氧代杂环取代的羧酸衍生物和它的用途的制作方法
专利名称：氧代杂环取代的羧酸衍生物和它的用途的制作方法
氧代杂环取代的羧酸衍生物和它的用途本申请涉及具有氧代取代的氮杂环部分结构的新型羧酸衍生物，它们的制备方 法，它们用于疾病的治疗和/或预防的用途，和它们用于生产治疗和/或预防疾病、尤其治 疗和/或防止心血管病症的药物的用途。在哺乳动物细胞中最重要的细胞传输体系的一种是环一磷酸鸟嘌呤(cGMP)。它与 一氧化一氮(NO)(它从内皮释放并发出激素和机械信号)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸 环化酶催化从鸟苷三磷酸(GTP)得到cGMP的生物合成过程。迄今公开的该家族的代表能 够根据结构特征和根据配体的类型被分成两组能够被钠尿肽刺激的颗粒状鸟苷酸环化酶 和能够被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成和非常 可能含有一个血红素/杂二聚物，它属于调节位点的一部分。后者对于活化机理具有核心 重要性。NO能够结合于血红素的铁原子和因此显著地提高酶的活性。相反，无血红素的制 剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够附着于血红素的中心铁原子上，但是被CO的刺激 明显低于被NO的刺激。通过cGMP的产生和因此导致的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节作用， 鸟苷酸环化酶在各种生理学过程中，尤其在松弛和平滑肌细胞增生中，在血小板凝聚和粘 连中和在神经元信号传输中，和在由上述过程的损伤所引起的病症中起着至关重要的作 用。在病理生理条件下，NO/cGMP体系可以被抑制，它会导致例如高血压，血小板活化，增加 的细胞增殖，内皮功能紊乱，动脉粥样硬化，心绞痛，心力衰竭，血栓形成，中风和心肌梗塞。与NO无关和目的在于影响在生物体中cGMP发信号途径的治疗此类病症的可能方 式是有希望的途径，这归因于所预期到的高效率和少的副作用。化合物如有机硝酸酯，它的影响是以基于N0，迄今已经唯一地用于可溶性鸟苷酸 环化酶的治疗刺激。NO是由生物转化产生的并且通过附着于血红素的中心铁原子上来激 活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，耐受性的发展是这一治疗模式的重要缺点中的一个
。直接(即没有NO的先前释放)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质近年来已经鉴定。 吲唑衍生物YC-I是所述的第一种NO-非依赖性但血红素-依赖性的SGC刺激剂[Evgenov et al. , ibid. J0基于YC-1，已发现其它物质，这些物质比YC-I更有效和没有显示出磷酸 二酯酶(PDE)的相关抑制。这会导致吡唑并吡啶衍生物BAY 41-2272,BAY 41-8543和BAY 63-2521的鉴定。与最近已公开的结构上不同的物质CMF-1571和A-350619 —起，这些化合 物构成了新类型的sGC刺激剂[Evgenov et al.，ibid.]。这一物质类型的通常特征是含 血红素的sGC的NO-非依赖性和选择性活化。另外，sGC刺激剂与NO相结合对于以亚硝酰 基-血红素复合物的稳定化为基础的sGC活化具有协同效应。在sGC上sGC刺激剂的准确 结合部位仍然倍受争论。如果从可溶性鸟苷酸环化酶中除去血红素基团，则该酶仍然具有 可检测的催化基础活性，即仍然形成cGMP。无血红素的酶的剩余催化基础活性不能被以上 所述的任何刺激剂所刺激[Evgenov et al.，ibid.]。另外，NO-和血红素非依赖性sGC活化剂(其中BAY 58-2667作为该类型的原 型)已经鉴定。这些物质的普通特性是，它们与NO相结合后仅仅对于酶激活具有附加的
环A表示经由氮连接的5-至7-元饱和或部分不饱和的氧代取代的氮杂环，它(i)可以含有选自N、0和/或S中的一个或两个其它杂原子作为环成员，它(ii)是由选自氟、氯、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环 基和苯基中的基团所取代或是苯并稠合的，
