蛋白激酶抑制剂的制作方法
专利名称：蛋白激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作脾酪氨酸激酶(syk)和/或JAK激酶抑制剂的嘧啶、吡咯并嘧啶 以及嘌呤类生物。本发明还涉及含嘧啶化合物的药用组合物，以及用该化合物或组合物治 疗特征在于不需要的血栓形成疾病的方法。本发明还涉及制备本文中所述化合物的方法。
背景技术：
蛋白激酶组成结构相关酶的大家族，这些酶负责调控细胞内多种信号转导过程 (参见例如Hardie禾口Hanks，The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press, San Diego，Calif.，1995)。由于它们的结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为是共有 祖基因的进化产物。几乎所有激酶都含相似的250-300氨基酸催化域。可通过被它们磷酸 化的底物将激酶划分为不同家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。 已鉴定出通常对应于这些家族中各家族的序列基元(参见例如Hanks&Hunter，(1995)， FASEB J. 9 :576-596 ；Knighton 等，(1991)，Science 253 :407-414 ；Hiles 等，(1992)，Cell 70 :419-429 ；Kunz 等，(1993)，Cell 73 :585-596 ；Garcia-Bustos 等，(1994)，EMBO J. 13 2352-2361)。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括自身 免疫病、炎性疫病、骨病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管病、过敏、哮喘、早老 性痴呆和激素相关疾病。因此，在药物化学领域，已对寻找用作治疗药物的蛋白激酶抑制剂 做了大量工作。免疫受体酪氨酸激活基元(ITAM)介导的信号为信号通路中与人类疾病有关的主 要事件。ITAM介导的信号事件是使免疫细胞中传统免疫受体例如T细胞受体、B细胞受体、 Fc受体和血小板中GPVI和Fc y RIIa被引发的激活信号传递至下游细胞内分子例如syk和 ZAP-70 的关键因素(Underhill，D. M and Goodridge, H. S.，Trends Immunol. ,28 :66-73, 2007)。配体与含ITAM的受体结合触发信号事件，这导致从称为Src家族的非受体酪氨酸 激酶家族中募集蛋白。这些激酶将ITAM序列中酪氨酸残基磷酸化，ITAM序列是与syk或 ZAP-70上SH2域串联的区域。Syk与Zap-70 —起为蛋白酪氨酸激酶syk家族的一员。syk或ZAP-70与二磷 酸化ITAM序列相互作用诱发激酶构象改变，该改变使激酶自身的酪氨酸磷酸化。磷酸化 的Syk家族成员将众多下游信号通路蛋白激活，此类蛋白包括含有Src同源域的 76kDa(SLP-76)的白细胞特异性磷蛋白，激活的T细胞(LAT)和PLC(磷酸酯酶C) Y 2的接 头。
归因于功能异常的ITAM介导的信号事件的人疾病包括自身免疫病，例如类风湿 性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癫、肝素引起 的血小板减少症和动脉粥样硬化。有意义的是，据认为，通过抗体使Fc受体交联能够导致 发生上述疾病中的很多疾病，所述抗体通过syk在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其它免疫细 胞中激活信号级联，导致负责炎性反应的细胞介质释放。在依赖IgE刺激的过敏和炎性反 应中，可通过抑制syk的酪氨酸激酶活性控制肥大细胞和嗜碱细胞中的介质释放和细胞因 子产生(Rossi，A. B 等，J Allergy Clin Immunol. ,118 :749-755, 2006) 在免疫血小板 减少症中，脾通过Fc受体/ITAM/syk介导的过程清除与血小板结合的抗体(Crow，A. R等， Blood, 106 摘要2165，200 。由肝素-血小板因子4免疫复合物造成的药物引起的血小 板减少症还涉及受体参与(engagement)的syk信号事件下游，肝素-血小板因子4免疫复 合物激活血小板 Fc YRIIa(Reilly，M. P. , Blood, 98 :2442-2447,2001) 血小板激动剂诱导内向外(inside-out)整联蛋白信号，导致纤维蛋白原结合和 血小板聚集。由此启动外向内(outside-in)信号，该信号进一步刺激血小板。syk在整联蛋 白信号的两个期间均被激活，表明syk的抑制可以抑制血小板与固定化蛋白的粘着(Law， D.A等，Blood，93 :2645力652，1999)。由胶原引起的花生四烯酸和5-羟色胺释放以及聚集 syk缺乏小鼠的血小板中血小板的显著抑制(Poole, A等，EMBO J.，16 =2333-2341,1997)。 因此，syk抑制剂也具有抗凝作用。由于syk在Ig引起的血小板激活中起作用，所以，它可能在动脉粥样硬化和再狭 窄中很重要。动脉粥样硬化是特征在于血管动脉壁增厚和硬化的一类疾病。尽管所有血管 均对该严重变性疾病敏感，但服务于心脏的主动脉和冠状动脉通常受影响最大。因为动脉 粥样硬化可增加心脏病发作、心肌梗塞、中风和主动脉瘤的风险，所以它具有深远的临床重 要性。对动脉粥样硬化的传统治疗包括用于将阻滞不很严重的血管再通的方法和用于 将较重阻滞的冠脉搭桥术。血管内方法的严重缺点是，在大量的治疗个体中某些或所有治 疗的血管出现再狭窄(即再缩窄)。例如，在10-50%的接受该方法的患者中出现PTCA后 的动脉粥样硬化的冠状动脉再狭窄，随后需要再次血管成形术或冠状动脉分流移植。另外， 植入支架后，在10-20%的接受该方法的患者中出现动脉粥样硬化的冠状动脉再狭窄，随后 需要重复治疗，以维持适当血流通过受影响的动脉。再狭窄通常发生在治疗后的相对短暂 时间期，例如约小于6个月。虽然尚未测定到促进再狭窄的确切的激素和细胞过程，但据认为，再狭窄的原因 部分源于气囊导管或其它血管内装置对血管壁造成的机械性损伤。例如，除打通阻塞的动 脉外，PTCA过程还损伤冠状动脉平滑肌细胞(SMC)。作为对于该损伤的响应，粘连血小板、 浸润巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞自身释放细胞衍生(cell-derived)的生长因子，例如 血小板衍生生长因子(PDGF)，随后中膜SMC增殖并通过内弹性层迁移到血管内膜的区域。 内膜SMC进一步增殖和增生，而最重要的是，在3-6月期间产生大量细胞外基质从而导致血 管空间填充和收窄至足以显著阻塞血流。syk除在Ig引起的血小板激活中起作用外，syk还在胶原介导的信号中起极重要 的作用。负责血小板粘着和激活的主要粘连蛋白是胶原。胶原为包含在粉瘤的纤维变性罩 内的丝状蛋白，在噬斑破裂期间，丝状蛋白暴露于血液。胶原最初通过与von Willebrand因子结合起作用，该因子通过与血小板膜GPrt结合束缚血小板。然后，胶原通过连结血小 板上的两个胶原受体GPVI和整联蛋白α2β1起作用。GPVI以与FcRY的复合物形式存在于血小板膜中，与FcR γ复合是GPVI表达所 需要的相互作用。激活血小板上的Fc γ RIIa导致血小板形状改变、分泌和血栓形成。通过 FcRy的ITAM域的酪氨酸磷酸化，然后募集syk，启动GPVI/FcRy复合物发出信号。GPVI激 活导致诱发多种血小板功能，它们包括激活整联蛋白α 2β 1从而加固血小板粘着，激活 能够介导血小板聚集和血栓生长的GP IIb-IIIa ；分泌血小板，以使炎性蛋白例如⑶40L、 RANTES和TGFii传递到血管壁；表达P-选择蛋白，以募集白细胞。因此，人们认为syk抑 制剂可抑制由血小板粘连、激活和聚集介导的血栓形成事件。据报道，通过刺激IgG抗体的受体Fc γ R而诱发的细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化 (激活)和由Fc γ R介导的吞噬在源自syk缺乏小鼠的巨噬细胞中均被显著抑制(Crowley， Μ. Τ.等，J. Exp. Med.，186 :1027-1039,1997)。该结果说明，syk 在 Fc γ R 介导的巨噬细胞
吞噬中具有显著重要作用。又据报道，syk的反义寡核苷酸能够抑制由GM-CSF诱发的对嗜酸性粒细胞的凋亡 抑制(Yousef i, S.等，J.E.Med.，183 1407-1414，1996)，这说明 syk 对由 GM-CSF 等造成的 嗜酸性粒细胞的生命延长信号至关重要。因为嗜酸性粒细胞的生命延长与过敏性疾病(例 如哮喘)中疾病转变为慢性疾病紧密相关，所以syk抑制剂也可作为慢性嗜酸性炎症的治 疗药物。Syk对通过B细胞抗原受体来激活B细胞而言很重要，它涉及磷脂酰肌醇代谢 和由抗原受体刺激造成的细胞内钙浓度增加(Hutchcroft, J E.等，J. Biol. Chem.，267 8613-8619，1992 ；和 Takata，M.等，EMBO J.，13 1341-1349，1994)。因此，syk 抑制剂可用 于调节B细胞的功能，因此预计可用作与抗体相关的疾病的治疗药物。Syk与T细胞抗原受体结合，通过受体交联而迅速经历酪氨酸磷酸化，对由Src酪 氨酸激酶例如Lck介导的细胞内信号起协同作用(Couture，C.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,91 :5301-5305,1994 ；禾口 Couture, C.等，Mol. Cell. Biol.，14 :5249-5258,1994)。syk 存在于成熟T细胞群例如表皮内γ δ T细胞和原初α β T细胞，据报道，它可使TCR信号级 联放大的若干组分磷酸化(Latour，S.等，Mol Cell Biol. ,17 :4434-4441,1997) 因此， syk抑制剂可用作抑制由T细胞抗原受体介导的细胞免疫的药物。近期比较基因组杂交研究发现，syk是在套细胞淋巴瘤(MCL)的发病机理中起作 用的另一种重要基因(Chen，R.等，Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition).第 25 卷，No 18S (June 20 Supplement), 2007:8056)。MCL占所有非霍奇金淋巴瘤的5_10 %，它是一种难以治疗的淋巴瘤形式。在 具有3年存活率中值的B细胞淋巴瘤中，它的预后最差。据报道，Syk在MCL中过度表达 (Rinaldi，A，等，Br. J. Haematol.，2006 ；132 :303-316)，且 Syk 在滤泡细胞、套细胞、伯基特 细胞和弥散性大B细胞非霍奇金淋巴瘤中介导mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)存活信号 (Leseux, L.等，Blood, 2006 ； 108 :4156-4162)。若干条证据显示，多种B细胞淋巴瘤依赖于B细胞受体(BCR)介导的存活信号。 通过SRC家族激酶，BCR信号诱发Iga和β免疫受体基于酪氨酸的激活基元的受体寡聚 和磷酸化。ITAM磷酸化导致syk的募集和激活，从而启动下游事件并放大原始BCR信号。鉴于紧张性BCR信号在正常B细胞中的作用和体外非霍奇金淋巴瘤细胞系依赖于syk的 存活(Chen, L.等，Blood, 2006 ； 108 :3428-3433)，有人报道，对于某些B细胞淋巴瘤和慢 性淋巴白血病(CLL)而言，抑制syk是有前途的合理的治疗靶标(Mefania Gobessi,Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov,慢性淋巴 白血病B细胞中的蛋白酪氨酸激酶Syk的组成型激活(Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells), Blood, 2007，110，Abstractll23)。近期发表的数据说明，在CLL患者中给予抑制syk的多激酶 (multikinase)抑制剂可能具有显著临床活性(Friedberg JW等，Blood 2008 ；112(11)，摘 要3)。已有关于脾酪氨酸激酶(Syk)在多个不同环境中的致癌潜力的描述。据报道， 在临床上，Syk在套细胞淋巴瘤中过度表达(Rinaldi，A等，Br. J. Haematol.，2006 ；132 303-316)，通过染色体易位(t(9 ；12) (q22 ；pl2))产生的TEL-Syk融合蛋白(易位ETS 白血病)导致Syk活性增加，且与骨髓增生异常综合征有关(Kimo，Y.等，Blood, 2001 ； 97 :1050-1055)。在小鼠中，通过过继转移表达人TEL-Syk的骨髓细胞能够诱发白血病 (ffossning, T.，JEM, 2006 ；203 =2829-2840)。另外，在小鼠初级骨髓细胞中，Syk的过度表 达导致 IL-7 在培养基中独立生长(ffossning, T.等，JEM, 2006 ；203 =2829-2840)。有意义的是，在人和小鼠中，B细胞发育和存活似乎需要Syk信号。B细胞受体 (Lam, K.等，Cell，1997 ;90 :1073-1083)或 Iga (Kraus,M.等，Cell，2004 ； 117 :787-800)的 诱发性损失(inducible loss)导致小鼠中外周B细胞损失。已知蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-RO 的过度表达能够负向调节Syk活性，这种表达在源自非霍奇金氏淋巴瘤的细胞系中抑制增 殖并诱导凋亡(Chen, L.等，Blood, 2006 ； 108 =3428-3433) 0因此，B细胞淋巴瘤很少出现 BCR表达缺失，抗个体遗传型疗法(idiotype therapy)很少导致耐药(Kuppers，R. Nat Rev Cancer,2005 ；5 :251-262)。抗原特异性B细胞受体(BCR)的参与(engagement)能够激活多个信号通路， 这些通路最终调节细胞激活状态、促进存活和克隆扩充。BCR与免疫球蛋白超家族的两 个其它成员Iga和Ig^的结合使得通过BCR发出信号成为可能，Iga和Igi3各自携 有基于免疫-酪氨酸的激活基元(ITAM) (Jumaa, Hendriks等，Annu Rev Immunol 23 415-45(2005)). ITAM域被响应于BCR参与的Src家族激酶直接磷酸化。脾酪氨酸激酶 (Syk)与ITAM对接并将其磷酸化，这是增强其激酶活性的过程，导致Syk自磷酸化以及多个 下游底物的酪氨酸磷酸化(Rolli，feillwitz 等.Mol Cell 10 (5) : 1057-69 (2002))。当表 达新形成的前BCR时，该信号通路对处于从原B细胞开始到转变为前B细胞的发育阶段中 的B细胞有活性。事实上，在敲除Syk的小鼠中，B细胞发育停止在原B细胞阶段(Cheng， Rowley 等，1995 ;Turner，Mee 等，Nature 378(6554) :303-6 (1995))。在小鼠中，B 细胞受体 (Lam，Kuhn 等，Cell 90(6) :1073-83(1997))或 Iga (Kraus,Alimzhanov 等· Cell 117(6) 787-800(2004))的诱发性损失导致外周B细胞损失。人B细胞的增殖和存活似乎也需要 Syk。过度表达的蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-RO为Syk活性的负性调节剂，它在源自非霍奇金 氏淋巴瘤(NHL)的细胞系中抑制增殖并诱导凋亡(Chen，Juszczynski等，Blood 108(10) 3428-33 (2006)) ο通过NHL系SUDHL-4中的siRNA敲除Syk导致细胞周期的G1/S转变阻 断(Gururajan，Dasu 等，J Immunol 178(1) :111-21 (2007)) 这些数据结合表明人和小鼠B细胞发育、增殖、甚至存活需要Syk信号。相反，已经有关于Syk在多个不同环境中致癌潜力的描述。据报道，在临床上，Syk 在套细胞淋巴瘤中过度表达(Rinaldi, Kwee 等，Br J Haematol 132(3) :303-16(2006)), 通过染色体易位(t(9 ；12) (q22 ；pl2))产生的TEL-Syk融合蛋白(易位ETS白血病)导致 Syk活性增加，且与骨髓增生异常综合征有关(Kuno，Abe等，Blood 97(4) 1050-5 (2001)) 0 在小鼠中，通过表达人TEL-Syk的骨髓细胞的过继转移能够诱发白血病(Wossning，Herzog 等，J Exp Med 203(13) =2829-40 (2006)) 0另外，在小鼠初级骨髓细胞中，Syk的过度表达 导致IL-7在培养基中独立生长(Wossning，Herzog等，2006)。同样，据报道，Syk在滤泡细 胞、套细胞、伯基特细胞和弥散性大B细胞NHL中介导mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)存 活信号(Leseux, Hamdi等，Blood 108(13) :4156-62 (2006))。其它近期研究也显示，依赖 Syk的存活信号可能在B细胞恶性瘤中起作用，B细胞恶性瘤包括DLBCL、套细胞淋巴瘤和 滤泡淋巴瘤(Gururajan, Jennings 等，2006 ；Irish, Czerwinski 等，J Immunol 176(10) 5715-9(2006)).鉴于紧张性BCR信号在正常B细胞中的作用和体外NHL细胞系依赖syk 的存活，对于某些B细胞淋巴瘤的治疗而言，特异性抑制Syk是有前途的。据近期报道，R406 (Rigel Pharmaceuticals)能够抑制响应于各种刺激(包括 Fc ε Rl 和 BCR 诱发的 Syk 激活)的 ITAM 信号(Braselmann, Taylor 等，J Pharmacol Exp Ther 319(3) :998-1008 (2006))。有意义的是，Syk 的该 ATP 竞争性抑制剂对 Flt3、cKit 和JAK激酶也有活性，但对Src激酶无活性(Braselmann，Taylor等，2006)。Flt3的激 活突变与AML有关，对该激酶的抑制目前正在进行临床开发研究(Burnett and Knapper Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007:429-34(2007))。酪氨酸激酶 cKit 的过度激活还与血液恶性肿瘤有关，为癌症治疗的靶标(Heinrich，Griffith等，Blood 96(3) :925-32 (2000))。同样，JAK3信号与白血病和淋巴瘤有关，目前用作潜在治疗靶标 (Heinrich, Griff ith等，2000)。重要的是，R406的多激酶抑制活性能够减弱在淋巴瘤细 胞系和原发人淋巴瘤样品中的BCR信号，导致前者凋亡(Chen，Monti等，Blood 111(4) 2230-7(2008)).另外，II期临床试验报道了该化合物在顽固性NHL和慢性淋巴细胞白血 病中的有利结果(Friedberg JW等，Blood 2008 ； 112 (11)，摘要3)。尽管不清楚R406作用 的精确机理，但数据显示，对在淋巴细胞中介导存活信号的激酶进行抑制在临床上有益。另外一些近期研究还提示，依赖syk的存活信号可能在B细胞恶性肿瘤中起作用， B细胞恶性肿瘤包括DLBCL、套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤(参见例如S. Linfengshen等， Blood, Feb.2008 ；111 :2230-2237;J. Μ. Irish 等，Blood，2006 ； 108 :3135-3142 ；A. Renaldi 等，Brit J. Haematology,2006 ；132 :303-316 ；Μ. Guruoajan 等，J. Immunol, 2006 ；176 5715-5719 ；L. Laseux 等，Blood, 2006 ； 108 :4156-4162)。