治疗真菌感染的方法
专利名称：治疗真菌感染的方法
技术领域：
本发明是有关药物，尤其是有关真菌感染的治疗。病原菌的多重耐药性主要是微生物细胞进入休眠状态的结果。这种休眠细胞可引 发潜伏性(慢性)疾病或引起疾病复发。很多这样的休眠细胞可被已知的抗真菌药物抑制， 但从未被根除。真菌生物膜(fungal biofilms)是位于表面并分裂繁殖的细胞的群落，其被外聚 合基质(exopolymer matrix)所覆盖。它们生长缓慢，并且很多处于生长的静止期。它们 可由大多数，如果不是全部，病原菌形成。根据CDC的报告，在美国境内发生的所有感染的 65%是由生物膜所引起的，这些生物膜可由普通病原菌形成。所述生物膜外聚合基质可抵 御免疫细胞，这样，所述生物膜内的持留细胞可在抗真菌治疗和免疫系统的攻击下存活。当 抗真菌水平降低，这些持留细胞可重新繁殖所述生物膜，这将使浮游细胞脱落，产生复发性 生物膜感染。真菌生物膜感染对抗真菌治疗高度顽抗。因此，有必要提供对这些感染的充 分的疗法。
发明内容
本发明的各方面至少部分地基于可抑制真菌生长或杀死真菌的化合物的识别。相 应地，本发明的一方面是有关抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括将所述真菌与 (i) 一抗真菌药物以及(ii)如通式I的增强剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂 化物、或前药相接触。
权利要求
1. 一种抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括把所述真菌与有效量的以下物质 接触(a)一种抗真菌药物；以及(b)一种或多种如通式I的增强剂化合物
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
4.一种抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括把所述真菌与有效量的以下物质 接触(a)一种抗真菌药物；以及(b)一种或多种如通式Ia的增强剂化合物
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是
6.如权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是
7.如权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是
8.如权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是
9.如权利要求4所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
10.如权利要求4所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
11.一种抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括把所述真菌与以下物质接触(a)一种抗真菌药物；以及(b)一种或多种如通式Λ的增强剂化合物
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述化合物是
13.如权利要求11所述的方法，其中，所述化合物是
14.如权利要求11所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
15.如权利要求11所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
16.一种在有需要的个体内治疗真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有 效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式I的增强剂化合物
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
18.如权利要求16所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
19.一种在有需要的个体内治疗真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有 效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式Ia的增强剂化合物
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物是
21.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物是
22.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物是
23.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物是
24.如权利要求19所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
25.如权利要求19所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
26.一种在有需要的个体内治疗真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有 效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式Λ的增强剂化合物
27.如权利要求沈所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
28.如权利要求沈所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
29.一种在有需要的个体内治疗或预防复发性阴道炎的方法，其中，该方法包括向所述 个体给药有效量的以下物质(a)咪康唑，和，与其联用的(b)有效量的增强剂化合物1化合物1
30. 一种在有需要的个体内治疗或预防口腔念珠菌病的方法，其中，该方法包括向所述 个体给药有效量的以下物质(a)咪康唑，和，与其联用的(b)有效量的增强剂化合物1
31. 一种处理医疗器械真菌感染的方法，该方法包括向所述器械给药有效量的以下物
32. —种抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括把所述真菌与以下物质接触
33. 一种在有需要的个体内治疗真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有 效量的以下物质
34. 一种在有需要的个体内治疗或预防复发性阴道炎的方法，其中，该方法包括向所述 个体给药有效量的增强剂化合物1 (a)咪康唑，和，与其联用的(b)有效量的增强剂化合物1
35. 一种在有需要的个体内治疗或预防口腔念珠菌病的方法，其中，该方法包括向所述 个体给药有效量的增强剂化合物1 化合物1从而治疗所述个体内的口腔念珠菌病。
36. 一种处理医疗器械真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述器械给药有效量的增化合物1
37. 一种抑制白色念珠菌生长或杀死白色念珠菌的方法，该方法包括把该真菌与有效 量的以下物质接触(a)一种抗真菌药物；与(b)一种或多种如通式I的增强剂化合物
38. 一种抑制白色念珠菌生长或杀死白色念珠菌的方法，该方法包括把该真菌与有效 量的以下物质接触(a)一种抗真菌药物；与(b)一种或多种如通式Ia的增强剂化合物
39. 一种抑制白色念珠菌生长或杀死白色念珠菌的方法，该方法包括把该真菌与以下 物质接触(a)一种抗真菌药物；与(b)一种或多种如通式Λ的增强剂化合物
40. 一种在有需要的个体内治疗白色念珠菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体 给药有效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式I的增强剂化合物
41. 一种在有需要的个体内治疗白色念珠菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体 给药有效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式Ia的增强剂化合物
42. 一种在有需要的个体内治疗白色念珠菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式Λ的增强剂化合物
全文摘要
本申请披露了识别可增强抗真菌药物活性的化合物的方法，用这些方法识别出的增强剂，以及利用增强剂治疗真菌感染的方法。
文档编号A61K31/496GK102083425SQ200980121923
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月22日
