用于神经纤维瘤病的取代的苯并咪唑类的制作方法
专利名称：用于神经纤维瘤病的取代的苯并咪唑类的制作方法
用于神经纤维瘤病的取代的苯并咪唑类发明概述本发明涉及取代的苯并咪唑类在治疗非癌性的良性脑肿瘤、尤其是在治疗性和/ 或预防性治疗脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、皮样囊肿、表皮样瘤、成血管细胞瘤、脉络丛乳 头状瘤和松果体区肿瘤、尤其是与1型和2型神经纤维瘤病有关的那些肿瘤和沿颅底发生 的肿瘤中的用途以及在制备用于上述治疗的药物中的用途。
背景技术：
神经纤维瘤病(NF)是侵袭骨、软组织、皮肤和神经系统的遗传病。它分为1型神 经纤维瘤病(NFl)和2型神经纤维瘤病(NM)，它们分别在3，000个出生者中有约1个发生 和在50，000个出生者中有约1个发生。这些紊乱是由于遗传缺陷而发生的，NFl和NF2分 别由位于染色体17和染色体22上的基因发生突变所引起。NFl还称为冯·雷克林豪森病(von Recklinghausen Disease)，它是在美国在 4，000个活出生者中有约1个发生的遗传性疾病。NFl的特征为咖啡(Caf6-au-lait)斑 (皮肤变色)、皮肤神经纤维瘤和虹膜利舍小结的三联征。该紊乱的其它特征可包括骨骼发 育不良、血管发育不良、学习能力缺失、癫痫发作和神经嵴来源的其它肿瘤如嗜铬细胞瘤。 此外，约10-15%的NFl患者患有低级星形细胞瘤和较少见的室管膜瘤(印endymoas)或脑 膜瘤。NF2的特征为两侧前庭神经鞘瘤伴有耳鸣、听力丧失和平衡功能障碍的相关症 状。其它发现包括其它颅神经和外周神经的神经鞘瘤、脑膜瘤和幼年型后囊下白内障 (juvenile posterior subcapsular contaract)0NF的两种形式的特征均为称为神经纤维瘤的良性肿瘤的生长。这些肿瘤可以在体 内有神经细胞的任何地方生长。这包括正好在皮肤表面下的神经以及体内较深的神经、脊 髓和/或脑神经。神经纤维瘤通常起源于外周神经纤维。在NFl中，神经纤维瘤最常见在皮肤上或在眼神经上生长。在眼神经上生长的肿 瘤称为视神经胶质瘤，如果它生长得足够大，则可以引起视觉问题，包括失明。如果不进行治疗，则神经纤维瘤可以引起严重的神经损害，导致由该神经兴奋的 区域的功能丧失，例如长骨畸形、脊柱弯曲、身材矮小和生长激素缺乏。在视神经上的肿瘤 可以引起视力丧失，在胃肠道上的肿瘤可以引起出血或梗阻，在脑上的肿瘤可以导致学习 困难(语言问题)、行为问题(学习能力缺失或智力迟钝)、听觉问题、癫痫风险增加。原癌基因的Ras家族(N-Ras、K-Ras和H-Ras)作为促进细胞生长、分化和存活信 号的信号传导介导剂起作用。激活的Ras以GTP-结合状态存在，随着GTP水解为GDP而发 生失活。Ras突变与多种人类恶性病相关，并且导致GTP水解速率的降低，导致持续的激活。NFl基因编码GTP酶活化蛋白(GAP)，GTP酶活化蛋白的功能是用作Ras的负调节 剂。因此，损失NFl导致Ras和下游信号传导途径如Raf/MEK/ERK途径和PI!3K/AKT途径的 激活增加。靶向于这些下游信号传导途径的治疗性干预代表了治疗这种疾病的潜在途径。如美国专利7，071，216和美国专利申请11/513，959中所记载的苯并咪唑类是Raf 激酶的小分子抑制剂，它们已经被证明优先地抑制表达Ras或B-Raf的突变或激活形式的肿瘤细胞中的Raf/MEK/ERK信号传导途径。作为Raf/MEK/ERK信号传导途径的抑制剂，苯并咪唑衍生物具有有益于治疗NF的 潜能。发明概述本发明涉及式(I)苯并咪唑(下文称为“苯并咪唑衍生物”)或其互变异构体或 立体异构体或该化合物、互变异构体或立体异构体的可药用盐在治疗或预防神经纤维瘤病 (NF)引起的病症中的用途
权利要求
