用于神经和精神障碍的治疗的制作方法
专利名称：用于神经和精神障碍的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的治疗与认知功能障碍相关的神经或精神障碍的方法。本发明 还涉及改善以患有与认知功能障碍相关的神经障碍或精神障碍为特征的个体的特定症状 的方法。
背景技术：
精神障碍是常见的影响个体认知任务表现的复杂现象。认知过程在包括情感 障碍例如焦虑和抑郁症等的与应激相关的神经精神障碍中起关键作用(Hariri等人， 2006, Trends in Cognitive Sciences.，10 ) 182-191 ;Miles 等人，2004，Journal of Adolescence,27 (6) :691-701 ；Waikar 等 人，1997, Journal of Anxiety Disorders., 11(1) :1-16)。大量临床和动物证据强有力地支持这一观点，表明认知过程被妨碍是情感疾 病的重要部分。另外，轻度认知损害(MCI)值得注意，因为一些病症通常作为MCI存在，然 后发展成为痴呆。MCI代表与年龄相关的认知衰退相关的认知变化之间的过渡状态，在大多 数病例中，其表现出痴呆的最初临床表现(Petersen，2006 J Geriatr Psychiatry Neurol. Sep ；19(3) :147巧4)，某些血管危险因素有助于增加转变成为痴呆的危险。(RaVaglia，2006 Dement Geriatr Cogn Disord. ；21(1) :51-8)。潜在地能治疗的精神病学病症也常见于患 有影响运动和协调的退化性脑病的患者中。例如，一个研究报道说高达80%的患有亨廷顿 病或其它退行性疾病的患者也患有抑郁症、认知过程(例如思维)缺损和人格改变。(Leroi 等人，Am J Psychiatry. 2002Aug ； 159 (8) :1306-14)。帕金森病是一种由于黑质(中脑)中的细胞死亡引起的神经变性疾病，其特征为 症状运动徐缓、强直、运动障碍和姿势不稳定。其它的症状包括痴呆、睡眠障碍和与认知混 乱相关的意识错乱。左旋多巴和金刚烷胺是两种用于治疗帕金森病的某些症状的药物。这 些药物主要针对与帕金森病相关的运动障碍，而不是相关的认知损害，其仍然不能满足医
学需要。阿尔茨海默病是一种与认知不可逆和记忆丧失相关的CNS的渐进性神经变性疾 病，其特征为老年斑中淀粉状蛋白肽的细胞外沉积，细胞内神经原纤维缠结的形态， 大脑皮层、海马及对于认知和记忆功能重要的脑的其它区域中广泛的神经元缺失和突触变 化。阿尔茨海默病的临床标志是注意力、短期和长期记忆、判断、决策、对自然环境的定位和 语言功能的渐进性损伤。其是所有神经变性疾病中最常见的，占患有血管原因的痴呆病例 的约三分之二，其它的神经变性疾病涵盖剩余三分之一的大部分。对于阿尔茨海默病，目前 不能治愈，仅仅四种药物被批准用于治疗阿尔茨海默病的症状。因此存在效果更强、副作用 更小的药物的需要。亨廷顿病(HD)是一种由于IT15(huntingtin)基因的基因突变引起的神经障碍。 纹状体和皮质的渐进性细胞死亡及伴随的认知、运动和精神功能的退化是该疾病的特征。 该退化引起运动不受控制、智能丧失和情绪紊乱。HD的某些初期症状是心境不稳，抑郁，易 怒以及驾驶、学习新事物、回忆事实或做决定的困难。自杀是一种伴随的危险，自杀比例多达7. 3%，为一般人群的四倍。医师开处方出大量药物以帮助控制与HD相关的情绪和运动 问题，然而用于治疗HD症状的大多数药物具有副作用，例如疲劳、坐立不安或兴奋过度。另 外，这些药物不是针对相关的认知损害。库欣综合征是一种由多种原因的血液中高水平皮质醇引起的疾病，包括垂体腺瘤 (称为库欣病)、肾上腺增生或瘤形成和异位的促肾上腺皮质激素(ACTH)生成。患者常常 遭受从欣快到精神病的各种心理紊乱。抑郁症和焦虑也很常见。患者遭受一些认知区域的 缺陷，所述区域特别是参与选择性注意力和视觉/言语、视觉空间的学习和记忆的处理的 那些区域。Lewy体病被认为是第二种最常见类型的痴呆。其引起与阿尔茨海默病中可见的类 似的认知问题和与帕金森病中类似的运动问题。与阿尔茨海默病类似，Lewy体病目前是不 能治愈的，其随时间恶化。缺乏有效的治疗。多发性硬化(MQ是一种以运动和感觉功能渐进性丧失、最终导致瘫痪和死亡为 特征的使人虚弱的神经疾病。神经病损伤的主要原因是由于炎性自身免疫反应引起的中枢 神经系统(CNS)的神经脱髓鞘。因此，在受MS影响的人类中，称为噬斑或损伤的损害斑出 现在CNS “白质”的任意表面区域，所述白质由负责CNS内部及该CNS和提供体内其余部分 的神经之间的传递交流信号的神经纤维组成。在损伤的部位，神经绝缘物髓磷脂丧失。MS 的目前治疗主要针对减少响应脱髓鞘的炎症性应答。认知损害影响记忆、注意力和推理的 功能域。中风(也称为缺血性卒中、中风综合征和脑血管意外)是一种由于脑的急性血管 损伤引起的突然发作的病症，所述脑的急性血管损伤例如出血引起的梗塞、栓塞或血栓形 成或动脉瘤破裂。因而，其是一种引起大量神经学缺陷的异形病症，对此迫切需要有效的治 疗剂。反映梗塞或出血病灶的典型症状包括轻偏瘫、眩晕、麻木、失语和发音困难。从中风 的危险性急性(小时)和亚急性(天)期幸存的大多数患者依赖于他们接受康复治疗的专 门中心。中风患者通常显示出丧失的神经系统功能随时间适度地自发改善/恢复。然而， 该代偿性反应很小，遗留显著的感觉/运动损伤，其导致永久的残疾和残障，明显地妨碍患 者的生活质量。在脑梗死之后，特别是在大脑皮层中观察到的自发性功能恢复是各种修复 机制(即，神经轴突萌发、血管生成)的激活以及邻近于和远离受损部位的现存神经网络的 结构重组(即，可塑性)的结果(Nudo 2006 ；Nudo 2007)。永久性神经损伤通常是与各种 认知损害例如短期记忆、注意力、视力和语文记忆的问题、表达和理解(言语困难)、读写能 力的问题相关的结果，所有这些问题都延缓功能恢复。成瘾性疾病的特征为长期使用药物或参与某活动，其可以引起发展耐受性、身体 或心理依赖，并最终发展为寻找该药物或活动的行为变化。成瘾性药物和活动包括吸烟、药 物滥用、可卡因依赖、赌博及其它冲动控制障碍。需要治疗成瘾性药物和活动的症状和促进 戒除成瘾性药物和活动的更多治疗选择。心理因素例如判断受损和冲动行为是这些病症的 核心。广泛性发育障碍(PDD)是指一组以包括社交和交流在内的多种基本功能发展迟 缓为特征的5种病症。