新的拟肽化合物的制作方法
专利名称：新的拟肽化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式⑴、(II)或(III)的新化合物及含有它们的药物组合物，以及它们 在淀粉样蛋白病(尤其是如在阿尔茨海默病中观察到的Aβ淀粉样蛋白病)、感染性疾病、 PAI-I相关疾病的治疗中的用途，以及在制备用于此类治疗的药物中的用途。
背景技术：
拟肽化合物可用于干涉不同的蛋白质-蛋白质、肽-蛋白质和/或肽-肽相互作 用。此类相互作用是在各种自然与疾病相关的生物过程中涉及的常见机制，所述生物过程 包括淀粉样蛋白的形成、伴侣蛋白辅助的蛋白质折叠和丝氨酸蛋白酶与丝氨酸蛋白酶抑制 剂之间的相互作用。阿尔茨海默病的特征在于作为细胞外淀粉样蛋白斑块和作为脑血管壁内淀粉样 蛋白存在的称为淀粉样蛋白或Αβ的39-43氨基酸肽以纤丝形式聚集。阿尔茨海默病 中的纤丝状A β淀粉样蛋白沉积被认为对患者有害，并最终导致毒性和神经元细胞死亡， 这是阿尔茨海默病的特征标志。越来越多的证据牵涉淀粉样蛋白，更具体而言，牵涉作为阿 尔茨海默病发病机理的主要病因因素的Αβ纤丝的形成、沉积、聚集和/或存留。此外，除 阿尔茨海默病之外，含有多种其它淀粉样蛋白病涉及Αβ纤丝的形成、沉积、聚集和存留， 包括唐氏综合征、涉及嗜刚果红血管病的病症，例如但不限于荷兰型遗传性脑出血、包涵体 肌炎、拳击手痴呆、脑内淀粉样血管病、与进行性核上性麻痹相关的痴呆、与皮质基底 变性相关的痴呆和轻度认知功能损害。帕金森病是特征在于表现出淀粉样蛋白的许多特征的异常纤丝蛋白沉积物的 形成、沉积、聚集和/或存留的另一种人类病症。在帕金森病中，由α-突触核蛋白/ NAC(非-Αβ成分)的纤丝组成的细胞质路易体的聚集被认为在发病机制中是重要的，并被 认作治疗靶标。能够抑制α-突触核蛋白和/或NAC形成、沉积、聚集和/或存留，或瓦解 预先形成的α-突触核蛋白/NAC纤丝或其部分的新药剂或化合物被认为是治疗帕金森病 和相关突触核蛋白病的潜在疗法。NAC是能够在体外或如在帕金森病患者脑内观察到的那 样形成淀粉样蛋白样纤丝的α-突触核蛋白35氨基酸片段。由于α-突触核蛋白的NAC 片段被认为对如在所有帕金森病、突触核蛋白病和相关病症的患者中观察到的路易体的形 成是至关重要的，因此α-突触核蛋白的这部分是相对重要的治疗靶标。多种其它人类疾病也表现出淀粉样蛋白沉积并通常涉及系统器官(即位于中枢 神经系统之外的器官或组织)，具有导致器官功能障碍或衰竭的淀粉样蛋白聚集。这些导致 在许多不同器官与组织中显著的淀粉样蛋白聚集的淀粉样蛋白病(下文讨论)称为系统性 淀粉样变。在其它淀粉样蛋白病中，单个器官可受到侵袭，如90%的2型糖尿病患者的胰 腺。在这种类型的淀粉样蛋白病中，据信在胰腺中的胰岛中的β细胞被纤丝状淀粉样蛋白 沉积物的聚集破坏，该沉积物主要由称作胰岛淀粉样蛋白多肽(IAPP)的蛋白质组成。抑制 或减少此类IAPP淀粉样蛋白纤丝的形成、沉积、聚集和存留被认为产生了 2型糖尿病的新 的有效治疗。在阿尔茨海默病、帕金森病和“系统形”淀粉样蛋白病中，目前没有治愈或有 效治疗，患者通常在病发起3至10年内死亡。
淀粉样蛋白病根据存在的淀粉样蛋白质的类型以及潜在的疾病分类。淀粉样蛋 白病具有多种共有特征，包括每种淀粉样蛋白由独特类型的淀粉样蛋白质组成。淀粉样蛋 白病包括但不限于与阿尔茨海默病、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变、拳击 手痴呆、包涵体肌炎(Askanas Ann. Neurol 43 =521-560,1993)和轻度认知功能损害相关 的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为淀粉样蛋白质或Αβ)，与慢性炎症、各 种形式的恶性肿瘤和家族性地中海热相关的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为 AA淀粉样蛋白或炎症相关的淀粉样变)，与多发性骨髓瘤和其它B细胞恶液质相关的淀粉 样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为AL淀粉样蛋白)，与2型糖尿病相关的淀粉样蛋 白(其中该特异性淀粉样蛋白质称为胰淀素或胰岛淀粉样蛋白多肽或ΙΑΡΡ)，与普利朊病 (包括克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、格-施综合征(Gerstmann-Straussler syndrome)、库鲁病和动物瘙痒病)相关的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为I^rP 淀粉样蛋白)，与长期血液透析和腕管综合征相关的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋 白称为α 2-微球蛋白淀粉样蛋白)，与老年性心脏淀粉样变和家族性淀粉样多神经病相关 的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为转甲状腺素蛋白或前清蛋白)，以及与内分 泌肿瘤如甲状腺髓样癌相关的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为降钙素原的变 体)。此外，发现形成类淀粉样蛋白纤丝的α-突触核蛋白是帕金森病、路易体疾病(Lewy in Handbuch der Neurologie, Μ. Lewandowski, ed. , Springer, Berlin 第 920-933 页， 1912)、多系统性萎缩(Wakabayashi，Acta Neuropath. 96 :445-452,1998)、路易体痴呆和阿 尔茨海默病的路易体变异的患者脑内路易体的一部分。对于这些公开内容而言，由于纤丝 在患有帕金森病的患者脑内生长(其含有占优势的折叠层二级结构)这一事实，因此 该疾病现在被认为是同样表现出类淀粉样蛋白病特征的疾病。作为实例，包括与慢性炎症、各种形式的恶性肿瘤和家族性地中海热相关的淀粉 样蛋白(即AA淀粉样蛋白或炎症相关淀粉样变)(Benson and Cohen, Arth. Rheum. 22 36-42,1979)以及与多发性骨髓瘤和其它B-细胞恶液质相关的淀粉样蛋白(即AL淀粉 样蛋白)(Harada, J. Histochem. Cytochem. 19 :1-15,1971)的系统淀粉样蛋白病已知涉及 在通常位于中枢神经系统之外的多种不同器官与组织中的淀粉样蛋白沉积。在这些疾病 中，淀粉样蛋白沉积可以发生在例如肝脏、心脏、脾、胃肠道、肾、皮肤和/或肺中(Johnson， N. Engl. J. Med. 321 :513-518,1989)。对大多数此类淀粉样变疾病而言，没有显著的治愈或 有效治疗，并且淀粉样蛋白沉积的后果对患者可以是有害的。例如，淀粉样蛋白在肾脏中 沉积可以导致肾衰竭，而淀粉样蛋白在心脏中沉积可以导致心力衰竭。对这些患者来说， 淀粉样蛋白在系统器官中的聚集通常在3-5年内最终导致死亡。