与亲水性聚合物以外不同的化学实 体。即，例如，其具有不同于亲水性聚合物的GC或HPLC谱。在优选的实施方案中，润湿液体，S卩，含有亲水性聚合物和独立的缓冲剂的液体， 进一步包含渗透压浓度增强剂。渗透压浓度增强剂包括无机盐，其中阳离子或阴离子不 具有2. 5至8. 9之间的pKa值，因此它们没有影响pH4. 0至7. 4之间的缓冲成分的缓冲能 力。这样的无机盐包括阳离子[例如，四烷基铵、三烷基铵、二烷基铵、单烷基铵、铵、碱金 属(即，锂、钠、钾等)、碱土金属(即，镁、钙等)或三价金属(即，钪、钇、镧等)]和阴离子 [例如，氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、高氯酸根、氯酸根、溴酸根、碘酸根、亚氯酸根、硫氰 酸根、硫酸氢根、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、苯磺酸根、P-甲苯磺酸根、硫酸根、硫代硫酸 根、碳酸根或磷酸根]的任意组合。渗透压浓度增强剂的其他实例是有机的、低分子量的化 合物，其是生理学上可接受的并且是无刺激的，如，但不限于，脲或甘油。液体优选是等渗使 用的，即，渗透压浓度对应于0.9% NaCl的渗透压浓度。原则上，也可以通过将缓冲剂加入 溶液中来获得所需的渗透压浓度，缓冲剂如柠檬酸盐/柠檬酸氢盐/柠檬酸二氢盐/柠檬 酸或苯甲酸盐/苯甲酸。通过缓冲剂的选定起始PH和pKa值之间的差异来控制两种缓冲 系统中每种物质的确切浓度。然而，大部分缓冲剂具有高于NaCl的分子量，并且因此溶解 的渗透压浓度增强剂的渗透压浓度随着中性分子和离子的总摩尔浓度线性提高(参见，例 如，P. W. Atkins :"Physical Chemistry，，，第 2 版，Oxford University Press，伦敦，1984， pp. 228-33)，这在许多情况中遵循着需要超过0. 9%的缓冲剂来获得与0. 9% NaCl相同的 渗透压浓度。具有一个或多个2. 5至8. 9之间的pKa值的0. 9%或更高的缓冲剂将给尿道 损伤的使用者带来不可接受的疼痛，因此该含量的缓冲剂不应当用作渗透压浓度增强剂。使用上述的膨胀介质配方6% PEG 2000,0. 88% NaCl,0. 038%柠檬酸；用HCl或 NaOH将pH调节至3. 95。从以上可以清楚得知，柠檬酸属于不太优选的缓冲剂类别。然而， 柠檬酸在生物系统中的普遍存在和无毒性，使其成为缓冲剂的良好选择。本发明的一个方面利用了不具有接近pH4(如接近pH3. 7)的天然缓冲能力的亲水 性聚合物。因此，它们的使用需要添加额外的缓冲剂。
在各个优选的实施方案中，不具有接近pH4的天然缓冲能力的亲水性聚合物选自 聚(甲基)丙烯酸酯；具有或不具有N-烷基取代的聚(甲基)丙烯酰胺；聚(乙烯醇)；部 分皂化的聚(醋酸乙烯酯)；聚(乙二醇)；聚(乙二醇-共-丙二醇)；聚(乙二醇)_聚 (丙二醇)嵌段共聚物；乙二醇和其他1，2_环氧化物单体的共聚物和嵌段共聚物，如1-丁 烷氧化物，Cis-和trans-2- 丁烯氧化物，环戊烯氧化物，环己烯氧化物和苯乙烯氧化物 ’聚 (乙烯甲醚)；聚O-乙基_4，5_ 二氢噁唑)(例如，作为Aquazol从ISPCorporation可获 得各种分子量的)和其他2-取代的聚0，5-二氢噁唑)；聚(2-乙烯-1-(3-璜丙基)吡 啶内盐) ’聚(2~乙烯-1-(4-璜丁基)吡啶内盐)；聚O-甲基-5-乙烯-1-(3-璜丙基) 吡啶内盐) ’聚G-乙烯-1-(3-璜丙基)吡啶内盐)；聚G-乙烯-1-(4-璜丁基)吡啶 内盐)；聚(N，N-二甲基-N-2-异丁烯酰氧乙基-N-(3-璜丙基)铵内盐)；聚(N，N-二甲 基-N-3-异丁烯酰氨丙基-N-(3-璜丙基)铵内盐) ’聚(N，N-二乙基-N-异丁烯酰氧乙氧 基乙基-N-(3-璜丙基)铵内盐)；聚G-乙烯-N-甲基吡啶-共-ρ-苯乙烯磺酸盐)；聚 (N，N, N-三甲基-N-3-异丁烯酰氨基丙基铵-共-2-丙烯氨基-2-甲基丙烷磺酸盐)；聚 (异丁烯酰氧乙基三甲基铵-共-2-异丁烯酰氧乙烷磺酸盐)；聚(N-氧化物)，如聚(2-乙 烯嘧啶-N-氧化物)和聚乙烯嘧啶-N-氧化物)；聚(乙烯磺酸)和盐；聚(苯乙烯磺 酸)和盐；聚(2-异丁烯酰氧乙烷磺酸)和盐；聚(3-异丁烯酰氧-2-羟基丙烷磺酸)和 盐；聚(2-丙烯酰氨-2-甲基丙烷磺酸)和盐；聚(3-乙烯氧丙烷磺酸)和盐；聚氨基甲酰 磺酸盐的盐；磺化乙烯-丙烯-二烯三元共聚物的盐 ’聚乙烯苯甲基三甲基铵盐，具有 单-或二-价阴离子)；聚(二烯丙二甲铵盐，具有单-或二-价阴离子)；聚(二烯丙二乙 铵盐，具有单-或二-价阴离子)；聚(异丁烯酰氧乙基三甲基铵盐，具有单-或二-价阴 离子)；聚(异丁烯酰氧乙基三乙铵盐，具有单-或二-价阴离子)；聚(异丁烯酰氧丙基 三甲铵盐，具有单-或二-价阴离子) ’聚(异丁烯酰氧丙基三乙铵盐，具有单-或二-价 阴离子) ’聚(N-烷基-2-乙烯吡啶盐，具有单-或二-价阴离子) ’聚(N-烷基-4-乙烯 吡啶盐，具有单-或二 -价阴离子)；和含有四烷基铵基团的聚脲烷离聚物，具有单-或 二 _ 价阴离子平衡离子，如 Encyclopedia of Polymer Science and Engineering 中所述 的，编辑 H. F. Mark, N. Μ. Bikales，C. G. Overberger 和 G. Menges，第 2 版，vol. 13,pp. 292-4, ffiley-Interscience,纽约，1988。用于盐的阳离子以及单价或二价阴离子应当不具有2. 5 至8. 9之间的pKa值，使得它们没有影响缓冲成分在pH4. O至7. 4之间的缓冲能力。用于 盐的合适阳离子包括四烷基铵、三烷基铵、二烷基铵、单烷基铵、铵、碱金属(即，锂、钠、钾 等)、碱土金属(即，镁、钙等)和一些三价金属(即，钪、钇、镧等)。