过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂的制作方法
专利名称：过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)的活化剂。
背景技术：
xLM, it ^ M W ±1 M ^O 舌 it ^ W (peroxisome proliferator activated receptor =PPAR)迄今为止已知大致来分存在3个亚型，称为PPARa、PPARy和PPAR δ。 (非专利文献 1 :Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359,1994)而且，迄今为止对于各种化合物，报道了 PPAR各种亚型的转录活化作用、以及降 血糖、改善脂质代谢作用等。例如，对于下式表示的GW-501516 (GSK)，报道了现在正在作为脂质代谢改善剂进 行开发。(专利文献1 :W001/000603)
权利要求
1.以下通式(I)表示的化合物或其可药用盐。
2.以下通式(II)表示的化合物或其可药用盐。
3.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R11为氢原子、碳原子数1 8的烷基、或 者卤素原子取代的碳原子数1 8的烷基。
4.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R12为碳原子数1 8的烷基或卤素原子 取代的碳原子数1 8的烷基。
5.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R13和R14为氢原子。
6.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R15和R"5可以相同或不同，是氢原子或 碳原子数1 8的烷基。
7.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，Y1是氧原子、N(碳原子数1 8的烷基) 或化学键。
8.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，A1是氧原子、CH2、N-0H或N(0-苯甲基)。
9.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，Q1是碳原子数1 8的烷基或者卤素原 子取代的碳原子数1 8的烷基。
10.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，r为2。
11.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，s为1或2。
12.以下通式(III)表示的化合物或其可药用盐。
13.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，R21是氢原子、碳原子数1 8的烷基、 卤素原子取代的碳原子数1 8的烷基。
14.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，R22是碳原子数1 8的烷基或者卤素 原子取代的碳原子数1 8的烷基。
15.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，R23和R24是氢原子。
16.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，妒5和1 26可以相同或不同，是氢原子 或碳原子数1 8的烷基。
17.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，Y2是氧原子、N(碳原子数1 8的烷 基)或化学键。
18.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，Q2是碳原子数1 8的烷基或者卤素 原子取代的碳原子数1 8的烷基。
19.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，t为2。
20.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，u为1或2。
21.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基乙酸、 2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基]丙酸、 2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸、 2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧 基]丙酸、2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸、2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧 基]丙酸、3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸、 3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸、 3-[2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、 3-[2-甲基-4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、 3-[2-甲基-4-[3-[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙344-[1_羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲 基苯基]丙酸、344-[1-[2-[3_异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯 基]丙酸、4- [3- [3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸、 4- [1-羟基亚氨基-3- [3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]-1-甲氧基亚氨基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[1-苯甲氧基亚氨基-3- [3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异喷唑-6-基 氧]乙酸、N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异”恶 唑-6-基]-N-甲基甘氨酸、以及3-[3-[2-[3_异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异口恶 唑-6-基]丙酸。
22.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自5-羟基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基 乙酸、5-羟基-4-[1-羟基亚氨基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异喁 唑-6-基]-N-甲基甘氨酸、[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异F恶唑-6-基 氧]乙酸、3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异喷 唑-6-基]丙酸、2-[3-[2-[3_异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异喷 唑-6-基氧]丙酸，以及N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异噃 唑-6-基]-N-甲基甘氨酸。
23.过氧化物酶体增殖剂活化受体δ的活化剂，含有权利要求1 22中任意一项所述 的化合物或其可药用盐作为有效成分。
24.PPAR介导的疾病的治疗和/或预防剂，含有权利要求1 22中任意一项所述的化 合物或其可药用盐作为有效成分。
25.如权利要求M所述的治疗和/或预防剂，PPAR介导的疾病是高脂血症、脂质异常 症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL和/或ηοη-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A-I血症、粥样动脉硬化症、动脉硬化性疾病、冠状动脉性疾病、脑血 管障碍、末梢血管障碍、代谢综合症、X综合症、包括内脏脂肪型肥胖在内的肥胖、糖尿病、高 血糖、抗胰岛素性、糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病性并发症、心衰、心肌梗塞、心肌症、 高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿尔茨海默病、神经变性疾病、脱髓鞘疾病、多发 性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮肤炎、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、毛发生长异常、炎症、 关节炎、哮喘、过敏性肠道综合症、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、胰炎以及包括结肠癌、大肠 癌、皮肤癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌在内的癌症。
26.如权利要求M所述的治疗和/或预防剂，PPAR介导的疾病是各种脂质异常症、代 谢综合症、包括内脏脂肪型肥胖在内的肥胖、粥样动脉硬化症及其相关疾病或者糖尿病。
全文摘要
本发明使用以下通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为PPAR的活化剂。(式中，R1和R2表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基等，R3、R4、R5和R6表示氢原子、碳原子数1～8的烷基等，X表示硫原子等，Y表示氧原子、化学键等，p表示0或1，A表示氧原子、CH2、N-NH2等，B在p为1时，表示可以具有取代基的苯环，B在p为0时，表示可以具有取代基的选自苯并异唑环等的稠环。m表示1～4的整数，且n表示0～5的整数)。
文档编号A61P1/16GK102083810SQ20098012256
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月15日 优先权日2008年4月15日
发明者中村英生, 佐久间诏悟, 高桥理惠 申请人:日本化学医药株式会社
技术领域：
本发明涉及过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)的活化剂。