其它淀粉样蛋白病可侵 袭单个器官或组织，如从阿尔茨海默病和唐氏综合征患者脑内发现的Αβ淀粉样蛋白沉积 物；克-雅病、格-施综合征和库鲁病患者脑内发现的PrP淀粉样蛋白沉积物；在90%的 2型糖尿病患者胰腺中的胰岛中发现的胰岛淀粉样蛋白(IAPP)沉积物(Johnson，N. Engl. J. Med. 321 :513-518,1989 ；Lab. Invest. 66 :522 535，1992)；在经受长期血液透析的患者 中观察到的导致腕管综合征的正中神经(medial nerve)中的α 2_微球蛋白淀粉样蛋白 沉积物(Geyjo，Biochem. Biophys. Res. Comm. 129 :701-706,1985)；老年性心脏淀粉蛋白病 患者的心脏中观察到的前清蛋白/转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白；以及家族性淀粉样多神经 病患者周围神经中现察到的前清蛋白/转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白(Skinner and Cohen,Biochem. Biophys. Res. Comm. 99 :1326-1332,1981)所观察到的。伴侣蛋白对存在于细菌表面上称为纤毛或菌毛的粘合蛋白质(adhesive protein)细胞器的组装而言是必不可少的，在这些细胞器不存在的情况下，细菌变成非感 染性的(Mulvey, Cellular Microbiology,4 :257-271,2002) 因此，干扰纤毛 / 菌毛形成 的化合物Pilicide代表一种新类型的直接针对细菌毒力的抗菌剂(Lee，Current Opinion in Pharmacology, 3 =513-519, 2003) 0本发明的化合物可以用作革兰氏阴性菌的纤毛和 /或菌毛形成的抑制剂，并可用于治疗、防止和/或预防由革兰氏阴性菌引起的感染性疾 病。待治疗的疾病可以选自由革兰氏阴性菌引起的感染性疾病，该革兰氏阴性菌选自大 肠埃希氏菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(Heamophilus influenza)、肠沙门氏菌 (Salmonella enteriditis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、百日咳博德特 氏菌(Bordetellapertussis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、小肠结肠炎耶尔森氏 菌(Yersinia enterocolitica)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)禾口月市炎克雷伯氏菌 (Klebsiella pneumoniae)。丝氨酸蛋白酶PAI-I (1型纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂)是纤维蛋白溶解系统的 主要抑制剂之一。纤维蛋白溶解是一系列导致纤维蛋白被纤维蛋白溶酶降解的酶促反应的 结果。纤维蛋白溶酶原的激活是纤维蛋白溶解中的中心过程。由纤维蛋白溶酶原激活剂、 组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)或尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂(u-PA)实现纤维 蛋白溶酶原裂解以产生纤维蛋白溶酶。纤维蛋白溶解系统不仅负责从循环中除去纤维蛋 白，而且还涉及几种其它生物学过程，包括排卵、胚胎发生、内膜增生、血管发生、肿瘤发生、 动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。已发现由于产生增加或活性提高导致的提高的PAI-I水平与多种疾病和症状相 关，所述疾病和症状包括与纤维蛋白溶解受损相关的那些。这些疾病和症状包括但不限于 血栓形成、冠心病、肾纤维化、动脉粥样硬化斑块形成、肺病、心肌缺血、心房纤颤、凝血综合 征、手术血栓栓塞性并发症、外周动脉闭塞和肺纤维化。其它病症包括但不限于癌症、多囊 卵巢综合征、糖尿病和肥胖症。例如，提高的PAI-I水平已经涉及血栓性疾病，例如特征在于分离并栓塞以阻 碍血液向下游流动的局部阻塞脉管血流的血栓形成的疾病(Krishnamurti，Blood,69, 798(1987) ；Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis,11,1276, (1991) ；Carmeliet, Journal of Clinical Investigation,92,2756 (1993) ；Rocha, Fibrinolysis,8,294, 1994 ；Aznar, Haemostasis，24，243 (1994))。PAI-I 抑制性抗体的 Fab 片段在给予了内毒 素的老鼠体内提高了被削弱的纤维蛋白溶解，导致组织纤维蛋白沉积减少(Abrahamsson， Thrombosis and Haemostasis,75,118(1996))。提高的PAI-I水平还涉及诸如以下疾病多囊卵巢综合征(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563 (2000))、缺乏雌激素导致的骨质流 失(Daci, Journal of Bone and Mineral Research，15，8，151(^2000))、囊性纤维化、特发 性肺纤维化、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、与细胞外基质聚集相关的疾病、恶性肿瘤、与新 生血管生成相关的疾病、炎性疾病、与感染相关的血管损伤，以及与提高的水平相关的疾病 (如乳癌和卵巢癌)。本发明的化合物本身或在前药的情况下在施用后是PAI-I的抑制剂。因此，预期本发明的化合物可用于PAI-I相关病症中，如用于哺乳动物(包括人)的血液与组织中的 血栓形成和血凝过快的治疗或预防。已知的是，血凝过快导致血栓栓塞疾病。可以提及的与血凝过快和血栓栓塞疾病 相关的病症包括蛋白C抵抗和遗传性或获得性抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和肝素辅因子 II不足。其它已知与血凝过快和血栓栓塞疾病相关的病症包括循环性和败血性休克、循环 的抗磷脂抗体、高同型半胱氨酸血症、肝素引起的血小板减少和纤维蛋白溶解缺陷。因此， 本发明的化合物可用于本申请中提及的症状的治疗性和/或预防性治疗。可以根据本发明治疗的特定病状包括静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(例 如，在心肌梗塞、不稳定心绞痛、缺血性卒中和外周动脉血栓形成中)和通常在心房纤颤过 程中来自心房或在透壁性心肌梗塞后来自左心室的全身性栓塞。