新型的苯基咪唑并吡嗪类的制作方法
专利名称：新型的苯基咪唑并吡嗪类的制作方法
新型的苯基咪唑并吡嗪类本发明涉及新型衍生物的应用，所述新型衍生物抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)并 且可以用于治疗由异常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型6-苯 基-咪唑并[l，2-a]吡嗪衍生物可以用于治疗关节炎。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞 活化和存活的关键调节剂(Khan 等，Immunity 1995 3 :283 ；Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等，New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中综述)。这些患者是免 疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依 赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著 改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖 性功效(Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61)。Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF α生成 (Horwood等J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑制 剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。本发明提供式I-V的6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，
权利要求
1.一种式I,II,III,IV或V的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其是式I的化合物，其中R是-R1-R2-R3 ；其中R1是芳基；R2是_C( = 0)；并且R3是杂环烷基； Q是N; η是0 ；Y2是Y2a或Y2b ；其中Y2a是H ；并且Y2b是低级烷基； m是0 ；并且Y4是Y4b;其中Y4b是低级烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其是式II的化合物，其中R是-R1-R2-R3或-R1-R3 ；其中R1是芳基或杂芳基；R2是-C ( = 0)或-(CH2),；其中q是 1 ；并且R3是R4 ；其中R4是氨基或杂环烷基，并且任选被一个或多个低级烷基取代； Q 是 CH2 ； η是0 ；Y2是Y2b ；其中Y2b是任选被一个或多个Y2b'取代的低级烷基；其中Y2b'是羟基； m是0 ；Y4是Y4。，其中Y4。是低级环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R是-R1-R2-R3或-R1-R3；其中R1是芳基，杂芳 基，环烷基或杂环烷基，并且任选被R1’取代；其中R1’是低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级 烷氧基，^f素，硝基，氨基，环烷基，杂环烷基，氰基或低级^f代烷基；R2是_C( = 0)，-C(= 0)0，-C( = 0)N(R2’)，-(CH山或_S( = 0)2;其中R2’是H或低级烷基；并且q是1，2或3; R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，低级烷氧基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，烷 基杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基或杂环 烷基烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，氧代，低级羟烷基，低级烷氧基，商素，硝 基，氨基，氰基，低级烷基磺酰基或低级商代烷基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基或吡啶基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y2是Y2a或Y2b；其中Y2a是H或卤素；并且Ya是 任选被一个或多个Y2b'取代的低级烷基；其中Y2b'是羟基，低级烷氧基或卤素。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y4是Y4b或；其中Y4b是任选被一个或多个 取代基取代的低级烷基，所述取代基选自低级卤代烷基，卤素，羟基，氨基和低级烷氧基；Y4e 是任选被一个或多个取代基取代的低级环烷基，所述取代基选自低级烷基，低级商代烷基， 卤素，羟基，氨基和低级烷氧基。
8.一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症例如关节炎或者抑制B细胞增殖的方法，所述方法包括对需要它的患者给药治疗有效量的根据权利要求1-7中任何一项所述的Btk抑 制剂化合物。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任何一项所述的Btk抑制剂化合物且 混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
10.根据权利要求1-7中任何一项的式I化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免疫 病症的药物中的应用。
11.如上所述的本发明。
全文摘要
根据通式I-V的6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪衍生物，其中，变量Q，R，Y1，Y2，Y3，Y4，n和m的定义如本文中所述，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性并且治疗与过度Btk活性相关的疾病。该化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开了含有式I-V化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
文档编号A61K31/517GK102066377SQ200980122375
公开日2011年5月18日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月18日
发明者埃瑞克·布莱恩·肖格伦, 娄岩, 拉马·K·孔杜, 迈克尔·索思 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
新型的苯基咪唑并吡嗪类本发明涉及新型衍生物的应用，所述新型衍生物抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)并 且可以用于治疗由异常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型6-苯 基-咪唑并[l，2-a]吡嗪衍生物可以用于治疗关节炎。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞 活化和存活的关键调节剂(Khan 等，Immunity 1995 3 :283 ；Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等，New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中综述)。这些患者是免 疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依 赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著 改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖 性功效(Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61)。Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF α生成 (Horwood等J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑制 剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。本发明提供式I-V的6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，
权利要求
1.一种式I,II,III,IV或V的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其是式I的化合物，其中R是-R1-R2-R3 ；其中R1是芳基；R2是_C( = 0)；并且R3是杂环烷基； Q是N; η是0 ；Y2是Y2a或Y2b ；其中Y2a是H ；并且Y2b是低级烷基； m是0 ；并且Y4是Y4b;其中Y4b是低级烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其是式II的化合物，其中R是-R1-R2-R3或-R1-R3 ；其中R1是芳基或杂芳基；R2是-C ( = 0)或-(CH2),；其中q是 1 ；并且R3是R4 ；其中R4是氨基或杂环烷基，并且任选被一个或多个低级烷基取代； Q 是 CH2 ； η是0 ；Y2是Y2b ；其中Y2b是任选被一个或多个Y2b'取代的低级烷基；其中Y2b'是羟基； m是0 ；Y4是Y4。，其中Y4。是低级环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R是-R1-R2-R3或-R1-R3；其中R1是芳基，杂芳 基，环烷基或杂环烷基，并且任选被R1’取代；其中R1’是低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级 烷氧基，^f素，硝基，氨基，环烷基，杂环烷基，氰基或低级^f代烷基；R2是_C( = 0)，-C(= 0)0，-C( = 0)N(R2’)，-(CH山或_S( = 0)2;其中R2’是H或低级烷基；并且q是1，2或3; R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，低级烷氧基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，烷 基杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基或杂环 烷基烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，氧代，低级羟烷基，低级烷氧基，商素，硝 基，氨基，氰基，低级烷基磺酰基或低级商代烷基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基或吡啶基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y2是Y2a或Y2b；其中Y2a是H或卤素；并且Ya是 任选被一个或多个Y2b'取代的低级烷基；其中Y2b'是羟基，低级烷氧基或卤素。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y4是Y4b或；其中Y4b是任选被一个或多个 取代基取代的低级烷基，所述取代基选自低级卤代烷基，卤素，羟基，氨基和低级烷氧基；Y4e 是任选被一个或多个取代基取代的低级环烷基，所述取代基选自低级烷基，低级商代烷基， 卤素，羟基，氨基和低级烷氧基。
8.一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症例如关节炎或者抑制B细胞增殖的方法，所述方法包括对需要它的患者给药治疗有效量的根据权利要求1-7中任何一项所述的Btk抑 制剂化合物。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任何一项所述的Btk抑制剂化合物且 混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
10.根据权利要求1-7中任何一项的式I化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免疫 病症的药物中的应用。
11.如上所述的本发明。
全文摘要
根据通式I-V的6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪衍生物，其中，变量Q，R，Y1，Y2，Y3，Y4，n和m的定义如本文中所述，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性并且治疗与过度Btk活性相关的疾病。该化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开了含有式I-V化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
文档编号A61K31/517GK102066377SQ200980122375
公开日2011年5月18日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月18日
发明者埃瑞克·布莱恩·肖格伦, 娄岩, 拉马·K·孔杜, 迈克尔·索思 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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