合适的单价阴离子包 括氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、高氯酸根、氯酸根、溴酸根、碘酸根、亚氯酸根、硫氰酸 根、硫酸氢根、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、苯磺酸根和P-甲苯磺酸根。合适的二价阴离 子包括硫酸根、硫代硫酸根和碳酸根。在其他优选的实施方案中，亲水性聚合物是在接近 PH4不具有天然缓冲能力的任何单体的共聚物。更多在接近pH4不具有天然缓冲能力的优 选亲水性聚合物包括不具有羧酸基团的多糖(可能部分水解，以提高溶解度和避免β灭 菌过程中的凝胶化)，如琼脂糖；t -、κ -、λ -、μ -和ν-卡拉胶和帚叉藻胶；瓜儿豆胶；刺 槐豆胶；罗望子粉；硬葡聚糖；裂裥菌素假黑曲酶多糖(；pseudonigeran)；黑曲霉多糖 ’异 地衣糖；支链淀粉(amylose)；支链淀粉(amylopectin)；淀粉和烷基化衍生物，如羟乙基淀 粉；糖原；支链淀粉；葡聚糖；胼胝质；可得然胶；茯苓聚糖；海带多糖；地衣多糖；纤维素和烷基化衍生物，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；石耳素；几丁质的烷基化衍生物，如羟乙 基几丁质；菊粉；果聚糖；α -L-阿拉伯呋喃糖(arabinofuranans)(例如，吡喃木塘阿拉伯 呋喃糖(xylopyranoarabinofuranans) ； β _D_半乳聚糖(例如，阿拉伯半乳聚糖，例如，来 自落叶松属(Larix)种)；α-D-甘露聚糖(例如，木甘露聚糖；阿拉伯木甘露聚糖；鼠李 V^MMW (rhamnomannans) -,M^MMW(galactofuranomannans)；
β-D-甘露聚糖(例如，半乳甘露聚糖)；和β-D-木聚糖(例如，rhodymenan和阿拉伯木 聚糖)。生产用于提高导管或其他医疗装置光滑性的亲水性表面涂层的各种方法是已知 的。这些方法大部分基于以下事实在一个或多个加工阶段的过程中，给基质提供亲水 性表面涂层，中间间插干燥和固化，涂覆一层或多层(最常见为两层)，使其以各种方式 彼此反应，例如，通过辐射、UV光、接枝聚合、内聚合网络结构的形成或直接的化学反应来 启动聚合。已知的亲水性涂层及其应用方法例如在丹麦专利No. 159，018、公开的欧洲专 利申请 No. EP 0389632、EP0379156 和 EP04M^3、欧洲专利 No. EP0093093B2,英国专利 No. 1，600，963，US 专利 No. 4，119，094，4，373，009，4，792，914，5，041，100 和 5，120，816 和 国际PCT公开No. W090/05162和W091/19756中有公开。在优选的实施方案中，亲水性涂层是PVP涂层。这样的涂层含有结合医疗装置的 PVP。
实施例本发明的实施例说明了本发明的各个方面。我们推断如果在具有2. 7至5之间的 PKa值的缓冲剂下进行灭菌，能保护涂层对抗酸的降解。尽管PH4. 0至7. 4之间的低缓冲能 力降低了使用者的疼痛，我们还是进行了使用高缓冲剂浓度的实验，以测试它们对亲水性 涂层的各个质量参数的影响。我们宁愿在生产时选择约4. 0的pH，以最小化灭菌前膨胀介 质中的细菌形成(SP，降低生物负担)。实验的目的是研究是否可以用PEG 2000替代PVP，用于亲水性涂覆导管(例如， SpeediCath 导管)的膨胀介质。本发明的实施例证实了之前在W006117372中公开的发现，其中在实施例8，表3中 说明了 PEG 2000的即刻效果。在该实验中，在灭菌后立刻测量了摩擦力和保水性。然 而，本发明的数据说明了在标准存储测试条件下存储时涂层的降解并表明可以通过加入缓 冲剂控制PH来避免这种降解。实施例1 用和不用柠檬酸盐缓冲剂的PEG2000的测试我们评价了不同涂层的存储稳定性，使用标准(PVP C-15)和新的(PEG 2000) 作为膨胀介质中的亲水性聚合物。将额外的缓冲剂加入一些膨胀介质中，并且还评价了 膨胀介质中不含亲水性聚合物的对照。根据ICH指导(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)进行了实验。所用的指导是“新药物质和产品的稳定性测试，QlA(R2) (Stability Testing of New Drug Substances and Products，QlA(R2)) ”和“稳定性数据 的评价，QlE(Evaluation fro Stability Data，QlE)。膨胀介质
液体A 5. Okg 6% PEG 2000,0. 9% NaCl液体B :2kg 6% PVP C_15，0. 9% NaCl液体C :2kg 0. 9% NaCl液体D :2. 5kg 6% PEG 2000，3%柠檬酸三钠二水合物液体E 2. 5kg 6% PEG 2000,2. 0000%柠檬酸三钠二水合物，和0. 6532%无水柠 檬酸或0. 7145%柠檬酸一水合物导管导管1 :800maleSpeediCath CH12导管，具有来自相同生产批次(批次1)的 亲水性涂层。将这些用于所有五个液体A-E。导管A2 ιIOmale SpeediCath CH12导管，具有来自另一个生产批次(批次2) 的亲水性涂层。将这些只用于液体A。导管A3 =HOmale SpeediCath CH12导管，具有来自第三个生产批次(批次3) 的亲水性涂层。将这些只用于液体A。对于导管1、2和3，使用了以下的规则如果3个涂覆的、未灭菌的导管的摩擦力 低于IOOmN,则包括该批次，这些导管已经在去离子水中膨胀了至少30秒钟。将来自导管 1、导管2和导管3的结果合并在以下的结果部分中，除非另外指出。将基于PVP κ-90的亲水性、交联的浸渍涂层用于SpeediCath 导管。PEG 2000 来自 Clariant。PVP C-15 禾口 PVP K-90 来自 ISP。聚氨酯导管获自Unomedical A/S。亲水性聚氨酯获自几个来源，例如，Cardio Tech和Thermedics(Lubrizol)。导管的包装用12mL的膨胀介质(A、B、C、D、E)之一包装以下编号的来自不同批次的导管(导 管1、导管2、导管3)。
