[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的制作方法
专利名称：[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及[1，2，4]噻二嗪1，1_ 二氧化合物以及适用于治疗丙型肝炎病毒感染的包含该化合物的药物组合物。
背景技术：
丙型肝炎是全世界面临的重大健康问题。世界卫生组织估计有一亿七千万人是丙型肝炎病毒(HCV)的长期携带者，其中单在美国就有四百万携带者。在美国，HCV感染占慢性肝病的40%，HCV疾病是肝移植的最常见原因。HCV感染导致慢性感染，受感染的人约 70%将发展成为肝慢性组织学改变(慢性肝炎)，有10-40%发生肝硬化的危险性，估计有 4%发生肝细胞癌的终生危险。⑶C估计，在美国每年有35，000 HCV感染的新病例，约一万人的死亡归因于HCV疾病。现有的护理标准是聚乙二醇化的干扰素(pegylated interferon)/利巴韦林 (ribavirin)组合，费用约为10，000美元/年。这些药物的剂量问题和副作用难以对付， 使它们在几乎一半的确诊患者中不能应用。聚乙二醇化的干扰素治疗伴有危险的流感样症状、过敏、注意力不能集中、自杀倾向以及白细胞减少。利巴韦林伴有溶血性贫血和新生儿缺陷。对该标准疗法的总体应答较低，约1/3的患者没有应答。在那些有应答的人之中， 很大一部分在完成6-12个月的治疗之后6个月内复发。因此，对于进行治疗的所有患者， 长期应答率只有约50%。由于目前的抗-HCV药物疗法的应答率相当低，并具有显著的副作用，以及慢性HCV感染的长期不良影响，使得人们一直需要一种改进的治疗方法。治疗RNA 病毒疾病如HCV的抗病毒药物很少，并且如上所述经常伴有多种不良作用。许多近年来的出版物描述了适用于治疗丙型肝炎病毒感染的NS5B抑制剂。参见例如，美国专利申请公开US 2008/0031852(描述了 [l，2_b]哒嗪酮化合物)；美国专利申请公开US 2006/0189602(公开一些哒嗪酮)；美国专利申请公开US 2006/0252785 (公开了选定的杂环族化合物)；以及国际公开WO 03/059356，W002/0984M和WO 01/85172(分别描述了特定类别的取代的噻二嗪)。虽然在有些情况下，有可以减轻疾病症状的药物，但能有效抑制存在的病毒复制的药物很少。RNA病毒疾病，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染，其重要性和其流行性以及当前可用的抗病毒药物的有限的数量和有效性，造成对治疗这些疾病的新药物的迫切和持续的需求。
发明内容
本发明描述新颖的[1，2，4]噻二嗪1，1_二氧化合物及其药学上可接受的盐，它们可用于在需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染，包括给予患者服用治疗或预防有效量的[1，2，4]噻二嗪1，1_ 二氧化合物。在总体方面，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、互变异构体或立体异构体，
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是-NR3S(0) 2R4，R3和R4独立地是H、C「C6 烷基或C3-C8环烷基。
3 .如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于q是1，R2选自以下
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于R2选自以下
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于R2选自以下
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于q为0，R2选自以下
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于R2是
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R6和R7是H。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R8、R9、R1Q、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自以下
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15是H。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于A是II(a)，R8和R10或R8和R11或R9和 R10或R9和R11可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于Z是-(CR12R13)n-,η为2，R12和R13可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R2°和R21独立地是^C1-C6烷基、 C3-C8环烷基,C1-C6亚烷基(芳基)，或者，R18和R19或R2°和R21可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元螺环烷基环。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21独立地选自以下
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21独立地选自以下
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R18、R19、R20和R21独立地选自以下
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R2°和R2或R21和R2结合形成4-元至6-元的杂环基环。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R22是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于R22是
21.选自以下的化合物(1R，2S，7R，8S) -N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,4a,5,6,7,7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][l，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-环丙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-6-丙基-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-环丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[1- (4-氟-苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[5-(4-氟-苄基)-8-羟基-6-氧代-5-氮杂-螺[2. 5]辛-7-烯-7-基]-1， 1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[5-苄基-1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[5-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[5-乙基-1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3- [ 1 -环丙基-4-羟基-5-甲基-5- (3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N- {3- [ 1 -环丁基-4-羟基-5-甲基-5- (3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N- {3- [ 1 -环戊基-4-羟基-5-甲基-5- (3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-内)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) _3_ (2-环丁基-乙基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N- [3- (1 -环丁基氨基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-IH- [ 1 ] 吡啶-3-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[5-羟基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基_2，3_ 二氢-哒嗪-4-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -6-羟基-4-氧代-3-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e][l， 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) _3_ (2-环戊基-乙基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1-苯基-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；环丙磺酸{3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_乙酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2'7] -j^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(2，4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3，4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)_1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2,7] i^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1人6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((2S,7R)-3-苄基-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lR,2S,7R,8S)-3-(2,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((lR，2S，7R，8S)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (2,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]11十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2’ 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代 _3_ (3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[(lR，2S，7R，8S)-3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2' 7] i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8I )-6-羟基-4-氧代 _3_ (3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8I )-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2' 7] i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-(QS，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二 -外)-N- [3- (6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N_{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -j^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1人6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N_{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -6-羟基-3- (3-甲基-丁基)_4_氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8I )-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. LO2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -6-羟基-4-氧代-3- (3,4, 5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-{3-[ QS，7R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)_4_氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) -3- (2,4- 二甲氧基-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) -3- (2,4- 二甲氧基-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2，4- 二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (2，4- 二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (2,4- 二甲氧基-苄基)_4_ 羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][l，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代_1，2，乜，5，6，7， 8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8， 9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1， 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((lR,2S,7R,8S)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6.2. 