影响，并且氧化或不含血红素的酶的活化程度显著高于含血红素的酶的活化[Evgenov et al. , ibid. ； J. P. Stasch et al. , Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773 ； J. P. Stasch et al., Τ. Clin. Invest. 116 (2006), 25521。光谱研究表明，BAY 584667置换该氧化血红素基团， 后者(由于铁-组氨酸键的削弱)仅仅微弱地结合于sGC上。也已经表明，特征性sGC血 红素结合主体Tyr-x-kr-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和对于BAY 584667的作用两者都是绝对重要的。在这个背景下，假设在sGC上BAY 584667的结合部 位等同于血红素基团的结合部位[J. P. Masch et al.，J.Clin. Invest. U6 (2006), 2552]。描述在本发明中的化合物现在同样地能够激活无血红素的形式的可溶性鸟苷 酸环化酶。这也可通过以下事实来证实，这些新型活化剂首先在含血红素的酶上不具有 与NO之间的协同作用和其次不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂，1H-1， 2，4-w恶二唑并[4，3-a]喹”恶啉-1-酮(ODQ)，所阻断，而是甚至被该抑制剂加强[cf. 0. V. Evgenov et al. , Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755 ； J. P. Stasch et al. , J. Clin. Invest. 116(2006) ,25521。WO 00/64876和WO 00/64888要求了二-和三芳基-酸衍生物作为糖尿病、高脂质 血症、动脉粥样硬化和高血压的治疗用的PPAR配体。其它多环羧酸衍生物已描述在EP 1 357 115-ΑΙ,ΕΡ 1 394 154-Α1和EP 1 541 564-Α1中，作为糖尿病、高脂质血症、肥胖病和 高血压治疗用的PPAR和/或RXR配体。此外，多环酸衍生物可从WO 91/19475中已知作为 具有抗炎和抗过敏性能的白细胞三烯拮抗剂。EPl 229 010-Α1公开了用于动脉粥样硬化 和再狭窄的治疗中的某些二芳基酰胺衍生物。此外，EP 0 779 279-Α1和EP 0 802 192-Α1 描述了具有氮杂环部分结构的各种苯基乙酰胺衍生物作为动脉粥样硬化和冠状动脉心脏 病治疗用的载脂蛋白B抑制剂，和EP 0 608 709-Α1公开了 2-氧代喹啉基甲基取代的苯基 乙酰胺作为高动脉压和动脉粥样硬化治疗用的血管紧张素II拮抗剂。本发明的目的是提供新型化合物，它按照以上所述的方式用作可溶性鸟苷酸环化 酶的活化剂并且能够本身尤其用于心血管病症的治疗和防止。 在结构上，本发明的化合物体现特征于末端羧酸基团，其按照以下所示方式连接 于作为头基团的氧代取代的氮杂环上。本发明提供通式(I)的化合物
权利要求
1.通式(I)的化合物 O
2.根据权利要求1所要求的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
3.根据权利要求1所要求的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
4.根据权利要求1或2所要求的通式(I)的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
5.根据权利要求1或3所要求的通式(I)的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
6.根据权利要求1、2或4所要求的通式⑴的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
7.根据权利要求1、3和5中任何一项的通式(I)的化合物，其中环A表示以下式的氧 代取代的氮杂环
8.根据权利要求1、2、4和6中任何一项的通式(I)的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
9.根据权利要求1、3、5和7中任何一项的通式(I)的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
10.制备根据权利要求1-9中任何一项所要求的通式(I)的化合物的方法，特征在于首 先通式(II)的化合物
11.根据在权利要求1到9中任何一项中所定义的化合物，其用于疾病的治疗和/或预防。
12.根据在权利要求1到9中任何一项中所定义的化合物，其用于心力衰竭，心绞痛，高 血压，肺性高血压症，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和动脉硬化的治疗和/或预防方法中。