JAK激酶(Janus激酶)，包括JAK1、JAK2、JAK3以及 Κ2，为细胞质蛋白酪氨酸激 酶家族。JAK在细胞因子信号中起关键作用。尽管多个JAK激酶可能被特定的细胞因子或 信号通路所影响，但每个JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性。研究表明，JAK3与 各种细胞因子受体的固有细胞因子受体Y链(Fcy或YC)有关。JAK3特别与受体选择性 结合，是IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15以及IL-21细胞因子信号通路的一部分，并被其激 活。其中JAKl与细胞因子IL-2、IL-4、IL_7、IL-9以及IL-21的受体相互作用，而JAK2与 IL-9和TNF-α受体相互作用。当某些细胞因子与其受体(例如，IL—2、IL—4、IL-7、IL—9、IL-15和IL-21)结合时，发生受体低聚反应，导致相关JAK激酶的细胞质尾巴接近并促进 JAK激酶上的酪氨酸残基发生磷酸根移转。该磷酸根移转反应导致JAK激酶的激活。JAK家族激酶的下游底物包含转录信号传感激活剂(STAT)蛋白。磷酸化的JAK 激酶与各种STAT(转录信号传感器和激活剂)蛋白结合。作为由酪氨酸残基磷酸化激活 的DNA结合蛋白，STAT蛋白具有信号分子和转录因子的双重功能，并最终与存在于响应细 胞因子的基因的启动子上的特定的DNA序列结合(Leonard等，(2000)，J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877-888).JAK/STAT信号与多种异常免疫反应的介导有关，例如过敏、哮喘、自身免疫疾病 例如移植(同种移植物)排斥反应、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化症以及多发性 硬化症，同样还与实体和血液的恶性肿瘤有关，例如白血病和淋巴瘤。关于作用于JAK/ STAT 通路的药物的综述参见 Frank, (1999)，Mol. Med. 5 :432 :456 以及 Seidel 等，(2000)， 0ncogenel9 :2645-2656。JAK3尤其与各种生物过程有关。例如，报道显示，IL-4和IL_9诱导的小鼠肥大 细胞的增生和存活依赖于JAK3-和γ链信号(Suzuki等，(2000), Blood 96:2172-2180)。 JAK3同样在IgE受体介导的肥大细胞的脱粒反应中起关键作用(Malaviya等，(1999)， Biochem. Biophys. Res =Commun. 257 =807-813)，报道还显示，JAK3激酶的抑制能够阻止包 括过敏性反应的 I 型超敏反应(Malaviya 等，(1999)，J. Biol. Chem. 274 =27028-27038)。 也已经显示，JAK3的抑制反应能够导致同种异体移植物排斥反应的免疫抑制(Kirken， (2001)，Transpl. Proc. 33 :3268-3270). JAK3激酶同样与下列疾病所包含的机制有关早 期和晚期类风湿性关节炎(Muller-Ladner 等，(2000)，J. Immunal. 164 :3894-3901)、家族 性肌萎缩性侧索硬化症(Trieu 等，Q000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22-25)、 白血病(Sudbeck 等，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 1569-1582)、作为一种 T 细胞淋巴瘤形 式的蕈样肉芽肿(Nielsen 等，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94 :6764-6769)，以及异 常的细胞生长(Yu 等，(1997)，J. Immunol. 159 :5206-5210 ；Catlett-Falcone 等，(1999)， Immunity 10:105-115)。JAK1、JAK2和 Κ2被广泛表达，而JAK3主要在造血干细胞中表达。包括JAK3的 JAK激酶大量表达于急性成淋巴细胞白血病(最常见的儿童期癌症形式)患儿的原发性白 血病细胞中。研究表明，某些细胞中的STAT激活与信号调节的细胞凋亡有关(Demoulin 等，(1996)，Mol. Cell. Biol. 16 :4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185-193 ；和 Nakamura 等，(1996)，J. Biol. Chem. 271 19483-8)。也已知它们对于淋巴细胞的分化、功能和存活非常重要。特别是JAK3，在淋巴细 胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中起重要作用。鉴于该JAK激酶的重要性，包括对JAK3具有 选择性的能够调节JAK通路的化合物，可用于治疗与淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞的功 能有关的疾病或病症(Kudlacz 等，Q004)Am. J. Transplant 4 :51-57 ；Changelian (2003) Science 302 :875-878)。通过作用于JAK通路或调节JAK激酶、特别是JAK3可以治疗的病 症，包括白血病、淋巴瘤、移植排斥反应(例如，胰岛移植排斥反应、骨髓移植排斥反应(例 如，移植物抗宿主病))、自身免疫性疾病(例如，糖尿病、类风湿性关节炎、狼疮、银屑病)， 以及炎症(例如，哮喘、过敏反应)。通过JAK3抑制作用获益的病症将在下面更详细讨论。近 期报告的采用CP-690，550治疗的肾同种异体移植病人得到的关于JAK抑制作用的数据显示，同种异体反应的标记(干扰素Y)可以减少(Van Gurp EA等，Q009)Transplanatation 87 79-86). 考虑到通过调节JAK通路治疗获益的多种疾病，非常明显的是，调节JAK通路的新 化合物和使用这些化合物的方法能够对广大患者提供重大的治疗益处。本文中提供的新的 2,4-嘧啶二胺、吡咯并嘧啶以及嘌呤类化合物可以用于治疗其中JAK通路为靶向或JAK激 酶、尤其是JAK3的抑制有用的病症。与JAK通路调节有关的专利和专利申请包括U.S. Pat. Nos. 5,7285366，080，747 ；6，080，748 ；6，133，305 ；6，177，433 ；6，210，654 ；6，313，130 ；6，316，6356，433，018 ；6，486，185 ；6，506，763 ；6，528，509 ；6，593，357 ；6，608，048 ；6，610，6886，635，651 ；6，677，368 ；6，683，082 ；6，696，448 ；6，699，865 ；6，777，417 ；6,784，1956，825，190 ；6，506，763 ；6，784，195 ；6，528，509 ；6，608，048 ；7，105，529 ；6，699，8656，825，190 ；6，815，439 ；6，949，580 ；7，056，944 ；6，998，391 ；7，074，793 ；6，969，760U.S. Pat. App.Pub. No. 2001/,0007033A1；2002/0115173A1 ；2002/0137141A1
2003/0236244A1 ； 2004/0102455A1 ； 2004/0142404A1 ；2004/0147507A1 ；2004/0214817A1 ； 国际专利申请 WO 95/03701A1；W099/15500A1 ；WO 00/00202A1 ；WO 00/10981A1 ； WO 00/47583A1 ；W000/51587A2 ；WO 00/55159A2 ；WO 01/42246A2 ；WO 01/45641A2 ； W001/52892A2 ；WO 01/56993A2 ；WO 01/57022A2 ；WO 01/72758A1 ；W002/00661A1 ；WO 02/43735A1 ；WO 02/48336A2 ；WO 02/060492A1 ；W002/060927A1 ；WO 02/096909A1 ；WO 02/102800A1 ；WO 03/020698A2 ；WO 03/048162A1 ；WO 03/101989A1 ；WO 2004/016597A2 ； W02004/041789A1 ；WO 2004/041810A1 ；WO 2004/041814A1 ；W02004/046112A2 ； WO 2004/046120A2 ；WO 2004/047843A1 ；W02004/058749A1 ；WO 2004/058753A1 ； WO 2004/085388A2 ；W02004/092154A1 ；WO 2005/009957A1 ；WO 2005/016344A1 ； W02005/028475A2 ；WO 2005/033107A1。关于取代的嘧啶二胺化合物的专利和专利申请包括2003年1月31日提交 的美国专利申请序列号10/355，543(US2004/0(^9902A1)、2003年1月31日提交的国 际专利申请序列号PCT/US03/03022 (W0 03/063794)、2003年7月四日提交的美国专 利申请序列号10/631，029、国际专利申请序列号PCT/US03/24087 (W0 04/014382)、 2004年7月30日提交的美国专利申请序列号10/903，263和国际专利申请序列号PCT/ US2004/24716(W005/016893)，以上公开引入本文作为参考。关于取代的嘧啶二胺化合物 的论述还可参见国际专利申请公开号WO 02/059110、WO 03/074515、W003/106416、WO 03/06660UW0 03/063794,WO 04/046118,WO 05/016894,WO 05/122294,WO 05/066156,WO 03/002542, WO 03/030909、W000/39101、WO 05/037800 和美国专利公布号 2003/0149064。虽然在本领域中已经取得了进展，但本领域中仍存在对抑制syk激酶以及/或JAK 激酶的化合物的需求，也存在对可从这种抑制中受益的患者中治疗疾病例如再狭窄、血栓 和/或炎症的方法的需求。另外，还需要相对于其它激酶而言能够选择性抑制这些激酶中 的一种的化合物。本发明满足了该需求和其它需求。
发明内容
本发明提供具有作为syk活性抑制剂(又称为“syk抑制剂”)以及/或者JAK激酶活性抑制剂(在本文中又称为“ JAK抑制剂”)的新化合物；它们的制备和使用方法以及 含所述化合物的药用组合物。此类化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-II)
权利要求
1.式(I)化合物、其互变异构体或可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中Rla为H。
3.权利要求1的化合物，其中Rla为CV8烷基。
4.权利要求1的化合物，其中Rla为C3_8环烷基。
5.权利要求1的化合物，其中RlaS环己基、环丙基或环丁基。
6.权利要求1的化合物，其中Rla为芳基。
7.权利要求1的化合物，其中Rla为苯基。
8.权利要求1的化合物，其中Rla为杂环基。
9.权利要求1的化合物，其中Rla为杂芳基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2a为H。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2a为CV8烷基。
12.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2a与Rla以及它们各自所连接的氮一起形 成选自哌啶、哌嗪、高哌嗪和吡咯烷的杂环。
13.权利要求1-9中任一项的化合物，其中每个R2b独立选自下列基团-CH2NH2、-CH2NH CH3^-CH2N (CH3) 2、-CH2CH2NH2、-C (CH3) 2NH2、-NH2、-OH、-CH2OH^-CH2CH2OH, -CH2NHC (0) NH2、-C (0)NH2、-CH2C (0) NH2、-CH (NH2) CO2CH3 和-CH (NH2) CH2CO2Et。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Y1为N。
15.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Yla为CH。
16.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Yla为C。
17.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R3a为H。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R3a为CV8烷基。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中I^a与R4a-Zla部分以及它们各自所连接的 氮一起形成杂环。
20.权利要求1-17中任一项的化合物，其中I^a与R4a-Zla部分以及它们各自所连接的 氮一起形成杂芳基环。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R4a为芳基。
22.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R4a为苯基。
23.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R4a为杂芳基。
24.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R4a为杂环基。
25.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为键。
26.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为-N^8烷基)_。
27.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为-S02-。
28.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为-CO-。
29.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为-NR4dS02-。
30.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为杂环基。
31.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为杂环基羰基。
32.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为杂环基磺酰基。
33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中R5a为H。
34.权利要求1-33中任一项的化合物，其中R6a为H。
35.权利要求1-34中任一项的化合物，其中R7a选自H、氰基、苯基和吡啶基。
36.权利要求1-35中任一项的化合物，其中R4b选自下列基团=HXp8烷基、C"烷基羰 基、C1^8烷基羰基氨基、C1^8烷基磺酰基、C1^8烷基亚磺酰基、C1^8烷基磺酰基氨基、C1^8烷基 磺酰基Ci_8亚烷基、烷硫基、CV8烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基Ci_8亚烷基、氨基羰基、氨基磺酰基、Ci_8烷氧基羰基Ci_8亚烷基氨基磺酰基、氨基CV8 亚烷基氨基羰基、氨基CV8亚烷基氨基羰基、氨基羰基Ci_8烷氧基、氨基羰基、氨基羰基CV8 亚烷基氨基磺酰基、羧基、羧基Cp8亚烷基氨基磺酰基、c3_8环烷基羰基氨基、卤素、羟基、羟 基Ci_8亚烷基、羟基Ci_8亚烷基羰基氨基、羟基CV8亚烷基氨基-、羟基Ci_8亚烷基氨基磺酰 基、羟基C"亚烷基氨基羰基、氧代和杂环基。
37.权利要求1的化合物，该化合物为式Ia化合物、其互变异构体或可药用盐
38.权利要求37的化合物，具有选自下列的结构式
39.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为任选被取代的C^8烷基。
40.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为任选被取代的C3_8环烷基。
41.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为环己基、环丙基或环丁基，它们每一个任选 被取代。
42.权利要求37或38的化合物，其中R"3为任选被取代的杂环基。
43.权利要求37或38的化合物或其可药用盐，其中R"3为杂环基，该杂环基选自哌啶 基、吗啉代和四氢噻吩基。
44.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为芳基。
45.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为单环杂芳基。
46.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为吡唑。
47.权利要求37-46中任一项的化合物，其中Z"3为杂环基，该杂环基选自下列基团
48.权利要求37-46中任一项的化合物， 其中
49.权利要求37的化合物，该化合物具有下式结构
50.权利要求37的化合物，该化合物具有下式结构
51.权利要求37的化合物，该化合物具有下式结构
52.权利要求1的化合物，该化合物具有式Λ结构
53.权利要求1的化合物、互变异构体或可药用盐，该化合物具有式Ic结构
54.权利要求1的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有式Id结构(Id)其中
55.权利要求讨的化合物，其中m为0；！^选自H、氰基或吡啶基。
56.权利要求M的化合物，其中m为1；1^选自H、氰基或吡啶基。
57.权利要求1的化合物，该化合物具有下式结构并且R4b为H或CH3CO-。
58.权利要求1的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有式Ie结构
59.权利要求58的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有下式结构
60.式II化合物、其互变异构体或可药用盐R1S ,R2c选被1-2个独立选自下列基团的取代基取代氨基羰基CV8亚烷基、CV8烷氧基羰基、氨基 (V8亚烷基、羟基CV8亚烷基、CV8烷氧基羰基氨基CV8亚烷基、氨基、氨基羰基氨基羰基氨 基、芳基Ci_8烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基和氧代；R3c为H，或与R4d —起形成杂环或杂芳基环，它们每一个任选被1-2个独立选自下列基 团的取代基取代=Ch8烷基、Ci_8烷基杂环基、氨基CV8亚烷基、氨基芳基、羟基Ci_8亚烷基、氨 基羰基、(V8烷氧基羰基、氨基、亚氨基、Ci_8烷基羰基氨基、氧代、商素、芳基、杂环基、杂环基 (V8亚烷基和CV8烷基杂环基Ci_8亚烷基；R4d独立选自下列基团(a)C3_8环烷基，(b)芳基，(C)杂芳基，和(d)杂环基；它们每一个任选被1-3个各自独立选自下列基团的取代基R4\R4m-Zlc;R4g 取代=Ch8烷基、氨基Ci_8亚烷基、羟基CV8亚烷基、氨基羰基、Ci_8烷氧基羰基、羧基、氨基、亚 氨基、CV8烷基羰基氨基、氧代、卤素、芳基、杂环基和杂环基CV8亚烷基，前提是Rk和铲或 R3c和R4d中至少一个与它们各自所连接的氮结合形成杂环基或杂芳基环；并且R7c选自H、C1^8烷基、C2_8炔基、氰基、氨基羰基、硝基、CV8烷氧基、卤素、芳基、杂芳基和 C3-S环烧基。