最通常已知的PDD是孤独症，其余是Rett综合征、童年瓦解性障碍、 Asperger综合征和没有特殊说明的广泛性发育障碍(或PDD-NOQ。症状包括使用困难和 理解言语困难、与人群、物体和事件相处困难、玩弄玩具及其它物体异常、对日常的或熟悉的环境变化困难、和反复性身体动作或行为模式。因而，这些症状代表认知发育迟缓。对于 PDD，没有治愈的已知方法，也没有用于解决一些行为问题的药物。特定的PDD包括孤独症谱群疾病(ASD)，其是损害社会关系和社会交往、且引起有 限的反复性行为的脑发育障碍，所有的症状都在孩子3岁之前出现。症状包括缺乏社交或 情绪的相互性、刻板地反复使用语言或特异性言语、及对物体某一部分的固执性偏见。患有 ASD的人可以非典型地对药物例如抗抑郁药、刺激剂和抗精神病药有应答，然而所述药物可 具有副作用，没有已知的药物会减轻社交和交流损伤孤独症的核心症状。认知病症很严重， 这些病症的另一个标志是基本无能力理解含义、组织思想和设计行为、促进关系和关注与 症状一致的不同刺激。脆性X综合征是一种由于X染色体上的FMRl基因突变引起的遗传性疾病。症状 包括刻板的运动(例如拍手)和非典型性社交发展，特别是羞怯和有限的目光接触。虽然 对于该综合征，目前不能治愈，但是希望进一步了解其潜在的原因以得到新的治疗方法。焦虑症的特征为焦虑不安和恐惧的感觉，其伴有严重的和令人残疾的体症和执行 认知功能的缺陷。焦虑症的症状包括呼吸增加、心动过速、出汗和震颤。通常，苯二氮革类 对于治疗焦虑症有效；然而，长期使用这些化合物可能受限，因为其具有依赖性的危险。帕-魏二氏综合征(PWS)是一种以饮食过多和偏食、以及身材矮小和学习困难为 特征的罕见遗传性疾病。症状包括言语迟缓、发育停滞、里程延迟/智力迟缓和饮食过多。 帕-魏二氏综合征不能治愈。然而，一些治疗适当减轻该病症的症状。生长激素替代疗法 改善了身体组成和增长了直线高度。精神分裂症是一种常见的高度使人残废的精神异常，人群患病率为约1%。将精神 分裂症的表现分为三个主要的功能域1) “阳性”症状，例如妄想、幻觉和行为分裂；2) “阴 性症状”，包括回避社交、缺乏动力和情感表达减少；和3)认知功能障碍。认知缺陷(即， 认知症状)包括注意力、情节记忆和工作记忆、信息处理速度和执行功能的严重损伤。在 Tiihonen报道的临床试验(Lancet 1993 Jan30 ；341 (8840) :307)中，向一组精神分裂症患 者给药依托拉嗪，用于有限的评价目的依托拉嗪对于治疗与精神分裂症相关的攻击是否 有效。双相型情感障碍是一类定义为存在一种或多种异常欢欣的情感发作的情绪障碍， 临床上称为躁狂症。经历躁狂发作的个体也通常经受抑郁发作或症状或其中躁狂症和抑郁 症的特征都存在的混合性发作。在躁狂发作期间，患者可以感受到冲动控制差、活动过度、 思绪万千、感觉到优越感和不可战胜。认知损害包括执行功能差及情景记忆差、情绪记忆差 和语文记忆差。锂是一种在处方中用于双相型情感障碍的主要药物，但是其具有狭窄治疗 指数与严重的毒副作用。抑郁症影响超过15%的人群。抑郁症是一种以悲伤、绝望和挫败的情感为特征的 情感低落的精神状态。抑郁症包括由心境恶劣障碍至严重抑郁的“忧郁”的一般感觉。心境 恶劣障碍是一种以感觉抑郁(悲伤、忧郁、低落)、丧失对日常活动的兴趣或愉快感和至少 一种下述症状为特征的情感障碍食欲和睡眠模式改变、能量缺乏、自尊心降低、集中力或 决策力低、绝望感。在心境恶劣障碍中，症状持续超过两年但是没有严重到足够符合严重抑 郁的标准。严重抑郁症的特征为重性抑郁发作、一段时期的每日情感低落或丧失对几乎所 有活动的兴趣或愉快感，具有以下一些症状的组合食欲、体重或睡眠形式改变、精神运动性激动或阻抑、思维能力、集中力或决策能力降低、精力缺乏和疲劳、感觉无价值、自责或内 ^>InW^t(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第 4 片反，American Psychiatric Association, Washington D.C.，1994)。血管性痴呆是指一组由于均导致脑血管损伤的不同机制引起的综合征。其中最常 见的是多发性梗塞性痴呆，其占渐进性或逐渐性恶化的痴呆的所有病例的10-20 %。症状包 括记忆问题、组织困难和解决复杂问题困难、思维缓慢、精神涣散或“注意力不集中(absent mindedness)”、及难以凭记忆检索单词、难以服从指令、意识错乱和情绪不稳定。在这类患 者群中，行为症状和情感症状特别重要，值得特别地考虑。如果这些问题发展下去，它们倾 向于抵抗常规精神药理学治疗，在许多情况下，导致入院和安排长久的护理。可以使用的药 物包括抗抑郁药、安定剂和情绪稳定剂。轻度认知损害(MCI)是患者具有记忆、语言或其他心理功能的缺陷，其严重到足 以引起别人注意和在试验时显现出来，但没有严重到足以妨碍日常生活的程度。对于MCI， 目前没有FDA批准的治疗。痴呆描述了由于脑损伤或脑疾病引起的认知功能的渐进性退化，所述脑损伤或脑 疾病可能超出了正常年龄所预期的。在痴呆中，受影响的认知区域可以是记忆力、注意力、 语言和问题解决。在所述病症的处理和最后步骤中，高级精神功能首先受到影响，受影响的 人可能当时、当地和自身出现定向障碍。痴呆可以根据受影响的脑的部分分类为皮层痴呆 或者皮层下痴呆。痴呆的实例包括HIV相关痴呆(其特征为伴有智力迟钝的认知损害、记 忆困难和集中力不足)和皮克病(其特征为产生语言和书写的语言能力降低——失语症、 计划能力降低、心境不稳、人格改变，例如情感淡漠、冲动行为和判断能力差)。对于治疗患 有该疾病的患者来说，需要改善的药物。谵妄是一种注意力集中、感觉和认知急性地相对地突然退化。其通常发生在患有 痴呆的患者中。谵妄通常是多种因素引起的，通过处理潜在的功能障碍病因来进行治疗。存在与几乎无法治疗的病症相关的其它认知损害，例如与更年期相关的记忆和认 知能力功能障碍或由于在早期发育中经历毒性或成瘾性化合物而导致的认知损害。涉及包括依托拉嗪的多种哌嗪化合物的美国专利5，424，313声明，在5，424，313 专利中公开的化合物适用于治疗因中枢神经系统紊乱导致的情感或疾病，例如精神病、攻 击、恐惧、抑郁症等。声称某些化合物具有中枢镇痛作用。在人体临床试验出现不满意 的结果之后，停止了依托拉嗪作为人类的攻击的治疗。