用于治疗疱疹病毒感染的方法
专利名称：用于治疗疱疹病毒感染的方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗，杀死和/或抑制人类受试者中疱疹病毒的生长的方法，所 述方法包括将具有抗病毒性质的纳米乳剂组合物局部施用于有需要的人类受试者。本发明 还涉及用于治疗和/或预防人类和动物受试者中与疱疹病毒感染相关的病变的方法，所述 方法包括将具有抗病毒性质的纳米乳剂组合物局部施用于有需要的人类或动物受试者。
背景技术：
A.疱疹病毒感染疱疹病毒是人类病毒性疾病的重要原因，仅次于流感及感冒病毒。其能够导致显 性疾病或能够保持沉默多年而仅待再活化，例如带状疱疹。疱疹的名字来自拉丁文疱疹 (herpes)，这个拉丁文来自希腊语herpein，其意为蔓延。这反映了多种疱疹病毒引起的皮 肤病变的蔓延或者扩散的本质。疱疹病毒科中有至少25种病毒(目前划分为三个亚科；α、β以及γ )。已知八 种或更多的疱疹病毒感染人类，如表1所示。
权利要求
1.一种在有需要的人类受试者中治疗疱疹病毒感染，预防疱疹病毒感染，预防疱疹病 毒感染复发，预防疱疹病毒再活化，使疱疹病毒的再活化最小化，或其组合的方法，所述方 法包括将纳米乳剂局部或皮内施用于所述人类受试者，其中(a)所述局部施用是施用于疱疹病变，疱疹病变周围的皮肤或其组合；(b)所述纳米乳剂包括具有平均直径小于约IOOOnm的液滴，以及(c)所述纳米乳剂包括水，至少一种油，至少一种表面活性剂以及至少一种有机溶剂， 其中，所述方法使得与使用载剂治疗，未治疗或使用非纳米乳剂组合物治疗相比，治愈时间缩短。
2.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂杀死、弱化疱疹病毒、使疱疹病毒失去能力或降低疱疹病毒的致病性；(b)所述纳米乳剂预防性地对抗疱疹感染，病毒的复发感染或病毒的再活化；或者(c)其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂对疱疹病毒是治疗有效的；(b)所述纳米乳剂对疱疹病毒是杀病毒的或者抑病毒的；(c)在治疗后，观察到病变部分或全部清除；(d)所述纳米乳剂预防病变的出现或发展；(e)当基线为前驱症状病变阶段时，所述纳米乳剂缩短治愈时间；(f)当基线为红斑病变阶段时，所述纳米乳剂缩短治愈时间；(g)当基线为丘疹病变阶段时，所述纳米乳剂缩短治愈时间；(h)当基线为水疱病变阶段时，所述纳米乳剂缩短治愈时间； 或(i)其任何组合
4.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂液滴与病毒结合，使得病毒死亡、抑制病毒生长、使病毒的致病性损 失或其任何组合；(b)所述纳米乳剂液滴治愈，预防或抑制病变发作；或者(c)其任何组合。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米乳剂施用于口面区域，眼，泌尿生殖器区域 (外部或内部，皮肤或粘膜)，阴道粘膜，直肠粘膜，肛门粘膜，口腔粘膜，四肢，皮肤，口咽， 浅表皮肤结构及附属物，唇，唇红缘，口腔的全部区域，脖颈，会阴，大腿，手，眼角膜，尿道或 其任何组合。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述疱疹感染由疱疹病毒引起，所述疱疹病毒选自 1型单纯疱疹病毒(HSV-I)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、艾伯斯 坦_巴而病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、疱疹淋巴病毒、7型人类疱疹病毒(HHV-7)、8型人 类疱疹病毒(HHV-8)及其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述方法用于治疗对一种或一种以上抗病毒剂 有抗性的受试者；(b)所述受试者对核苷类似物和/或膦甲酸有抗性；(c)所述受试者对阿 昔洛韦有抗性；或(d)其任何组合。