61.权利要求60的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有式IIa结构
62.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R3。为H。
63.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R4dS苯基。
64.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R4d为吲唑基。
65.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R4d为环己基。
66.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R4dS二氢吲哚基。
67.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R3e与R4d以及它们各自所连接的氮一起 形成杂环，该杂环选自下列基团吡啶基、咪唑基、四氢咪唑基、吲唑基、哌啶基、哌嗪基、吡 咯烷基、三唑基和苯并咪唑基。
68.权利要求61的化合物或其可药用盐，其中R4dR3W-部分选自下列基团
69.权利要求60的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有式nb结构
70.权利要求69的化合物，其中所述
71.权利要求60-70中任-
72.权利要求60-70中任-
73.权利要求60-70中任-
74.权利要求60-70中任-
75.权利要求60-70中任-
76.权利要求60-70中任-
77.权利要求60-70中任-
78.权利要求60-70中任-
79.权利要求60-70中任--项的化合物，其中R7e选自F、Cl、Br、氰基和氨基羰基。 -项的化合物或其可药用盐，其中沪为CONH2或F。 -项的化合物或其可药用盐，其中俨为C3_8环烷基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rlc;为环己基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rle为环丙基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rlc;为环丁基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rle为芳基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rle为苯基。 -项的化合物，其中P与妒以及它们各自所连接的氮--起形成吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基、二氮杂环庚烯环。
80.权利要求60的化合物，该化合物具有选自下列基团的结构式
81.权利要求60的化合物，其中R7e选自F、Cl、Br、氰基和氨基羰基。
82.权利要求60的化合物，其中广为CONH2或F。
83.权利要求60的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有下述结构
84.化合物，所述化合物选自下列化合物Ν2-(1Η-吲唑-6-基)-Ν4-甲基_5_(吡 啶-4-基)-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺；1-(4-0-(4-(甲基氨基)_5_(吡 啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N2-(1H-吲 唑-6-基)-N4-甲基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2，4- 二胺； 1-(4-(环丙基氨基)-5-(卩比啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基) 哌嗪-1-基)乙酮；4-(4-氨基苯基)-1-(5-氨基甲酰基-4-(环丙基氨基)嘧啶-2-基) 吡啶鐺；1-(4-氨基苯基)-3-(5-氨基甲酰基-4-(环丙基氨基)嘧啶-2-基)-1Η-咪 唑-3-鐺；2-(6-氨基-7-氯代-IH-吲唑-1-基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺； 1-(2- (4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲 酰胺；4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-G-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-2-胺；1-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基 氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-l-(2-G-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇；(S)-1-(4-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-乙酰基哌嗪-1-基) 苯基氨基)-444-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈； 144-(4-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪基)乙酮； N- (4- (4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-IH-吲唑-6-胺；4- (4-(氨基甲基) 哌啶-1-基)-5-氟-N- (3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；1- (4- (4- (4- (4-(氨基甲基) 哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N-(哌嗪-1-基)苯 基)-4-(哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺和1- (4- (4- (4-(哌啶-1-基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(吡 咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺和1-0-(4-0-(吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；1-(2- -(哌嗪-1-基)苯 基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺和1- (2- (4- (4-乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；2-(4-乙酰基 哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；1-(2-(1H-吲 唑-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯 基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；(1-(5-氟-2-(4-(N-甲基乙酰氨基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯；N-(4-(氨基甲基)哌 啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；(1-(2-(4-氨基甲酰基苯基氨 基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯；4-(4- -(氨基甲基)哌 啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧 啶-2-基氨基)苯磺酰胺；6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-3， 4-二氢喹啉-2 (IH)-酮；1-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(1- -(1H-吲唑-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-2-基) 甲基氨基甲酸叔-丁基酯和N- (4- O-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-IH-吲 唑-6-胺；1-((1-(5-氟-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_6_基氨基)嘧啶-4-基)哌 啶-4-基)甲基)脲；1-(444-(5-氟-4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶_2_基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)乙酮；6-(5-氟-4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3， 4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；2- (IH-吲唑-6-基氨基)-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-甲腈；5-(1-丁氧基乙基)-N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶_2，4-二胺；1-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-5-基)乙酮；N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)_5_(吡啶~4~基)_7H_吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2，4- 二胺；1-(4- (4- (4-(哌啶-4-基甲基氨基)_5_ (吡啶-4-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基 氨基)-4-(哌啶-4-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈；2-(4-(4-乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲 腈；N-0-(4-(环丙基氨基)-5-(卩比啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯 基)-N-甲基乙酰胺；6- -(环丙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基 氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；5-溴-N4-环丁基-N2- (1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 _2，4-二胺；5-氯代-N4-环丁基-N2-(1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-2，4-二胺；2-(1H-吲唑-6-基氨基)-4-(环丁基氨基)-6，7-二氢吡咯并[2，3_d]嘧 啶-5-酮；1-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)哌啶_3_甲 酰胺；1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌 啶-3-甲酰胺；4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-2-胺；1-(4-0-(4- -(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧 啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-4-(2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1H-吲 唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺；⑶-1-(244-(哌嗪-1-基)苯基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇；⑶-1- (4- (4- (4- (3-羟基吡咯 烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-乙 酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4- -(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈；2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺；2- (4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4- (2- (2-羟基乙基)哌啶基) 嘧啶-5-甲酰胺；1-(4-(6-(氨基甲基)哌啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基) 哌嗪-1-基)乙酮；⑶-4- (3-氨基哌啶-1-基)-N- (1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-2-胺；(S)-1-(4- (4- (4- (3-氨基哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N-0-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-IH-吲 唑-6-胺；4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶_2_胺； 1-0-(4-(4- -(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基) 乙酮；N- (4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺； 1-0-(4-0-(哌啶-1-基)-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基) 乙酮；哌嗪-1-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺； 144-(444-(吡咯烷-1-基)-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)哌嗪基)乙 酮；1-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺； 1-(2- (4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲 酰胺；244-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲 酰胺；1-(2-(1Η-吲唑-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；1-(2-0-(4-乙 酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；2-(4- -乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-4- (4- (2-羟基乙基)-1，4- 二氮杂环庚-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； (1-(5-氟-2-(4-(N-甲基乙酰氨基)苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸 叔-丁基酯；(1- -(4-氨基甲酰基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基 甲酸叔-丁基酯；4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺； 4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-丨-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；N_(4_(氨 基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；6-(444-(氨基甲 基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；1-(4- (4- (4- (2-(氨 基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(142-(1H-吲 唑-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯；和N-0-(2-(氨 基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-IH-吲唑-6-胺。