Γ η 导管 1160 (Al) 160 (Bi) 160 ( Cl ) 160 ( Dl ) 160 ( El )
|_0078」
权利要求
1.一种医疗装置，其包含灭过菌的亲水性涂层，同时接触包含以下物质的液体a)亲水性聚合物；和b)独立的缓冲剂，其选自羧酸、氨基酸、氨基磺酸和无机酸。
2.根据权利要求1的医疗装置，其中装置是亲水性涂覆的导管。
3.根据权利要求1或2任一项的医疗装置，其中亲水性涂层是PVP涂层。
4.根据之前任一项权利要求的医疗装置，使用辐射灭菌。
5.根据之前任一项权利要求的医疗装置，其中亲水性聚合物是没有缓冲能力的亲水性 聚合物。
6.根据之前任一项权利要求的医疗装置，其中亲水性聚合物是在约pH4没有缓冲能力 的亲水性聚合物。
7.根据之前任一项权利要求的医疗装置，其中独立的缓冲剂具有至少一个在2.7至5 之间的PKa值。
8.根据之前任一项权利要求的医疗装置，其中缓冲能力从pH4至pH7.4低于4mM。
9.一种无菌设备，其包含医疗装置，所述装置含有亲水性涂层，并接触包含以下物质的 含水液体a)亲水性聚合物；b)独立的缓冲剂；其中所述设备接触所述液体时使用辐射进行灭菌。
10.根据权利要求9的无菌设备，其中装置是亲水性涂覆导管。
11.根据权利要求9或10任一项的无菌设备，其中亲水性涂层是PVP涂层。
12.根据权利要求9-11任一项的无菌设备，使用辐射灭菌。
13.根据权利要求9-12任一项的无菌设备，其中亲水性聚合物是没有缓冲能力的亲水 性聚合物。
14.根据权利要求9-13任一项的无菌设备，其中亲水性聚合物是在约pH4没有缓冲能 力的亲水性聚合物。
15.根据权利要求9-14任一项的无菌设备，其中独立的缓冲剂具有至少一个在2.7至 5之间的pKa值。
16.根据权利要求9-15任一项的无菌设备，其中缓冲能力从pH4至pH7.4低于4mM。
17.使用辐射将包含亲水性涂层的医疗装置灭菌的方法，所述方法包括以下步骤使 具有这样涂层的医疗装置接触含水液体，用于湿润亲水性涂层，所述液体包含亲水性聚合 物和独立的缓冲剂的溶液，并且通过使用足量的辐射将装置灭菌。
18.根据权利要求17的方法，其中所述装置是亲水性涂覆的导管。
19.根据权利要求17或18任一项的方法，其中所述亲水性涂层是PVP涂层。
20.根据权利要求17-19任一项的方法，其中所述亲水性聚合物是没有缓冲能力的亲 水性聚合物。
21.根据权利要求17-20任一项的方法，其中所述亲水性聚合物是在约pH4没有缓冲能 力的亲水性聚合物。
22.根据权利要求17-21任一项的方法，其中所述独立的缓冲剂具有至少一个在2.7至 5之间的pKa值。
23.根据权利要求17-22任一项的方法，其中缓冲能力从pH4至pH7. 4低于4mM。
全文摘要
为了鉴定可替换的含有亲水性聚合物的膨胀介质，我们观察到只含有6％PEG 2000和0.9％NaCl的膨胀介质在电子束灭菌和随后在加速存储稳定性测试中的室温和较高温度下的存储过程中不能保护亲水性涂层。获得了不可接受的低变干时间，低于所示的5分钟。然而，将生物缓冲剂柠檬酸钠加入含有PEG 2000的膨胀介质中时，存储的导管的性能与使用常规膨胀介质存储的导管的性能一样好或更好。
文档编号A61L29/14GK102065918SQ200980121801
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者B·R·尼尔森, N·J·麦德森 申请人:科洛普拉斯特公司
用于辐射灭菌的亲水性涂层的缓冲膨胀介质背景已知用亲水性涂层将医疗装置(例如，导管)进行涂覆，以用于引入人体腔中，如 引入血管、消化器官和泌尿系统中，亲水性涂层通常在装置引入过程中在引入或接触粘膜 等的表面部分上作为最低限度的应用。而这样的涂层在干燥时不是特别光滑，但用水膨胀 时变得非常光滑，优选就在引入人体内之前即刻用水膨胀。因此，亲水性涂层确保了基本上 无痛的引入，并且对组织的损伤最小。Gordon的US专利No. 3，967，728公开了无菌润滑剂用于在使用前沉积并润滑未涂
覆导管的用途。W086/06284(Astra Meditech Aktiebolag)公开了一种用于涂覆导管的润湿和储 存装置，其中使用水或含食盐和可能的杀菌化合物或其他添加剂的水来润湿涂层。W094/16747公开了在表面上，尤其是在医疗装置(如尿道导管)的表面上具有提 高的保水性的亲水性涂层，通过在一个或多个处理步骤中将成分的至少一种溶液施用于表 面来制备，这些成分将结合形成亲水性涂层。在最终步骤的过程中，用渗透压浓度促进剂涂 覆表面，渗透压浓度促进剂在形成亲水性涂层时所用的溶液或最后溶液中溶解或乳化。大部分研发的现有技术的涂层是用于即时膨胀的，就在施用了涂层的医疗装置使 用前即刻。然而，已经发现大部分亲水性涂层失去其保水性并且将涂层在水中存储延长的时 间段时，特别是在使用辐射或高压灭菌后，其摩擦系数增加。EP1131112中描述了通过进行带有亲水性涂层的医疗装置的灭菌同时接触包含亲 水性聚合物的含水溶液可以显著提高保水性并将最初的摩擦系数保持在低水平，这些亲水 性聚合物例如为聚乙烯吡咯烷酮或含有N-乙烯吡咯烷酮的共聚物；聚[(甲基)丙烯酸] 或含有(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物；聚丙烯酰胺；聚(乙烯醇)或部分 皂化的乙烯醋酸酯共聚物的共聚物；聚(乙二醇)；聚(乙烯甲醚)或含有乙烯甲醚的共聚 物，如聚(乙烯甲醚-共-马来酐)；含有马来酐或马来酸酯的共聚物；或其水溶性多糖或 衍生物，如羧甲基纤维素(CMC)或羟乙基纤维素或苍耳烷或其衍生物。