1.02'7] i—— 碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6.2. 1.02'7] i—— 碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-(QS，7R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳 _5_烯-5-基)_1， 1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2,7]十一碳-5， 9-二烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(4aR, 7aS) -N_[3_ (4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-IH-[1]吡啶-3-基)_1， 1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-[3- (4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1， 1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-[3- (4-羟基-2-氧代-2，乜，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-3-(3，4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂_3_氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (4-氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-[3-((lR，2S，7R，8S)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8R)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-[3-(1-环己基 _4_ 羟基 _2_ 氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-IH-[1]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-l，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-[3- ((1R，2S，7R，8S) -3-环己基甲基 _6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-[3- ((1S，2S，7R，8R) -3-环己基甲基 _6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_[3_ (1_ 环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-IH-[1]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2，4￡1，5，6，7，8，8￡1-八氢-喹15啉-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) _3_ (2-环丙基-乙基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) _3_ (2-环丙基-乙基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- (3- {6-羟基-3- [2- (1-甲基-环丙基)-乙基]-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2' 7]十二碳-5-烯-5-基}-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基)_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (4-氟-苄基)~4~ 羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-IH-[1] 吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [ 1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (2_ 氯 _4_ 氟-苄基)_4_ 羟基 _2_ 氧代-2，乜，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-{3-[1-(2,4- 二氟-苄基)_4_ 羟基-2-氧代-2,4a, 5,6, 7, 7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (3-氯 _4_ 氟-苄基)_4_ 羟基 _2_ 氧代 _2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_ [1_ (4-氟-3-甲氧基-苄基)~4~ 羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[4_ 羟基-2-氧代-1- (2，3，4-三氟-苄基)-2，乜，5，6，7，7a_ 六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，乜，5，6，7，8，8￡1-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，·8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，如，5，6，7，8，8&-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7， 8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9，9￡1-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e][l，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9， 9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9，9￡1-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9， 9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2,4a, 5,6, 7, 7a-六氢-IH-[1]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-{3-[1-(3,4- 二氟-苄基)_4_ 羟基-2-氧代-2,4a, 5,6, 7, 7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (4-氟 _3_ 甲基-苄基)~4~ 羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (3，3_ 二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-l，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7， 8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N- {3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，乜，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-l，2，4a，5，6，7， 8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，如，5，6，7，8，8&-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N- [3- (4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9，9￡1-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N- {3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N_{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8， 9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1， 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-2-氧代-l-(3，4，5-三氟-苄基)-2，乜，5，6，7，8，9， 9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺，(外消旋-顺)-N-[3- (4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺和(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 3. 2. O2'7]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于所述化合物选自以下(1R，2S，7R，8S) -N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-内)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2,7] i^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1人6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((2S,7R)-3-苄基-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-((lR，2S，7R，8S)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-[(lR，2S，7R，8S)-3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-(QS，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1人6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -6-羟基-4-氧代-3- (3,4, 5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-3-(3，4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (4-氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺，和N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺.