85.化合物，所述化合物选自下列化合物1-(4- -(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基磺酰基)哌啶-4-醇；2-(4- -(环丁基氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酸丁基酯；2-(4- -(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基磺酰氨基)乙酰胺；2-(4-(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酸；1-(4- -(环 丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌啶-4-醇；4-(2-(1H-吲 唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯； N2- (1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二 胺；N4-环 丁 基-N2- (1H-吲唑-6-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二 胺；N4- (3-氨 基-2，2- 二甲基丙基)-N2- (1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺； N2- (1H-吲唑-6-基)-N4- (3-吗啉代丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺； N-(4-(4-氨基丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)-N_甲基乙酰胺；N-(4-(2-氨基环己基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)_N_甲基乙 酰胺；N-(4-(2-氨基乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)_N_甲基 乙酰胺；N-(4-(5-氨基戊基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)_N_甲 基乙酰胺；1 - (4- (4- (4-氨基环己基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N-G-(4-(5-氨基戊基氨基)-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；N-(4-(5-氨基戊基氨基)-5，6-二溴-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；N44-(4-(3-氨基磺酰基-苯基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；2-(6- -(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氧代-3，4- 二氢喹啉_1 (2H)-基)乙酸乙基 酯；2-(6-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氧代-3，4-二氢喹 啉-1 (2H)-基)乙酸；2- (6- (4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氧 代-3，4-二氢喹啉-K2H)-基)-N42-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；4-(4-(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基(甲基)氨基甲酸甲基酯；4- -(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基(甲基)氨基甲酸甲酯；N44-(4-(环丁基 氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺；环 丙基氨基)-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺；N4-环 丁基-N2-(4-甲基磺酰基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N4-环丁 基-N2-(3-甲基磺酰基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2，4-二胺；2-(3-(2-(1H-吲 唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基-N-甲基乙酰胺；N2- (1H-吲 唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N-(4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；N-G-(4-(环丙基氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；N-G-(4-(甲基氨基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；2-(2-(1Η-吲唑-6-基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙酰胺；N-G-(4-(环丁基氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺；N-(444-(环 丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺； N-G-(4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-3_羟基-N-甲 基丙酰胺；N-G-(4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-3_羟 基-N-甲基丙酰胺；N2- (1H-吲唑-6-基氨基)-N4- (1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-2，4- 二胺；N2- (1H-吲唑-6-基氨基)-N4- (2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-2，4- 二胺；1-(4- (4- (2-甲氧基乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基 氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N4-(2-羟基乙基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-2-(氨基乙氧基)乙基)-Ν2-(1Η-吲唑-6-基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2，4-二胺；1-0-(4-(2-(2-氨基乙氧基)氨基)_7H_吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-1-(4-(2-(2-氨基 乙氧基)乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺； 3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)苯甲酰 胺；3-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺； 3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)苯磺酰胺；3-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺； N-(4-(3-(氨基甲基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)-N_甲 基乙酰胺；(R)-1-(4-(4-(1-羟基丙-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_2_基氨 基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(R)-2-(244-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基氨基)丙-1-醇；(S)-1-(4-(4-(1-羟基丙-2-基氨基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-2-(2-(哌嗪-1-基)苯基 氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)丙-1-醇；1-(444-(4-(1,1-二氧基-四 氢噻吩-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮； N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-Ν4-(1，1-二氧基-四氢塞吩-3-基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-2，4- 二胺；4- (4-(环丙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)苯甲酰胺；4-(4-氨基-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯甲 酸；4-(环丙基氨基)-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧 啶-5-甲腈；4-(5-氰基-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯甲酰 胺；N-(5-氰基-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)_N_甲 基乙酰胺；4-(5-氰基-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯磺酰 胺；2-(4- -乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-甲腈；4-(环丙基氨基)-2- (2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_6_基氨基)-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-5-甲酰胺；4-(4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(2-氧代-1，2，3，4-四 氢喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈；6-(4-(4-氟苯基氨基)-5-( 口比 啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2 (IH)-酮； 6-(4-氨基-5-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)_1_甲基_3，4_ 二氢 喹啉-2 (IH)-酮；6-(苄基氨基)-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2-基 氨基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；4-(苄基氨基)-2-(1-甲基-2-氧代_1，2， 3，4_四氢喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-甲腈；1-(2-0-(4-乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-甲酸丁基酯；1-(244-(4-乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-甲酸；1-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨 基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-甲酸；1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)_9H_嘌 呤-6-基)哌啶-3-甲酰胺；2-(142-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_6_基氨基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸丁基酯；2-(1-0-(2-氧代-1，2，3，4-四氢 喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸；2-(1-(2-氧 代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)哌啶_4_基)乙 酰胺；1-(4-0-(4- -(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氯代嘧啶-2-基氨基)苯基)哌 嗪-1-基)乙酮；6-(5-氟-4-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3，4_ 二氢喹 啉-2 (IH)-酮；1- (4- (4- (5-氟-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基) 乙酮；4-(244-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰 胺；2-(1-0-(4- -乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基) 乙酰胺；1-(244-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸苄基酯；1-(4-0-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)哌 嗪-1-基)乙酮；1-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌 啶-4-基)脲；2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(脲基甲基)哌啶-1-基) 嘧啶-5-甲酰胺；4- (4- (氨基甲基)哌啶-1 -基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酸； 6- (4- (4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉_2 (IH)-酮； 444-(4-(( 二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；3-氨 基-3-(1-(5-氟-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)嘧啶_4_基)哌啶_4_基) 丙酸乙酯；2-氨基-2-(1-(5-氟-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)嘧啶_4_基) 哌啶-4-基)乙酸甲酯；N-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基) 哌啶-4-基)-2-氰基乙酰胺；3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧 啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基) 嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；6- (4- (4-(氨基甲基)哌啶-1-基)_5_环 丙基嘧啶-2-基氨基)-3，4_ 二氢喹啉-2(1 )-酮；6-(4-((18，48)-4-氨基环己基氨 基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；4-(4-((Is,4s)-4-氨基环己基氨 基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；1-(4-(4-(4-((Is,4s)-4-氨基环己基氨基)_5_氟 嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；6-(4-((ls，4s)-4-氨基环己基氨基)-5-( 口比 啶-4-基)嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮和6-(4-((Is,4s)-4-氨基环己基 氨基)-5-环丙基嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮。
86.具有实施例中所示结构的化合物。
87.具有图中所示结构的化合物。
88.具有表中所示结构的化合物。
89.组合物，该组合物含有前述权利要求任一项中的化合物以及可药用载体或稀释剂。
90.抑制syk、JAK激酶或至少部分由syk或JAK激酶活性介导的信号转导通路的方法， 所述方法包括使细胞与前述权利要求中任一项的化合物接触的步骤。
91.在患者中治疗至少部分由syk或JAK激酶活性介导的病症或疾病的方法，所述方法 包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求89的组合物的步骤。
92.权利要求89的方法，其中所述病症或疾病选自心血管病、炎性疾病、自身免疫疾病 及细胞增殖性疾病。
93.权利要求92的方法，其中所述心血管疾病选自再狭窄、血栓形成、免疫血小板减 少性紫癜、肝素引起的血小板减少症、扩张型心肌炎、镰状细胞病、动脉粥样硬化症、心肌梗 塞、脉管炎、不稳定心绞痛和急性冠状动脉综合征。
94.权利要求92的方法，其中所述炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、B细胞介 导的疾病例如非霍奇金氏淋巴瘤、抗磷脂综合征、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、克罗恩病 和晚期肾病。
95.权利要求92的方法，其中所述心血管病选自血栓形成、免疫血小板减少性紫癜和 肝素引起的血小板减少症。
96.权利要求92的方法，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎或非霍奇金氏淋巴瘤。
97.权利要求92的方法，其中所述镰状细胞病选自镰状细胞贫血病、镰状细胞血红蛋 白C疾病、镰状细胞β +地中海贫血和镰状细胞β 0地中海贫血。
98.权利要求92的方法，其中所述免疫相关疾病选自自身免疫疾病、宿主抗移植物病、 移植物抗宿主病、IV型过敏反应和同种异体移植物排斥。
99.权利要求92的方法，其中所述自身免疫疾病选自溶血性贫血、免疫血小板减少性 紫癜、多发性硬化、银屑病和斯耶格伦综合征。
100.权利要求92的方法，其中所述细胞增殖性疾病为白血病或淋巴瘤。
101.权利要求92的方法，其中所述病症为急性骨髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病 或非霍奇金淋巴瘤。
102.权利要求92的方法，其中所述疾病为骨髓增殖性疾病、恶性血液病、慢性原发性 骨髓纤维化症。
103.药盒，所述药盒含有权利要求89的组合物、包装和使用说明书。
全文摘要
本发明涉及式I-II化合物及其可药用盐、酯和前药，它们为syk和/或JAK激酶抑制剂。本发明还涉及用于制备此类化合物的中间体、制备此类化合物的方法、含有此类化合物的药用组合物、抑制syk和/或JAK激酶活性的方法、抑制血小板凝集的方法以及预防或治疗至少部分由syk和/或JAK激酶活性介导的多种疾病的方法，所述疾病例如不期望的血栓形成和非霍奇金淋巴瘤。
文档编号A61P29/00GK102066338SQ200980122394
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月22日