8.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述疱疹感染为潜在的，活动的或再活化的；(b)所述疱疹在三叉神经节、B型淋巴细胞、腰骶神经节、单核细胞、神经元、T型淋巴细 胞或上皮细胞中是潜在的；或(c)其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述疱疹感染为唇疱疹、生殖器疱疹、眼部疱疹、争 球疱疹、外伤性疱疹或疱疹瘭疽。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂液滴穿过和/或扩散通过毛囊、毛 孔、粘膜、眼角膜、损伤的皮肤、表皮、真皮、皮肤、头皮、受损的皮肤、患病的皮肤或其任何组合。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米乳剂液滴的平均直径选自小于约950nm， 小于约900nm，小于约850nm，小于约800nm，小于约750nm，小于约700nm，小于约650nm，小 于约600nm，小于约550nm，小于约500nm，小于约450nm，小于约400nm，小于约350nm，小于 约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约lOOnm，大于约50nm，大于约 70nm，大于约125nm及其任何组合。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂进一步包括(a)螯合剂；(b)硅氧烷组分；(c)至少一种防腐剂；(d)pH调节剂；(e)缓冲剂(f)另一种活性剂；或(g)其任何组合。
13.如权利要求12所述的方法，其中(a)所述螯合剂的量为约0.0005%到约；或者所述螯合剂选自乙二胺、乙二胺四 乙酸及二巯丙醇；或其组合；(b)所述硅氧烷组分(i)包括至少一种挥发性的硅氧烷油，其中所述挥发性的硅氧烷油可为硅氧烷组分中 的溶胶油，或者其可与其他硅氧烷和非硅氧烷油结合，并且其中，其他油可为挥发性的或者 非挥发性的；(ii)选自甲基苯基聚硅氧烷、西甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷苯基三甲基硅氧烷(或其 有机修饰的形式)、聚合硅氧烷的烷基化衍生物、十六烷基二甲基硅氧烷、月桂基三甲基硅 氧烷、聚合硅氧烷的羟基化衍生物，例如聚二甲基硅醇、挥发性硅氧烷油、环状和线性硅氧 烷，环甲基硅氧烷、环甲基硅氧烷的衍生物、六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基 环五硅氧烷、挥发性的线性二甲聚硅氧烷、异十六烷、异二十烷、异二十四烷、聚异丁烯、异 辛烷、异十二烷、其半合成衍生物和其组合；或(iii)其任何组合；(c)所述防腐剂选自氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、苯甲醇、氯己定、咪唑基脲、苯酚、 山梨酸钾、苯甲酸、溴硝丙二醇、氯甲酚、对羟苯甲酸酯、苯氧乙醇、山梨酸、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟茴醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、柠檬 酸、依地酸、氯苯甘醚(3-(-4-氯苯氧基)-丙烷-1，2-二醇)、Kathon CG(甲基和甲基氯 异噻唑啉酮)、对羟基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基对羟基苯甲酸酯)、苯氧乙醇(2-苯 氧乙醇)、山梨酸(山梨酸钾、山梨酸)、Phen0nip (苯氧乙醇、甲基、乙基、丁基、丙基对羟苯 甲酸酯)、Phenoroc (0. 73%苯氧乙醇，0. 2%对羟基苯甲酸甲酯，0. 07%对羟苯甲酸丙酯)、 Liquipar Oil (异丙基、异丁基、丁基对羟基苯甲酸酯)、Liquipar PE (70%苯氧乙醇，30% liquipar oil) ,Nipaguard MPA(苯甲醇(70% )、甲基&丙基对羟基苯甲酸酯)、Nipaguard MPS (丙二醇、甲基&丙基对羟基苯甲酸酯)、Nipas印t(甲基、乙基和丙基对羟苯甲酸酯)、 Nipastat (甲基、丁基、乙基和丙基对羟苯甲酸酯)、Elestab 388 (丙二醇中的苯氧乙醇加 氯苯甘醚和对羟基苯甲酸甲酯)和Killitol (7. 5%氯苯甘醚和7. 