因此，看起来在使用 这些聚合物溶液润湿时，亲水性聚合物在暴露于使用辐射的灭菌过程中保护了上述特性。然而，对提供带有亲水性涂层的灭过菌的医疗装置的方法仍然存在着需求。此外， 对在用于灭菌的含水润湿液体中提供足量的亲水性聚合物而对涂层的保水性和最初的摩 擦力没有有害影响的新方法存在着需求。概述 之前，没有认识到接近PH4的PVP的天然缓冲能力的重要性，但现在清楚了进行湿 灭菌和储存时，膨胀介质中接近PH4的特定的、小的缓冲能力的存在对于例如带有亲水性 涂层的尿道导管的稳定性和生物负载的控制是关键的。 所公开的发现出人意料地表明了由于电子束灭菌，用于即可使用的尿道导管 (即，湿储存的导管)(如SpeediCath )的膨胀介质中必须存在特定量的缓冲剂。具体 地，显示了如果PH降至低于3. 7，导管上的亲水性涂层可能会破坏。这是推测因为没有缓冲剂，作为湿灭菌和随后存储过程中酸形成的结果，PH跌至低于3.7很多。在这低pH下，酸 敏感性聚合物(如，聚酯，聚氨酯和聚醚)的水解，可能是不可接受地高。本发明公开了将缓冲剂加入含有不具有天然缓冲能力的亲水性聚合物的膨胀介 质中时，电子束灭菌的接触膨胀介质的亲水性涂层的货架期提高。此外，新提出的膨胀介质 不是细胞毒性的，并且遵守目前的安全法规。详细公开内容本发明的一个实施方案涉及包含亲水性涂层的医疗装置，所述医疗装置是灭菌 的，同时接触包含以下物质的液体a)亲水性聚合物；和b)独立的缓冲剂。相关的实施方案涉及灭过菌的设备，该设备包括医疗装置，该医疗装置包含亲水 性涂层，该亲水性涂层接触包含以下物质的含水液体a)亲水性聚合物；和b)独立的缓冲剂；其中所述设备已经使用辐射进行了灭菌，同时接触所述液体。该组合物中的装置可以存储至少2年，保持变干的时间(dry-outtime)和摩擦力， 这两者对于医疗装置是重要因素。医疗装置可以选自导管、内窥镜、喉镜、饲喂管、引流管、引导线、避孕套、 urisheaths、屏蔽涂层、支架和其他植入物、体外血管导管、膜、血液滤器、用于辅助循环的 装置、伤口护理的敷料和造口术袋。目前最相关的医疗装置或医疗装置元件是导管和导管 元件。在本发明的一个方面中，辐射灭菌通过β-或Y-辐射(beta-或gamma-辐射) 来进行。用于SpeediCath 的膨胀介质含有PVP c-15作为亲水性聚合物(如W00030696
中所述的)。由于聚合化学性质，PVP每个聚合物链天然地含有一个羧酸基团，其给予了1)在灭菌后约4的起始pH，和2)小的缓冲能力，然而，其足够大以防止β-灭菌(电子束灭菌)和存储过程中系 统中的PH进一步降低。PVP C-15的缓冲能力在ρΗ4至6之间最大。当SpeediCath膨胀介质中的PVP C-15用PEG 2000 (其没有天然含有任何羧酸 基团)替代并且同时没有添加缓冲剂时，导管未能经受住灭菌和随后的存储。尽管由低PH 引起的对亲水性涂层的损害的机制目前仍然是未知的，但系统中缓冲剂的存在看来是必须 的。目前用于SpeediCath 的膨胀介质含有6% pvp c-15和ο. 9% NaCl (用于调
节渗透压浓度)。在含有具有PVP c-15以外的其他特性的亲水性聚合物的膨胀介质的研 究中，我们观察到了仅含有6% PEG 2000和0. 9% NaCl的膨胀介质在电子束灭菌和随后 在加速存储稳定性测试中的环境和较高温度下的存储过程中不能保护导管。使用含有PEG 2000的膨胀介质导致导管在灭菌和加速存储后具有不可接受的低变干时间，低于规定的5分钟。然而，将生物缓冲剂柠檬酸钠(或柠檬酸钠和柠檬酸的混合物)加入含有PEG 2000 的膨胀介质中时，存储过的导管的性能与用含有PVP C-15的常规膨胀介质存储的导管的性 能一样好或更好。有人主张不用任何缓冲剂可以生产膨胀介质，但替代的是在足够高的起 始-PH下，使得即使在灭菌和延长的存储后，PH不会跌至低于3. 7。尽管这可能是真实的， 但具有高起始PH的膨胀介质将1)从空气中吸收随机量的(X)2并从H2C03/HC03_/C032_系统 中获取可变的缓冲能力，这是不理想的；和2、在膨胀介质混合时间和灭菌时间之间快速产 生生长。因此，不含缓冲剂的膨胀介质(具有高的初始PH)的生物负担将比现有系统的大 得多，并且，因此，膨胀介质制造和灭菌之间的保持时间可能变得不可接受地低。关于生物负担，膨胀介质的pH理想地应当尽可能得低，但约4的pH值，从生产时 间到灭菌时间将能非常好地工作。含有PVP C-15或PEG 2000+柠檬酸盐/柠檬酸的膨胀 介质都满足这一需求。尽管SpeediCath膨胀介质中缓冲剂的存在对于上述原因是个好建 议，但缓冲能力(并且因此缓冲剂浓度)应当尽可能地保持低，因为高的缓冲能力与小伤口 中的疼痛水平相关，并且同样的情况可能适用于导管使用者，他们的尿道具有小的擦痕。因 此，对于目前所用的膨胀介质配方(6% PEG 2000,0. 88% NaCl和0. 038%柠檬酸，用HCl或 NaOH调节至pH 3. 95)，在对高涂层稳定性(pH > 3. 7)、低生物负担(pH尽可能低，但4的 PH值能很好工作)和低缓冲能力(从pH4至pH7.4，低于4mM)的冲突要求之间找到了合适 的妥协。用于加入不具有天然缓冲能力的亲水性聚合物中的合适的独立缓冲剂应当具有 至少一个合适的酸强度常数，Ka，和2至6之间的pKa值，如2. 5至5. 5之间，并且更优选2. 7 和5之间。如下限定水中的酸-碱平衡HAoH++A_的Ka和PKa Ka = [H+] X [Al / [HA] ；pKa = -IoglO (Ka)2. 7的最小pKa值确保了在pH3. 7下适当的缓冲能力，这是灭菌和随后的存储过程 中最小的可允许的pH。相反地，5. O的最大pKa值确保了在优选的4. O的起始pH下适当的 缓冲能力。满足这些需求的缓冲剂包括一元羧酸，如甲酸(PKa = 3. 75)、醋酸(4. 