23.选自以下的化合物
24. 一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
25.—种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括使丙型肝炎病毒暴露于治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于在选自下组的另外治疗剂存在下发生复制抑制抗病毒剂、α-干扰素、利巴韦林和钟声蛋白样受体调节剂。
27.一种在需要的哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予该哺乳动物服用治疗或预防有效量的权利要求1所述的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于所述哺乳动物是人。
29.如权利要求27所述的方法，该方法还包括给予该哺乳动物服用另外的治疗剂。
30.如权利要求四所述的方法，其特征在于所述另外的治疗剂选自下组抗病毒剂、 α -干扰素、利巴韦林和钟声蛋白样受体调节剂。
全文摘要
本发明涉及[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物以及适用于治疗丙型肝炎病毒感染的包含该化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/535GK102316871SQ200980122569
公开日2012年1月11日 申请日期2009年6月9日 优先权日2008年6月10日
发明者C·V·特兰, D·E·墨菲, F·卢布山姆, P·德拉戈维奇, S·E·韦伯 申请人:安那迪斯药品股份有限公司
技术领域：
本发明涉及[1，2，4]噻二嗪1，1_ 二氧化合物以及适用于治疗丙型肝炎病毒感染的包含该化合物的药物组合物。
背景技术：
丙型肝炎是全世界面临的重大健康问题。世界卫生组织估计有一亿七千万人是丙型肝炎病毒(HCV)的长期携带者，其中单在美国就有四百万携带者。在美国，HCV感染占慢性肝病的40%，HCV疾病是肝移植的最常见原因。HCV感染导致慢性感染，受感染的人约 70%将发展成为肝慢性组织学改变(慢性肝炎)，有10-40%发生肝硬化的危险性，估计有 4%发生肝细胞癌的终生危险。⑶C估计，在美国每年有35，000 HCV感染的新病例，约一万人的死亡归因于HCV疾病。现有的护理标准是聚乙二醇化的干扰素(pegylated interferon)/利巴韦林 (ribavirin)组合，费用约为10，000美元/年。这些药物的剂量问题和副作用难以对付， 使它们在几乎一半的确诊患者中不能应用。聚乙二醇化的干扰素治疗伴有危险的流感样症状、过敏、注意力不能集中、自杀倾向以及白细胞减少。利巴韦林伴有溶血性贫血和新生儿缺陷。对该标准疗法的总体应答较低，约1/3的患者没有应答。在那些有应答的人之中， 很大一部分在完成6-12个月的治疗之后6个月内复发。因此，对于进行治疗的所有患者， 长期应答率只有约50%。由于目前的抗-HCV药物疗法的应答率相当低，并具有显著的副作用，以及慢性HCV感染的长期不良影响，使得人们一直需要一种改进的治疗方法。治疗RNA 病毒疾病如HCV的抗病毒药物很少，并且如上所述经常伴有多种不良作用。许多近年来的出版物描述了适用于治疗丙型肝炎病毒感染的NS5B抑制剂。参见例如，美国专利申请公开US 2008/0031852(描述了 [l，2_b]哒嗪酮化合物)；美国专利申请公开US 2006/0189602(公开一些哒嗪酮)；美国专利申请公开US 2006/0252785 (公开了选定的杂环族化合物)；以及国际公开WO 03/059356，W002/0984M和WO 01/85172(分别描述了特定类别的取代的噻二嗪)。虽然在有些情况下，有可以减轻疾病症状的药物，但能有效抑制存在的病毒复制的药物很少。RNA病毒疾病，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染，其重要性和其流行性以及当前可用的抗病毒药物的有限的数量和有效性，造成对治疗这些疾病的新药物的迫切和持续的需求。
发明内容
本发明描述新颖的[1，2，4]噻二嗪1，1_二氧化合物及其药学上可接受的盐，它们可用于在需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染，包括给予患者服用治疗或预防有效量的[1，2，4]噻二嗪1，1_ 二氧化合物。在总体方面，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、互变异构体或立体异构体，
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是-NR3S(0) 2R4，R3和R4独立地是H、C「C6 烷基或C3-C8环烷基。
3 .如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于q是1，R2选自以下
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于R2选自以下
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于R2选自以下
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于q为0，R2选自以下
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于R2是
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R6和R7是H。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R8、R9、R1Q、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自以下
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15是H。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于A是II(a)，R8和R10或R8和R11或R9和 R10或R9和R11可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于Z是-(CR12R13)n-,η为2，R12和R13可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R2°和R21独立地是^C1-C6烷基、 C3-C8环烷基,C1-C6亚烷基(芳基)，或者，R18和R19或R2°和R21可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元螺环烷基环。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21独立地选自以下
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21独立地选自以下
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R18、R19、R20和R21独立地选自以下
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R2°和R2或R21和R2结合形成4-元至6-元的杂环基环。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R22是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于R22是
21.选自以下的化合物(1R，2S，7R，8S) -N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,4a,5,6,7,7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][l，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-环丙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-6-丙基-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-环丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[1- (4-氟-苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[5-(4-氟-苄基)-8-羟基-6-氧代-5-氮杂-螺[2. 5]辛-7-烯-7-基]-1， 1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[5-苄基-1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[5-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[5-乙基-1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3- [ 1 -环丙基-4-羟基-5-甲基-5- (3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N- {3- [ 1 -环丁基-4-羟基-5-甲基-5- (3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N- {3- [ 1 -环戊基-4-羟基-5-甲基-5- (3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-内)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) _3_ (2-环丁基-乙基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N- [3- (1 -环丁基氨基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-IH- [ 1 ] 