背景技术：
xLM, it ^ M W ±1 M ^O 舌 it ^ W (peroxisome proliferator activated receptor =PPAR)迄今为止已知大致来分存在3个亚型，称为PPARa、PPARy和PPAR δ。 (非专利文献 1 :Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359,1994)而且，迄今为止对于各种化合物，报道了 PPAR各种亚型的转录活化作用、以及降 血糖、改善脂质代谢作用等。例如，对于下式表示的GW-501516 (GSK)，报道了现在正在作为脂质代谢改善剂进 行开发。(专利文献1 :W001/000603)
权利要求
1.以下通式(I)表示的化合物或其可药用盐。
2.以下通式(II)表示的化合物或其可药用盐。
3.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R11为氢原子、碳原子数1 8的烷基、或 者卤素原子取代的碳原子数1 8的烷基。
4.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R12为碳原子数1 8的烷基或卤素原子 取代的碳原子数1 8的烷基。
5.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R13和R14为氢原子。
6.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R15和R"5可以相同或不同，是氢原子或 碳原子数1 8的烷基。
7.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，Y1是氧原子、N(碳原子数1 8的烷基) 或化学键。
8.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，A1是氧原子、CH2、N-0H或N(0-苯甲基)。
9.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，Q1是碳原子数1 8的烷基或者卤素原 子取代的碳原子数1 8的烷基。
10.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，r为2。
11.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，s为1或2。
12.以下通式(III)表示的化合物或其可药用盐。
13.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，R21是氢原子、碳原子数1 8的烷基、 卤素原子取代的碳原子数1 8的烷基。
14.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，R22是碳原子数1 8的烷基或者卤素 原子取代的碳原子数1 8的烷基。
15.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，R23和R24是氢原子。
16.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，妒5和1 26可以相同或不同，是氢原子 或碳原子数1 8的烷基。
17.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，Y2是氧原子、N(碳原子数1 8的烷 基)或化学键。
18.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，Q2是碳原子数1 8的烷基或者卤素 原子取代的碳原子数1 8的烷基。
19.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，t为2。
20.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，u为1或2。
21.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基乙酸、 2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯并噻吩-2-基)丙酰基]苯氧基]丙酸、 2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸、 2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧 基]丙酸、2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基乙酸、2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧 基]丙酸、3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸、 3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸、 3-[2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、 3-[2-甲基-4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、 3-[2-甲基-4-[3-[3-异丁基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯基]丙344-[1_羟基亚氨基-3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲 基苯基]丙酸、344-[1-[2-[3_异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯 基]丙酸、4- [3- [3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸、 4- [1-羟基亚氨基-3- [3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[3-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]-1-甲氧基亚氨基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[1-苯甲氧基亚氨基-3- [3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异喷唑-6-基 氧]乙酸、N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异”恶 唑-6-基]-N-甲基甘氨酸、以及3-[3-[2-[3_异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异口恶 唑-6-基]丙酸。
22.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自5-羟基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙酰基]苯氧基 乙酸、5-羟基-4-[1-羟基亚氨基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异喁 唑-6-基]-N-甲基甘氨酸、[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异F恶唑-6-基 氧]乙酸、3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异喷 唑-6-基]丙酸、2-[3-[2-[3_异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异喷 唑-6-基氧]丙酸，以及N-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]苯并异噃 唑-6-基]-N-甲基甘氨酸。
23.过氧化物酶体增殖剂活化受体δ的活化剂，含有权利要求1 22中任意一项所述 的化合物或其可药用盐作为有效成分。
24.PPAR介导的疾病的治疗和/或预防剂，含有权利要求1 22中任意一项所述的化 合物或其可药用盐作为有效成分。
25.如权利要求M所述的治疗和/或预防剂，PPAR介导的疾病是高脂血症、脂质异常 症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL和/或ηοη-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A-I血症、粥样动脉硬化症、动脉硬化性疾病、冠状动脉性疾病、脑血 管障碍、末梢血管障碍、代谢综合症、X综合症、包括内脏脂肪型肥胖在内的肥胖、糖尿病、高 血糖、抗胰岛素性、糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病性并发症、心衰、心肌梗塞、心肌症、 高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿尔茨海默病、神经变性疾病、脱髓鞘疾病、多发 性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮肤炎、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、毛发生长异常、炎症、 关节炎、哮喘、过敏性肠道综合症、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、胰炎以及包括结肠癌、大肠 癌、皮肤癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌在内的癌症。
26.如权利要求M所述的治疗和/或预防剂，PPAR介导的疾病是各种脂质异常症、代 谢综合症、包括内脏脂肪型肥胖在内的肥胖、粥样动脉硬化症及其相关疾病或者糖尿病。
全文摘要
本发明使用以下通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为PPAR的活化剂。(式中，R1和R2表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基等，R3、R4、R5和R6表示氢原子、碳原子数1～8的烷基等，X表示硫原子等，Y表示氧原子、化学键等，p表示0或1，A表示氧原子、CH2、N-NH2等，B在p为1时，表示可以具有取代基的苯环，B在p为0时，表示可以具有取代基的选自苯并异唑环等的稠环。m表示1～4的整数，且n表示0～5的整数)。
文档编号A61P1/16GK102083810SQ20098012256
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月15日 优先权日2008年4月15日
发明者中村英生, 佐久间诏悟, 高桥理惠 申请人:日本化学医药株式会社
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