13.根据在权利要求1到9中任何一项中所定义的化合物用于生产药物的用途，该药物 用于心力衰竭，心绞痛，高血压，肺性高血压症，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和动脉硬化 的治疗和/或预防。
14.一种药物，它包括在权利要求1到9中任何一项中所定义的化合物与一种或多种惰 性、无毒、药物学上合适的赋形剂。
15.一种药物，它包括在权利要求1到9中任何一项所定义的化合物以及一种或多种其 它活性成分，该其它活性成分选自有机硝酸酯，NO给体，cGMP-PDE抑制剂，鸟苷酸环化酶的 刺激剂，具有抗血栓形成活性的药，降低血压的药，和改变脂类代谢的药。
16.根据权利要求14或15所要求的药物，它用于心力衰竭，心绞痛，高血压，肺性高血 压症，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和动脉硬化的治疗和/或预防。
17.在人体和动物中心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压症、局部缺血、血管病、血栓 栓塞病和动脉硬化的治疗和/或预防方法，该方法包括施用有效量的在权利要求1-9中任 何一项中所定义的至少一种化合物，或施用有效量的在权利要求14-16中任何一项中所定 义的药物。
全文摘要
本申请涉及具有氧代取代的氮杂环部分结构的新型羧酸衍生物，它们的制备方法，它们用于疾病的治疗和/或预防的用途，和它们用于生产治疗和/或预防疾病、尤其治疗和/或防止心血管病症的药物的用途。
文档编号A61K31/498GK102083803SQ200980121861
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月6日 优先权日2008年4月14日
发明者A·克诺尔, D·施奈德, E-M·贝克, F·斯托尔, F·旺德, J-P·斯塔施, K·明特, K·格里贝诺, K-H·施勒默, M·哈恩, S·埃尔沙伊克, S·海特迈尔, T·兰珀, 李民坚 申请人:拜耳先灵制药股份公司
氧代杂环取代的羧酸衍生物和它的用途本申请涉及具有氧代取代的氮杂环部分结构的新型羧酸衍生物，它们的制备方 法，它们用于疾病的治疗和/或预防的用途，和它们用于生产治疗和/或预防疾病、尤其治 疗和/或防止心血管病症的药物的用途。在哺乳动物细胞中最重要的细胞传输体系的一种是环一磷酸鸟嘌呤(cGMP)。它与 一氧化一氮(NO)(它从内皮释放并发出激素和机械信号)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸 环化酶催化从鸟苷三磷酸(GTP)得到cGMP的生物合成过程。迄今公开的该家族的代表能 够根据结构特征和根据配体的类型被分成两组能够被钠尿肽刺激的颗粒状鸟苷酸环化酶 和能够被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成和非常 可能含有一个血红素/杂二聚物，它属于调节位点的一部分。后者对于活化机理具有核心 重要性。NO能够结合于血红素的铁原子和因此显著地提高酶的活性。相反，无血红素的制 剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够附着于血红素的中心铁原子上，但是被CO的刺激 明显低于被NO的刺激。通过cGMP的产生和因此导致的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节作用， 鸟苷酸环化酶在各种生理学过程中，尤其在松弛和平滑肌细胞增生中，在血小板凝聚和粘 连中和在神经元信号传输中，和在由上述过程的损伤所引起的病症中起着至关重要的作 用。在病理生理条件下，NO/cGMP体系可以被抑制，它会导致例如高血压，血小板活化，增加 的细胞增殖，内皮功能紊乱，动脉粥样硬化，心绞痛，心力衰竭，血栓形成，中风和心肌梗塞。与NO无关和目的在于影响在生物体中cGMP发信号途径的治疗此类病症的可能方 式是有希望的途径，这归因于所预期到的高效率和少的副作用。化合物如有机硝酸酯，它的影响是以基于N0，迄今已经唯一地用于可溶性鸟苷酸 环化酶的治疗刺激。NO是由生物转化产生的并且通过附着于血红素的中心铁原子上来激 活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，耐受性的发展是这一治疗模式的重要缺点中的一个