(参见Verhoeven等人，1992，The Lancet, 340 :1037-1038 ；Tiihonen，1993，The Lancet, 341 :307 ；Kohen，1993，The Lancet, 341 :628-629 ；Moriarty 等 K,1994, Human Psychopharm. ,9 :253-258 ；DeKoning 等人， 1994, Int. Clin. Psychopharm,9 :187-194 ；Oliver,1994, Prog.Drug Res. 42 :167-308)。 最近，已经发现依托拉嗪用于治疗ADHD和与ADHD相关的症状(参见美国专利公布 2003/0050308，将其全部内容引入本文作参考)依托拉嗪的结合特性与由[3H]依托拉嗪得到的直接结合数据一起表明，该化合物 是选择性的5-Η \配体(对除了 5-Η \之外的所有受体都具有选择性)。依托拉嗪对于各种 5-ΗΤ受体亚型的结合亲和力非常类似于5-ΗΤ，不同之处在于，对5-HT1D受体的亲和力相对 较低，对5-HT1A、5-HT1B的亲和力大致相等，对5-HT2C受体的亲和力稍低。(Schipper，J.等 人，同上)。依托拉嗪作为混合的5-ΗΤ1ΑΛΒ受体激动剂起作用。依托拉嗪对于多巴胺受体没
7有相关的亲和力(即，Ki > IyMjchipper等人，同上)。在5-HT受体之中，5_HT1B受体作 为自身受体位于轴突末端，负责抑制神经递质的释放，然而其也作为异身受体位于突触后 的非5-HT神经元的轴突和末端，以抑制其活性。因此，需要用于治疗与各种神经障碍和精神障碍以及表现为患有这些障碍的个体 的症状相关的认知损害的新的药物化合物。还需要用于治疗神经障碍和精神障碍以及表现 为患有这些障碍的个体的症状的新的制剂和方法。
发明内容
本发明涉及依托拉嗪盐酸盐和/或相关化合物在治疗与神经障碍或精神障碍及 其症状以及在其它障碍中表现出所述症状的病症相关的认知损害中的用途，所述症状特别 是活动过度、注意力不集中和/或冲动行为的一种或多种。存在导致认知任务损伤的许多 神经障碍和精神障碍，用依托拉嗪和/或相关化合物的治疗可以改善这些障碍及所述障碍 自身的症状。这些神经障碍或精神障碍包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、 库欣病、Lewy体病、多发性硬化、中风、成瘾性疾病(例如吸烟、药物滥用、可卡因依赖、赌 博及其它冲动控制作用)、广泛性发育障碍、孤独症、脆性X综合征、焦虑症(例如急性和慢 性恐慌、创伤后精神紧张性障碍、广泛性焦虑症)、帕-魏二氏综合征、与攻击无关的精神分 裂症、双相型情感障碍、抑郁、血管性痴呆、轻度认知损害、痴呆、遗忘症、谵妄及其它认知损 害。本文公开的本发明对于预防和/或治疗与一些疾病的神经学部分相关的特定症 状特别有效。特别地，在一个实施方案中，依托拉嗪特别地用于改善患有由任何注意力不集 中或活动过度或冲动行为或其组合引起的损伤的个体的认知功能。本发明的方法和组合物用于治疗与以注意力不集中和/或活动过度和/或冲动行 为为特征的认知功能障碍相关的神经障碍和精神障碍而不是ADHD，神经障碍和精神障碍包 括例如i)帕金森病ii)阿尔茨海默病iii)亨廷顿病iv)库欣病v) Lewy 体病vi)多发性硬化vii)中风viii)成瘾性疾病(例如吸烟、药物滥用、可卡因依赖、赌博及其它冲动控制作用 效应)ix)广泛性发育障碍χ)孤独症xi)脆性X综合征xii)焦虑症(例如，急性和慢性恐慌、创伤后精神紧张性障碍、广泛性焦虑症)xiii)帕-魏二氏综合征xiv)非攻击性精神分裂症
xv)双相型情感障碍xvi)抑郁症xvii)血管性痴呆xiii)轻度认知损害xix)痴呆XX)谵妄xxi)与认知损害相关的其它病症应当理解，前述的各种治疗代表本发明的不同实施方案。本发明还提供前述病症 或每种病症的潜在症状以及与这些病症相关的注意力不集中、活动过度或冲动行为的治 疗。本发明还提供用于治疗神经障碍或精神障碍的认知症状的方法，其包括给药依托拉嗪 和/或相关化合物。本发明的化合物被认为可有效地治疗神经障碍或精神障碍，并且与其 它可获得的治疗剂相比，显示出的副作用减少，预期不具有滥用潜在性。根据本发明的神经障碍或精神障碍的治疗可用于减少一种或多种与这些病症相 关的任何诊断标准。在本发明的一个优选的实施方案中，向表现出患有除了 ADHD以外的神 经障碍或精神障碍的个体给药依托拉嗪，以提供与认知功能损害相关的症状的治疗。在一 个实施方案中，这样的症状是注意力不集中和/或活动过度和/或冲动行为。通常使用本 领域已知的临床评价方法和试验对治疗进行评价，以确定对这样的认知症状的改善。本发明的一个目的是提供一种通过向个体给予治疗有效量的下式化合物或其药 学可接受的酸加成盐来治疗神经障碍或精神障碍的方法
权利要求
1.一种治疗不同于ADHD的与认知损害相关的神经障碍或精神障碍的方法，所述神经 障碍或精神障碍具有活动过度、注意力不集中或冲动行为中的一种或多种，所述治疗方法 包括向具有神经疾病症状的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐，以改 善所述神经障碍或精神障碍的症状。
2.一种治疗与不同于ADHD的神经障碍或精神障碍相关的活动过度的方法，其包括向 有需要的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐，以改善或治疗活动过 度。
3.一种治疗与不同于ADHD的神经障碍或精神障碍相关的注意力不集中的方法，其包 括向有需要的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐，以改善或治疗注意 力不集中。
4.一种治疗与不同于ADHD的神经障碍或精神障碍相关的冲动行为的方法，其包括向 有需要的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐，以改善或治疗冲动行 为。
5.权利要求1-4的方法，其中所述障碍选自帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、库欣 病、Lewy体病、多发性硬化、中风、成瘾性疾病、广泛性发育障碍、孤独症、脆性X综合征、焦 虑症、帕-魏二氏综合征、与攻击无关的精神分裂症、双相型情感障碍、抑郁症、血管性痴 呆、轻度认知损害、痴呆和谵妄。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是帕金森病。
7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是阿尔茨海默病。
