含有(2s)-(4e)-n-甲基-5-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺的舌下组合物的制作方法
专利名称：含有(2s)-(4e)-n-甲基-5-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺的舌下组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有(2S)44E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基吡 啶-3-基)_戊-4-烯-2-胺或其可药用盐的舌下组合物(sublingual compositions)，涉 及所述组合物的制备及其治疗用途。
背景技术：
化合物甲基-5-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其 可药用盐、所述化合物的制备及其治疗用途已经在美国专利6，958，399和W02006/053082 中详细披露，将美国专利6，958，399和WO 2006/053082引入本申请作为参考。舌下途径可用于治疗在吞咽片剂、胶囊或其它固体时有困难的患者，或治疗患有 肠衰竭(intestinal failure)的患者。药物可通过粘膜表面例如口腔中的那些粘膜表面而被吸收。由于粘膜表面缺少角 质层(透过皮肤吸收的主要屏障)，因此经粘膜表面的药物递送可以是有效的。粘膜表面通 常也具有充足的血液供应，这可快速地将药物系统输送同时避免由首过肝代谢引起的显著 降解。跨粘膜口服吸收(oral transmucosal absorption)通常是迅速的，这是因为向粘 膜的充足血管供应和缺少角质层表皮的原因。所述药物转运通常提供血液浓度的快速升 高，以及类似地避免肠肝循环和避免由胃酸或肝代谢的部分首过效应引起的立即破坏。由于充足血液供应的高透过性，所述舌下途径与口服途径相比可迅速并更快地开 始治疗作用。有多种适于含服(buccal)递送或舌下(sublingual)递送烟碱类似物的组合 物和递送媒介物。所述组合物或递送媒介物的实例在美国专利6，676，959,6, 676，931、
6，593，317、6，552，024、6，306，914,6,284，264,6，248，358、6，210，699、6，177，096、6，197，331、6，153，222、6，126，959,6，286，698,6，264，981、6，187，323、6，173，851、6，110，486、5，955，098、5，869，082,5,985，311,5,948，430、5，753，256、5，487，902、5，470，566、5，362，489、5，288，498,5，288，497,5，269，321、6，488，953、6，126，959、6，641，838、6，576，250、6，509，036,6，391，335,6，365，182、6，280，770、6，221’392、
6，200，604,6, 531，112和6，485，706中披露，将所有这些专利整体引入本申请作为参考。
发明内容
化合物A本发明组合物中使用的化合物为OS) - (4E) -N-甲基-5- (5-异丙氧基吡 啶-3-基)_戊-4-烯-2-胺或其可药用盐或其多晶型物(下文中称作化合物A)。游离碱
形式的结构式如下所示
权利要求
1.组合物，其含有(2S) - (4E) -N-甲基-5- (5-异丙-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐填料崩解剂润滑剂任选的碱性试剂
2.组合物，其含有(2S) - (4E) -N-甲基-5- (5-异丙 -戊-4-烯-2-胺或其可药用盐 甘露醇或乳糖 交联聚乙烯吡咯烷酮 硬脂基富马酸钠异丙氧基吡啶-3-基) 用盐 1至50%异丙氧基吡啶-3-基)1 至 20% 60 至 95% 1 至 10% 0.5至5%，以及0.5 M 5wt%，以及 0 至 30wt%o25 至 95wt% 1 至 IOwt %任选的碳酸氢钠或氢氧化镁 0至25 %。
3.权利要求1或2的组合物用于舌下给药的用途。
4.权利要求1或2的组合物在制备用于治疗CNS障碍的药物中的用途。
5.权利要求1或2的组合物在制备用于治疗或预防选自以下障碍的药物中的用途阿 尔茨海默氏病、轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动症、 轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺陷、精神分裂症，以及精神分裂症中的认知功能紊乱.