。直接(即没有NO的先前释放)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质近年来已经鉴定。 吲唑衍生物YC-I是所述的第一种NO-非依赖性但血红素-依赖性的SGC刺激剂[Evgenov et al. , ibid. J0基于YC-1，已发现其它物质，这些物质比YC-I更有效和没有显示出磷酸 二酯酶(PDE)的相关抑制。这会导致吡唑并吡啶衍生物BAY 41-2272,BAY 41-8543和BAY 63-2521的鉴定。与最近已公开的结构上不同的物质CMF-1571和A-350619 —起，这些化合 物构成了新类型的sGC刺激剂[Evgenov et al.，ibid.]。这一物质类型的通常特征是含 血红素的sGC的NO-非依赖性和选择性活化。另外，sGC刺激剂与NO相结合对于以亚硝酰 基-血红素复合物的稳定化为基础的sGC活化具有协同效应。在sGC上sGC刺激剂的准确 结合部位仍然倍受争论。如果从可溶性鸟苷酸环化酶中除去血红素基团，则该酶仍然具有 可检测的催化基础活性，即仍然形成cGMP。无血红素的酶的剩余催化基础活性不能被以上 所述的任何刺激剂所刺激[Evgenov et al.，ibid.]。另外，NO-和血红素非依赖性sGC活化剂(其中BAY 58-2667作为该类型的原 型)已经鉴定。这些物质的普通特性是，它们与NO相结合后仅仅对于酶激活具有附加的
环A表示经由氮连接的5-至7-元饱和或部分不饱和的氧代取代的氮杂环，它(i)可以含有选自N、0和/或S中的一个或两个其它杂原子作为环成员，它(ii)是由选自氟、氯、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环 基和苯基中的基团所取代或是苯并稠合的，
影响，并且氧化或不含血红素的酶的活化程度显著高于含血红素的酶的活化[Evgenov et al. , ibid. ； J. P. Stasch et al. , Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773 ； J. P. Stasch et al., Τ. Clin. Invest. 116 (2006), 25521。光谱研究表明，BAY 584667置换该氧化血红素基团， 后者(由于铁-组氨酸键的削弱)仅仅微弱地结合于sGC上。也已经表明，特征性sGC血 红素结合主体Tyr-x-kr-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和对于BAY 584667的作用两者都是绝对重要的。在这个背景下，假设在sGC上BAY 584667的结合部 位等同于血红素基团的结合部位[J. P. Masch et al.，J.Clin. Invest. U6 (2006), 2552]。描述在本发明中的化合物现在同样地能够激活无血红素的形式的可溶性鸟苷 酸环化酶。这也可通过以下事实来证实，这些新型活化剂首先在含血红素的酶上不具有 与NO之间的协同作用和其次不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂，1H-1， 2，4-w恶二唑并[4，3-a]喹”恶啉-1-酮(ODQ)，所阻断，而是甚至被该抑制剂加强[cf. 0. V. Evgenov et al. , Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755 ； J. P. Stasch et al. , J. Clin. Invest. 116(2006) ,25521。WO 00/64876和WO 00/64888要求了二-和三芳基-酸衍生物作为糖尿病、高脂质 血症、动脉粥样硬化和高血压的治疗用的PPAR配体。其它多环羧酸衍生物已描述在EP 1 357 115-ΑΙ,ΕΡ 1 394 154-Α1和EP 1 541 564-Α1中，作为糖尿病、高脂质血症、肥胖病和 高血压治疗用的PPAR和/或RXR配体。此外，多环酸衍生物可从WO 91/19475中已知作为 具有抗炎和抗过敏性能的白细胞三烯拮抗剂。EPl 229 010-Α1公开了用于动脉粥样硬化 和再狭窄的治疗中的某些二芳基酰胺衍生物。此外，EP 0 779 279-Α1和EP 0 802 192-Α1 描述了具有氮杂环部分结构的各种苯基乙酰胺衍生物作为动脉粥样硬化和冠状动脉心脏 病治疗用的载脂蛋白B抑制剂，和EP 0 608 709-Α1公开了 2-氧代喹啉基甲基取代的苯基 乙酰胺作为高动脉压和动脉粥样硬化治疗用的血管紧张素II拮抗剂。本发明的目的是提供新型化合物，它按照以上所述的方式用作可溶性鸟苷酸环化 酶的活化剂并且能够本身尤其用于心血管病症的治疗和防止。 在结构上，本发明的化合物体现特征于末端羧酸基团，其按照以下所示方式连接 于作为头基团的氧代取代的氮杂环上。本发明提供通式(I)的化合物