发明者A·潘迪, M·梅赫罗特拉, S·M·鲍尔, Z·J·贾, 宋永红, 徐亲 申请人:波托拉医药品公司
技术领域：
本发明涉及用作脾酪氨酸激酶(syk)和/或JAK激酶抑制剂的嘧啶、吡咯并嘧啶 以及嘌呤类生物。本发明还涉及含嘧啶化合物的药用组合物，以及用该化合物或组合物治 疗特征在于不需要的血栓形成疾病的方法。本发明还涉及制备本文中所述化合物的方法。
背景技术：
蛋白激酶组成结构相关酶的大家族，这些酶负责调控细胞内多种信号转导过程 (参见例如Hardie禾口Hanks，The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press, San Diego，Calif.，1995)。由于它们的结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为是共有 祖基因的进化产物。几乎所有激酶都含相似的250-300氨基酸催化域。可通过被它们磷酸 化的底物将激酶划分为不同家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。 已鉴定出通常对应于这些家族中各家族的序列基元(参见例如Hanks&Hunter，(1995)， FASEB J. 9 :576-596 ；Knighton 等，(1991)，Science 253 :407-414 ；Hiles 等，(1992)，Cell 70 :419-429 ；Kunz 等，(1993)，Cell 73 :585-596 ；Garcia-Bustos 等，(1994)，EMBO J. 13 2352-2361)。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括自身 免疫病、炎性疫病、骨病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管病、过敏、哮喘、早老 性痴呆和激素相关疾病。因此，在药物化学领域，已对寻找用作治疗药物的蛋白激酶抑制剂 做了大量工作。免疫受体酪氨酸激活基元(ITAM)介导的信号为信号通路中与人类疾病有关的主 要事件。ITAM介导的信号事件是使免疫细胞中传统免疫受体例如T细胞受体、B细胞受体、 Fc受体和血小板中GPVI和Fc y RIIa被引发的激活信号传递至下游细胞内分子例如syk和 ZAP-70 的关键因素(Underhill，D. M and Goodridge, H. S.，Trends Immunol. ,28 :66-73, 2007)。配体与含ITAM的受体结合触发信号事件，这导致从称为Src家族的非受体酪氨酸 激酶家族中募集蛋白。这些激酶将ITAM序列中酪氨酸残基磷酸化，ITAM序列是与syk或 ZAP-70上SH2域串联的区域。Syk与Zap-70 —起为蛋白酪氨酸激酶syk家族的一员。syk或ZAP-70与二磷 酸化ITAM序列相互作用诱发激酶构象改变，该改变使激酶自身的酪氨酸磷酸化。磷酸化 的Syk家族成员将众多下游信号通路蛋白激活，此类蛋白包括含有Src同源域的 76kDa(SLP-76)的白细胞特异性磷蛋白，激活的T细胞(LAT)和PLC(磷酸酯酶C) Y 2的接 头。
归因于功能异常的ITAM介导的信号事件的人疾病包括自身免疫病，例如类风湿 性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癫、肝素引起 的血小板减少症和动脉粥样硬化。有意义的是，据认为，通过抗体使Fc受体交联能够导致 发生上述疾病中的很多疾病，所述抗体通过syk在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其它免疫细 胞中激活信号级联，导致负责炎性反应的细胞介质释放。在依赖IgE刺激的过敏和炎性反 应中，可通过抑制syk的酪氨酸激酶活性控制肥大细胞和嗜碱细胞中的介质释放和细胞因 子产生(Rossi，A. B 等，J Allergy Clin Immunol. ,118 :749-755, 2006) 在免疫血小板 减少症中，脾通过Fc受体/ITAM/syk介导的过程清除与血小板结合的抗体(Crow，A. R等， Blood, 106 摘要2165，200 。由肝素-血小板因子4免疫复合物造成的药物引起的血小 板减少症还涉及受体参与(engagement)的syk信号事件下游，肝素-血小板因子4免疫复 合物激活血小板 Fc YRIIa(Reilly，M. P. , Blood, 98 :2442-2447,2001) 血小板激动剂诱导内向外(inside-out)整联蛋白信号，导致纤维蛋白原结合和 血小板聚集。由此启动外向内(outside-in)信号，该信号进一步刺激血小板。syk在整联蛋 白信号的两个期间均被激活，表明syk的抑制可以抑制血小板与固定化蛋白的粘着(Law， D.A等，Blood，93 :2645力652，1999)。由胶原引起的花生四烯酸和5-羟色胺释放以及聚集 syk缺乏小鼠的血小板中血小板的显著抑制(Poole, A等，EMBO J.，16 =2333-2341,1997)。 因此，syk抑制剂也具有抗凝作用。由于syk在Ig引起的血小板激活中起作用，所以，它可能在动脉粥样硬化和再狭 窄中很重要。动脉粥样硬化是特征在于血管动脉壁增厚和硬化的一类疾病。尽管所有血管 均对该严重变性疾病敏感，但服务于心脏的主动脉和冠状动脉通常受影响最大。因为动脉 粥样硬化可增加心脏病发作、心肌梗塞、中风和主动脉瘤的风险，所以它具有深远的临床重 要性。对动脉粥样硬化的传统治疗包括用于将阻滞不很严重的血管再通的方法和用于 将较重阻滞的冠脉搭桥术。血管内方法的严重缺点是，在大量的治疗个体中某些或所有治 疗的血管出现再狭窄(即再缩窄)。例如，在10-50%的接受该方法的患者中出现PTCA后 的动脉粥样硬化的冠状动脉再狭窄，随后需要再次血管成形术或冠状动脉分流移植。另外， 植入支架后，在10-20%的接受该方法的患者中出现动脉粥样硬化的冠状动脉再狭窄，随后 需要重复治疗，以维持适当血流通过受影响的动脉。再狭窄通常发生在治疗后的相对短暂 时间期，例如约小于6个月。虽然尚未测定到促进再狭窄的确切的激素和细胞过程，但据认为，再狭窄的原因 部分源于气囊导管或其它血管内装置对血管壁造成的机械性损伤。例如，除打通阻塞的动 脉外，PTCA过程还损伤冠状动脉平滑肌细胞(SMC)。作为对于该损伤的响应，粘连血小板、 浸润巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞自身释放细胞衍生(cell-derived)的生长因子，例如 血小板衍生生长因子(PDGF)，随后中膜SMC增殖并通过内弹性层迁移到血管内膜的区域。 内膜SMC进一步增殖和增生，而最重要的是，在3-6月期间产生大量细胞外基质从而导致血 管空间填充和收窄至足以显著阻塞血流。syk除在Ig引起的血小板激活中起作用外，syk还在胶原介导的信号中起极重要 的作用。负责血小板粘着和激活的主要粘连蛋白是胶原。胶原为包含在粉瘤的纤维变性罩 内的丝状蛋白，在噬斑破裂期间，丝状蛋白暴露于血液。胶原最初通过与von Willebrand因子结合起作用，该因子通过与血小板膜GPrt结合束缚血小板。然后，胶原通过连结血小 板上的两个胶原受体GPVI和整联蛋白α2β1起作用。GPVI以与FcRY的复合物形式存在于血小板膜中，与FcR γ复合是GPVI表达所 需要的相互作用。激活血小板上的Fc γ RIIa导致血小板形状改变、分泌和血栓形成。通过 FcRy的ITAM域的酪氨酸磷酸化，然后募集syk，启动GPVI/FcRy复合物发出信号。GPVI激 活导致诱发多种血小板功能，它们包括激活整联蛋白α 2β 1从而加固血小板粘着，激活 能够介导血小板聚集和血栓生长的GP IIb-IIIa ；分泌血小板，以使炎性蛋白例如⑶40L、 RANTES和TGFii传递到血管壁；表达P-选择蛋白，以募集白细胞。因此，人们认为syk抑 制剂可抑制由血小板粘连、激活和聚集介导的血栓形成事件。据报道，通过刺激IgG抗体的受体Fc γ R而诱发的细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化 (激活)和由Fc γ R介导的吞噬在源自syk缺乏小鼠的巨噬细胞中均被显著抑制(Crowley， Μ. Τ.等，J. Exp. Med.，186 :1027-1039,1997)。该结果说明，syk 在 Fc γ R 介导的巨噬细胞
吞噬中具有显著重要作用。又据报道，syk的反义寡核苷酸能够抑制由GM-CSF诱发的对嗜酸性粒细胞的凋亡 抑制(Yousef i, S.等，J.E.Med.，183 1407-1414，1996)，这说明 syk 对由 GM-CSF 等造成的 嗜酸性粒细胞的生命延长信号至关重要。因为嗜酸性粒细胞的生命延长与过敏性疾病(例 如哮喘)中疾病转变为慢性疾病紧密相关，所以syk抑制剂也可作为慢性嗜酸性炎症的治 疗药物。Syk对通过B细胞抗原受体来激活B细胞而言很重要，它涉及磷脂酰肌醇代谢 和由抗原受体刺激造成的细胞内钙浓度增加(Hutchcroft, J E.等，J. Biol. Chem.，267 8613-8619，1992 ；和 Takata，M.等，EMBO J.，13 1341-1349，1994)。因此，syk 抑制剂可用 于调节B细胞的功能，因此预计可用作与抗体相关的疾病的治疗药物。Syk与T细胞抗原受体结合，通过受体交联而迅速经历酪氨酸磷酸化，对由Src酪 氨酸激酶例如Lck介导的细胞内信号起协同作用(Couture，C.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,91 :5301-5305,1994 ；禾口 Couture, C.等，Mol. Cell. Biol.，14 :5249-5258,1994)。syk 存在于成熟T细胞群例如表皮内γ δ T细胞和原初α β T细胞，据报道，它可使TCR信号级 联放大的若干组分磷酸化(Latour，S.等，Mol Cell Biol. ,17 :4434-4441,1997) 因此， syk抑制剂可用作抑制由T细胞抗原受体介导的细胞免疫的药物。近期比较基因组杂交研究发现，syk是在套细胞淋巴瘤(MCL)的发病机理中起作 用的另一种重要基因(Chen，R.等，Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition).第 25 卷，No 18S (June 20 Supplement), 2007:8056)。MCL占所有非霍奇金淋巴瘤的5_10 %，它是一种难以治疗的淋巴瘤形式。在 具有3年存活率中值的B细胞淋巴瘤中，它的预后最差。据报道，Syk在MCL中过度表达 (Rinaldi，A，等，Br. J. Haematol.，2006 ；132 :303-316)，且 Syk 在滤泡细胞、套细胞、伯基特 细胞和弥散性大B细胞非霍奇金淋巴瘤中介导mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)存活信号 (Leseux, L.等，Blood, 2006 ； 108 :4156-4162)。若干条证据显示，多种B细胞淋巴瘤依赖于B细胞受体(BCR)介导的存活信号。 通过SRC家族激酶，BCR信号诱发Iga和β免疫受体基于酪氨酸的激活基元的受体寡聚 和磷酸化。ITAM磷酸化导致syk的募集和激活，从而启动下游事件并放大原始BCR信号。鉴于紧张性BCR信号在正常B细胞中的作用和体外非霍奇金淋巴瘤细胞系依赖于syk的 存活(Chen, L.等，Blood, 2006 ； 108 :3428-3433)，有人报道，对于某些B细胞淋巴瘤和慢 性淋巴白血病(CLL)而言，抑制syk是有前途的合理的治疗靶标(Mefania Gobessi,Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov,慢性淋巴 白血病B细胞中的蛋白酪氨酸激酶Syk的组成型激活(Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells), Blood, 2007，110，Abstractll23)。近期发表的数据说明，在CLL患者中给予抑制syk的多激酶 (multikinase)抑制剂可能具有显著临床活性(Friedberg JW等，Blood 2008 ；112(11)，摘 要3)。已有关于脾酪氨酸激酶(Syk)在多个不同环境中的致癌潜力的描述。据报道， 在临床上，Syk在套细胞淋巴瘤中过度表达(Rinaldi，A等，Br. J. Haematol.，2006 ；132 303-316)，通过染色体易位(t(9 ；12) (q22 ；pl2))产生的TEL-Syk融合蛋白(易位ETS 白血病)导致Syk活性增加，且与骨髓增生异常综合征有关(Kimo，Y.等，Blood, 2001 ； 97 :1050-1055)。在小鼠中，通过过继转移表达人TEL-Syk的骨髓细胞能够诱发白血病 (ffossning, T.，JEM, 2006 ；203 =2829-2840)。另外，在小鼠初级骨髓细胞中，Syk的过度表 达导致 IL-7 在培养基中独立生长(ffossning, T.等，JEM, 2006 ；203 =2829-2840)。有意义的是，在人和小鼠中，B细胞发育和存活似乎需要Syk信号。B细胞受体 (Lam, K.等，Cell，1997 ;90 :1073-1083)或 Iga (Kraus,M.等，Cell，2004 ； 117 :787-800)的 诱发性损失(inducible loss)导致小鼠中外周B细胞损失。已知蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-RO 的过度表达能够负向调节Syk活性，这种表达在源自非霍奇金氏淋巴瘤的细胞系中抑制增 殖并诱导凋亡(Chen, L.等，Blood, 2006 ； 108 =3428-3433) 0因此，B细胞淋巴瘤很少出现 BCR表达缺失，抗个体遗传型疗法(idiotype therapy)很少导致耐药(Kuppers，R. Nat Rev Cancer,2005 ；5 :251-262)。抗原特异性B细胞受体(BCR)的参与(engagement)能够激活多个信号通路， 这些通路最终调节细胞激活状态、促进存活和克隆扩充。BCR与免疫球蛋白超家族的两 个其它成员Iga和Ig^的结合使得通过BCR发出信号成为可能，Iga和Igi3各自携 有基于免疫-酪氨酸的激活基元(ITAM) (Jumaa, Hendriks等，Annu Rev Immunol 23 415-45(2005)). ITAM域被响应于BCR参与的Src家族激酶直接磷酸化。脾酪氨酸激酶 (Syk)与ITAM对接并将其磷酸化，这是增强其激酶活性的过程，导致Syk自磷酸化以及多个 下游底物的酪氨酸磷酸化(Rolli，feillwitz 等.Mol Cell 10 (5) : 1057-69 (2002))。当表 达新形成的前BCR时，该信号通路对处于从原B细胞开始到转变为前B细胞的发育阶段中 的B细胞有活性。事实上，在敲除Syk的小鼠中，B细胞发育停止在原B细胞阶段(Cheng， Rowley 等，1995 ;Turner，Mee 等，Nature 378(6554) :303-6 (1995))。在小鼠中，B 细胞受体 (Lam，Kuhn 等，Cell 90(6) :1073-83(1997))或 Iga (Kraus,Alimzhanov 等· Cell 117(6) 787-800(2004))的诱发性损失导致外周B细胞损失。人B细胞的增殖和存活似乎也需要 Syk。过度表达的蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-RO为Syk活性的负性调节剂，它在源自非霍奇金 氏淋巴瘤(NHL)的细胞系中抑制增殖并诱导凋亡(Chen，Juszczynski等，Blood 108(10) 3428-33 (2006)) ο通过NHL系SUDHL-4中的siRNA敲除Syk导致细胞周期的G1/S转变阻 断(Gururajan，Dasu 等，J Immunol 178(1) :111-21 (2007)) 这些数据结合表明人和小鼠B细胞发育、增殖、甚至存活需要Syk信号。相反，已经有关于Syk在多个不同环境中致癌潜力的描述。据报道，在临床上，Syk 在套细胞淋巴瘤中过度表达(Rinaldi, Kwee 等，Br J Haematol 132(3) :303-16(2006)), 通过染色体易位(t(9 ；12) (q22 ；pl2))产生的TEL-Syk融合蛋白(易位ETS白血病)导致 Syk活性增加，且与骨髓增生异常综合征有关(Kuno，Abe等，Blood 97(4) 1050-5 (2001)) 0 在小鼠中，通过表达人TEL-Syk的骨髓细胞的过继转移能够诱发白血病(Wossning，Herzog 等，J Exp Med 203(13) =2829-40 (2006)) 0另外，在小鼠初级骨髓细胞中，Syk的过度表达 导致IL-7在培养基中独立生长(Wossning，Herzog等，2006)。同样，据报道，Syk在滤泡细 胞、套细胞、伯基特细胞和弥散性大B细胞NHL中介导mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)存 活信号(Leseux, Hamdi等，Blood 108(13) :4156-62 (2006))。其它近期研究也显示，依赖 Syk的存活信号可能在B细胞恶性瘤中起作用，B细胞恶性瘤包括DLBCL、套细胞淋巴瘤和 滤泡淋巴瘤(Gururajan, Jennings 等，2006 ；Irish, Czerwinski 等，J Immunol 176(10) 5715-9(2006)).鉴于紧张性BCR信号在正常B细胞中的作用和体外NHL细胞系依赖syk 的存活，对于某些B细胞淋巴瘤的治疗而言，特异性抑制Syk是有前途的。据近期报道，R406 (Rigel Pharmaceuticals)能够抑制响应于各种刺激(包括 Fc ε Rl 和 BCR 诱发的 Syk 激活)的 ITAM 信号(Braselmann, Taylor 等，J Pharmacol Exp Ther 319(3) :998-1008 (2006))。有意义的是，Syk 的该 ATP 竞争性抑制剂对 Flt3、cKit 和JAK激酶也有活性，但对Src激酶无活性(Braselmann，Taylor等，2006)。Flt3的激 活突变与AML有关，对该激酶的抑制目前正在进行临床开发研究(Burnett and Knapper Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007:429-34(2007))。酪氨酸激酶 cKit 的过度激活还与血液恶性肿瘤有关，为癌症治疗的靶标(Heinrich，Griffith等，Blood 96(3) :925-32 (2000))。同样，JAK3信号与白血病和淋巴瘤有关，目前用作潜在治疗靶标 (Heinrich, Griff ith等，2000)。重要的是，R406的多激酶抑制活性能够减弱在淋巴瘤细 胞系和原发人淋巴瘤样品中的BCR信号，导致前者凋亡(Chen，Monti等，Blood 111(4) 2230-7(2008)).另外，II期临床试验报道了该化合物在顽固性NHL和慢性淋巴细胞白血 病中的有利结果(Friedberg JW等，Blood 2008 ； 112 (11)，摘要3)。尽管不清楚R406作用 的精确机理，但数据显示，对在淋巴细胞中介导存活信号的激酶进行抑制在临床上有益。另外一些近期研究还提示，依赖syk的存活信号可能在B细胞恶性肿瘤中起作用， B细胞恶性肿瘤包括DLBCL、套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤(参见例如S. Linfengshen等， Blood, Feb.2008 ；111 :2230-2237;J. Μ. Irish 等，Blood，2006 ； 108 :3135-3142 ；A. Renaldi 等，Brit J. Haematology,2006 ；132 :303-316 ；Μ. Guruoajan 等，J. Immunol, 2006 ；176 5715-5719 ；L. Laseux 等，Blood, 2006 ； 108 :4156-4162)。