稠环化合物及其用途的制作方法
专利名称：稠环化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有葡糖激酶活化作用的稠环化合物，并且用作糖尿病等的治疗剂。
背景技术：
葡糖激酶(在本说明书中有时缩写为GK) (EC2. 7. 1. 1)是在哺乳动物中发现的四 种己糖激酶之一，并且还称为己糖激酶IV。GK是将葡萄糖催化转化为葡糖-6-磷酸的酶， 这种转化是糖酵解的第一步。GK主要存在于胰腺β细胞和肝中，并且在胰腺β细胞中起 到胞外葡萄糖浓度的传感器的作用，限定葡萄糖刺激的胰岛素分泌。在肝中，GK的酶反应 成为限速因素，并且调节糖原合成和糖酵解。在葡萄糖浓度为ImM或低于ImM时，不同于GK 的三种己糖激酶(Ι、ΙΙ、ΙΙΙ)达到最大酶活性。与此相反，GK对葡萄糖显示了低亲合性，并 且具有8-15mM的Km值，接近于生理血糖水平。相应地，出现GK介导的促进胞内葡萄糖代 谢，这相当于血糖从正常血糖(5mM)变为餐后高血糖(10-15mM)。近年来，Matschinsky等人在1984年提出的学说(GK在胰腺β细胞和肝细胞中 起到葡萄糖传感器的作用)已经通过分析葡糖激酶转基因小鼠得到证明(参见J.Biol. Chem.，1995，vol. 270，第 30253-30256 页 J. Biol. Chem.，1997，vol.272，第 22564-22569 页 J. Biol. Chem.，1997，vol. 272，第 22570-22575 页；NIPPON RINSH0,2002，vol.60，第 523-534页；和Cell, 1995，vol. 83，第69-78页)。也就是说，GK杂合体有缺陷的小鼠显示 了高血糖症，并且进一步的，显示了失调的葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应。GK纯合子缺陷的 小鼠在出生之后不久死亡，同时表现出显著的高血糖和尿糖。另一方面，GK过表达的小鼠 (异种类型)显示了降低的血糖水平、血糖清除率提高、肝脏糖原含量提高等。由此发现， 可以清楚的是，GK在系统葡萄糖动态平衡中起重要作用。换句话说，降低GK活性引起胰岛 素分泌不足和降低肝葡萄糖代谢，这会形成葡糖耐量减弱和糖尿病。反之，由于过表达而使 GK活化或提高GK活性，促进胰岛素分泌和促进肝葡萄糖代谢，这会提高葡萄糖的系统性使 用，从而提高葡糖耐量。另外，从关于GK基因异常主要在M0DY2家族中的报告进行分析(Maturity Onset Diabetes of the Young)，可以清楚的是，GK还在人中起到葡萄糖传感器的作用，并且在葡 萄糖动态平衡中起到关键作用(参见Nature，1992，vol. 356，第721-722页)。在GK基因 异常状态下，由于GK对葡萄糖的亲合性降低(Km值提高)和Vmax降低，胰岛素分泌的血糖 阈值提高，并且胰岛素分泌器官能力降低。在肝中，由于GK活性降低，观察到葡萄糖吸收 降低、促进糖原异生、糖原合成降低和肝胰岛素抵抗。另一方面，还发现具有突变的家族提 高GK活性。在这种家族中，观察到了与血浆胰岛素浓度提高有关的空腹低血糖(参见New England Journal Medicine, 1998，vol. 338，第 226-230 页)。如上所述，在哺乳动物(包括人)中，GK起到葡萄糖传感器的作用，并且在血糖调 节中起重要作用。另一方面，认为使用GK的葡萄糖传感器系统来控制血糖在许多II型糖 尿病患者中开创治疗糖尿病的新方式。尤其是，由于期望GK活性物质在胰腺β细胞中显 示胰岛素促分泌剂作用和在肝中促进葡萄糖吸收和抑制葡萄糖释放，所以，它可以用作II 型糖尿病的预防或治疗药物。
权利要求
1.式(I)代表的化合物或其盐
2.式(I)代表的化合物或其盐
3.式(I)代表的化合物或其盐
4.式(I)代表的化合物或其盐
5.权利要求1的化合物或其盐，其中环A是苯。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中环B是任选取代的5元含氮杂环。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中W1和W2两者都是0。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是任选取代的C6_14芳基或任选取代的杂环基团。
9.权利要求1的化合物或其盐，其中R2是任选取代的Cp6烷基。
10.权利要求1的化合物或其盐，其中R3是氢原子。
11.权利要求1的化合物或其盐，其中 环A是苯，环B是任选取代的5元含氮杂环， W1和W2两者都是0，R1是任选取代的C6_14芳基或任选取代的杂环基团， R2是任选取代的CV6烷基，和 R3是氢原子。
12.式(II)代表的化合物或其盐
13.2-[2-(7-甲氧基-5-116-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧基}-IH-吲哚-2-基)-4， 5- 二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其盐。
14.2-(2-(7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-544-(甲磺酰基)苯氧基]-IH-吲 哚-2-基} -4，5- 二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇或其盐。