权利要求
1.通式(I)的化合物 O
2.根据权利要求1所要求的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
3.根据权利要求1所要求的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
4.根据权利要求1或2所要求的通式(I)的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
5.根据权利要求1或3所要求的通式(I)的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
6.根据权利要求1、2或4所要求的通式⑴的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
7.根据权利要求1、3和5中任何一项的通式(I)的化合物，其中环A表示以下式的氧 代取代的氮杂环
8.根据权利要求1、2、4和6中任何一项的通式(I)的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
9.根据权利要求1、3、5和7中任何一项的通式(I)的化合物，其中 环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
10.制备根据权利要求1-9中任何一项所要求的通式(I)的化合物的方法，特征在于首 先通式(II)的化合物
11.根据在权利要求1到9中任何一项中所定义的化合物，其用于疾病的治疗和/或预防。
12.根据在权利要求1到9中任何一项中所定义的化合物，其用于心力衰竭，心绞痛，高 血压，肺性高血压症，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和动脉硬化的治疗和/或预防方法中。
13.根据在权利要求1到9中任何一项中所定义的化合物用于生产药物的用途，该药物 用于心力衰竭，心绞痛，高血压，肺性高血压症，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和动脉硬化 的治疗和/或预防。
14.一种药物，它包括在权利要求1到9中任何一项中所定义的化合物与一种或多种惰 性、无毒、药物学上合适的赋形剂。
15.一种药物，它包括在权利要求1到9中任何一项所定义的化合物以及一种或多种其 它活性成分，该其它活性成分选自有机硝酸酯，NO给体，cGMP-PDE抑制剂，鸟苷酸环化酶的 刺激剂，具有抗血栓形成活性的药，降低血压的药，和改变脂类代谢的药。
16.根据权利要求14或15所要求的药物，它用于心力衰竭，心绞痛，高血压，肺性高血 压症，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和动脉硬化的治疗和/或预防。
17.在人体和动物中心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压症、局部缺血、血管病、血栓 栓塞病和动脉硬化的治疗和/或预防方法，该方法包括施用有效量的在权利要求1-9中任 何一项中所定义的至少一种化合物，或施用有效量的在权利要求14-16中任何一项中所定 义的药物。
全文摘要
本申请涉及具有氧代取代的氮杂环部分结构的新型羧酸衍生物，它们的制备方法，它们用于疾病的治疗和/或预防的用途，和它们用于生产治疗和/或预防疾病、尤其治疗和/或防止心血管病症的药物的用途。
文档编号A61K31/498GK102083803SQ200980121861
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月6日 优先权日2008年4月14日
发明者A·克诺尔, D·施奈德, E-M·贝克, F·斯托尔, F·旺德, J-P·斯塔施, K·明特, K·格里贝诺, K-H·施勒默, M·哈恩, S·埃尔沙伊克, S·海特迈尔, T·兰珀, 李民坚 申请人:拜耳先灵制药股份公司
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