5%对羟基苯酸甲酯)、其 半合成衍生物和其组合；(d)所述pH调节剂选自二乙醇胺，乳酸，单乙醇胺，三乙醇胺，氢氧化钠，磷酸钠，其半 合成的衍生物及其组合；(e)所述缓冲剂选自2_氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-甲基丙醇、 L-(+)_酒石酸、ACES、ADA、乙酸、乙酸铵溶液、碳酸氢铵、柠檬酸二铵、甲酸铵、草酸铵一水 合物、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸氢钠铵四水合物、硫酸铵溶液、酒石酸二铵、BES缓冲盐 水、BES、BICINE、BIS-TRIS、碳酸氢盐缓冲溶液、硼酸、CAPS、CHES、乙酸钙水合物、碳酸钙、 柠檬酸三钙四水合物、柠檬酸盐浓缩溶液、含水的柠檬酸、二乙醇胺、EPPS、乙二胺四乙酸二 钠盐二水合物、甲酸溶液、Gly-Gly-Gly, Gly-Gly、甘氨酸、HEPES、咪唑、脂蛋白重折叠缓冲 液、醋酸锂二水合物、柠檬酸三锂四水合物、MES水合物、MES 一水合物、MES溶液、MOPS、乙 酸镁溶液、乙酸镁四水合物、非水合柠檬酸三镁、甲酸镁溶液、磷酸氢二镁三水合物、草酸二 水合物、PIPES、磷酸盐缓冲盐水、哌嗪、D-酒石酸氢钾、乙酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、氯化钾、 柠檬酸二氢钾、柠檬酸三钾溶液、甲酸钾、草酸钾一水合物、磷酸氢二钾、用于分子生物学的 无水的磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾、磷酸三钾一水合物、邻苯二甲酸氢钾、酒石酸 钠钾、酒石酸钠钾四水合物、四硼酸钾四水合物、四草酸钾二水合物、丙酸、STE缓冲液、STET 缓冲液、5，5-二乙基巴比土酸钠、乙酸钠、乙酸钠三水合物、碳酸氢钠、酒石酸氢钠一水合 物、碳酸钠十水合物、碳酸钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸三钠二水合物、甲酸钠溶液、草酸钠、磷 酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠十水合物、磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钠二水合物、磷酸二 氢钠一水合物、磷酸二氢钠溶液、焦磷酸二氢二钠、焦磷酸四钠十水合物、酒石酸二钠二水 合物、酒石酸二钠溶液、四硼酸钠十水合物、TAPS、TES、TM缓冲溶液、TNT缓冲溶液、TRIS 甘氨酸缓冲液、TRIS乙酸盐-EDTA缓冲溶液、TRIS缓冲盐水、TRIS甘氨酸SDS缓冲溶液、 TRIS磷酸盐-EDTA缓冲溶液、Tricine、三乙醇胺、三乙胺、三乙基乙酸铵缓冲液、三乙基磷 酸铵溶液、三甲基醋酸铵溶液、三甲基磷酸铵溶液、TriS-EDTA缓冲溶液、Trizma 乙酸盐、 Trizma 碱、Trizma 碳酸盐、Trizma 盐酸盐、Trizma 马来酸盐或其任何组合；( f)所述附加的抗病毒剂选自核苷类似物(例如阿昔洛韦(Zovirax )，泛西洛 维(Famvir )，以及伐昔洛韦(Valtrex ))，金刚烷胺(Symmetrel )，奥司他韦 (Tamiflu )，金刚乙胺(Flumadine )和扎那米韦(Relenza )，西多福韦(Vistide )，膦甲酸钠(Foscavir )，更昔洛韦(Cytovene )，利巴韦林(Virazole )，喷昔洛韦 (Denavir )，布昔洛韦，无环岛苷衍生物，(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷及其结构上相关的类似物[即胞嘧啶衍生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’ -脱氧胞苷以及4’ -巯基衍 生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’ -脱氧-4’ -巯基尿苷]，核苷/核苷酸类似物(例如，阿巴 卡韦(Ziagen，ABC)，地达诺新(Videx，ddl)，恩曲他滨(Emtriva，FTC)，拉米夫定(Epivir, 3TC)，司他夫定(Zerit，d4T)，泰诺福韦(Viread，TDF)，扎西他滨(Hivid, ddC)和齐多夫 定(Retrovir，AZT，ZDV))；非核苷类逆转录酶抑制剂(如，地拉夫定(Rescriptor，DLV)，依 