JAK激酶(Janus激酶)，包括JAK1、JAK2、JAK3以及 Κ2，为细胞质蛋白酪氨酸激 酶家族。JAK在细胞因子信号中起关键作用。尽管多个JAK激酶可能被特定的细胞因子或 信号通路所影响，但每个JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性。研究表明，JAK3与 各种细胞因子受体的固有细胞因子受体Y链(Fcy或YC)有关。JAK3特别与受体选择性 结合，是IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15以及IL-21细胞因子信号通路的一部分，并被其激 活。其中JAKl与细胞因子IL-2、IL-4、IL_7、IL-9以及IL-21的受体相互作用，而JAK2与 IL-9和TNF-α受体相互作用。当某些细胞因子与其受体(例如，IL—2、IL—4、IL-7、IL—9、IL-15和IL-21)结合时，发生受体低聚反应，导致相关JAK激酶的细胞质尾巴接近并促进 JAK激酶上的酪氨酸残基发生磷酸根移转。该磷酸根移转反应导致JAK激酶的激活。JAK家族激酶的下游底物包含转录信号传感激活剂(STAT)蛋白。磷酸化的JAK 激酶与各种STAT(转录信号传感器和激活剂)蛋白结合。作为由酪氨酸残基磷酸化激活 的DNA结合蛋白，STAT蛋白具有信号分子和转录因子的双重功能，并最终与存在于响应细 胞因子的基因的启动子上的特定的DNA序列结合(Leonard等，(2000)，J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877-888).JAK/STAT信号与多种异常免疫反应的介导有关，例如过敏、哮喘、自身免疫疾病 例如移植(同种移植物)排斥反应、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化症以及多发性 硬化症，同样还与实体和血液的恶性肿瘤有关，例如白血病和淋巴瘤。关于作用于JAK/ STAT 通路的药物的综述参见 Frank, (1999)，Mol. Med. 5 :432 :456 以及 Seidel 等，(2000)， 0ncogenel9 :2645-2656。JAK3尤其与各种生物过程有关。例如，报道显示，IL-4和IL_9诱导的小鼠肥大 细胞的增生和存活依赖于JAK3-和γ链信号(Suzuki等，(2000), Blood 96:2172-2180)。 JAK3同样在IgE受体介导的肥大细胞的脱粒反应中起关键作用(Malaviya等，(1999)， Biochem. Biophys. Res =Commun. 257 =807-813)，报道还显示，JAK3激酶的抑制能够阻止包 括过敏性反应的 I 型超敏反应(Malaviya 等，(1999)，J. Biol. Chem. 274 =27028-27038)。 也已经显示，JAK3的抑制反应能够导致同种异体移植物排斥反应的免疫抑制(Kirken， (2001)，Transpl. Proc. 33 :3268-3270). JAK3激酶同样与下列疾病所包含的机制有关早 期和晚期类风湿性关节炎(Muller-Ladner 等，(2000)，J. Immunal. 164 :3894-3901)、家族 性肌萎缩性侧索硬化症(Trieu 等，Q000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22-25)、 白血病(Sudbeck 等，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 1569-1582)、作为一种 T 细胞淋巴瘤形 式的蕈样肉芽肿(Nielsen 等，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94 :6764-6769)，以及异 常的细胞生长(Yu 等，(1997)，J. Immunol. 159 :5206-5210 ；Catlett-Falcone 等，(1999)， Immunity 10:105-115)。JAK1、JAK2和 Κ2被广泛表达，而JAK3主要在造血干细胞中表达。包括JAK3的 JAK激酶大量表达于急性成淋巴细胞白血病(最常见的儿童期癌症形式)患儿的原发性白 血病细胞中。研究表明，某些细胞中的STAT激活与信号调节的细胞凋亡有关(Demoulin 等，(1996)，Mol. Cell. Biol. 16 :4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185-193 ；和 Nakamura 等，(1996)，J. Biol. Chem. 271 19483-8)。也已知它们对于淋巴细胞的分化、功能和存活非常重要。特别是JAK3，在淋巴细 胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中起重要作用。鉴于该JAK激酶的重要性，包括对JAK3具有 选择性的能够调节JAK通路的化合物，可用于治疗与淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞的功 能有关的疾病或病症(Kudlacz 等，Q004)Am. J. Transplant 4 :51-57 ；Changelian (2003) Science 302 :875-878)。通过作用于JAK通路或调节JAK激酶、特别是JAK3可以治疗的病 症，包括白血病、淋巴瘤、移植排斥反应(例如，胰岛移植排斥反应、骨髓移植排斥反应(例 如，移植物抗宿主病))、自身免疫性疾病(例如，糖尿病、类风湿性关节炎、狼疮、银屑病)， 以及炎症(例如，哮喘、过敏反应)。通过JAK3抑制作用获益的病症将在下面更详细讨论。近 期报告的采用CP-690，550治疗的肾同种异体移植病人得到的关于JAK抑制作用的数据显示，同种异体反应的标记(干扰素Y)可以减少(Van Gurp EA等，Q009)Transplanatation 87 79-86). 考虑到通过调节JAK通路治疗获益的多种疾病，非常明显的是，调节JAK通路的新 化合物和使用这些化合物的方法能够对广大患者提供重大的治疗益处。本文中提供的新的 2,4-嘧啶二胺、吡咯并嘧啶以及嘌呤类化合物可以用于治疗其中JAK通路为靶向或JAK激 酶、尤其是JAK3的抑制有用的病症。与JAK通路调节有关的专利和专利申请包括U.S. Pat. Nos. 5,7285366，080，747 ；6，080，748 ；6，133，305 ；6，177，433 ；6，210，654 ；6，313，130 ；6，316，6356，433，018 ；6，486，185 ；6，506，763 ；6，528，509 ；6，593，357 ；6，608，048 ；6，610，6886，635，651 ；6，677，368 ；6，683，082 ；6，696，448 ；6，699，865 ；6，777，417 ；6,784，1956，825，190 ；6，506，763 ；6，784，195 ；6，528，509 ；6，608，048 ；7，105，529 ；6，699，8656，825，190 ；6，815，439 ；6，949，580 ；7，056，944 ；6，998，391 ；7，074，793 ；6，969，760U.S. Pat. App.Pub. No. 2001/,0007033A1；2002/0115173A1 ；2002/0137141A1
2003/0236244A1 ； 2004/0102455A1 ； 2004/0142404A1 ；2004/0147507A1 ；2004/0214817A1 ； 国际专利申请 WO 95/03701A1；W099/15500A1 ；WO 00/00202A1 ；WO 00/10981A1 ； WO 00/47583A1 ；W000/51587A2 ；WO 00/55159A2 ；WO 01/42246A2 ；WO 01/45641A2 ； W001/52892A2 ；WO 01/56993A2 ；WO 01/57022A2 ；WO 01/72758A1 ；W002/00661A1 ；WO 02/43735A1 ；WO 02/48336A2 ；WO 02/060492A1 ；W002/060927A1 ；WO 02/096909A1 ；WO 02/102800A1 ；WO 03/020698A2 ；WO 03/048162A1 ；WO 03/101989A1 ；WO 2004/016597A2 ； W02004/041789A1 ；WO 2004/041810A1 ；WO 2004/041814A1 ；W02004/046112A2 ； WO 2004/046120A2 ；WO 2004/047843A1 ；W02004/058749A1 ；WO 2004/058753A1 ； WO 2004/085388A2 ；W02004/092154A1 ；WO 2005/009957A1 ；WO 2005/016344A1 ； W02005/028475A2 ；WO 2005/033107A1。关于取代的嘧啶二胺化合物的专利和专利申请包括2003年1月31日提交 的美国专利申请序列号10/355，543(US2004/0(^9902A1)、2003年1月31日提交的国 际专利申请序列号PCT/US03/03022 (W0 03/063794)、2003年7月四日提交的美国专 利申请序列号10/631，029、国际专利申请序列号PCT/US03/24087 (W0 04/014382)、 2004年7月30日提交的美国专利申请序列号10/903，263和国际专利申请序列号PCT/ US2004/24716(W005/016893)，以上公开引入本文作为参考。关于取代的嘧啶二胺化合物 的论述还可参见国际专利申请公开号WO 02/059110、WO 03/074515、W003/106416、WO 03/06660UW0 03/063794,WO 04/046118,WO 05/016894,WO 05/122294,WO 05/066156,WO 03/002542, WO 03/030909、W000/39101、WO 05/037800 和美国专利公布号 2003/0149064。虽然在本领域中已经取得了进展，但本领域中仍存在对抑制syk激酶以及/或JAK 激酶的化合物的需求，也存在对可从这种抑制中受益的患者中治疗疾病例如再狭窄、血栓 和/或炎症的方法的需求。另外，还需要相对于其它激酶而言能够选择性抑制这些激酶中 的一种的化合物。本发明满足了该需求和其它需求。
发明内容
本发明提供具有作为syk活性抑制剂(又称为“syk抑制剂”)以及/或者JAK激酶活性抑制剂(在本文中又称为“ JAK抑制剂”)的新化合物；它们的制备和使用方法以及 含所述化合物的药用组合物。此类化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-II)
权利要求
1.式(I)化合物、其互变异构体或可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中Rla为H。
3.权利要求1的化合物，其中Rla为CV8烷基。
4.权利要求1的化合物，其中Rla为C3_8环烷基。
5.权利要求1的化合物，其中RlaS环己基、环丙基或环丁基。
6.权利要求1的化合物，其中Rla为芳基。
7.权利要求1的化合物，其中Rla为苯基。
8.权利要求1的化合物，其中Rla为杂环基。
9.权利要求1的化合物，其中Rla为杂芳基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2a为H。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2a为CV8烷基。
12.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2a与Rla以及它们各自所连接的氮一起形 成选自哌啶、哌嗪、高哌嗪和吡咯烷的杂环。
13.权利要求1-9中任一项的化合物，其中每个R2b独立选自下列基团-CH2NH2、-CH2NH CH3^-CH2N (CH3) 2、-CH2CH2NH2、-C (CH3) 2NH2、-NH2、-OH、-CH2OH^-CH2CH2OH, -CH2NHC (0) NH2、-C (0)NH2、-CH2C (0) NH2、-CH (NH2) CO2CH3 和-CH (NH2) CH2CO2Et。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Y1为N。
15.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Yla为CH。
16.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Yla为C。
17.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R3a为H。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R3a为CV8烷基。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中I^a与R4a-Zla部分以及它们各自所连接的 氮一起形成杂环。
20.权利要求1-17中任一项的化合物，其中I^a与R4a-Zla部分以及它们各自所连接的 氮一起形成杂芳基环。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R4a为芳基。
22.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R4a为苯基。
23.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R4a为杂芳基。
24.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R4a为杂环基。
25.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为键。
26.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为-N^8烷基)_。
27.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为-S02-。
28.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为-CO-。
29.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为-NR4dS02-。
30.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为杂环基。
31.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为杂环基羰基。
32.权利要求I-M中任一项的化合物，其中Z1为杂环基磺酰基。
33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中R5a为H。
34.权利要求1-33中任一项的化合物，其中R6a为H。
35.权利要求1-34中任一项的化合物，其中R7a选自H、氰基、苯基和吡啶基。
36.权利要求1-35中任一项的化合物，其中R4b选自下列基团=HXp8烷基、C"烷基羰 基、C1^8烷基羰基氨基、C1^8烷基磺酰基、C1^8烷基亚磺酰基、C1^8烷基磺酰基氨基、C1^8烷基 磺酰基Ci_8亚烷基、烷硫基、CV8烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基Ci_8亚烷基、氨基羰基、氨基磺酰基、Ci_8烷氧基羰基Ci_8亚烷基氨基磺酰基、氨基CV8 亚烷基氨基羰基、氨基CV8亚烷基氨基羰基、氨基羰基Ci_8烷氧基、氨基羰基、氨基羰基CV8 亚烷基氨基磺酰基、羧基、羧基Cp8亚烷基氨基磺酰基、c3_8环烷基羰基氨基、卤素、羟基、羟 基Ci_8亚烷基、羟基Ci_8亚烷基羰基氨基、羟基CV8亚烷基氨基-、羟基Ci_8亚烷基氨基磺酰 基、羟基C"亚烷基氨基羰基、氧代和杂环基。
37.权利要求1的化合物，该化合物为式Ia化合物、其互变异构体或可药用盐
38.权利要求37的化合物，具有选自下列的结构式
39.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为任选被取代的C^8烷基。
40.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为任选被取代的C3_8环烷基。
41.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为环己基、环丙基或环丁基，它们每一个任选 被取代。
42.权利要求37或38的化合物，其中R"3为任选被取代的杂环基。
43.权利要求37或38的化合物或其可药用盐，其中R"3为杂环基，该杂环基选自哌啶 基、吗啉代和四氢噻吩基。
44.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为芳基。
45.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为单环杂芳基。
46.权利要求37或38的化合物，其中Rlb为吡唑。
47.权利要求37-46中任一项的化合物，其中Z"3为杂环基，该杂环基选自下列基团
48.权利要求37-46中任一项的化合物， 其中
49.权利要求37的化合物，该化合物具有下式结构
50.权利要求37的化合物，该化合物具有下式结构
51.权利要求37的化合物，该化合物具有下式结构
52.权利要求1的化合物，该化合物具有式Λ结构
53.权利要求1的化合物、互变异构体或可药用盐，该化合物具有式Ic结构
54.权利要求1的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有式Id结构(Id)其中
55.权利要求讨的化合物，其中m为0；！^选自H、氰基或吡啶基。
56.权利要求M的化合物，其中m为1；1^选自H、氰基或吡啶基。
57.权利要求1的化合物，该化合物具有下式结构并且R4b为H或CH3CO-。
58.权利要求1的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有式Ie结构
59.权利要求58的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有下式结构
60.式II化合物、其互变异构体或可药用盐R1S ,R2c选被1-2个独立选自下列基团的取代基取代氨基羰基CV8亚烷基、CV8烷氧基羰基、氨基 (V8亚烷基、羟基CV8亚烷基、CV8烷氧基羰基氨基CV8亚烷基、氨基、氨基羰基氨基羰基氨 基、芳基Ci_8烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基和氧代；R3c为H，或与R4d —起形成杂环或杂芳基环，它们每一个任选被1-2个独立选自下列基 团的取代基取代=Ch8烷基、Ci_8烷基杂环基、氨基CV8亚烷基、氨基芳基、羟基Ci_8亚烷基、氨 基羰基、(V8烷氧基羰基、氨基、亚氨基、Ci_8烷基羰基氨基、氧代、商素、芳基、杂环基、杂环基 (V8亚烷基和CV8烷基杂环基Ci_8亚烷基；R4d独立选自下列基团(a)C3_8环烷基，(b)芳基，(C)杂芳基，和(d)杂环基；它们每一个任选被1-3个各自独立选自下列基团的取代基R4\R4m-Zlc;R4g 取代=Ch8烷基、氨基Ci_8亚烷基、羟基CV8亚烷基、氨基羰基、Ci_8烷氧基羰基、羧基、氨基、亚 氨基、CV8烷基羰基氨基、氧代、卤素、芳基、杂环基和杂环基CV8亚烷基，前提是Rk和铲或 R3c和R4d中至少一个与它们各自所连接的氮结合形成杂环基或杂芳基环；并且R7c选自H、C1^8烷基、C2_8炔基、氰基、氨基羰基、硝基、CV8烷氧基、卤素、芳基、杂芳基和 C3-S环烧基。