75)、丙酸 (4. 87)、3_羟丙酸(3. 73)、2，3_二羟丙酸(3. 64)、葡萄糖酸(3. 56)、苯甲酸(4. 19)、cis-肉 硅酸(3. 879)、trans-肉硅酸(4. 44)、乳酸(3. 85)、扁桃酸(3. 85)、乙醇酸(3. 83)、苯乙酸 (4.观)、0_氯苯甲酸(2. 92)、m-氯苯甲酸(3. 82)、p-氯苯甲酸(3. 98)、1_萘甲酸(3. 70)、 2-萘甲酸(4. 17)、ο-甲苯酸(3.91)、m-甲苯酸(4. 27)、ρ-甲苯酸(4. 36)、N-乙酰甘氨酸 (3.67)和马尿酸(3.80) ；二羧酸，如草酸(pKal = 1.23，pKa2 = 4. 19)、丙二酸(pKal = 2. 83， PKa2 = 5. 69)、琥珀酸(pKal = 4. 16，pKa2 = 5. 61)、戊二酸(pKal = 4. 31，pKa2 = 5. 41)、己 二酸(pKal = 4. 43，pKa2 = 5. 41)、庚二酸(pKal = pKa2 = 4· 71)、酞酸(pKal = 2. 89，pKa2 =5. 51)、异酞酸(pKal = 3. 54，pKa2 = 4. 60)、对苯二甲酸(pKal = 3.51，pKa2 = 4. 82),1, 1-环己烷二羧酸(pKal = 3. 45，pKa2 = 6. 11)、苹果酸(pKal = 3. 40，pKa2 = 5. 11)、α-酒石 酸(pKal = 2. 98，pKa2 = 4. 34)、meso-酒石酸(pKal = 3. 22，pKa2 = 4. 82)、衣康酸(pKal = 3.85，pKa2 = 5. 45)和富马酸(pKal = 3.03，pKa2 = 4.44)；三-和四-羧酸，如柠檬酸(pKal =3. 14，pKa2 = 4. 77，pKa3 = 6. 39)禾口 1，2，3，4-丁烷四羧酸(pKal = 3. 36，pKa2 = 4. 38， PKa3 = 5. 45，pKa4 = 6. 63)；氨基酸，如色氨酸(pKal = 2. 83，pKa2 = 9. 39)、天冬氨酸(pKal = 1. 88，pKa2 = 3. 65，pKa3 = 9. 60)、谷氨酸(pKal = 2. 19，pKa2 = 4. 25，pKa3 = 9. 67)、邻氨基 苯甲酸(ο-氨基苯甲酸；pKal = 2. ILpKa2 = 4. 95)、m-氨基苯甲酸(4. 78)、p-氨基苯甲酸(pKal = 2. 50，pKa2 = 4. 87)、谷胱甘肽(3. 59)、双甘氨肽(3. 14)、甘氨酰双甘氨肽(pKal = 3. 23，pKa2 = 8. 09)、N-苯基甘氨酸(pKal = 1.83, pKa2 = 4. 39)、肌肽(β -丙氨酰组氨酸； PKal = 2. 73，pKa2 = 6. 87，pKa3 = 9. 73)、烟酸(3-嘧啶羧酸；4. 85)、4_ 嘧啶羧酸(4. 96)； 氨基磺酸，如m-氨基苯磺酸(3.7 和对氨基苯磺酸(P-氨基苯磺酸；3. 2 ；和无机酸， 如氢氟酸(3. 45)、氰酸(3.92)和亚硝酸(3.37)。大部分pKa值来自各种版本的The CRC Handbook of Chemistry and Physics (化学和物理 CRC 手册)，由 The Chemical Rubber Company 出版。优选的缓冲剂具有1.在4.0的起始pH和3. 7的最小容许pH之间尽可能高的缓冲能力，以防止在 β -灭菌和随后的存储过程中，PH跌出该范围。2.在pH4. 0和ρΗ7. 4之间尽可能低的缓冲能力，以最小化尿道损伤的使用者感知
的疼痛。因此，尤其优选的缓冲剂包括仅具有一个缓冲活性基团并具有3. 7至4. 0之间的 PKa值的化合物，如一元羧酸、甲酸、Cis-肉硅酸、乳酸、3-羟基丙酸、扁桃酸、乙醇酸、1-萘 甲酸、ο-甲苯酸、m-氯苯甲酸、ρ-氯苯甲酸、N-乙酰甘氨酸、马尿酸、m-氨基苯磺酸和无机 的氰酸。特别优选的具有几个缓冲活性基团(如二 _、三-或聚酸，或氨基酸)的缓冲剂包 括具有一个或几个3. 7至4. 0之间的pKa值和小于3. 7或大于8. 9的其他pKa值的化合物 (因此4. 0至7. 4之间的缓冲能力是可以忽略的)，如天冬氨酸和谷胱甘肽。具有低于3. 7的最大pKa值的缓冲剂不太优选，因为它们在pH4. 0下的缓冲能力 低。然而，如果PH4. 0至7. 4之间的非常低的缓冲能力是非常重要的，那么具有低于3. 7的 最大PKa值的缓冲剂是理想的；这些包括2，3_二羟基丙酸、葡糖酸、ο-氯苯甲酸、双甘氨肽、 磺胺酸、氢氟酸和亚硝酸。次优选的具有几个缓冲活性基团的缓冲剂包括具有一个或几个 低于3. 7的pKa值和高于8. 9的其他pKa值的化合物，如色氨酸。具有一个或几个4. 0至8. 9之间的pKa值的缓冲剂不太优选，因为它们在4. 0至 8. 9之间的缓冲能力对3. 7至4. 0之间的pH的稳定没有很大贡献，同时，可能显著引起使用 者感知的疼痛。然而，比起不使用任何一种来说，使用这些缓冲剂中的一种仍然是较好的； 它们包括醋酸、丙酸、苯甲酸、trans-肉硅酸、苯醋酸、2-萘甲酸、m-甲苯酸、ρ-甲苯酸、草 酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、酞酸、异酞酸、对苯二酸、1，1-环己烷二羧酸、 苹果酸、α-酒石酸、meso-酒石酸、衣康酸、富马酸、柠檬酸、1，2，3，4_ 丁烷四羧酸、谷氨酸、 甘氨酰双甘氨肽、邻氨基苯甲酸、m-氨基苯甲酸、ρ-氨基苯甲酸、N-苯甘氨酸、肌肽、烟酸和 4-嘧啶羧酸。按照本领域中的标准来测量膨胀介质的缓冲能力，β，参见，例如，Niels Linnet "pH measurements in theory and practice (理论和实践中的 pH 测量)”，第 1 版， Radiometer A/S,Copenhagen,1970 β = db/dpH其中db是使溶液中产生pH变化dpH需要的每升膨胀介质中的强碱含量(以摩尔 计)。如果，例如，在201^特定膨胀介质中，将？!1从7.40升高至7.94需要0.131^ 0. IM NaOH ( = 0. 013mmol = 13 μ mol)，那么 pH7. 67(7. 40 和 7. 94 的平均值)下的缓冲能力，β , 为