8.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是亨廷顿病。
9.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是库欣病。
10.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是Lewy体病。
11.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是多发性硬化。
12.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是中风。
13.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是成瘾性疾病。
14.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是广泛性发育障碍。
15.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是孤独症。
16.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是脆性X综合征。
17.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是焦虑症。
18.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是帕-魏二氏综合征。
19.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是与攻击无关的精神分裂症。
20.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是双相型情感障碍。
21.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是抑郁症。
22.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是血管性痴呆。
23.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是轻度认知损害。
24.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是痴呆。
25.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是谵妄。
26.一种改善人类中认知功能的方法，其包括向有需要的个体给予有效量的依托拉嗪 或其药学可接受的酸加成盐，以改善认知功能。
27.一种治疗精神运动性阻滞的方法，其包括向诊断患有精神运动性阻滞的个体给予 有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐。
28.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与精神分裂症相关。
29.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与抑郁症相关。
30.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与痴呆相关。
31.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与阿尔茨海默病相关。
32.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与双相型情感障碍相关。
33.一种治疗认知去抑制的方法，其包括向诊断患有精神运动性阻滞的个体给予有效 量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐。
34.权利要求33的方法，其中所述认知去抑制与成瘾性疾病相关。
35.权利要求33的方法，其中所述认知去抑制与阿尔茨海默病相关。
36.权利要求33的方法，其中所述认知去抑制与精神分裂症相关。
37.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约0.Img/天 约 20mg/天。
38.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约0.Img/天 约 IOmg/ 天。
39.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约0.5mg/天 约 5mg/ 天。
40.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约Img/天 约 5mg/ 天。
41.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约2.5mg/天 约 5mg/ 天。
42.权利要求1-41中任一项的方法，其中所述化合物为依托拉嗪。
43.权利要求1-41中任一项的方法，其中依托拉嗪的给药剂量为约5mg/天。
44.权利要求1-41中任一项的方法，其中依托拉嗪的给药剂量为约IOmg/天。
45.权利要求1-41中任一项的方法，其中有效量的依托拉嗪使得个体中依托拉嗪的血 浆浓度为约0. 06ng/ml 约200ng/ml。
46.权利要求1-41中任一项的方法，其中有效量的依托拉嗪使得个体中依托拉嗪的血 浆浓度为约0. 2ng/ml 约65ng/ml。
全文摘要
本发明提供通过给药依托拉嗪和/或相关化合物来治疗人类中神经或精神障碍和与其相关症状的方法。在一些实施方案中，通过给予有效量的依托拉嗪和/或相关化合物来治疗特定症状以改善该症状。特别显著的是与认知功能障碍相关的症状，其中依托拉嗪将改善该症状和与该症状相关的障碍。特别感兴趣的是与ADHD不相关的注意力不集中、活动过度和冲动性。本文提供的方法特别地用于改善CNS损伤(例如中风)之后的功能恢复，其中改善的认知功能将促进实现康复任务的学习和记忆。
文档编号A61K31/4965GK102065862SQ200980122051
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月27日 优先权日2008年5月30日