61.权利要求60的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有式IIa结构
62.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R3。为H。
63.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R4dS苯基。
64.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R4d为吲唑基。
65.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R4d为环己基。
66.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R4dS二氢吲哚基。
67.权利要求60-61中任一项的化合物，其中R3e与R4d以及它们各自所连接的氮一起 形成杂环，该杂环选自下列基团吡啶基、咪唑基、四氢咪唑基、吲唑基、哌啶基、哌嗪基、吡 咯烷基、三唑基和苯并咪唑基。
68.权利要求61的化合物或其可药用盐，其中R4dR3W-部分选自下列基团
69.权利要求60的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有式nb结构
70.权利要求69的化合物，其中所述
71.权利要求60-70中任-
72.权利要求60-70中任-
73.权利要求60-70中任-
74.权利要求60-70中任-
75.权利要求60-70中任-
76.权利要求60-70中任-
77.权利要求60-70中任-
78.权利要求60-70中任-
79.权利要求60-70中任--项的化合物，其中R7e选自F、Cl、Br、氰基和氨基羰基。 -项的化合物或其可药用盐，其中沪为CONH2或F。 -项的化合物或其可药用盐，其中俨为C3_8环烷基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rlc;为环己基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rle为环丙基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rlc;为环丁基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rle为芳基。 -项的化合物或其可药用盐，其中Rle为苯基。 -项的化合物，其中P与妒以及它们各自所连接的氮--起形成吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基、二氮杂环庚烯环。
80.权利要求60的化合物，该化合物具有选自下列基团的结构式
81.权利要求60的化合物，其中R7e选自F、Cl、Br、氰基和氨基羰基。
82.权利要求60的化合物，其中广为CONH2或F。
83.权利要求60的化合物、其互变异构体或可药用盐，该化合物具有下述结构
84.化合物，所述化合物选自下列化合物Ν2-(1Η-吲唑-6-基)-Ν4-甲基_5_(吡 啶-4-基)-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺；1-(4-0-(4-(甲基氨基)_5_(吡 啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N2-(1H-吲 唑-6-基)-N4-甲基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2，4- 二胺； 1-(4-(环丙基氨基)-5-(卩比啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基) 哌嗪-1-基)乙酮；4-(4-氨基苯基)-1-(5-氨基甲酰基-4-(环丙基氨基)嘧啶-2-基) 吡啶鐺；1-(4-氨基苯基)-3-(5-氨基甲酰基-4-(环丙基氨基)嘧啶-2-基)-1Η-咪 唑-3-鐺；2-(6-氨基-7-氯代-IH-吲唑-1-基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺； 1-(2- (4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲 酰胺；4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-G-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-2-胺；1-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基 氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-l-(2-G-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇；(S)-1-(4-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-乙酰基哌嗪-1-基) 苯基氨基)-444-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈； 144-(4-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪基)乙酮； N- (4- (4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-IH-吲唑-6-胺；4- (4-(氨基甲基) 哌啶-1-基)-5-氟-N- (3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；1- (4- (4- (4- (4-(氨基甲基) 哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N-(哌嗪-1-基)苯 基)-4-(哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺和1- (4- (4- (4-(哌啶-1-基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(吡 咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺和1-0-(4-0-(吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；1-(2- -(哌嗪-1-基)苯 基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺和1- (2- (4- (4-乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；2-(4-乙酰基 哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；1-(2-(1H-吲 唑-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯 基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；(1-(5-氟-2-(4-(N-甲基乙酰氨基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯；N-(4-(氨基甲基)哌 啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；(1-(2-(4-氨基甲酰基苯基氨 基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯；4-(4- -(氨基甲基)哌 啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧 啶-2-基氨基)苯磺酰胺；6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-3， 4-二氢喹啉-2 (IH)-酮；1-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(1- -(1H-吲唑-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-2-基) 甲基氨基甲酸叔-丁基酯和N- (4- O-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-IH-吲 唑-6-胺；1-((1-(5-氟-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_6_基氨基)嘧啶-4-基)哌 啶-4-基)甲基)脲；1-(444-(5-氟-4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶_2_基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)乙酮；6-(5-氟-4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3， 4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；2- (IH-吲唑-6-基氨基)-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-甲腈；5-(1-丁氧基乙基)-N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶_2，4-二胺；1-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-5-基)乙酮；N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)_5_(吡啶~4~基)_7H_吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2，4- 二胺；1-(4- (4- (4-(哌啶-4-基甲基氨基)_5_ (吡啶-4-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基 氨基)-4-(哌啶-4-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈；2-(4-(4-乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲 腈；N-0-(4-(环丙基氨基)-5-(卩比啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯 基)-N-甲基乙酰胺；6- -(环丙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基 氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；5-溴-N4-环丁基-N2- (1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 _2，4-二胺；5-氯代-N4-环丁基-N2-(1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-2，4-二胺；2-(1H-吲唑-6-基氨基)-4-(环丁基氨基)-6，7-二氢吡咯并[2，3_d]嘧 啶-5-酮；1-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)哌啶_3_甲 酰胺；1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌 啶-3-甲酰胺；4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-2-胺；1-(4-0-(4- -(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧 啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-4-(2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1H-吲 唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺；⑶-1-(244-(哌嗪-1-基)苯基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇；⑶-1- (4- (4- (4- (3-羟基吡咯 烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-乙 酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4- -(氨基甲基)哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈；2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺；2- (4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4- (2- (2-羟基乙基)哌啶基) 嘧啶-5-甲酰胺；1-(4-(6-(氨基甲基)哌啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基) 哌嗪-1-基)乙酮；⑶-4- (3-氨基哌啶-1-基)-N- (1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-2-胺；(S)-1-(4- (4- (4- (3-氨基哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N-0-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-IH-吲 唑-6-胺；4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶_2_胺； 1-0-(4-(4- -(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基) 乙酮；N- (4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺； 1-0-(4-0-(哌啶-1-基)-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基) 乙酮；哌嗪-1-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺； 144-(444-(吡咯烷-1-基)-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)哌嗪基)乙 酮；1-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺； 1-(2- (4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲 酰胺；244-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲 酰胺；1-(2-(1Η-吲唑-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；1-(2-0-(4-乙 酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；2-(4- -乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-4- (4- (2-羟基乙基)-1，4- 二氮杂环庚-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； (1-(5-氟-2-(4-(N-甲基乙酰氨基)苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸 叔-丁基酯；(1- -(4-氨基甲酰基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基 甲酸叔-丁基酯；4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺； 4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-丨-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；N_(4_(氨 基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；6-(444-(氨基甲 基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；1-(4- (4- (4- (2-(氨 基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(142-(1H-吲 唑-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯；和N-0-(2-(氨 基甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-IH-吲唑-6-胺。