吡啶-3-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[5-羟基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基_2，3_ 二氢-哒嗪-4-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -6-羟基-4-氧代-3-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e][l， 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) _3_ (2-环戊基-乙基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1-苯基-1，2，5，6-四氢-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；环丙磺酸{3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_乙酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2'7] -j^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(2，4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3，4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)_1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2,7] i^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1人6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((2S,7R)-3-苄基-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lR,2S,7R,8S)-3-(2,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((lR，2S，7R，8S)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (2,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]11十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2’ 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代 _3_ (3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[(lR，2S，7R，8S)-3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2' 7] i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8I )-6-羟基-4-氧代 _3_ (3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8I )-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2' 7] i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-(QS，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二 -外)-N- [3- (6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N_{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -j^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1人6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N_{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -6-羟基-3- (3-甲基-丁基)_4_氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8I )-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. LO2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -6-羟基-4-氧代-3- (3,4, 5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-{3-[ QS，7R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)_4_氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) -3- (2,4- 二甲氧基-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) -3- (2,4- 二甲氧基-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2，4- 二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (2，4- 二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (2,4- 二甲氧基-苄基)_4_ 羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][l，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代_1，2，乜，5，6，7， 8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8， 9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1， 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((lR,2S,7R,8S)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6.2. 1.02'7] i—— 碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6.2. 1.02'7] i—— 碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-(QS，7R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳 _5_烯-5-基)_1， 1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2,7]十一碳-5， 9-二烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(4aR, 7aS) -N_[3_ (4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-IH-[1]吡啶-3-基)_1， 1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-[3- (4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1， 1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-[3- (4-羟基-2-氧代-2，乜，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-3-(3，4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂_3_氮杂-三环[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (4-氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-[3-((lR，2S，7R，8S)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8R)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-[3-(1-环己基 _4_ 羟基 _2_ 氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-IH-[1]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-l，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-[3- ((1R，2S，7R，8S) -3-环己基甲基 _6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-[3- ((1S，2S，7R，8R) -3-环己基甲基 _6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_[3_ (1_ 环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-IH-[1]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2，4￡1，5，6，7，8，8￡1-八氢-喹15啉-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) _3_ (2-环丙基-乙基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) _3_ (2-环丙基-乙基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- (3- {6-羟基-3- [2- (1-甲基-环丙基)-乙基]-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2' 7]十二碳-5-烯-5-基}-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基)_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (4-氟-苄基)~4~ 羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-IH-[1] 吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [ 1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (2_ 氯 _4_ 氟-苄基)_4_ 羟基 _2_ 氧代-2，乜，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-{3-[1-(2,4- 二氟-苄基)_4_ 羟基-2-氧代-2,4a, 5,6, 7, 7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (3-氯 _4_ 氟-苄基)_4_ 羟基 _2_ 氧代 _2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_ [1_ (4-氟-3-甲氧基-苄基)~4~ 羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[4_ 羟基-2-氧代-1- (2，3，4-三氟-苄基)-2，乜，5，6，7，7a_ 六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，乜，5，6，7，8，8￡1-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，·8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，如，5，6，7，8，8&-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7， 8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9，9￡1-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e][l，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9， 9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9，9￡1-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9， 9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2,4a, 5,6, 7, 7a-六氢-IH-[1]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-{3-[1-(3,4- 二氟-苄基)_4_ 羟基-2-氧代-2,4a, 5,6, 7, 7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (4-氟 _3_ 甲基-苄基)~4~ 羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (3，3_ 二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-l，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7， 8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N- {3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，乜，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-Ν-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-l，2，4a，5，6，7， 8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，如，5，6，7，8，8&-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N- [3- (4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-顺)4-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9，9￡1-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N- {3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N_{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8， 9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1， 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-2-氧代-l-(3，4，5-三氟-苄基)-2，乜，5，6，7，8，9， 9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺，(外消旋-顺)-N-[3- (4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-IH-环庚[b]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺和(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 3. 2. O2'7]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于所述化合物选自以下(1R，2S，7R，8S) -N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-内)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环 [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2,7] i^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1人6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((2S,7R)-3-苄基-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-((lR，2S，7R，8S)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-[(lR，2S，7R，8S)-3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-(QS，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1人6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -6-羟基-4-氧代-3- (3,4, 5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-3-(3，4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (4-氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺，和N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺.
23.选自以下的化合物
24. 一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
25.—种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括使丙型肝炎病毒暴露于治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于在选自下组的另外治疗剂存在下发生复制抑制抗病毒剂、α-干扰素、利巴韦林和钟声蛋白样受体调节剂。
27.一种在需要的哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予该哺乳动物服用治疗或预防有效量的权利要求1所述的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于所述哺乳动物是人。
29.如权利要求27所述的方法，该方法还包括给予该哺乳动物服用另外的治疗剂。
30.如权利要求四所述的方法，其特征在于所述另外的治疗剂选自下组抗病毒剂、 α -干扰素、利巴韦林和钟声蛋白样受体调节剂。
全文摘要
本发明涉及[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物以及适用于治疗丙型肝炎病毒感染的包含该化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/535GK102316871SQ200980122569
公开日2012年1月11日 申请日期2009年6月9日 优先权日2008年6月10日
发明者C·V·特兰, D·E·墨菲, F·卢布山姆, P·德拉戈维奇, S·E·韦伯 申请人:安那迪斯药品股份有限公司
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