发明者E·里黑, M·戴 申请人:赛科基因股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新的治疗与认知功能障碍相关的神经或精神障碍的方法。本发明 还涉及改善以患有与认知功能障碍相关的神经障碍或精神障碍为特征的个体的特定症状 的方法。
背景技术：
精神障碍是常见的影响个体认知任务表现的复杂现象。认知过程在包括情感 障碍例如焦虑和抑郁症等的与应激相关的神经精神障碍中起关键作用(Hariri等人， 2006, Trends in Cognitive Sciences.，10 ) 182-191 ;Miles 等人，2004，Journal of Adolescence,27 (6) :691-701 ；Waikar 等 人，1997, Journal of Anxiety Disorders., 11(1) :1-16)。大量临床和动物证据强有力地支持这一观点，表明认知过程被妨碍是情感疾 病的重要部分。另外，轻度认知损害(MCI)值得注意，因为一些病症通常作为MCI存在，然 后发展成为痴呆。MCI代表与年龄相关的认知衰退相关的认知变化之间的过渡状态，在大多 数病例中，其表现出痴呆的最初临床表现(Petersen，2006 J Geriatr Psychiatry Neurol. Sep ；19(3) :147巧4)，某些血管危险因素有助于增加转变成为痴呆的危险。(RaVaglia，2006 Dement Geriatr Cogn Disord. ；21(1) :51-8)。潜在地能治疗的精神病学病症也常见于患 有影响运动和协调的退化性脑病的患者中。例如，一个研究报道说高达80%的患有亨廷顿 病或其它退行性疾病的患者也患有抑郁症、认知过程(例如思维)缺损和人格改变。(Leroi 等人，Am J Psychiatry. 2002Aug ； 159 (8) :1306-14)。帕金森病是一种由于黑质(中脑)中的细胞死亡引起的神经变性疾病，其特征为 症状运动徐缓、强直、运动障碍和姿势不稳定。其它的症状包括痴呆、睡眠障碍和与认知混 乱相关的意识错乱。左旋多巴和金刚烷胺是两种用于治疗帕金森病的某些症状的药物。这 些药物主要针对与帕金森病相关的运动障碍，而不是相关的认知损害，其仍然不能满足医
学需要。阿尔茨海默病是一种与认知不可逆和记忆丧失相关的CNS的渐进性神经变性疾 病，其特征为老年斑中淀粉状蛋白肽的细胞外沉积，细胞内神经原纤维缠结的形态， 大脑皮层、海马及对于认知和记忆功能重要的脑的其它区域中广泛的神经元缺失和突触变 化。阿尔茨海默病的临床标志是注意力、短期和长期记忆、判断、决策、对自然环境的定位和 语言功能的渐进性损伤。其是所有神经变性疾病中最常见的，占患有血管原因的痴呆病例 的约三分之二，其它的神经变性疾病涵盖剩余三分之一的大部分。对于阿尔茨海默病，目前 不能治愈，仅仅四种药物被批准用于治疗阿尔茨海默病的症状。因此存在效果更强、副作用 更小的药物的需要。亨廷顿病(HD)是一种由于IT15(huntingtin)基因的基因突变引起的神经障碍。 纹状体和皮质的渐进性细胞死亡及伴随的认知、运动和精神功能的退化是该疾病的特征。 该退化引起运动不受控制、智能丧失和情绪紊乱。HD的某些初期症状是心境不稳，抑郁，易 怒以及驾驶、学习新事物、回忆事实或做决定的困难。自杀是一种伴随的危险，自杀比例多达7. 3%，为一般人群的四倍。医师开处方出大量药物以帮助控制与HD相关的情绪和运动 问题，然而用于治疗HD症状的大多数药物具有副作用，例如疲劳、坐立不安或兴奋过度。另 外，这些药物不是针对相关的认知损害。库欣综合征是一种由多种原因的血液中高水平皮质醇引起的疾病，包括垂体腺瘤 (称为库欣病)、肾上腺增生或瘤形成和异位的促肾上腺皮质激素(ACTH)生成。患者常常 遭受从欣快到精神病的各种心理紊乱。抑郁症和焦虑也很常见。患者遭受一些认知区域的 缺陷，所述区域特别是参与选择性注意力和视觉/言语、视觉空间的学习和记忆的处理的 那些区域。Lewy体病被认为是第二种最常见类型的痴呆。其引起与阿尔茨海默病中可见的类 似的认知问题和与帕金森病中类似的运动问题。与阿尔茨海默病类似，Lewy体病目前是不 能治愈的，其随时间恶化。缺乏有效的治疗。多发性硬化(MQ是一种以运动和感觉功能渐进性丧失、最终导致瘫痪和死亡为 特征的使人虚弱的神经疾病。神经病损伤的主要原因是由于炎性自身免疫反应引起的中枢 神经系统(CNS)的神经脱髓鞘。因此，在受MS影响的人类中，称为噬斑或损伤的损害斑出 现在CNS “白质”的任意表面区域，所述白质由负责CNS内部及该CNS和提供体内其余部分 的神经之间的传递交流信号的神经纤维组成。在损伤的部位，神经绝缘物髓磷脂丧失。MS 的目前治疗主要针对减少响应脱髓鞘的炎症性应答。认知损害影响记忆、注意力和推理的 功能域。中风(也称为缺血性卒中、中风综合征和脑血管意外)是一种由于脑的急性血管 损伤引起的突然发作的病症，所述脑的急性血管损伤例如出血引起的梗塞、栓塞或血栓形 成或动脉瘤破裂。因而，其是一种引起大量神经学缺陷的异形病症，对此迫切需要有效的治 疗剂。反映梗塞或出血病灶的典型症状包括轻偏瘫、眩晕、麻木、失语和发音困难。从中风 的危险性急性(小时)和亚急性(天)期幸存的大多数患者依赖于他们接受康复治疗的专 门中心。中风患者通常显示出丧失的神经系统功能随时间适度地自发改善/恢复。然而， 该代偿性反应很小，遗留显著的感觉/运动损伤，其导致永久的残疾和残障，明显地妨碍患 者的生活质量。在脑梗死之后，特别是在大脑皮层中观察到的自发性功能恢复是各种修复 机制(即，神经轴突萌发、血管生成)的激活以及邻近于和远离受损部位的现存神经网络的 结构重组(即，可塑性)的结果(Nudo 2006 ；Nudo 2007)。永久性神经损伤通常是与各种 认知损害例如短期记忆、注意力、视力和语文记忆的问题、表达和理解(言语困难)、读写能 力的问题相关的结果，所有这些问题都延缓功能恢复。成瘾性疾病的特征为长期使用药物或参与某活动，其可以引起发展耐受性、身体 或心理依赖，并最终发展为寻找该药物或活动的行为变化。成瘾性药物和活动包括吸烟、药 物滥用、可卡因依赖、赌博及其它冲动控制障碍。需要治疗成瘾性药物和活动的症状和促进 戒除成瘾性药物和活动的更多治疗选择。心理因素例如判断受损和冲动行为是这些病症的 核心。广泛性发育障碍(PDD)是指一组以包括社交和交流在内的多种基本功能发展迟 缓为特征的5种病症。最通常已知的PDD是孤独症，其余是Rett综合征、童年瓦解性障碍、 Asperger综合征和没有特殊说明的广泛性发育障碍(或PDD-NOQ。