1.治疗或预防神经纤维瘤病引起的病症的方法，该方法包括施用式(I)苯并咪唑衍生 物或其互变异构体或立体异构体或该化合物、互变异构体或立体异构体的可药用盐其中R1各自独立地选自羟基、卤素、C1^6烷基、C1^6烷氧基、(Cp6烷基)硫基、(Cp6烷基)磺 酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； R2是CV6烷基或卤代((V6烷基)； R3各自独立地选自卤素、CV6烷基和Cp6烷氧基；R4各自独立地选自羟基、CV6烷基、Ch6烷氧基、卤素、羧基、((V6烷氧基)羰基、氨基羰 基、C1^6烷基氨基羰基、腈、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；其中Ri、R2、R3和R4可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、Ch6烷基、卤代((V6 烷基)、CV6烷氧基和卤代(Cp6烷氧基)的取代基取代； a 是 1、2、3、4 或 5 ； b是0、1、2或3 ；且 c是1或2。
2.根据权利要求1的方法，其中神经纤维瘤病引起的病症选自非癌性的良性脑肿瘤、 脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、皮样囊肿、表皮样瘤、成血管细胞瘤、脉络丛乳头状瘤和松果 体区肿瘤。
3.根据权利要求1的方法，其中神经纤维瘤病选自1型或2型神经纤维瘤病。
4.根据权利要求1的方法，其中式⑴化合物是式(II)的4-甲基-3-K4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰或者具有式(III)的式(II)化合物的互变异构体或该互变异构体的可药用盐其中R1各自独立地选自羟基、卤素、C1^6烷基、C1^6烷氧基、(Cp6烷基)硫基、(Cp6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； R2是CV6烷基或卤代((V6烷基)； R3各自独立地选自卤素、CV6烷基和Ch6烷氧基；R4各自独立地选自羟基、CV6烷基、Ch6烷氧基、卤素、羧基、((V6烷氧基)羰基、氨基羰 基、C1^6烷基氨基羰基、腈、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；其中Ri、R2、R3和R4可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、Ch6烷基、卤代((V6 烷基)、CV6烷氧基和卤代(Cp6烷氧基)的取代基取代； a 是 1、2、3、4 或 5 ；
5.式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或该化合物、互变异构体或立体异构体 的可药用盐在制备用于治疗神经纤维瘤病引起的病症的药物组合物中的用途b是0、1、2或3 ；且 c是1或2。
6.根据权利要求4的用途，其中神经纤维瘤病引起的病症选自非癌性的良性脑肿瘤、 脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、皮样囊肿、表皮样瘤、成血管细胞瘤、脉络丛乳头状瘤和松果 体区肿瘤。
7.根据权利要求4的用途，其中神经纤维瘤病选自1型或2型神经纤维瘤病。
8.化合物在制备用于治疗神经纤维瘤病引起的病症的药物组合物中的用途，其中所述 的化合物是式(II)化合物
9.根据权利要求7的用途，其中神经纤维瘤病引起的病症选自非癌性的良性脑肿瘤、 脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、皮样囊肿、表皮样瘤、成血管细胞瘤、脉络丛乳头状瘤和松果 体区肿瘤。
10.根据权利要求7的用途，其中神经纤维瘤病选自1型或2型神经纤维瘤病。
11.治疗患有非癌性的良性脑肿瘤的哺乳动物、包括人的方法，该方法包括给需要该治 疗的哺乳动物施用有效量的式(II)化合物
12.用于治疗非癌性的良性脑肿瘤的药物制剂，包含式(II)化合物
全文摘要
本发明涉及苯并咪唑衍生物在制备用于治疗神经纤维瘤病的药物中的用途。
文档编号A61K31/4439GK102065859SQ200980122182
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月11日 优先权日2008年6月13日
发明者D·斯图尔特 申请人:诺瓦提斯公司