15.2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶_2_基]氧基}-IH-吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇或其盐。
16.N- (2-羟基-2-甲基丙基)-2- [2- (7-甲氧基-5- {[6-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧 基}-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其盐。
17.2-[2-(7-乙氧基-5-116-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧基}-IH-吲哚-2-基)-4， 5- 二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其盐。
18.N-[2-羟基丙基]-2-[2- (7-甲氧基-5- {[6-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧基}-IH-吲 哚-2-基)-4，5- 二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其盐。
19.权利要求1的化合物或其盐的前药。
20.包含权利要求1的化合物或其盐或其前药的葡糖激酶活化剂。
21.包含权利要求1的化合物或其盐或其前药的药物。
22.权利要求21的药物，其是预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物。
23.预防或治疗哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予哺乳动物权利要求1的 化合物或其盐或其前药。
24.权利要求1的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗糖尿病或肥胖症的药 物中的用途。
全文摘要
本发明目的是提供用作药物，例如用于预防或治疗糖尿病、肥胖症等的药物的葡糖激酶活化剂。本发明提供了葡糖激酶活化剂，其包含式(I)代表的化合物其中每个符号如说明书中定义，或其盐或其前药。
文档编号A61P3/10GK102056924SQ20098012184
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月10日
发明者安间常雄, 高仓信幸 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及具有葡糖激酶活化作用的稠环化合物，并且用作糖尿病等的治疗剂。
背景技术：
葡糖激酶(在本说明书中有时缩写为GK) (EC2. 7. 1. 1)是在哺乳动物中发现的四 种己糖激酶之一，并且还称为己糖激酶IV。GK是将葡萄糖催化转化为葡糖-6-磷酸的酶， 这种转化是糖酵解的第一步。GK主要存在于胰腺β细胞和肝中，并且在胰腺β细胞中起 到胞外葡萄糖浓度的传感器的作用，限定葡萄糖刺激的胰岛素分泌。在肝中，GK的酶反应 成为限速因素，并且调节糖原合成和糖酵解。在葡萄糖浓度为ImM或低于ImM时，不同于GK 的三种己糖激酶(Ι、ΙΙ、ΙΙΙ)达到最大酶活性。与此相反，GK对葡萄糖显示了低亲合性，并 且具有8-15mM的Km值，接近于生理血糖水平。相应地，出现GK介导的促进胞内葡萄糖代 谢，这相当于血糖从正常血糖(5mM)变为餐后高血糖(10-15mM)。近年来，Matschinsky等人在1984年提出的学说(GK在胰腺β细胞和肝细胞中 起到葡萄糖传感器的作用)已经通过分析葡糖激酶转基因小鼠得到证明(参见J.Biol. Chem.，1995，vol. 270，第 30253-30256 页 J. Biol. Chem.，1997，vol.272，第 22564-22569 页 J. Biol. Chem.，1997，vol. 272，第 22570-22575 页；NIPPON RINSH0,2002，vol.60，第 523-534页；和Cell, 1995，vol. 83，第69-78页)。也就是说，GK杂合体有缺陷的小鼠显示 了高血糖症，并且进一步的，显示了失调的葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应。GK纯合子缺陷的 小鼠在出生之后不久死亡，同时表现出显著的高血糖和尿糖。另一方面，GK过表达的小鼠 (异种类型)显示了降低的血糖水平、血糖清除率提高、肝脏糖原含量提高等。由此发现， 可以清楚的是，GK在系统葡萄糖动态平衡中起重要作用。换句话说，降低GK活性引起胰岛 素分泌不足和降低肝葡萄糖代谢，这会形成葡糖耐量减弱和糖尿病。反之，由于过表达而使 GK活化或提高GK活性，促进胰岛素分泌和促进肝葡萄糖代谢，这会提高葡萄糖的系统性使 用，从而提高葡糖耐量。另外，从关于GK基因异常主要在M0DY2家族中的报告进行分析(Maturity Onset Diabetes of the Young)，可以清楚的是，GK还在人中起到葡萄糖传感器的作用，并且在葡 萄糖动态平衡中起到关键作用(参见Nature，1992，vol. 356，第721-722页)。