β (7. 67) = db/dpH = (0. 65ymol/mL NaOH) / (7. 94-7. 40) = 1. 2 μ mol/(pHXmL) =1. 2mM/pH因此，将pH升高一定的量需要的NaOH越多，缓冲能力越高。根据理论，在pH=基 团的PKa时发现了缓冲活性物质的最大缓冲能力，并且等于缓冲活性基团浓度的0. 576倍。以下作为使ImL膨胀介质从pH4. 0至7. 4需要的NaOH微摩尔数来呈现缓冲能力 数据。这种缓冲能力的单位为ymol/mL = mmol/L = mM。在一些情况中，作为使ImL膨胀 介质从pH7. 4至4. 0需要的HCl微摩尔数来测量缓冲能力。使用NaOH和HCl的滴定在原则 上应当精确地给出相同的缓冲能力，但实际上从HCl滴定测量的缓冲能力略高于来自NaOH 滴定的缓冲能力。这是因为HCl滴定从高pH移向低pH，即从碱性至酸性溶液，并且难以防 止碱性样品从空气中吸收C02。如上所述，CO2在碱性样品中将转化成缓冲活性的CO广或 HC0”并且这将引起人为造成的高缓冲能力读数。然而，对照测量显示出这在本发明的系统 中不是问题。在本发明的优选实施方案中，独立的缓冲剂的缓冲能力在pH4至pH7. 4的区间中 低于8，如低于7，优选低于6，乃至5，最优选低于4mM。在本发明的一个实施方案中，独立的缓冲剂是与亲水性聚合物以外不同的化学实 体。即，例如，其具有不同于亲水性聚合物的GC或HPLC谱。在优选的实施方案中，润湿液体，S卩，含有亲水性聚合物和独立的缓冲剂的液体， 进一步包含渗透压浓度增强剂。渗透压浓度增强剂包括无机盐，其中阳离子或阴离子不 具有2. 5至8. 9之间的pKa值，因此它们没有影响pH4. 0至7. 4之间的缓冲成分的缓冲能 力。这样的无机盐包括阳离子[例如，四烷基铵、三烷基铵、二烷基铵、单烷基铵、铵、碱金 属(即，锂、钠、钾等)、碱土金属(即，镁、钙等)或三价金属(即，钪、钇、镧等)]和阴离子 [例如，氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、高氯酸根、氯酸根、溴酸根、碘酸根、亚氯酸根、硫氰 酸根、硫酸氢根、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、苯磺酸根、P-甲苯磺酸根、硫酸根、硫代硫酸 根、碳酸根或磷酸根]的任意组合。渗透压浓度增强剂的其他实例是有机的、低分子量的化 合物，其是生理学上可接受的并且是无刺激的，如，但不限于，脲或甘油。液体优选是等渗使 用的，即，渗透压浓度对应于0.9% NaCl的渗透压浓度。原则上，也可以通过将缓冲剂加入 溶液中来获得所需的渗透压浓度，缓冲剂如柠檬酸盐/柠檬酸氢盐/柠檬酸二氢盐/柠檬 酸或苯甲酸盐/苯甲酸。通过缓冲剂的选定起始PH和pKa值之间的差异来控制两种缓冲 系统中每种物质的确切浓度。然而，大部分缓冲剂具有高于NaCl的分子量，并且因此溶解 的渗透压浓度增强剂的渗透压浓度随着中性分子和离子的总摩尔浓度线性提高(参见，例 如，P. W. Atkins :"Physical Chemistry，，，第 2 版，Oxford University Press，伦敦，1984， pp. 228-33)，这在许多情况中遵循着需要超过0. 9%的缓冲剂来获得与0. 9% NaCl相同的 渗透压浓度。具有一个或多个2. 5至8. 9之间的pKa值的0. 9%或更高的缓冲剂将给尿道 损伤的使用者带来不可接受的疼痛，因此该含量的缓冲剂不应当用作渗透压浓度增强剂。使用上述的膨胀介质配方6% PEG 2000,0. 88% NaCl,0. 038%柠檬酸；用HCl或 NaOH将pH调节至3. 95。从以上可以清楚得知，柠檬酸属于不太优选的缓冲剂类别。然而， 柠檬酸在生物系统中的普遍存在和无毒性，使其成为缓冲剂的良好选择。本发明的一个方面利用了不具有接近pH4(如接近pH3. 7)的天然缓冲能力的亲水 性聚合物。因此，它们的使用需要添加额外的缓冲剂。
在各个优选的实施方案中，不具有接近pH4的天然缓冲能力的亲水性聚合物选自 聚(甲基)丙烯酸酯；具有或不具有N-烷基取代的聚(甲基)丙烯酰胺；聚(乙烯醇)；部 分皂化的聚(醋酸乙烯酯)；聚(乙二醇)；聚(乙二醇-共-丙二醇)；聚(乙二醇)_聚 (丙二醇)嵌段共聚物；乙二醇和其他1，2_环氧化物单体的共聚物和嵌段共聚物，如1-丁 烷氧化物，Cis-和trans-2- 丁烯氧化物，环戊烯氧化物，环己烯氧化物和苯乙烯氧化物 ’聚 (乙烯甲醚)；聚O-乙基_4，5_ 二氢噁唑)(例如，作为Aquazol从ISPCorporation可获 得各种分子量的)和其他2-取代的聚0，5-二氢噁唑)；聚(2-乙烯-1-(3-璜丙基)吡 啶内盐) ’聚(2~乙烯-1-(4-璜丁基)吡啶内盐)；聚O-甲基-5-乙烯-1-(3-璜丙基) 吡啶内盐) ’聚G-乙烯-1-(3-璜丙基)吡啶内盐)；聚G-乙烯-1-(4-璜丁基)吡啶 内盐)；聚(N，N-二甲基-N-2-异丁烯酰氧乙基-N-(3-璜丙基)铵内盐)；聚(N，N-二甲 基-N-3-异丁烯酰氨丙基-N-(3-璜丙基)铵内盐) ’聚(N，N-二乙基-N-异丁烯酰氧乙氧 基乙基-N-(3-璜丙基)铵内盐)；聚G-乙烯-N-甲基吡啶-共-ρ-苯乙烯磺酸盐)；聚 (N，N, N-三甲基-N-3-异丁烯酰氨基丙基铵-共-2-丙烯氨基-2-甲基丙烷磺酸盐)；聚 (异丁烯酰氧乙基三甲基铵-共-2-异丁烯酰氧乙烷磺酸盐)；聚(N-氧化物)，如聚(2-乙 