用于神经纤维瘤病的取代的苯并咪唑类发明概述本发明涉及取代的苯并咪唑类在治疗非癌性的良性脑肿瘤、尤其是在治疗性和/ 或预防性治疗脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、皮样囊肿、表皮样瘤、成血管细胞瘤、脉络丛乳 头状瘤和松果体区肿瘤、尤其是与1型和2型神经纤维瘤病有关的那些肿瘤和沿颅底发生 的肿瘤中的用途以及在制备用于上述治疗的药物中的用途。
背景技术：
神经纤维瘤病(NF)是侵袭骨、软组织、皮肤和神经系统的遗传病。它分为1型神 经纤维瘤病(NFl)和2型神经纤维瘤病(NM)，它们分别在3，000个出生者中有约1个发生 和在50，000个出生者中有约1个发生。这些紊乱是由于遗传缺陷而发生的，NFl和NF2分 别由位于染色体17和染色体22上的基因发生突变所引起。NFl还称为冯·雷克林豪森病(von Recklinghausen Disease)，它是在美国在 4，000个活出生者中有约1个发生的遗传性疾病。NFl的特征为咖啡(Caf6-au-lait)斑 (皮肤变色)、皮肤神经纤维瘤和虹膜利舍小结的三联征。该紊乱的其它特征可包括骨骼发 育不良、血管发育不良、学习能力缺失、癫痫发作和神经嵴来源的其它肿瘤如嗜铬细胞瘤。 此外，约10-15%的NFl患者患有低级星形细胞瘤和较少见的室管膜瘤(印endymoas)或脑 膜瘤。NF2的特征为两侧前庭神经鞘瘤伴有耳鸣、听力丧失和平衡功能障碍的相关症 状。其它发现包括其它颅神经和外周神经的神经鞘瘤、脑膜瘤和幼年型后囊下白内障 (juvenile posterior subcapsular contaract)0NF的两种形式的特征均为称为神经纤维瘤的良性肿瘤的生长。这些肿瘤可以在体 内有神经细胞的任何地方生长。这包括正好在皮肤表面下的神经以及体内较深的神经、脊 髓和/或脑神经。神经纤维瘤通常起源于外周神经纤维。在NFl中，神经纤维瘤最常见在皮肤上或在眼神经上生长。在眼神经上生长的肿 瘤称为视神经胶质瘤，如果它生长得足够大，则可以引起视觉问题，包括失明。如果不进行治疗，则神经纤维瘤可以引起严重的神经损害，导致由该神经兴奋的 区域的功能丧失，例如长骨畸形、脊柱弯曲、身材矮小和生长激素缺乏。在视神经上的肿瘤 可以引起视力丧失，在胃肠道上的肿瘤可以引起出血或梗阻，在脑上的肿瘤可以导致学习 困难(语言问题)、行为问题(学习能力缺失或智力迟钝)、听觉问题、癫痫风险增加。原癌基因的Ras家族(N-Ras、K-Ras和H-Ras)作为促进细胞生长、分化和存活信 号的信号传导介导剂起作用。激活的Ras以GTP-结合状态存在，随着GTP水解为GDP而发 生失活。Ras突变与多种人类恶性病相关，并且导致GTP水解速率的降低，导致持续的激活。NFl基因编码GTP酶活化蛋白(GAP)，GTP酶活化蛋白的功能是用作Ras的负调节 剂。因此，损失NFl导致Ras和下游信号传导途径如Raf/MEK/ERK途径和PI!3K/AKT途径的 激活增加。靶向于这些下游信号传导途径的治疗性干预代表了治疗这种疾病的潜在途径。如美国专利7，071，216和美国专利申请11/513，959中所记载的苯并咪唑类是Raf 激酶的小分子抑制剂，它们已经被证明优先地抑制表达Ras或B-Raf的突变或激活形式的肿瘤细胞中的Raf/MEK/ERK信号传导途径。作为Raf/MEK/ERK信号传导途径的抑制剂，苯并咪唑衍生物具有有益于治疗NF的 潜能。发明概述本发明涉及式(I)苯并咪唑(下文称为“苯并咪唑衍生物”)或其互变异构体或 立体异构体或该化合物、互变异构体或立体异构体的可药用盐在治疗或预防神经纤维瘤病 (NF)引起的病症中的用途
权利要求