症状包括使用困难和 理解言语困难、与人群、物体和事件相处困难、玩弄玩具及其它物体异常、对日常的或熟悉的环境变化困难、和反复性身体动作或行为模式。因而，这些症状代表认知发育迟缓。对于 PDD，没有治愈的已知方法，也没有用于解决一些行为问题的药物。特定的PDD包括孤独症谱群疾病(ASD)，其是损害社会关系和社会交往、且引起有 限的反复性行为的脑发育障碍，所有的症状都在孩子3岁之前出现。症状包括缺乏社交或 情绪的相互性、刻板地反复使用语言或特异性言语、及对物体某一部分的固执性偏见。患有 ASD的人可以非典型地对药物例如抗抑郁药、刺激剂和抗精神病药有应答，然而所述药物可 具有副作用，没有已知的药物会减轻社交和交流损伤孤独症的核心症状。认知病症很严重， 这些病症的另一个标志是基本无能力理解含义、组织思想和设计行为、促进关系和关注与 症状一致的不同刺激。脆性X综合征是一种由于X染色体上的FMRl基因突变引起的遗传性疾病。症状 包括刻板的运动(例如拍手)和非典型性社交发展，特别是羞怯和有限的目光接触。虽然 对于该综合征，目前不能治愈，但是希望进一步了解其潜在的原因以得到新的治疗方法。焦虑症的特征为焦虑不安和恐惧的感觉，其伴有严重的和令人残疾的体症和执行 认知功能的缺陷。焦虑症的症状包括呼吸增加、心动过速、出汗和震颤。通常，苯二氮革类 对于治疗焦虑症有效；然而，长期使用这些化合物可能受限，因为其具有依赖性的危险。帕-魏二氏综合征(PWS)是一种以饮食过多和偏食、以及身材矮小和学习困难为 特征的罕见遗传性疾病。症状包括言语迟缓、发育停滞、里程延迟/智力迟缓和饮食过多。 帕-魏二氏综合征不能治愈。然而，一些治疗适当减轻该病症的症状。生长激素替代疗法 改善了身体组成和增长了直线高度。精神分裂症是一种常见的高度使人残废的精神异常，人群患病率为约1%。将精神 分裂症的表现分为三个主要的功能域1) “阳性”症状，例如妄想、幻觉和行为分裂；2) “阴 性症状”，包括回避社交、缺乏动力和情感表达减少；和3)认知功能障碍。认知缺陷(即， 认知症状)包括注意力、情节记忆和工作记忆、信息处理速度和执行功能的严重损伤。在 Tiihonen报道的临床试验(Lancet 1993 Jan30 ；341 (8840) :307)中，向一组精神分裂症患 者给药依托拉嗪，用于有限的评价目的依托拉嗪对于治疗与精神分裂症相关的攻击是否 有效。双相型情感障碍是一类定义为存在一种或多种异常欢欣的情感发作的情绪障碍， 临床上称为躁狂症。经历躁狂发作的个体也通常经受抑郁发作或症状或其中躁狂症和抑郁 症的特征都存在的混合性发作。在躁狂发作期间，患者可以感受到冲动控制差、活动过度、 思绪万千、感觉到优越感和不可战胜。认知损害包括执行功能差及情景记忆差、情绪记忆差 和语文记忆差。锂是一种在处方中用于双相型情感障碍的主要药物，但是其具有狭窄治疗 指数与严重的毒副作用。抑郁症影响超过15%的人群。抑郁症是一种以悲伤、绝望和挫败的情感为特征的 情感低落的精神状态。抑郁症包括由心境恶劣障碍至严重抑郁的“忧郁”的一般感觉。心境 恶劣障碍是一种以感觉抑郁(悲伤、忧郁、低落)、丧失对日常活动的兴趣或愉快感和至少 一种下述症状为特征的情感障碍食欲和睡眠模式改变、能量缺乏、自尊心降低、集中力或 决策力低、绝望感。在心境恶劣障碍中，症状持续超过两年但是没有严重到足够符合严重抑 郁的标准。严重抑郁症的特征为重性抑郁发作、一段时期的每日情感低落或丧失对几乎所 有活动的兴趣或愉快感，具有以下一些症状的组合食欲、体重或睡眠形式改变、精神运动性激动或阻抑、思维能力、集中力或决策能力降低、精力缺乏和疲劳、感觉无价值、自责或内 ^>InW^t(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第 4 片反，American Psychiatric Association, Washington D.C.，1994)。血管性痴呆是指一组由于均导致脑血管损伤的不同机制引起的综合征。其中最常 见的是多发性梗塞性痴呆，其占渐进性或逐渐性恶化的痴呆的所有病例的10-20 %。症状包 括记忆问题、组织困难和解决复杂问题困难、思维缓慢、精神涣散或“注意力不集中(absent mindedness)”、及难以凭记忆检索单词、难以服从指令、意识错乱和情绪不稳定。在这类患 者群中，行为症状和情感症状特别重要，值得特别地考虑。如果这些问题发展下去，它们倾 向于抵抗常规精神药理学治疗，在许多情况下，导致入院和安排长久的护理。可以使用的药 物包括抗抑郁药、安定剂和情绪稳定剂。轻度认知损害(MCI)是患者具有记忆、语言或其他心理功能的缺陷，其严重到足 以引起别人注意和在试验时显现出来，但没有严重到足以妨碍日常生活的程度。对于MCI， 目前没有FDA批准的治疗。痴呆描述了由于脑损伤或脑疾病引起的认知功能的渐进性退化，所述脑损伤或脑 疾病可能超出了正常年龄所预期的。在痴呆中，受影响的认知区域可以是记忆力、注意力、 语言和问题解决。在所述病症的处理和最后步骤中，高级精神功能首先受到影响，受影响的 人可能当时、当地和自身出现定向障碍。痴呆可以根据受影响的脑的部分分类为皮层痴呆 或者皮层下痴呆。痴呆的实例包括HIV相关痴呆(其特征为伴有智力迟钝的认知损害、记 忆困难和集中力不足)和皮克病(其特征为产生语言和书写的语言能力降低——失语症、 计划能力降低、心境不稳、人格改变，例如情感淡漠、冲动行为和判断能力差)。对于治疗患 有该疾病的患者来说，需要改善的药物。谵妄是一种注意力集中、感觉和认知急性地相对地突然退化。其通常发生在患有 痴呆的患者中。谵妄通常是多种因素引起的，通过处理潜在的功能障碍病因来进行治疗。存在与几乎无法治疗的病症相关的其它认知损害，例如与更年期相关的记忆和认 知能力功能障碍或由于在早期发育中经历毒性或成瘾性化合物而导致的认知损害。涉及包括依托拉嗪的多种哌嗪化合物的美国专利5，424，313声明，在5，424，313 专利中公开的化合物适用于治疗因中枢神经系统紊乱导致的情感或疾病，例如精神病、攻 击、恐惧、抑郁症等。声称某些化合物具有中枢镇痛作用。在人体临床试验出现不满意 的结果之后，停止了依托拉嗪作为人类的攻击的治疗。(参见Verhoeven等人，1992，The Lancet, 340 :1037-1038 ；Tiihonen，1993，The Lancet, 341 :307 ；Kohen，1993，The Lancet, 341 :628-629 ；Moriarty 等 K,1994, Human Psychopharm. ,9 :253-258 ；DeKoning 等人， 1994, Int. Clin. Psychopharm,9 :187-194 ；Oliver,1994, Prog.Drug Res. 42 :167-308)。 最近，已经发现依托拉嗪用于治疗ADHD和与ADHD相关的症状(参见美国专利公布 2003/0050308，将其全部内容引入本文作参考)依托拉嗪的结合特性与由[3H]依托拉嗪得到的直接结合数据一起表明，该化合物 是选择性的5-Η \配体(对除了 5-Η \之外的所有受体都具有选择性)。依托拉嗪对于各种 5-ΗΤ受体亚型的结合亲和力非常类似于5-ΗΤ，不同之处在于，对5-HT1D受体的亲和力相对 较低，对5-HT1A、5-HT1B的亲和力大致相等，对5-HT2C受体的亲和力稍低。(Schipper，J.等 人，同上)。依托拉嗪作为混合的5-ΗΤ1ΑΛΒ受体激动剂起作用。依托拉嗪对于多巴胺受体没