烯嘧啶-N-氧化物)和聚乙烯嘧啶-N-氧化物)；聚(乙烯磺酸)和盐；聚(苯乙烯磺 酸)和盐；聚(2-异丁烯酰氧乙烷磺酸)和盐；聚(3-异丁烯酰氧-2-羟基丙烷磺酸)和 盐；聚(2-丙烯酰氨-2-甲基丙烷磺酸)和盐；聚(3-乙烯氧丙烷磺酸)和盐；聚氨基甲酰 磺酸盐的盐；磺化乙烯-丙烯-二烯三元共聚物的盐 ’聚乙烯苯甲基三甲基铵盐，具有 单-或二-价阴离子)；聚(二烯丙二甲铵盐，具有单-或二-价阴离子)；聚(二烯丙二乙 铵盐，具有单-或二-价阴离子)；聚(异丁烯酰氧乙基三甲基铵盐，具有单-或二-价阴 离子)；聚(异丁烯酰氧乙基三乙铵盐，具有单-或二-价阴离子)；聚(异丁烯酰氧丙基 三甲铵盐，具有单-或二-价阴离子) ’聚(异丁烯酰氧丙基三乙铵盐，具有单-或二-价 阴离子) ’聚(N-烷基-2-乙烯吡啶盐，具有单-或二-价阴离子) ’聚(N-烷基-4-乙烯 吡啶盐，具有单-或二 -价阴离子)；和含有四烷基铵基团的聚脲烷离聚物，具有单-或 二 _ 价阴离子平衡离子，如 Encyclopedia of Polymer Science and Engineering 中所述 的，编辑 H. F. Mark, N. Μ. Bikales，C. G. Overberger 和 G. Menges，第 2 版，vol. 13,pp. 292-4, ffiley-Interscience,纽约，1988。用于盐的阳离子以及单价或二价阴离子应当不具有2. 5 至8. 9之间的pKa值，使得它们没有影响缓冲成分在pH4. O至7. 4之间的缓冲能力。用于 盐的合适阳离子包括四烷基铵、三烷基铵、二烷基铵、单烷基铵、铵、碱金属(即，锂、钠、钾 等)、碱土金属(即，镁、钙等)和一些三价金属(即，钪、钇、镧等)。合适的单价阴离子包 括氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、高氯酸根、氯酸根、溴酸根、碘酸根、亚氯酸根、硫氰酸 根、硫酸氢根、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、苯磺酸根和P-甲苯磺酸根。合适的二价阴离 子包括硫酸根、硫代硫酸根和碳酸根。在其他优选的实施方案中，亲水性聚合物是在接近 PH4不具有天然缓冲能力的任何单体的共聚物。更多在接近pH4不具有天然缓冲能力的优 选亲水性聚合物包括不具有羧酸基团的多糖(可能部分水解，以提高溶解度和避免β灭 菌过程中的凝胶化)，如琼脂糖；t -、κ -、λ -、μ -和ν-卡拉胶和帚叉藻胶；瓜儿豆胶；刺 槐豆胶；罗望子粉；硬葡聚糖；裂裥菌素假黑曲酶多糖(；pseudonigeran)；黑曲霉多糖 ’异 地衣糖；支链淀粉(amylose)；支链淀粉(amylopectin)；淀粉和烷基化衍生物，如羟乙基淀 粉；糖原；支链淀粉；葡聚糖；胼胝质；可得然胶；茯苓聚糖；海带多糖；地衣多糖；纤维素和烷基化衍生物，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；石耳素；几丁质的烷基化衍生物，如羟乙 基几丁质；菊粉；果聚糖；α -L-阿拉伯呋喃糖(arabinofuranans)(例如，吡喃木塘阿拉伯 呋喃糖(xylopyranoarabinofuranans) ； β _D_半乳聚糖(例如，阿拉伯半乳聚糖，例如，来 自落叶松属(Larix)种)；α-D-甘露聚糖(例如，木甘露聚糖；阿拉伯木甘露聚糖；鼠李 V^MMW (rhamnomannans) -,M^MMW(galactofuranomannans)；
β-D-甘露聚糖(例如，半乳甘露聚糖)；和β-D-木聚糖(例如，rhodymenan和阿拉伯木 聚糖)。生产用于提高导管或其他医疗装置光滑性的亲水性表面涂层的各种方法是已知 的。这些方法大部分基于以下事实在一个或多个加工阶段的过程中，给基质提供亲水 性表面涂层，中间间插干燥和固化，涂覆一层或多层(最常见为两层)，使其以各种方式 彼此反应，例如，通过辐射、UV光、接枝聚合、内聚合网络结构的形成或直接的化学反应来 启动聚合。已知的亲水性涂层及其应用方法例如在丹麦专利No. 159，018、公开的欧洲专 利申请 No. EP 0389632、EP0379156 和 EP04M^3、欧洲专利 No. EP0093093B2,英国专利 No. 1，600，963，US 专利 No. 4，119，094，4，373，009，4，792，914，5，041，100 和 5，120，816 和 国际PCT公开No. W090/05162和W091/19756中有公开。在优选的实施方案中，亲水性涂层是PVP涂层。这样的涂层含有结合医疗装置的 PVP。
实施例本发明的实施例说明了本发明的各个方面。我们推断如果在具有2. 7至5之间的 PKa值的缓冲剂下进行灭菌，能保护涂层对抗酸的降解。尽管PH4. 0至7. 4之间的低缓冲能 力降低了使用者的疼痛，我们还是进行了使用高缓冲剂浓度的实验，以测试它们对亲水性 涂层的各个质量参数的影响。我们宁愿在生产时选择约4. 0的pH，以最小化灭菌前膨胀介 质中的细菌形成(SP，降低生物负担)。实验的目的是研究是否可以用PEG 2000替代PVP，用于亲水性涂覆导管(例如， SpeediCath 导管)的膨胀介质。本发明的实施例证实了之前在W006117372中公开的发现，其中在实施例8，表3中 说明了 PEG 2000的即刻效果。在该实验中，在灭菌后立刻测量了摩擦力和保水性。然 而，本发明的数据说明了在标准存储测试条件下存储时涂层的降解并表明可以通过加入缓 冲剂控制PH来避免这种降解。实施例1 用和不用柠檬酸盐缓冲剂的PEG2000的测试我们评价了不同涂层的存储稳定性，使用标准(PVP C-15)和新的(PEG 2000) 作为膨胀介质中的亲水性聚合物。将额外的缓冲剂加入一些膨胀介质中，并且还评价了 膨胀介质中不含亲水性聚合物的对照。根据ICH指导(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)进行了实验。所用的指导是“新药物质和产品的稳定性测试，QlA(R2) (Stability Testing of New Drug Substances and Products，QlA(R2)) ”和“稳定性数据 的评价，QlE(Evaluation fro Stability Data，QlE)。膨胀介质