其它适应症包括由细菌导致的弥漫性血管内凝血、多发伤、中毒或任何其它机制 的治疗性和/或预防性治疗，当血液与体内的外来表面如人造血管、血管支架、血管导管、 机械和生物人工瓣膜或任何其它医疗装置接触时纤维蛋白溶解治疗，和当血液与体外的医 疗装置接触时如在使用心肺机的心血管外科手术的过程中或在血液透析中的纤维蛋白溶 解治疗。本发明的化合物还可以与任何具有不同作用机理的抗血栓药联用和/或共同施 用，所述抗血栓药例如抗血小板剂乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、血栓素受体和/或合 成酶抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂、ADP-受体(P2T) 拮抗剂、羧肽酶U抑制剂和凝血酶抑制剂。本发明的化合物还可以在血栓性疾病，特别是心肌梗塞与卒中的治疗中与溶血 栓药联用和/或共同施用，所述溶血栓药例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(天然的、重组 体或改性的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物 (APSAC)、动物唾液腺纤维蛋白溶酶原激活剂等。华盛顿大学名下的WO 01/36426公开了吡啶酮用于治疗或预防革兰氏阴性菌感染。Almqvist 等人，J. Org. Chem. 2007,72,4917-4924 公开了与噻唑环稠合的 2-吡啶 酮的不同官能化。JP2005320346、WO 2005030716 和 WO 200174793 都公开了 PAI-I 抑制剂。发明描述本发明的一个目的是式(I)、(II)或(III)的化合物及其可药用盐、前药和对映异
构体
权利要求
1.-种式(I)、(II)或(III)的化合物及其可药用盐、前药和对映异构体
2.权利要求1的化合物，具有式(I)或(III)，其中W选自S、SO、S02、0、CH2、NC(O)R6 和 NS&R6 ；R1是(CH2)mD,其中m是0，D选自未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基和未取 代或取代的杂芳基；R2包括(CH2)nA,其中η是0、1、2、3、4或5的自然数，A包括氢、未取代或取代的烷基、未 取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、未取代或取代的杂芳 基；R3包括(CH2)nA,其中η是0、1、2、3、4或5的自然数，A包括氢、未取代或取代的烷基； R4选自0)2Υ，其中Y选自氢或烷基；四唑基；和C0NHZ，其中Z选自氢、羟基、烷基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基和氰基烷基；R5选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的芳基、未取 代或取代的杂芳基；R6选自氢、烷基和芳基。
3.权利要求1至2中任一项的化合物，具有式(I)或(III)，其中W选自S和；R1是(CH2)mD,其中m是0，D选自未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基和未取 代或取代的杂芳基；R2包括(CH2)nA,其中η是0、1、2、3、4或5的自然数，A包括氢、未取代或取代的烷基、未 取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；R3包括(CH2)nA,其中η是0、1、2、3、4或5的自然数，A包括氢、未取代或取代的烷基； R4选自0)2Υ，其中Y选自氢或烷基；四唑基；和C0NHZ，其中Z选自氢、羟基、烷基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基和氰基烷基；R5选自氢、烷基、烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，具有式(I)或(III)，其中W是S;R1是(CH2)mD,其中m是0，D选自未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基； R4选自C02Y，其中Y选自氢；四唑基；和C0NHZ，其中Z选自烷基磺酰基和芳基磺酰基； R5选自氢、甲基、甲氧基和苯基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中芳基是C6_15芳基，芳氧基是(6_15芳氧基，烯 基是Ch5烯基，炔基是CV15炔基，环烷基是C3_6烷基，杂芳基是C5_15杂芳基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中取代的芳基是被一个或多个氟取代的芳基。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中取代的芳基是被一个或多个三氟甲基取代 的芳基。
8.权利要求1至5中任一项的化合物，其中取代的芳基是被一个或多个硝基取代的芳基。
9.权利要求1至5中任一项的化合物，其中取代的芳基是被一个或多个甲氧基取代的方基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，具有式(I)、(II)或(III)，其中以共价键合到 R4上的碳为中心的立体化学构型是(R)。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，具有式(I)、(II)或(III)，其中以共价键合到 R4上的碳为中心的立体化学构型是(S)。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其选自(7R)-3-异丁基-9-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1， 3]噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-9-氧代-3-丙基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1， 3]噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-9-氧代-3-戊基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1， 3]噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-9-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并W，3_d][l，3]噻唑并 [3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-3-己基-9-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1， 3]噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-1-乙基-3-异丁基-9-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4，3-d] [1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶 _7_ 羧酸；(7R)-4-(3，4-二氟苯基)-3-己基-9-氧代-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1,3]噻唑 并[3，2-a]吡啶-7-羧酸；和(7R) -4- (3,4- 二氟苯基)-3-己基-9-氧代-N-(苯基磺酰基)-1，6，7，9-四氢吡唑并 [4, 3-d] [1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶_7_羧酰胺。