1.治疗或预防神经纤维瘤病引起的病症的方法，该方法包括施用式(I)苯并咪唑衍生 物或其互变异构体或立体异构体或该化合物、互变异构体或立体异构体的可药用盐其中R1各自独立地选自羟基、卤素、C1^6烷基、C1^6烷氧基、(Cp6烷基)硫基、(Cp6烷基)磺 酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； R2是CV6烷基或卤代((V6烷基)； R3各自独立地选自卤素、CV6烷基和Cp6烷氧基；R4各自独立地选自羟基、CV6烷基、Ch6烷氧基、卤素、羧基、((V6烷氧基)羰基、氨基羰 基、C1^6烷基氨基羰基、腈、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；其中Ri、R2、R3和R4可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、Ch6烷基、卤代((V6 烷基)、CV6烷氧基和卤代(Cp6烷氧基)的取代基取代； a 是 1、2、3、4 或 5 ； b是0、1、2或3 ；且 c是1或2。
2.根据权利要求1的方法，其中神经纤维瘤病引起的病症选自非癌性的良性脑肿瘤、 脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、皮样囊肿、表皮样瘤、成血管细胞瘤、脉络丛乳头状瘤和松果 体区肿瘤。
3.根据权利要求1的方法，其中神经纤维瘤病选自1型或2型神经纤维瘤病。
4.根据权利要求1的方法，其中式⑴化合物是式(II)的4-甲基-3-K4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰或者具有式(III)的式(II)化合物的互变异构体或该互变异构体的可药用盐其中R1各自独立地选自羟基、卤素、C1^6烷基、C1^6烷氧基、(Cp6烷基)硫基、(Cp6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； R2是CV6烷基或卤代((V6烷基)； R3各自独立地选自卤素、CV6烷基和Ch6烷氧基；R4各自独立地选自羟基、CV6烷基、Ch6烷氧基、卤素、羧基、((V6烷氧基)羰基、氨基羰 基、C1^6烷基氨基羰基、腈、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；其中Ri、R2、R3和R4可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、Ch6烷基、卤代((V6 烷基)、CV6烷氧基和卤代(Cp6烷氧基)的取代基取代； a 是 1、2、3、4 或 5 ；
5.式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或该化合物、互变异构体或立体异构体 的可药用盐在制备用于治疗神经纤维瘤病引起的病症的药物组合物中的用途b是0、1、2或3 ；且 c是1或2。
6.根据权利要求4的用途，其中神经纤维瘤病引起的病症选自非癌性的良性脑肿瘤、 脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、皮样囊肿、表皮样瘤、成血管细胞瘤、脉络丛乳头状瘤和松果 体区肿瘤。
7.根据权利要求4的用途，其中神经纤维瘤病选自1型或2型神经纤维瘤病。
8.化合物在制备用于治疗神经纤维瘤病引起的病症的药物组合物中的用途，其中所述 的化合物是式(II)化合物
9.根据权利要求7的用途，其中神经纤维瘤病引起的病症选自非癌性的良性脑肿瘤、 脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、皮样囊肿、表皮样瘤、成血管细胞瘤、脉络丛乳头状瘤和松果 体区肿瘤。
10.根据权利要求7的用途，其中神经纤维瘤病选自1型或2型神经纤维瘤病。
11.治疗患有非癌性的良性脑肿瘤的哺乳动物、包括人的方法，该方法包括给需要该治 疗的哺乳动物施用有效量的式(II)化合物
12.用于治疗非癌性的良性脑肿瘤的药物制剂，包含式(II)化合物
全文摘要
本发明涉及苯并咪唑衍生物在制备用于治疗神经纤维瘤病的药物中的用途。
文档编号A61K31/4439GK102065859SQ200980122182
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月11日 优先权日2008年6月13日
发明者D·斯图尔特 申请人:诺瓦提斯公司
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