发明者K·勒维斯, M·D·拉弗勒尔 申请人:东北大学
技术领域：
本发明是有关药物，尤其是有关真菌感染的治疗。病原菌的多重耐药性主要是微生物细胞进入休眠状态的结果。这种休眠细胞可引 发潜伏性(慢性)疾病或引起疾病复发。很多这样的休眠细胞可被已知的抗真菌药物抑制， 但从未被根除。真菌生物膜(fungal biofilms)是位于表面并分裂繁殖的细胞的群落，其被外聚 合基质(exopolymer matrix)所覆盖。它们生长缓慢，并且很多处于生长的静止期。它们 可由大多数，如果不是全部，病原菌形成。根据CDC的报告，在美国境内发生的所有感染的 65%是由生物膜所引起的，这些生物膜可由普通病原菌形成。所述生物膜外聚合基质可抵 御免疫细胞，这样，所述生物膜内的持留细胞可在抗真菌治疗和免疫系统的攻击下存活。当 抗真菌水平降低，这些持留细胞可重新繁殖所述生物膜，这将使浮游细胞脱落，产生复发性 生物膜感染。真菌生物膜感染对抗真菌治疗高度顽抗。因此，有必要提供对这些感染的充 分的疗法。
发明内容
本发明的各方面至少部分地基于可抑制真菌生长或杀死真菌的化合物的识别。相 应地，本发明的一方面是有关抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括将所述真菌与 (i) 一抗真菌药物以及(ii)如通式I的增强剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂 化物、或前药相接触。
权利要求
1. 一种抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括把所述真菌与有效量的以下物质 接触(a)一种抗真菌药物；以及(b)一种或多种如通式I的增强剂化合物
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
4.一种抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括把所述真菌与有效量的以下物质 接触(a)一种抗真菌药物；以及(b)一种或多种如通式Ia的增强剂化合物
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是
6.如权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是
7.如权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是
8.如权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是
9.如权利要求4所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
10.如权利要求4所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
11.一种抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括把所述真菌与以下物质接触(a)一种抗真菌药物；以及(b)一种或多种如通式Λ的增强剂化合物
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述化合物是
13.如权利要求11所述的方法，其中，所述化合物是
14.如权利要求11所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
15.如权利要求11所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
16.一种在有需要的个体内治疗真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有 效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式I的增强剂化合物
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
18.如权利要求16所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
19.一种在有需要的个体内治疗真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有 效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式Ia的增强剂化合物
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物是
21.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物是
22.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物是
23.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物是
24.如权利要求19所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
25.如权利要求19所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
26.一种在有需要的个体内治疗真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有 效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式Λ的增强剂化合物
27.如权利要求沈所述的方法，其中，所述增强剂化合物增强所述抗真菌药物的活性。
28.如权利要求沈所述的方法，其中，所述增强剂化合物不是抗真菌化合物。
29.一种在有需要的个体内治疗或预防复发性阴道炎的方法，其中，该方法包括向所述 个体给药有效量的以下物质(a)咪康唑，和，与其联用的(b)有效量的增强剂化合物1化合物1
30. 一种在有需要的个体内治疗或预防口腔念珠菌病的方法，其中，该方法包括向所述 个体给药有效量的以下物质(a)咪康唑，和，与其联用的(b)有效量的增强剂化合物1
31. 一种处理医疗器械真菌感染的方法，该方法包括向所述器械给药有效量的以下物
32. —种抑制真菌生长或杀死真菌的方法，该方法包括把所述真菌与以下物质接触
33. 一种在有需要的个体内治疗真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有 效量的以下物质
34. 一种在有需要的个体内治疗或预防复发性阴道炎的方法，其中，该方法包括向所述 个体给药有效量的增强剂化合物1 (a)咪康唑，和，与其联用的(b)有效量的增强剂化合物1
35. 一种在有需要的个体内治疗或预防口腔念珠菌病的方法，其中，该方法包括向所述 个体给药有效量的增强剂化合物1 化合物1从而治疗所述个体内的口腔念珠菌病。
36. 一种处理医疗器械真菌感染的方法，其中，该方法包括向所述器械给药有效量的增化合物1
37. 一种抑制白色念珠菌生长或杀死白色念珠菌的方法，该方法包括把该真菌与有效 量的以下物质接触(a)一种抗真菌药物；与(b)一种或多种如通式I的增强剂化合物
38. 一种抑制白色念珠菌生长或杀死白色念珠菌的方法，该方法包括把该真菌与有效 量的以下物质接触(a)一种抗真菌药物；与(b)一种或多种如通式Ia的增强剂化合物
39. 一种抑制白色念珠菌生长或杀死白色念珠菌的方法，该方法包括把该真菌与以下 物质接触(a)一种抗真菌药物；与(b)一种或多种如通式Λ的增强剂化合物
40. 一种在有需要的个体内治疗白色念珠菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体 给药有效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式I的增强剂化合物
41. 一种在有需要的个体内治疗白色念珠菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体 给药有效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式Ia的增强剂化合物
42. 一种在有需要的个体内治疗白色念珠菌感染的方法，其中，该方法包括向所述个体给药有效量的以下物质(a)一种抗真菌药物；和，与其联用的(b)有效量的一种或多种如通式Λ的增强剂化合物
全文摘要
本申请披露了识别可增强抗真菌药物活性的化合物的方法，用这些方法识别出的增强剂，以及利用增强剂治疗真菌感染的方法。
文档编号A61K31/496GK102083425SQ200980121923
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月22日
发明者K·勒维斯, M·D·拉弗勒尔 申请人:东北大学
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