13.权利要求1至11中任一项的化合物，其选自(7R)-6，7- 二氢-3-异丁基-4-苯基-吡唑并[4，5-d]噻唑并[3，2_a]吡 啶-9-酮-7-羧酸；(7R) -6，7- 二氢-3,4- 二苯基-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3，2-a]吡啶-9-酮-7-羧酸酯/盐；(7R)-6，7-二氢-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3,2-a]吡 啶-9-酮-7-羧酸；(7R) -6，7- 二氢-3- (3-硝基苯基)-4-苯基-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3，2-a]吡 啶-9-酮-7-羧酸；(7R) -3- (3-呋喃基)-6，7- 二氢-4-苯基-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3，2-a]吡 啶-9-酮-7-羧酸；和(7R)-6，7- 二氢-4-苯基-3-(2-甲苯基)-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3,2-a]吡 啶-9-酮-7-羧酸。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其用于药物中。
15.一种药物制剂，包含权利要求1至13中任一项的化合物和可药用辅助剂、稀释剂和/或载体。
16.权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于治疗、防止和/或预防淀粉样蛋白 病的药物中的用途，所述疾病选自阿尔茨海默病、唐氏综合征、拳击手痴呆、多系统性萎缩、 包涵体肌炎、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变、C型尼-皮病、脑β -淀粉样血管病、与皮质 基底变性相关的痴呆、2型糖尿病的淀粉样变、慢性炎症的淀粉样变、恶性和家族性地中海 热的淀粉样变、多发性骨髓瘤和B细胞恶液质的淀粉样变、普利朊病的淀粉样变、克-雅病、 格-施综合征、库鲁病、瘙痒病、与腕管综合征相关的淀粉样变、老年性心脏淀粉样变、家族 性淀粉样多神经病和与内分泌肿瘤相关的淀粉样变。
17.一种治疗、防止和/或预防淀粉样蛋白病的方法，所述疾病选自阿尔茨海默病、唐 氏综合征、拳击手痴呆、多系统性萎缩、包涵体肌炎、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变、C型 尼-皮病、脑β -淀粉样血管病、与皮质基底变性相关的痴呆、2型糖尿病的淀粉样变、慢性 炎症的淀粉样变、恶性和家族性地中海热的淀粉样变、多发性骨髓瘤和B细胞恶液质的淀 粉样变、普利朊病的淀粉样变、克-雅病、格-施综合征、库鲁病、瘙痒病、与腕管综合征相关 的淀粉样变、老年性心脏淀粉样变、家族性淀粉样多神经病和与内分泌肿瘤相关的淀粉样 变。
18.权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于治疗、防止和/或预防由革兰 氏阴性菌引起的感染性疾病的药物中的用途，所述疾病选自由革兰氏阴性菌引起的感 染性疾病，所述革兰氏阴性菌选自大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌 (Heamophilus influenza)、肠沙门氏菌(Salmonella enteriditis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、百曰咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、鼠疫耳口尔森氏 菌(Yersiniapestis)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、幽门螺杆菌 (Helicobacterpylori)禾口月市炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)。
19.一种治疗、防止和/或预防由革兰氏阴性菌引起的感染性疾病的方法，所述疾病选 自由革兰氏阴性菌引起的感染性疾病，所述革兰氏阴性菌选自大肠埃希氏菌、流感嗜血杆 菌、肠沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、百日咳博德特氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、小肠结肠炎耶尔森 氏菌、幽门螺杆菌和肺炎克雷伯氏菌。
20.权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于治疗其中对PAI-I的抑制可以是有 益的病症的药物中的用途，所述病症选自血栓形成、冠心病、肾脏纤维化、动脉粥样硬化斑 块形成、肺部疾病、心肌缺血、心房纤颤、凝血综合征、手术血栓栓塞性并发症、外周动脉闭 塞、肺纤维化、癌症、多囊卵巢综合征、糖尿病、肥胖症和阿尔茨海默病。
21.一种通过对哺乳动物施用权利要求1至13中任一项的化合物来治疗其中对PAI-I 的抑制可以是有益的病症的方法，所述病症选自血栓形成、冠心病、肾脏纤维化、动脉粥样 硬化斑块形成、肺部疾病、心肌缺血、心房纤颤、凝血综合征、手术血栓栓塞性并发症、外周 动脉闭塞、肺纤维化、癌症、多囊卵巢综合征、糖尿病、肥胖症和阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明涉及式(I)、(II)或(III)的新化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和W如本文中定义)，含有它们的药物组合物，和它们在治疗淀粉样蛋白病、尤其是Aβ淀粉样蛋白病(如在阿尔茨海默病、感染性疾病、PAI-1相关疾病中观察到的)中的用途以及在制备用于此类治疗的药物中的用途。
文档编号A61P31/04GK102066385SQ200980122315
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年4月30日