法韦仑(Sustiva, Stocrin, EFV)，依曲韦林(Intelence, TMC 125)，奈韦拉平(Viramune, NVP))，蛋白酶抑制剂(安泼那韦(Agenerase, APV)，阿扎那韦(Reyataz, ATV)，地瑞拉韦 (Prezista,DRV,TMC 114)，膦沙那韦(Lexiva，Telzir，FPV)，茚地那韦(Crixivan，IDV)，洛 匹那韦/利托那韦(Kaletra)，奈非那韦(Virac印t，NFV)，利托那韦(Norvir，RTV)，沙奎那 韦(Invirase，SQV)和替拉那韦(Aptivus，TPV))；融合抑制剂(例如，恩夫韦地(Fuzeon， ENF, T-20))；趋化因子辅助受体拮抗剂(例如马拉维若(Selzentry，Celsentri，MVC))和 整合酶抑制剂(如雷特格韦(Isentress，RAL))。优选的用于掺入纳米乳剂中的抗病毒剂 包括，但不限于阿昔洛韦(Zovirax )，喷昔洛韦(Denavir )，泛西洛维(Famvir )， 以及伐昔洛韦(Valtrex )；(g)所述附加的试剂选自薄荷脑，樟脑，苯酚，尿囊素，苯佐卡因，皮质类固醇，苯酚， 氧化锌，樟脑，普莫卡因，二甲基硅氧烷，美拉地酯，甲氧基肉桂酸辛酯，水杨酸辛酯，氧苯 酮，达克罗宁，醇类，矿物油，丙二醇，二氧化钛，硬脂酸镁，以及十二醇；或者(h)其任何组合。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂包括(a)水相；(b)约的油到约80%的油；(c)约0.的有机溶剂到约50%的有机溶剂；(d)以约0.001%到约10%的量存在的至少一种表面活性剂；(e)以约0.0005%到约0. 的量存在的至少一种螯合剂；或者(f)其任何组合。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂包括(a)水相；(b)约5%的油到约80%的油；(c)约0.的有机溶剂到约10%的有机溶剂；(d)以约0.到约10%的量存在的至少一种非离子表面活性剂；(e)以约0.01%到约2%的量存在的至少一种阳离子试剂；(f)以约0.0005%到约的量存在的至少一种螯合剂；或者(g)其任何组合。
16.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂是稳定的(a)在约40°C及约75%的相对湿度下稳定一段时间，所述一段时间选自约1个月，约 3个月，约6个月，约12个月，约18个月，约2年，约2. 5年，以及约3年；(b)在约25°C及约60%的相对湿度下稳定一段时间，所述一段时间选自约1个月，约 3个月，约6个月，约12个月，约18个月，约2年，约2. 5年，约3年，约3. 5年，约4年，约 4. 5年，以及约5年；或者(C)在约4°C下稳定一段时间，所述一段时间选自约1个月，约3个月，约6个月，约 12个月，约18个月，约2年，约2. 5年，约3年，约3. 5年，约4年，约4. 5年，约5年，约5. 5 年，约6年，约6. 5年，以及约7年。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂(a)选自=C1-C12醇，二醇，三醇，二烷基磷酸酯，三烷基磷酸酯及其组合；(b)选自非极性溶剂，极性溶剂，质子溶剂，非质子溶剂，其半合成的衍生物及其组合；(c)选自三-η-丁基磷酸酯、乙醇、甲醇、异丙醇、甘油、中等链的甘油三酯、乙醚、乙酸 乙酯、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、正丁醇、丁二醇、香料醇、异丙醇、正丙醇、甲酸、丙二 醇、甘油、山梨醇、工业甲基化的酒精、三醋精、己烷、苯、甲苯、乙醚、氯仿、1，4_ 二氧杂环、四 氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸，其半合成的衍生物及其任 何组合；和(d)其任何组合。