85.化合物，所述化合物选自下列化合物1-(4- -(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基磺酰基)哌啶-4-醇；2-(4- -(环丁基氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酸丁基酯；2-(4- -(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基磺酰氨基)乙酰胺；2-(4-(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酸；1-(4- -(环 丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌啶-4-醇；4-(2-(1H-吲 唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯； N2- (1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二 胺；N4-环 丁 基-N2- (1H-吲唑-6-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二 胺；N4- (3-氨 基-2，2- 二甲基丙基)-N2- (1H-吲唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺； N2- (1H-吲唑-6-基)-N4- (3-吗啉代丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺； N-(4-(4-氨基丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)-N_甲基乙酰胺；N-(4-(2-氨基环己基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)_N_甲基乙 酰胺；N-(4-(2-氨基乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)_N_甲基 乙酰胺；N-(4-(5-氨基戊基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)_N_甲 基乙酰胺；1 - (4- (4- (4-氨基环己基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N-G-(4-(5-氨基戊基氨基)-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；N-(4-(5-氨基戊基氨基)-5，6-二溴-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；N44-(4-(3-氨基磺酰基-苯基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；2-(6- -(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氧代-3，4- 二氢喹啉_1 (2H)-基)乙酸乙基 酯；2-(6-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氧代-3，4-二氢喹 啉-1 (2H)-基)乙酸；2- (6- (4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氧 代-3，4-二氢喹啉-K2H)-基)-N42-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；4-(4-(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基(甲基)氨基甲酸甲基酯；4- -(环丁基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基(甲基)氨基甲酸甲酯；N44-(4-(环丁基 氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺；环 丙基氨基)-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺；N4-环 丁基-N2-(4-甲基磺酰基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N4-环丁 基-N2-(3-甲基磺酰基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2，4-二胺；2-(3-(2-(1H-吲 唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基-N-甲基乙酰胺；N2- (1H-吲 唑-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N-(4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；N-G-(4-(环丙基氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；N-G-(4-(甲基氨基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；2-(2-(1Η-吲唑-6-基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙酰胺；N-G-(4-(环丁基氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺；N-(444-(环 丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺； N-G-(4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-3_羟基-N-甲 基丙酰胺；N-G-(4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-3_羟 基-N-甲基丙酰胺；N2- (1H-吲唑-6-基氨基)-N4- (1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-2，4- 二胺；N2- (1H-吲唑-6-基氨基)-N4- (2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-2，4- 二胺；1-(4- (4- (2-甲氧基乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基 氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；N2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N4-(2-羟基乙基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-2-(氨基乙氧基)乙基)-Ν2-(1Η-吲唑-6-基氨 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2，4-二胺；1-0-(4-(2-(2-氨基乙氧基)氨基)_7H_吡 咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-1-(4-(2-(2-氨基 乙氧基)乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺； 3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)苯甲酰 胺；3-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺； 3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)苯磺酰胺；3-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺； N-(4-(3-(氨基甲基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)-N_甲 基乙酰胺；(R)-1-(4-(4-(1-羟基丙-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_2_基氨 基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(R)-2-(244-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基氨基)丙-1-醇；(S)-1-(4-(4-(1-羟基丙-2-基氨基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-2-(2-(哌嗪-1-基)苯基 氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)丙-1-醇；1-(444-(4-(1,1-二氧基-四 氢噻吩-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮； N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-Ν4-(1，1-二氧基-四氢塞吩-3-基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-2，4- 二胺；4- (4-(环丙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)苯甲酰胺；4-(4-氨基-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯甲 酸；4-(环丙基氨基)-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧 啶-5-甲腈；4-(5-氰基-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯甲酰 胺；N-(5-氰基-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯基)_N_甲 基乙酰胺；4-(5-氰基-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)苯磺酰 胺；2-(4- -乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-甲腈；4-(环丙基氨基)-2- (2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_6_基氨基)-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-5-甲酰胺；4-(4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(2-氧代-1，2，3，4-四 氢喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈；6-(4-(4-氟苯基氨基)-5-( 口比 啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2 (IH)-酮； 6-(4-氨基-5-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)_1_甲基_3，4_ 二氢 喹啉-2 (IH)-酮；6-(苄基氨基)-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2-基 氨基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；4-(苄基氨基)-2-(1-甲基-2-氧代_1，2， 3，4_四氢喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-甲腈；1-(2-0-(4-乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-甲酸丁基酯；1-(244-(4-乙酰基哌 嗪-1-基)苯基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-甲酸；1-(2-(哌嗪-1-基)苯基氨 基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-甲酸；1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)_9H_嘌 呤-6-基)哌啶-3-甲酰胺；2-(142-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_6_基氨基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸丁基酯；2-(1-0-(2-氧代-1，2，3，4-四氢 喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸；2-(1-(2-氧 代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)哌啶_4_基)乙 酰胺；1-(4-0-(4- -(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氯代嘧啶-2-基氨基)苯基)哌 嗪-1-基)乙酮；6-(5-氟-4-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3，4_ 二氢喹 啉-2 (IH)-酮；1- (4- (4- (5-氟-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基) 乙酮；4-(244-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰 胺；2-(1-0-(4- -乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基) 乙酰胺；1-(244-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸苄基酯；1-(4-0-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯基)哌 嗪-1-基)乙酮；1-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌 啶-4-基)脲；2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(脲基甲基)哌啶-1-基) 嘧啶-5-甲酰胺；4- (4- (氨基甲基)哌啶-1 -基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酸； 6- (4- (4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉_2 (IH)-酮； 444-(4-(( 二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；3-氨 基-3-(1-(5-氟-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)嘧啶_4_基)哌啶_4_基) 丙酸乙酯；2-氨基-2-(1-(5-氟-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)嘧啶_4_基) 哌啶-4-基)乙酸甲酯；N-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基) 哌啶-4-基)-2-氰基乙酰胺；3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧 啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基) 嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；6- (4- (4-(氨基甲基)哌啶-1-基)_5_环 丙基嘧啶-2-基氨基)-3，4_ 二氢喹啉-2(1 )-酮；6-(4-((18，48)-4-氨基环己基氨 基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；4-(4-((Is,4s)-4-氨基环己基氨 基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；1-(4-(4-(4-((Is,4s)-4-氨基环己基氨基)_5_氟 嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；6-(4-((ls，4s)-4-氨基环己基氨基)-5-( 口比 啶-4-基)嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮和6-(4-((Is,4s)-4-氨基环己基 氨基)-5-环丙基嘧啶-2-基氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮。
86.具有实施例中所示结构的化合物。
87.具有图中所示结构的化合物。
88.具有表中所示结构的化合物。
89.组合物，该组合物含有前述权利要求任一项中的化合物以及可药用载体或稀释剂。
90.抑制syk、JAK激酶或至少部分由syk或JAK激酶活性介导的信号转导通路的方法， 所述方法包括使细胞与前述权利要求中任一项的化合物接触的步骤。
91.在患者中治疗至少部分由syk或JAK激酶活性介导的病症或疾病的方法，所述方法 包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求89的组合物的步骤。
92.权利要求89的方法，其中所述病症或疾病选自心血管病、炎性疾病、自身免疫疾病 及细胞增殖性疾病。
93.权利要求92的方法，其中所述心血管疾病选自再狭窄、血栓形成、免疫血小板减 少性紫癜、肝素引起的血小板减少症、扩张型心肌炎、镰状细胞病、动脉粥样硬化症、心肌梗 塞、脉管炎、不稳定心绞痛和急性冠状动脉综合征。
94.权利要求92的方法，其中所述炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、B细胞介 导的疾病例如非霍奇金氏淋巴瘤、抗磷脂综合征、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、克罗恩病 和晚期肾病。
95.权利要求92的方法，其中所述心血管病选自血栓形成、免疫血小板减少性紫癜和 肝素引起的血小板减少症。
96.权利要求92的方法，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎或非霍奇金氏淋巴瘤。
97.权利要求92的方法，其中所述镰状细胞病选自镰状细胞贫血病、镰状细胞血红蛋 白C疾病、镰状细胞β +地中海贫血和镰状细胞β 0地中海贫血。
98.权利要求92的方法，其中所述免疫相关疾病选自自身免疫疾病、宿主抗移植物病、 移植物抗宿主病、IV型过敏反应和同种异体移植物排斥。
99.权利要求92的方法，其中所述自身免疫疾病选自溶血性贫血、免疫血小板减少性 紫癜、多发性硬化、银屑病和斯耶格伦综合征。
100.权利要求92的方法，其中所述细胞增殖性疾病为白血病或淋巴瘤。
101.权利要求92的方法，其中所述病症为急性骨髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病 或非霍奇金淋巴瘤。
102.权利要求92的方法，其中所述疾病为骨髓增殖性疾病、恶性血液病、慢性原发性 骨髓纤维化症。
103.药盒，所述药盒含有权利要求89的组合物、包装和使用说明书。
全文摘要
本发明涉及式I-II化合物及其可药用盐、酯和前药，它们为syk和/或JAK激酶抑制剂。本发明还涉及用于制备此类化合物的中间体、制备此类化合物的方法、含有此类化合物的药用组合物、抑制syk和/或JAK激酶活性的方法、抑制血小板凝集的方法以及预防或治疗至少部分由syk和/或JAK激酶活性介导的多种疾病的方法，所述疾病例如不期望的血栓形成和非霍奇金淋巴瘤。
文档编号A61P29/00GK102066338SQ200980122394
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月22日
发明者A·潘迪, M·梅赫罗特拉, S·M·鲍尔, Z·J·贾, 宋永红, 徐亲 申请人:波托拉医药品公司
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