发明者弗雷德里克·阿尔姆奎斯特, 普拉莱·达斯, 马格努斯·塞尔斯泰特 申请人:弗雷德里克·阿尔姆奎斯特
技术领域：
本发明涉及式⑴、(II)或(III)的新化合物及含有它们的药物组合物，以及它们 在淀粉样蛋白病(尤其是如在阿尔茨海默病中观察到的Aβ淀粉样蛋白病)、感染性疾病、 PAI-I相关疾病的治疗中的用途，以及在制备用于此类治疗的药物中的用途。
背景技术：
拟肽化合物可用于干涉不同的蛋白质-蛋白质、肽-蛋白质和/或肽-肽相互作 用。此类相互作用是在各种自然与疾病相关的生物过程中涉及的常见机制，所述生物过程 包括淀粉样蛋白的形成、伴侣蛋白辅助的蛋白质折叠和丝氨酸蛋白酶与丝氨酸蛋白酶抑制 剂之间的相互作用。阿尔茨海默病的特征在于作为细胞外淀粉样蛋白斑块和作为脑血管壁内淀粉样 蛋白存在的称为淀粉样蛋白或Αβ的39-43氨基酸肽以纤丝形式聚集。阿尔茨海默病 中的纤丝状A β淀粉样蛋白沉积被认为对患者有害，并最终导致毒性和神经元细胞死亡， 这是阿尔茨海默病的特征标志。越来越多的证据牵涉淀粉样蛋白，更具体而言，牵涉作为阿 尔茨海默病发病机理的主要病因因素的Αβ纤丝的形成、沉积、聚集和/或存留。此外，除 阿尔茨海默病之外，含有多种其它淀粉样蛋白病涉及Αβ纤丝的形成、沉积、聚集和存留， 包括唐氏综合征、涉及嗜刚果红血管病的病症，例如但不限于荷兰型遗传性脑出血、包涵体 肌炎、拳击手痴呆、脑内淀粉样血管病、与进行性核上性麻痹相关的痴呆、与皮质基底 变性相关的痴呆和轻度认知功能损害。帕金森病是特征在于表现出淀粉样蛋白的许多特征的异常纤丝蛋白沉积物的 形成、沉积、聚集和/或存留的另一种人类病症。在帕金森病中，由α-突触核蛋白/ NAC(非-Αβ成分)的纤丝组成的细胞质路易体的聚集被认为在发病机制中是重要的，并被 认作治疗靶标。能够抑制α-突触核蛋白和/或NAC形成、沉积、聚集和/或存留，或瓦解 预先形成的α-突触核蛋白/NAC纤丝或其部分的新药剂或化合物被认为是治疗帕金森病 和相关突触核蛋白病的潜在疗法。NAC是能够在体外或如在帕金森病患者脑内观察到的那 样形成淀粉样蛋白样纤丝的α-突触核蛋白35氨基酸片段。由于α-突触核蛋白的NAC 片段被认为对如在所有帕金森病、突触核蛋白病和相关病症的患者中观察到的路易体的形 成是至关重要的，因此α-突触核蛋白的这部分是相对重要的治疗靶标。多种其它人类疾病也表现出淀粉样蛋白沉积并通常涉及系统器官(即位于中枢 神经系统之外的器官或组织)，具有导致器官功能障碍或衰竭的淀粉样蛋白聚集。这些导致 在许多不同器官与组织中显著的淀粉样蛋白聚集的淀粉样蛋白病(下文讨论)称为系统性 淀粉样变。在其它淀粉样蛋白病中，单个器官可受到侵袭，如90%的2型糖尿病患者的胰 腺。在这种类型的淀粉样蛋白病中，据信在胰腺中的胰岛中的β细胞被纤丝状淀粉样蛋白 沉积物的聚集破坏，该沉积物主要由称作胰岛淀粉样蛋白多肽(IAPP)的蛋白质组成。抑制 或减少此类IAPP淀粉样蛋白纤丝的形成、沉积、聚集和存留被认为产生了 2型糖尿病的新 的有效治疗。在阿尔茨海默病、帕金森病和“系统形”淀粉样蛋白病中，目前没有治愈或有 效治疗，患者通常在病发起3至10年内死亡。
淀粉样蛋白病根据存在的淀粉样蛋白质的类型以及潜在的疾病分类。淀粉样蛋 白病具有多种共有特征，包括每种淀粉样蛋白由独特类型的淀粉样蛋白质组成。淀粉样蛋 白病包括但不限于与阿尔茨海默病、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变、拳击 手痴呆、包涵体肌炎(Askanas Ann. Neurol 43 =521-560,1993)和轻度认知功能损害相关 的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为淀粉样蛋白质或Αβ)，与慢性炎症、各 种形式的恶性肿瘤和家族性地中海热相关的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为 AA淀粉样蛋白或炎症相关的淀粉样变)，与多发性骨髓瘤和其它B细胞恶液质相关的淀粉 样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为AL淀粉样蛋白)，与2型糖尿病相关的淀粉样蛋 白(其中该特异性淀粉样蛋白质称为胰淀素或胰岛淀粉样蛋白多肽或ΙΑΡΡ)，与普利朊病 (包括克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、格-施综合征(Gerstmann-Straussler syndrome)、库鲁病和动物瘙痒病)相关的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为I^rP 淀粉样蛋白)，与长期血液透析和腕管综合征相关的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋 白称为α 2-微球蛋白淀粉样蛋白)，与老年性心脏淀粉样变和家族性淀粉样多神经病相关 的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为转甲状腺素蛋白或前清蛋白)，以及与内分 泌肿瘤如甲状腺髓样癌相关的淀粉样蛋白(其中该特异性淀粉样蛋白称为降钙素原的变 体)。此外，发现形成类淀粉样蛋白纤丝的α-突触核蛋白是帕金森病、路易体疾病(Lewy in Handbuch der Neurologie, Μ. Lewandowski, ed. , Springer, Berlin 第 920-933 页， 1912)、多系统性萎缩(Wakabayashi，Acta Neuropath. 96 :445-452,1998)、路易体痴呆和阿 尔茨海默病的路易体变异的患者脑内路易体的一部分。对于这些公开内容而言，由于纤丝 在患有帕金森病的患者脑内生长(其含有占优势的折叠层二级结构)这一事实，因此 该疾病现在被认为是同样表现出类淀粉样蛋白病特征的疾病。作为实例，包括与慢性炎症、各种形式的恶性肿瘤和家族性地中海热相关的淀粉 样蛋白(即AA淀粉样蛋白或炎症相关淀粉样变)(Benson and Cohen, Arth. Rheum. 22 36-42,1979)以及与多发性骨髓瘤和其它B-细胞恶液质相关的淀粉样蛋白(即AL淀粉 样蛋白)(Harada, J. Histochem. Cytochem. 19 :1-15,1971)的系统淀粉样蛋白病已知涉及 在通常位于中枢神经系统之外的多种不同器官与组织中的淀粉样蛋白沉积。在这些疾病 中，淀粉样蛋白沉积可以发生在例如肝脏、心脏、脾、胃肠道、肾、皮肤和/或肺中(Johnson， N. Engl. J. Med. 321 :513-518,1989)。对大多数此类淀粉样变疾病而言，没有显著的治愈或 有效治疗，并且淀粉样蛋白沉积的后果对患者可以是有害的。例如，淀粉样蛋白在肾脏中 沉积可以导致肾衰竭，而淀粉样蛋白在心脏中沉积可以导致心力衰竭。对这些患者来说， 淀粉样蛋白在系统器官中的聚集通常在3-5年内最终导致死亡。