在GK基因 异常状态下，由于GK对葡萄糖的亲合性降低(Km值提高)和Vmax降低，胰岛素分泌的血糖 阈值提高，并且胰岛素分泌器官能力降低。在肝中，由于GK活性降低，观察到葡萄糖吸收 降低、促进糖原异生、糖原合成降低和肝胰岛素抵抗。另一方面，还发现具有突变的家族提 高GK活性。在这种家族中，观察到了与血浆胰岛素浓度提高有关的空腹低血糖(参见New England Journal Medicine, 1998，vol. 338，第 226-230 页)。如上所述，在哺乳动物(包括人)中，GK起到葡萄糖传感器的作用，并且在血糖调 节中起重要作用。另一方面，认为使用GK的葡萄糖传感器系统来控制血糖在许多II型糖 尿病患者中开创治疗糖尿病的新方式。尤其是，由于期望GK活性物质在胰腺β细胞中显 示胰岛素促分泌剂作用和在肝中促进葡萄糖吸收和抑制葡萄糖释放，所以，它可以用作II 型糖尿病的预防或治疗药物。
权利要求
1.式(I)代表的化合物或其盐
2.式(I)代表的化合物或其盐
3.式(I)代表的化合物或其盐
4.式(I)代表的化合物或其盐
5.权利要求1的化合物或其盐，其中环A是苯。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中环B是任选取代的5元含氮杂环。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中W1和W2两者都是0。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是任选取代的C6_14芳基或任选取代的杂环基团。
9.权利要求1的化合物或其盐，其中R2是任选取代的Cp6烷基。
10.权利要求1的化合物或其盐，其中R3是氢原子。
11.权利要求1的化合物或其盐，其中 环A是苯，环B是任选取代的5元含氮杂环， W1和W2两者都是0，R1是任选取代的C6_14芳基或任选取代的杂环基团， R2是任选取代的CV6烷基，和 R3是氢原子。
12.式(II)代表的化合物或其盐
13.2-[2-(7-甲氧基-5-116-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧基}-IH-吲哚-2-基)-4， 5- 二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其盐。
14.2-(2-(7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-544-(甲磺酰基)苯氧基]-IH-吲 哚-2-基} -4，5- 二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇或其盐。
15.2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶_2_基]氧基}-IH-吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇或其盐。
16.N- (2-羟基-2-甲基丙基)-2- [2- (7-甲氧基-5- {[6-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧 基}-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其盐。
17.2-[2-(7-乙氧基-5-116-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧基}-IH-吲哚-2-基)-4， 5- 二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其盐。
18.N-[2-羟基丙基]-2-[2- (7-甲氧基-5- {[6-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧基}-IH-吲 哚-2-基)-4，5- 二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其盐。
19.权利要求1的化合物或其盐的前药。
20.包含权利要求1的化合物或其盐或其前药的葡糖激酶活化剂。
21.包含权利要求1的化合物或其盐或其前药的药物。
22.权利要求21的药物，其是预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物。
23.预防或治疗哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予哺乳动物权利要求1的 化合物或其盐或其前药。
24.权利要求1的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗糖尿病或肥胖症的药 物中的用途。
全文摘要
本发明目的是提供用作药物，例如用于预防或治疗糖尿病、肥胖症等的药物的葡糖激酶活化剂。本发明提供了葡糖激酶活化剂，其包含式(I)代表的化合物其中每个符号如说明书中定义，或其盐或其前药。
文档编号A61P3/10GK102056924SQ20098012184
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月10日
发明者安间常雄, 高仓信幸 申请人:武田药品工业株式会社
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