7有相关的亲和力(即，Ki > IyMjchipper等人，同上)。在5-HT受体之中，5_HT1B受体作 为自身受体位于轴突末端，负责抑制神经递质的释放，然而其也作为异身受体位于突触后 的非5-HT神经元的轴突和末端，以抑制其活性。因此，需要用于治疗与各种神经障碍和精神障碍以及表现为患有这些障碍的个体 的症状相关的认知损害的新的药物化合物。还需要用于治疗神经障碍和精神障碍以及表现 为患有这些障碍的个体的症状的新的制剂和方法。
发明内容
本发明涉及依托拉嗪盐酸盐和/或相关化合物在治疗与神经障碍或精神障碍及 其症状以及在其它障碍中表现出所述症状的病症相关的认知损害中的用途，所述症状特别 是活动过度、注意力不集中和/或冲动行为的一种或多种。存在导致认知任务损伤的许多 神经障碍和精神障碍，用依托拉嗪和/或相关化合物的治疗可以改善这些障碍及所述障碍 自身的症状。这些神经障碍或精神障碍包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、 库欣病、Lewy体病、多发性硬化、中风、成瘾性疾病(例如吸烟、药物滥用、可卡因依赖、赌 博及其它冲动控制作用)、广泛性发育障碍、孤独症、脆性X综合征、焦虑症(例如急性和慢 性恐慌、创伤后精神紧张性障碍、广泛性焦虑症)、帕-魏二氏综合征、与攻击无关的精神分 裂症、双相型情感障碍、抑郁、血管性痴呆、轻度认知损害、痴呆、遗忘症、谵妄及其它认知损 害。本文公开的本发明对于预防和/或治疗与一些疾病的神经学部分相关的特定症 状特别有效。特别地，在一个实施方案中，依托拉嗪特别地用于改善患有由任何注意力不集 中或活动过度或冲动行为或其组合引起的损伤的个体的认知功能。本发明的方法和组合物用于治疗与以注意力不集中和/或活动过度和/或冲动行 为为特征的认知功能障碍相关的神经障碍和精神障碍而不是ADHD，神经障碍和精神障碍包 括例如i)帕金森病ii)阿尔茨海默病iii)亨廷顿病iv)库欣病v) Lewy 体病vi)多发性硬化vii)中风viii)成瘾性疾病(例如吸烟、药物滥用、可卡因依赖、赌博及其它冲动控制作用 效应)ix)广泛性发育障碍χ)孤独症xi)脆性X综合征xii)焦虑症(例如，急性和慢性恐慌、创伤后精神紧张性障碍、广泛性焦虑症)xiii)帕-魏二氏综合征xiv)非攻击性精神分裂症
xv)双相型情感障碍xvi)抑郁症xvii)血管性痴呆xiii)轻度认知损害xix)痴呆XX)谵妄xxi)与认知损害相关的其它病症应当理解，前述的各种治疗代表本发明的不同实施方案。本发明还提供前述病症 或每种病症的潜在症状以及与这些病症相关的注意力不集中、活动过度或冲动行为的治 疗。本发明还提供用于治疗神经障碍或精神障碍的认知症状的方法，其包括给药依托拉嗪 和/或相关化合物。本发明的化合物被认为可有效地治疗神经障碍或精神障碍，并且与其 它可获得的治疗剂相比，显示出的副作用减少，预期不具有滥用潜在性。根据本发明的神经障碍或精神障碍的治疗可用于减少一种或多种与这些病症相 关的任何诊断标准。在本发明的一个优选的实施方案中，向表现出患有除了 ADHD以外的神 经障碍或精神障碍的个体给药依托拉嗪，以提供与认知功能损害相关的症状的治疗。在一 个实施方案中，这样的症状是注意力不集中和/或活动过度和/或冲动行为。通常使用本 领域已知的临床评价方法和试验对治疗进行评价，以确定对这样的认知症状的改善。本发明的一个目的是提供一种通过向个体给予治疗有效量的下式化合物或其药 学可接受的酸加成盐来治疗神经障碍或精神障碍的方法
权利要求
1.一种治疗不同于ADHD的与认知损害相关的神经障碍或精神障碍的方法，所述神经 障碍或精神障碍具有活动过度、注意力不集中或冲动行为中的一种或多种，所述治疗方法 包括向具有神经疾病症状的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐，以改 善所述神经障碍或精神障碍的症状。
2.一种治疗与不同于ADHD的神经障碍或精神障碍相关的活动过度的方法，其包括向 有需要的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐，以改善或治疗活动过 度。
3.一种治疗与不同于ADHD的神经障碍或精神障碍相关的注意力不集中的方法，其包 括向有需要的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐，以改善或治疗注意 力不集中。
4.一种治疗与不同于ADHD的神经障碍或精神障碍相关的冲动行为的方法，其包括向 有需要的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐，以改善或治疗冲动行 为。
5.权利要求1-4的方法，其中所述障碍选自帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、库欣 病、Lewy体病、多发性硬化、中风、成瘾性疾病、广泛性发育障碍、孤独症、脆性X综合征、焦 虑症、帕-魏二氏综合征、与攻击无关的精神分裂症、双相型情感障碍、抑郁症、血管性痴 呆、轻度认知损害、痴呆和谵妄。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是帕金森病。
7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是阿尔茨海默病。
8.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是亨廷顿病。