其它淀粉样蛋白病可侵 袭单个器官或组织，如从阿尔茨海默病和唐氏综合征患者脑内发现的Αβ淀粉样蛋白沉积 物；克-雅病、格-施综合征和库鲁病患者脑内发现的PrP淀粉样蛋白沉积物；在90%的 2型糖尿病患者胰腺中的胰岛中发现的胰岛淀粉样蛋白(IAPP)沉积物(Johnson，N. Engl. J. Med. 321 :513-518,1989 ；Lab. Invest. 66 :522 535，1992)；在经受长期血液透析的患者 中观察到的导致腕管综合征的正中神经(medial nerve)中的α 2_微球蛋白淀粉样蛋白 沉积物(Geyjo，Biochem. Biophys. Res. Comm. 129 :701-706,1985)；老年性心脏淀粉蛋白病 患者的心脏中观察到的前清蛋白/转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白；以及家族性淀粉样多神经 病患者周围神经中现察到的前清蛋白/转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白(Skinner and Cohen,Biochem. Biophys. Res. Comm. 99 :1326-1332,1981)所观察到的。伴侣蛋白对存在于细菌表面上称为纤毛或菌毛的粘合蛋白质(adhesive protein)细胞器的组装而言是必不可少的，在这些细胞器不存在的情况下，细菌变成非感 染性的(Mulvey, Cellular Microbiology,4 :257-271,2002) 因此，干扰纤毛 / 菌毛形成 的化合物Pilicide代表一种新类型的直接针对细菌毒力的抗菌剂(Lee，Current Opinion in Pharmacology, 3 =513-519, 2003) 0本发明的化合物可以用作革兰氏阴性菌的纤毛和 /或菌毛形成的抑制剂，并可用于治疗、防止和/或预防由革兰氏阴性菌引起的感染性疾 病。待治疗的疾病可以选自由革兰氏阴性菌引起的感染性疾病，该革兰氏阴性菌选自大 肠埃希氏菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(Heamophilus influenza)、肠沙门氏菌 (Salmonella enteriditis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、百日咳博德特 氏菌(Bordetellapertussis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、小肠结肠炎耶尔森氏 菌(Yersinia enterocolitica)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)禾口月市炎克雷伯氏菌 (Klebsiella pneumoniae)。丝氨酸蛋白酶PAI-I (1型纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂)是纤维蛋白溶解系统的 主要抑制剂之一。纤维蛋白溶解是一系列导致纤维蛋白被纤维蛋白溶酶降解的酶促反应的 结果。纤维蛋白溶酶原的激活是纤维蛋白溶解中的中心过程。由纤维蛋白溶酶原激活剂、 组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)或尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂(u-PA)实现纤维 蛋白溶酶原裂解以产生纤维蛋白溶酶。纤维蛋白溶解系统不仅负责从循环中除去纤维蛋 白，而且还涉及几种其它生物学过程，包括排卵、胚胎发生、内膜增生、血管发生、肿瘤发生、 动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。已发现由于产生增加或活性提高导致的提高的PAI-I水平与多种疾病和症状相 关，所述疾病和症状包括与纤维蛋白溶解受损相关的那些。这些疾病和症状包括但不限于 血栓形成、冠心病、肾纤维化、动脉粥样硬化斑块形成、肺病、心肌缺血、心房纤颤、凝血综合 征、手术血栓栓塞性并发症、外周动脉闭塞和肺纤维化。其它病症包括但不限于癌症、多囊 卵巢综合征、糖尿病和肥胖症。例如，提高的PAI-I水平已经涉及血栓性疾病，例如特征在于分离并栓塞以阻 碍血液向下游流动的局部阻塞脉管血流的血栓形成的疾病(Krishnamurti，Blood,69, 798(1987) ；Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis,11,1276, (1991) ；Carmeliet, Journal of Clinical Investigation,92,2756 (1993) ；Rocha, Fibrinolysis,8,294, 1994 ；Aznar, Haemostasis，24，243 (1994))。PAI-I 抑制性抗体的 Fab 片段在给予了内毒 素的老鼠体内提高了被削弱的纤维蛋白溶解，导致组织纤维蛋白沉积减少(Abrahamsson， Thrombosis and Haemostasis,75,118(1996))。提高的PAI-I水平还涉及诸如以下疾病多囊卵巢综合征(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563 (2000))、缺乏雌激素导致的骨质流 失(Daci, Journal of Bone and Mineral Research，15，8，151(^2000))、囊性纤维化、特发 性肺纤维化、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、与细胞外基质聚集相关的疾病、恶性肿瘤、与新 生血管生成相关的疾病、炎性疾病、与感染相关的血管损伤，以及与提高的水平相关的疾病 (如乳癌和卵巢癌)。本发明的化合物本身或在前药的情况下在施用后是PAI-I的抑制剂。因此，预期本发明的化合物可用于PAI-I相关病症中，如用于哺乳动物(包括人)的血液与组织中的 血栓形成和血凝过快的治疗或预防。已知的是，血凝过快导致血栓栓塞疾病。可以提及的与血凝过快和血栓栓塞疾病 相关的病症包括蛋白C抵抗和遗传性或获得性抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和肝素辅因子 II不足。其它已知与血凝过快和血栓栓塞疾病相关的病症包括循环性和败血性休克、循环 的抗磷脂抗体、高同型半胱氨酸血症、肝素引起的血小板减少和纤维蛋白溶解缺陷。因此， 本发明的化合物可用于本申请中提及的症状的治疗性和/或预防性治疗。可以根据本发明治疗的特定病状包括静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(例 如，在心肌梗塞、不稳定心绞痛、缺血性卒中和外周动脉血栓形成中)和通常在心房纤颤过 程中来自心房或在透壁性心肌梗塞后来自左心室的全身性栓塞。其它适应症包括由细菌导致的弥漫性血管内凝血、多发伤、中毒或任何其它机制 的治疗性和/或预防性治疗，当血液与体内的外来表面如人造血管、血管支架、血管导管、 机械和生物人工瓣膜或任何其它医疗装置接触时纤维蛋白溶解治疗，和当血液与体外的医 疗装置接触时如在使用心肺机的心血管外科手术的过程中或在血液透析中的纤维蛋白溶 解治疗。