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述油为(a)任意化妆品或药学上可接受的油；(b)非挥发性的；(c)选自动物油、植物油、天然油、合成油、烃油、硅氧烷油，其半合成的衍生物及其组合；(d)选自矿物油、角鲨烯油、香味油、硅油、精油、水不溶的维生素、异丙基硬脂酸酯、 硬脂酸丁酯、辛基棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、十三烷酸山嵛酯、二异丙基己二酸酯、癸二酸 二辛酯、薄荷基氨基苯甲酸酯、十六烷基辛酸酯、辛基水杨酸酯、十四烷酸异丙酯、新戊二醇 二癸酸酯鲸蜡醇、Ceraphyls 、癸基油酸酯、二异丙基己二酸酯、c12_15烷基乳酸酯、十六烷 基乳酸酯、月桂基乳酸酯、异硬脂醇新戊酸酯、十四烷基乳酸酯、异鲸蜡醇硬脂酰硬脂酸酯、 辛基十二醇硬脂酰硬脂酸酯、烃类油、异链烷烃、流体石蜡、异十二烷、矿脂、摩洛哥坚果油、 油菜油、辣椒油、椰子油、玉米油、棉花子油、亚麻籽油、葡萄籽油、芥子油、橄榄油、棕榈油、 棕榈坚果油、花生油、松籽油、罂粟籽油、南瓜子油、米糠油、红花油、茶油、块菌油、植物油、 杏(仁)油、希蒙德木油(加州希蒙得木种子油)、葡萄籽油、夏成夷果油、麦芽油、杏仁油、 菜籽油、葫芦油、大豆油、芝麻油、榛子油、玉米油、向日葵油、大麻籽油、白檀香油、kuki坚 果仁油、鳄梨油、核桃油、鱼油、刺柏子油、多香果油、桧油、籽油、杏仁籽油、茴香子油、芹菜 子油、枯茗籽油、肉豆蔻籽油、叶油、罗勒叶油、月桂叶油、肉桂叶油、荔枝草叶油、桉树叶油、 柠檬草叶油、白千层叶油、奥杜那干酪叶油、广藿香叶油、薄荷叶油、松叶油、迷迭香叶油、绿 薄荷叶油、茶树叶油、百里香叶油、鹿蹄草叶油、花油、春黄菊油、鼠尾草油、丁香油、天竺葵 花油、牛膝草花油、茉莉花油、熏衣草花油、松红梅花油、Marhoram花油、橙花油、玫瑰花油、 依兰树花油、栲皮油、肉桂皮油、桂皮油、黄樟树皮油、桐油、樟木油、柏木油、玫瑰木油、檀香 油、地下茎(姜)桐油、松香油、兰丹油、没药油、果皮油、香柠檬果皮油、葡萄柚果皮油、柠檬 皮油、石灰果皮油、橙皮油、柑桔皮油、根油、缬草油、油酸、亚油酸、油醇、异硬脂醇、其半合 成衍生物和其组合；或者(d)其任何组合。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米乳剂包括挥发性油，以及其中(a)所述挥发性油为有机溶剂；(b)除了有机溶剂之外存在所述挥发油；(c)用于硅氧烷组分中的挥发油与油相中的油不同；(d)所述挥发性油为萜烯，单萜，倍半萜，驱风剂，甘菊环烃，其半合成的衍生物或其组合；(e)所述挥发性油选自萜烯、单萜、倍半萜、排气剂、甘菊环烃、薄荷醇、樟脑、侧柏酮、 麝香草酚、橙花醇、芳樟醇、苎烯、香叶醇、紫苏子醇、橙花叔醇、法呢醇、依兰烯、没药醇、法 呢烯、驱蛔萜、土荆芥油、香茅醛、柠檬醛、香茅醇、母菊奥、蓍草、愈创烯、甘菊、其半合成衍 生物和其组合；或(f)其任何组合。
20.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述表面活性剂是药学上可接受的离子型表面活性剂、药学上可接受的离子型聚 合物表面活性剂、药学上可接受的非离子型表面活性剂、药学上可接受的非离子型聚合物 表面活性剂、药学上可接受的阳离子表面活性剂、药学上可接受的阳离子聚合物表面活性 齐U、药学上可接受的阴离子表面活性剂、药学上可接受的阴离子聚合物表面活性剂、药学上 可接受的两性离子表面活性剂或者药学上可接受的两性离子聚合物表面活性剂；(b)所述表面活性剂为聚合物表面活性剂，选自带有至少一个聚环氧乙烷(PEO)侧链 的聚(甲基丙烯酸甲酯)骨架的接枝共聚物，聚羟基硬脂酸、烷氧基化的烷基苯酚甲醛缩合 物、具有脂肪酸疏水端的聚烷基乙二醇修饰的聚酯、聚酯、其半合成的衍生物和其组合；或 者(c)其组合。
21.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述表面活性剂选自包含9到10个乙二醇单元的乙氧基化的壬基酚、包含8个乙 二醇单元的乙氧基化的十一醇、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失 水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨 糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂 酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、乙氧基化的氢化蓖麻油、月桂基硫酸钠、环氧乙烷和环氧丙 烷的二嵌段共聚物、环氧乙烷烯-环氧丙烷嵌段共聚物、基于环氧乙烷和环氧丙烷的四功 