9.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是库欣病。
10.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是Lewy体病。
11.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是多发性硬化。
12.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是中风。
13.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是成瘾性疾病。
14.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是广泛性发育障碍。
15.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是孤独症。
16.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是脆性X综合征。
17.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是焦虑症。
18.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是帕-魏二氏综合征。
19.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是与攻击无关的精神分裂症。
20.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是双相型情感障碍。
21.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是抑郁症。
22.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是血管性痴呆。
23.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是轻度认知损害。
24.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是痴呆。
25.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述障碍是谵妄。
26.一种改善人类中认知功能的方法，其包括向有需要的个体给予有效量的依托拉嗪 或其药学可接受的酸加成盐，以改善认知功能。
27.一种治疗精神运动性阻滞的方法，其包括向诊断患有精神运动性阻滞的个体给予 有效量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐。
28.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与精神分裂症相关。
29.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与抑郁症相关。
30.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与痴呆相关。
31.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与阿尔茨海默病相关。
32.权利要求27的方法，其中所述精神运动性阻滞与双相型情感障碍相关。
33.一种治疗认知去抑制的方法，其包括向诊断患有精神运动性阻滞的个体给予有效 量的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐。
34.权利要求33的方法，其中所述认知去抑制与成瘾性疾病相关。
35.权利要求33的方法，其中所述认知去抑制与阿尔茨海默病相关。
36.权利要求33的方法，其中所述认知去抑制与精神分裂症相关。
37.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约0.Img/天 约 20mg/天。
38.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约0.Img/天 约 IOmg/ 天。
39.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约0.5mg/天 约 5mg/ 天。
40.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约Img/天 约 5mg/ 天。
41.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述化合物的给药剂量为约2.5mg/天 约 5mg/ 天。
42.权利要求1-41中任一项的方法，其中所述化合物为依托拉嗪。
43.权利要求1-41中任一项的方法，其中依托拉嗪的给药剂量为约5mg/天。
44.权利要求1-41中任一项的方法，其中依托拉嗪的给药剂量为约IOmg/天。
45.权利要求1-41中任一项的方法，其中有效量的依托拉嗪使得个体中依托拉嗪的血 浆浓度为约0. 06ng/ml 约200ng/ml。
46.权利要求1-41中任一项的方法，其中有效量的依托拉嗪使得个体中依托拉嗪的血 浆浓度为约0. 2ng/ml 约65ng/ml。
全文摘要
本发明提供通过给药依托拉嗪和/或相关化合物来治疗人类中神经或精神障碍和与其相关症状的方法。在一些实施方案中，通过给予有效量的依托拉嗪和/或相关化合物来治疗特定症状以改善该症状。特别显著的是与认知功能障碍相关的症状，其中依托拉嗪将改善该症状和与该症状相关的障碍。特别感兴趣的是与ADHD不相关的注意力不集中、活动过度和冲动性。本文提供的方法特别地用于改善CNS损伤(例如中风)之后的功能恢复，其中改善的认知功能将促进实现康复任务的学习和记忆。
文档编号A61K31/4965GK102065862SQ200980122051
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月27日 优先权日2008年5月30日
发明者E·里黑, M·戴 申请人:赛科基因股份有限公司
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