液体A 5. Okg 6% PEG 2000,0. 9% NaCl液体B :2kg 6% PVP C_15，0. 9% NaCl液体C :2kg 0. 9% NaCl液体D :2. 5kg 6% PEG 2000，3%柠檬酸三钠二水合物液体E 2. 5kg 6% PEG 2000,2. 0000%柠檬酸三钠二水合物，和0. 6532%无水柠 檬酸或0. 7145%柠檬酸一水合物导管导管1 :800maleSpeediCath CH12导管，具有来自相同生产批次(批次1)的 亲水性涂层。将这些用于所有五个液体A-E。导管A2 ιIOmale SpeediCath CH12导管，具有来自另一个生产批次(批次2) 的亲水性涂层。将这些只用于液体A。导管A3 =HOmale SpeediCath CH12导管，具有来自第三个生产批次(批次3) 的亲水性涂层。将这些只用于液体A。对于导管1、2和3，使用了以下的规则如果3个涂覆的、未灭菌的导管的摩擦力 低于IOOmN,则包括该批次，这些导管已经在去离子水中膨胀了至少30秒钟。将来自导管 1、导管2和导管3的结果合并在以下的结果部分中，除非另外指出。将基于PVP κ-90的亲水性、交联的浸渍涂层用于SpeediCath 导管。PEG 2000 来自 Clariant。PVP C-15 禾口 PVP K-90 来自 ISP。聚氨酯导管获自Unomedical A/S。亲水性聚氨酯获自几个来源，例如，Cardio Tech和Thermedics(Lubrizol)。导管的包装用12mL的膨胀介质(A、B、C、D、E)之一包装以下编号的来自不同批次的导管(导 管1、导管2、导管3)。
Γ η 导管 1160 (Al) 160 (Bi) 160 ( Cl ) 160 ( Dl ) 160 ( El )
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权利要求
1.一种医疗装置，其包含灭过菌的亲水性涂层，同时接触包含以下物质的液体a)亲水性聚合物；和b)独立的缓冲剂，其选自羧酸、氨基酸、氨基磺酸和无机酸。
2.根据权利要求1的医疗装置，其中装置是亲水性涂覆的导管。
3.根据权利要求1或2任一项的医疗装置，其中亲水性涂层是PVP涂层。
4.根据之前任一项权利要求的医疗装置，使用辐射灭菌。
5.根据之前任一项权利要求的医疗装置，其中亲水性聚合物是没有缓冲能力的亲水性 聚合物。
6.根据之前任一项权利要求的医疗装置，其中亲水性聚合物是在约pH4没有缓冲能力 的亲水性聚合物。
7.根据之前任一项权利要求的医疗装置，其中独立的缓冲剂具有至少一个在2.7至5 之间的PKa值。
8.根据之前任一项权利要求的医疗装置，其中缓冲能力从pH4至pH7.4低于4mM。
9.一种无菌设备，其包含医疗装置，所述装置含有亲水性涂层，并接触包含以下物质的 含水液体a)亲水性聚合物；b)独立的缓冲剂；其中所述设备接触所述液体时使用辐射进行灭菌。
10.根据权利要求9的无菌设备，其中装置是亲水性涂覆导管。
11.根据权利要求9或10任一项的无菌设备，其中亲水性涂层是PVP涂层。
12.根据权利要求9-11任一项的无菌设备，使用辐射灭菌。
13.根据权利要求9-12任一项的无菌设备，其中亲水性聚合物是没有缓冲能力的亲水 性聚合物。
14.根据权利要求9-13任一项的无菌设备，其中亲水性聚合物是在约pH4没有缓冲能 力的亲水性聚合物。
15.根据权利要求9-14任一项的无菌设备，其中独立的缓冲剂具有至少一个在2.7至 5之间的pKa值。
16.根据权利要求9-15任一项的无菌设备，其中缓冲能力从pH4至pH7.4低于4mM。
17.使用辐射将包含亲水性涂层的医疗装置灭菌的方法，所述方法包括以下步骤使 具有这样涂层的医疗装置接触含水液体，用于湿润亲水性涂层，所述液体包含亲水性聚合 物和独立的缓冲剂的溶液，并且通过使用足量的辐射将装置灭菌。
18.根据权利要求17的方法，其中所述装置是亲水性涂覆的导管。
19.根据权利要求17或18任一项的方法，其中所述亲水性涂层是PVP涂层。
20.根据权利要求17-19任一项的方法，其中所述亲水性聚合物是没有缓冲能力的亲 水性聚合物。
21.根据权利要求17-20任一项的方法，其中所述亲水性聚合物是在约pH4没有缓冲能 力的亲水性聚合物。
22.根据权利要求17-21任一项的方法，其中所述独立的缓冲剂具有至少一个在2.7至 5之间的pKa值。
23.根据权利要求17-22任一项的方法，其中缓冲能力从pH4至pH7. 4低于4mM。
全文摘要
为了鉴定可替换的含有亲水性聚合物的膨胀介质，我们观察到只含有6％PEG 2000和0.9％NaCl的膨胀介质在电子束灭菌和随后在加速存储稳定性测试中的室温和较高温度下的存储过程中不能保护亲水性涂层。获得了不可接受的低变干时间，低于所示的5分钟。然而，将生物缓冲剂柠檬酸钠加入含有PEG 2000的膨胀介质中时，存储的导管的性能与使用常规膨胀介质存储的导管的性能一样好或更好。
文档编号A61L29/14GK102065918SQ200980121801
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者B·R·尼尔森, N·J·麦德森 申请人:科洛普拉斯特公司
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