能嵌段共聚物、甘油基单酯、甘油基癸酸酯、甘油基辛酸酯、甘油基椰油酸酯、甘油芥酸酯、 甘油基羟基硬脂酸酯、甘油基异硬脂酸酯、甘油基羊毛脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基亚 油酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油基油酸酯、甘油基PABA、甘油基棕榈酸酯、甘油基蓖麻醇酸 酯、甘油基硬脂酸酯、甘油基巯基乙酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二油酸脂、甘油基二肉 豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、甘油基倍半油酸酯、甘油基硬脂酸酯乳酸酯、聚氧乙烯十六 烷基/硬脂酰基醚、聚氧乙烯胆固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂 酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯 十四烷基醚、类固醇、胆固醇、β谷固醇、没药醇、醇的脂肪酸酯、十四烷酸异丙酯、脂肪-异 丙基η- 丁酸酯、异丙基η-己酸酯、异丙基η-癸酸酯、异丙基棕榈酸酯、辛基十二基肉豆蔻 酸酯、烷氧基化的醇类、烷氧基化的酸、烷氧基化的酰胺、烷氧基化的糖类衍生物、天然油和 蜡的烷氧基化的衍生物、聚氧乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物、壬苯醇醚-14、PEG-8月桂酸酯、PEG-6可可酰胺、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG40羊毛脂、PEG-40蓖麻油、PEG-40 氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醚、甘油基二酯、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯十四烷基醚和 聚氧乙烯月桂基醚、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、其半合 成衍生物和其混合物；(b)所述表面活性剂为非离子脂质，选自甘油基月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油 基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、其半合成衍生物和其混合物；(c)所述表面活性剂是聚氧乙烯脂肪醚，所述聚氧乙烯脂肪醚具有约2个到约100个基 团的聚氧乙烯头部基团；(d)所述表面活性剂为烷氧基化的醇，其如下通式I所示的结构R5- (OCH2CH2) y—OH 式 I其中R5为分支的或不分支的具有约6个到约22个碳原子且y为约4到约100的烷基 以及优选地，y为约10到约100 ；(e)所述表面活性剂为根据(d)的烷氧基的醇，其中R5为月桂基，y具有23的平均值；(f)所述表面活性剂为烷氧基化的醇，所述烷氧基化的醇为羊毛醇的乙氧基化衍生物；(g)所述表面活性剂为烷氧基化的醇，所述烷氧基化的醇为羊毛醇的乙氧基化衍生物，其中，所述羊毛醇的乙氧基化衍生物为laneth-10，laneth-10为乙氧基化平均值为10的羊毛醇的聚乙二醇醚；(h)所述表面活性剂是非离子型，选自壬苯醇醚-9、乙氧基化的表面活 性齐U、乙氧基化的醇类、乙氧基化的烷基酚、乙氧基化的脂肪酸、乙氧基化的单 烷醇酰胺、乙氧基山梨糖醇酐酯、乙氧基化脂肪氨基、环氧乙烷-环氧丙烷共 聚物、二(聚乙 二醇二 [咪唑羰基])、Brif 35、Brij 56、Brij 72、Brij 76、Brij 92V、Brij 97、Brij 58P、Cremophor EL、十乙二醇单十二烷基醚、N-癸 酰基-N-甲基葡糖胺、η-癸基α -D-吡喃葡萄糖苷、癸基β -D-吡喃麦芽糖苷、η-十二烷 酰-N-甲基葡糖酰胺、η-十二烷基α-D-麦芽糖苷、η-十二烷基β-D-麦芽糖苷、七乙二醇 单癸基醚、七乙二醇单十四烷基醚、七乙二醇单十二烷基醚、正十六烷基β-D-麦芽糖苷、 六乙二醇单十二烷基醚、六乙二醇单十六烷基醚、六乙二醇单十八烷基醚、六乙二醇单十四 