6.在哺乳动物(例如人)中治疗选自以下一种或多种CNS障碍的方法与年龄有关 的记忆缺陷、轻度认知缺损、早老性痴呆(阿尔茨海默氏病的早期发作)、老年痴呆(阿尔 茨海默氏型痴呆)、卢伊体痴呆、HIV-痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、AIDS痴呆综合 征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动症、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂 性精神障碍，以及精神分裂症中的认知功能紊乱，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动 物给药有效量的于权利要求1或2的组合物中的甲基-5-(5-异丙氧基吡 啶-3-基)_戊-4-烯-2-胺。
7.与口服给药相比在舌下给药权利要求1或2的组合物中的甲 基-5- (5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐后将Cmax增加至少50、100、 150、200或300%，优选多于400%的方法。
8.与口服给药相比在舌下给药权利要求1或2的组合物中的甲 基-5- (5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐后将AUC增加至少20、50、 100、150、200或300%，优选多于400%的方法。
9.与口服给药相比在舌下给药权利要求1或2的组合物中的甲 基-5- (5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐后将代谢物GE) -5- (5-异 丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺的暴露(Cmax、AUC 0-8h)减少约40至60%的方法。
全文摘要
本发明涉及含有(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐的舌下组合物，涉及所述组合物的制备及其治疗用途。
文档编号A61K9/20GK102065845SQ200980122131
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月11日 优先权日2008年6月11日
发明者安德斯·X·林达尔, 安德斯·林伯格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及含有(2S)44E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基吡 啶-3-基)_戊-4-烯-2-胺或其可药用盐的舌下组合物(sublingual compositions)，涉 及所述组合物的制备及其治疗用途。
背景技术：
化合物甲基-5-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其 可药用盐、所述化合物的制备及其治疗用途已经在美国专利6，958，399和W02006/053082 中详细披露，将美国专利6，958，399和WO 2006/053082引入本申请作为参考。舌下途径可用于治疗在吞咽片剂、胶囊或其它固体时有困难的患者，或治疗患有 肠衰竭(intestinal failure)的患者。药物可通过粘膜表面例如口腔中的那些粘膜表面而被吸收。由于粘膜表面缺少角 质层(透过皮肤吸收的主要屏障)，因此经粘膜表面的药物递送可以是有效的。粘膜表面通 常也具有充足的血液供应，这可快速地将药物系统输送同时避免由首过肝代谢引起的显著 降解。跨粘膜口服吸收(oral transmucosal absorption)通常是迅速的，这是因为向粘 膜的充足血管供应和缺少角质层表皮的原因。所述药物转运通常提供血液浓度的快速升 高，以及类似地避免肠肝循环和避免由胃酸或肝代谢的部分首过效应引起的立即破坏。由于充足血液供应的高透过性，所述舌下途径与口服途径相比可迅速并更快地开 始治疗作用。有多种适于含服(buccal)递送或舌下(sublingual)递送烟碱类似物的组合 物和递送媒介物。所述组合物或递送媒介物的实例在美国专利6，676，959,6, 676，931、
6，593，317、6，552，024、6，306，914,6,284，264,6，248，358、6，210，699、6，177，096、6，197，331、6，153，222、6，126，959,6，286，698,6，264，981、6，187，323、6，173，851、6，110，486、5，955，098、5，869，082,5,985，311,5,948，430、5，753，256、5，487，902、5，470，566、5，362，489、5，288，498,5，288，497,5，269，321、6，488，953、6，126，959、6，641，838、6，576，250、6，509，036,6，391，335,6，365，182、6，280，770、6，221’392、
6，200，604,6, 531，112和6，485，706中披露，将所有这些专利整体引入本申请作为参考。
发明内容
化合物A本发明组合物中使用的化合物为OS) - (4E) -N-甲基-5- (5-异丙氧基吡 啶-3-基)_戊-4-烯-2-胺或其可药用盐或其多晶型物(下文中称作化合物A)。游离碱
形式的结构式如下所示
权利要求
1.组合物，其含有(2S) - (4E) -N-甲基-5- (5-异丙-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐填料崩解剂润滑剂任选的碱性试剂
2.组合物，其含有(2S) - (4E) -N-甲基-5- (5-异丙 -戊-4-烯-2-胺或其可药用盐 甘露醇或乳糖 交联聚乙烯吡咯烷酮 硬脂基富马酸钠异丙氧基吡啶-3-基) 用盐 1至50%异丙氧基吡啶-3-基)1 至 20% 60 至 95% 1 至 10% 0.5至5%，以及0.5 M 5wt%，以及 0 至 30wt%o25 至 95wt% 1 至 IOwt %任选的碳酸氢钠或氢氧化镁 0至25 %。
3.权利要求1或2的组合物用于舌下给药的用途。
4.权利要求1或2的组合物在制备用于治疗CNS障碍的药物中的用途。
5.权利要求1或2的组合物在制备用于治疗或预防选自以下障碍的药物中的用途阿 尔茨海默氏病、轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动症、 轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺陷、精神分裂症，以及精神分裂症中的认知功能紊乱.
6.在哺乳动物(例如人)中治疗选自以下一种或多种CNS障碍的方法与年龄有关 的记忆缺陷、轻度认知缺损、早老性痴呆(阿尔茨海默氏病的早期发作)、老年痴呆(阿尔 茨海默氏型痴呆)、卢伊体痴呆、HIV-痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、AIDS痴呆综合 征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动症、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂 性精神障碍，以及精神分裂症中的认知功能紊乱，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动 物给药有效量的于权利要求1或2的组合物中的甲基-5-(5-异丙氧基吡 啶-3-基)_戊-4-烯-2-胺。
7.与口服给药相比在舌下给药权利要求1或2的组合物中的甲 基-5- (5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐后将Cmax增加至少50、100、 150、200或300%，优选多于400%的方法。
8.与口服给药相比在舌下给药权利要求1或2的组合物中的甲 基-5- (5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐后将AUC增加至少20、50、 100、150、200或300%，优选多于400%的方法。
9.与口服给药相比在舌下给药权利要求1或2的组合物中的甲 基-5- (5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐后将代谢物GE) -5- (5-异 丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺的暴露(Cmax、AUC 0-8h)减少约40至60%的方法。
全文摘要
本发明涉及含有(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-戊-4-烯-2-胺或其可药用盐的舌下组合物，涉及所述组合物的制备及其治疗用途。
文档编号A61K9/20GK102065845SQ200980122131
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月11日 优先权日2008年6月11日
发明者安德斯·X·林达尔, 安德斯·林伯格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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