本发明的化合物还可以与任何具有不同作用机理的抗血栓药联用和/或共同施 用，所述抗血栓药例如抗血小板剂乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、血栓素受体和/或合 成酶抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂、ADP-受体(P2T) 拮抗剂、羧肽酶U抑制剂和凝血酶抑制剂。本发明的化合物还可以在血栓性疾病，特别是心肌梗塞与卒中的治疗中与溶血 栓药联用和/或共同施用，所述溶血栓药例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(天然的、重组 体或改性的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物 (APSAC)、动物唾液腺纤维蛋白溶酶原激活剂等。华盛顿大学名下的WO 01/36426公开了吡啶酮用于治疗或预防革兰氏阴性菌感染。Almqvist 等人，J. Org. Chem. 2007,72,4917-4924 公开了与噻唑环稠合的 2-吡啶 酮的不同官能化。JP2005320346、WO 2005030716 和 WO 200174793 都公开了 PAI-I 抑制剂。发明描述本发明的一个目的是式(I)、(II)或(III)的化合物及其可药用盐、前药和对映异
构体
权利要求
1.-种式(I)、(II)或(III)的化合物及其可药用盐、前药和对映异构体
2.权利要求1的化合物，具有式(I)或(III)，其中W选自S、SO、S02、0、CH2、NC(O)R6 和 NS&R6 ；R1是(CH2)mD,其中m是0，D选自未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基和未取 代或取代的杂芳基；R2包括(CH2)nA,其中η是0、1、2、3、4或5的自然数，A包括氢、未取代或取代的烷基、未 取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、未取代或取代的杂芳 基；R3包括(CH2)nA,其中η是0、1、2、3、4或5的自然数，A包括氢、未取代或取代的烷基； R4选自0)2Υ，其中Y选自氢或烷基；四唑基；和C0NHZ，其中Z选自氢、羟基、烷基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基和氰基烷基；R5选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的芳基、未取 代或取代的杂芳基；R6选自氢、烷基和芳基。
3.权利要求1至2中任一项的化合物，具有式(I)或(III)，其中W选自S和；R1是(CH2)mD,其中m是0，D选自未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基和未取 代或取代的杂芳基；R2包括(CH2)nA,其中η是0、1、2、3、4或5的自然数，A包括氢、未取代或取代的烷基、未 取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；R3包括(CH2)nA,其中η是0、1、2、3、4或5的自然数，A包括氢、未取代或取代的烷基； R4选自0)2Υ，其中Y选自氢或烷基；四唑基；和C0NHZ，其中Z选自氢、羟基、烷基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基和氰基烷基；R5选自氢、烷基、烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，具有式(I)或(III)，其中W是S;R1是(CH2)mD,其中m是0，D选自未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基； R4选自C02Y，其中Y选自氢；四唑基；和C0NHZ，其中Z选自烷基磺酰基和芳基磺酰基； R5选自氢、甲基、甲氧基和苯基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中芳基是C6_15芳基，芳氧基是(6_15芳氧基，烯 基是Ch5烯基，炔基是CV15炔基，环烷基是C3_6烷基，杂芳基是C5_15杂芳基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中取代的芳基是被一个或多个氟取代的芳基。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中取代的芳基是被一个或多个三氟甲基取代 的芳基。
8.权利要求1至5中任一项的化合物，其中取代的芳基是被一个或多个硝基取代的芳基。
9.权利要求1至5中任一项的化合物，其中取代的芳基是被一个或多个甲氧基取代的方基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，具有式(I)、(II)或(III)，其中以共价键合到 R4上的碳为中心的立体化学构型是(R)。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，具有式(I)、(II)或(III)，其中以共价键合到 R4上的碳为中心的立体化学构型是(S)。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其选自(7R)-3-异丁基-9-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1， 3]噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-9-氧代-3-丙基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1， 3]噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-9-氧代-3-戊基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1， 3]噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-9-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并W，3_d][l，3]噻唑并 [3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-3-己基-9-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1， 3]噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸；(7R)-1-乙基-3-异丁基-9-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6，7，9-四氢吡唑并[4，3-d] [1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶 _7_ 羧酸；(7R)-4-(3，4-二氟苯基)-3-己基-9-氧代-1，6，7，9-四氢吡唑并[4, 3-d] [1,3]噻唑 并[3，2-a]吡啶-7-羧酸；和(7R) -4- (3,4- 二氟苯基)-3-己基-9-氧代-N-(苯基磺酰基)-1，6，7，9-四氢吡唑并 [4, 3-d] [1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶_7_羧酰胺。
13.权利要求1至11中任一项的化合物，其选自(7R)-6，7- 二氢-3-异丁基-4-苯基-吡唑并[4，5-d]噻唑并[3，2_a]吡 啶-9-酮-7-羧酸；(7R) -6，7- 二氢-3,4- 二苯基-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3，2-a]吡啶-9-酮-7-羧酸酯/盐；(7R)-6，7-二氢-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3,2-a]吡 啶-9-酮-7-羧酸；(7R) -6，7- 二氢-3- (3-硝基苯基)-4-苯基-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3，2-a]吡 啶-9-酮-7-羧酸；(7R) -3- (3-呋喃基)-6，7- 二氢-4-苯基-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3，2-a]吡 啶-9-酮-7-羧酸；和(7R)-6，7- 二氢-4-苯基-3-(2-甲苯基)-吡唑并[4，5_d]噻唑并[3,2-a]吡 啶-9-酮-7-羧酸。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其用于药物中。
15.一种药物制剂，包含权利要求1至13中任一项的化合物和可药用辅助剂、稀释剂和/或载体。
16.权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于治疗、防止和/或预防淀粉样蛋白 病的药物中的用途，所述疾病选自阿尔茨海默病、唐氏综合征、拳击手痴呆、多系统性萎缩、 包涵体肌炎、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变、C型尼-皮病、脑β -淀粉样血管病、与皮质 基底变性相关的痴呆、2型糖尿病的淀粉样变、慢性炎症的淀粉样变、恶性和家族性地中海 热的淀粉样变、多发性骨髓瘤和B细胞恶液质的淀粉样变、普利朊病的淀粉样变、克-雅病、 格-施综合征、库鲁病、瘙痒病、与腕管综合征相关的淀粉样变、老年性心脏淀粉样变、家族 性淀粉样多神经病和与内分泌肿瘤相关的淀粉样变。
17.一种治疗、防止和/或预防淀粉样蛋白病的方法，所述疾病选自阿尔茨海默病、唐 氏综合征、拳击手痴呆、多系统性萎缩、包涵体肌炎、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变、C型 尼-皮病、脑β -淀粉样血管病、与皮质基底变性相关的痴呆、2型糖尿病的淀粉样变、慢性 炎症的淀粉样变、恶性和家族性地中海热的淀粉样变、多发性骨髓瘤和B细胞恶液质的淀 粉样变、普利朊病的淀粉样变、克-雅病、格-施综合征、库鲁病、瘙痒病、与腕管综合征相关 的淀粉样变、老年性心脏淀粉样变、家族性淀粉样多神经病和与内分泌肿瘤相关的淀粉样 变。
18.权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于治疗、防止和/或预防由革兰 氏阴性菌引起的感染性疾病的药物中的用途，所述疾病选自由革兰氏阴性菌引起的感 染性疾病，所述革兰氏阴性菌选自大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌 (Heamophilus influenza)、肠沙门氏菌(Salmonella enteriditis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、百曰咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、鼠疫耳口尔森氏 菌(Yersiniapestis)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、幽门螺杆菌 (Helicobacterpylori)禾口月市炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)。
19.一种治疗、防止和/或预防由革兰氏阴性菌引起的感染性疾病的方法，所述疾病选 自由革兰氏阴性菌引起的感染性疾病，所述革兰氏阴性菌选自大肠埃希氏菌、流感嗜血杆 菌、肠沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、百日咳博德特氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、小肠结肠炎耶尔森 氏菌、幽门螺杆菌和肺炎克雷伯氏菌。
20.权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于治疗其中对PAI-I的抑制可以是有 益的病症的药物中的用途，所述病症选自血栓形成、冠心病、肾脏纤维化、动脉粥样硬化斑 块形成、肺部疾病、心肌缺血、心房纤颤、凝血综合征、手术血栓栓塞性并发症、外周动脉闭 塞、肺纤维化、癌症、多囊卵巢综合征、糖尿病、肥胖症和阿尔茨海默病。
21.一种通过对哺乳动物施用权利要求1至13中任一项的化合物来治疗其中对PAI-I 的抑制可以是有益的病症的方法，所述病症选自血栓形成、冠心病、肾脏纤维化、动脉粥样 硬化斑块形成、肺部疾病、心肌缺血、心房纤颤、凝血综合征、手术血栓栓塞性并发症、外周 动脉闭塞、肺纤维化、癌症、多囊卵巢综合征、糖尿病、肥胖症和阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明涉及式(I)、(II)或(III)的新化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和W如本文中定义)，含有它们的药物组合物，和它们在治疗淀粉样蛋白病、尤其是Aβ淀粉样蛋白病(如在阿尔茨海默病、感染性疾病、PAI-1相关疾病中观察到的)中的用途以及在制备用于此类治疗的药物中的用途。
文档编号A61P31/04GK102066385SQ200980122315
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年4月30日
发明者弗雷德里克·阿尔姆奎斯特, 普拉莱·达斯, 马格努斯·塞尔斯泰特 申请人:弗雷德里克·阿尔姆奎斯特
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