烷基醚、Igepal CA-630、甲基-6-0-(N-庚基氨基甲酰基)-a-D-吡喃葡萄糖苷、九乙二 醇单十二烷基醚、N-壬酰基-N-甲基葡糖胺、八乙二醇单癸基醚、八乙二醇单十二烷基醚、 八乙二醇单十六烷基醚、八乙二醇单十八烷基醚、八乙二醇单十四烷基醚、辛基-β -D-吡 喃葡萄糖苷、五乙二醇单癸基醚、五乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十六烷基醚、五乙二 醇单己基醚、五乙二醇单十八烷基醚、五乙二醇单辛基醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二 醇醚W-1、聚氧乙烯10十三烷基醚、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯20异十六烷基醚、 聚氧乙烯20油烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯8硬脂 酸酯、聚氧乙烯二(咪唑基羰基)、聚氧乙烯25丙二醇硬脂酸酯、来自皂树皮的皂角苷、 Span 20、Span 40、Span 60、Span 65、Span 80、Span 85、Tergitol, 15-S-12 型 Tergitol，15-S-30 型 Tergitol、15-S-5 型 Tergito、15-S-7 型 Tergitol、15-S-9 型 Tergitol、NP-10 型 Tergitol、NP-4 型 Tergitol、NP-40 型 Tergitol、NP-7 型 Tergitol、NP-9 型 Tergitol、TMN-IO 型 Tergitol、TMN-6 型 Tergitol、四癸基-β -D-麦芽糖苷、四乙 二醇单癸基醚、四乙二醇单十二烷基醚、四乙二醇单十四烷基醚、四乙二醇单癸基醚、三乙 二醇单十二烷基醚、三乙二醇单十六烷基醚、三乙二醇单辛基醚、三乙二醇单十四烷基醚、 Triton CF_21、Triton CF-32,Triton DF-12,Triton DF-16,Triton GR-5M,Triton QS-15、 Triton QS-44、Triton X-100、Triton X-102、TritonX-·15、Triton X-151、Triton X-200、 Triton X-207、Triton X_114、Triton X-165、Triton X-305、Triton X-405、Triton X-45、 Triton X-705-70.TWEEN 20、TWEEN 21、TWEEN 40、TWEEN 60、TWEEN 61、TWEEN 65、TWEEN ·80、TWEEN 81、TWEEN 85、Tyloxapol、正i^一烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、 泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊 洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛 沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙 姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙 姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆 403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105安息香酸酯、泊洛沙姆182、二安息香酸酯、其半合成的衍 生物及其组合；(i)所述表面活性剂为阳离子的，选自季铵化合物、烷基三甲基氯化铵化合物、二烷 基二甲基氯化铵化合物、苯扎氯铵、苄基二甲基十六烷基氯化铵、苄基二甲基十四烷基氯 化铵、苄基十二烷基二甲基溴化铵、苄基三甲基四氯碘酸铵、氯化十六烷基吡啶、二甲基 二十八烷基溴化铵、十二烷基乙基二甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、乙基十六烷基二 甲基溴化铵、Girard' s试剂T、十六烷基三甲基溴化铵、N，N'，N-聚氧乙烯(10)-N-牛羊 脂-1，3-二氨基丙烷、溴苄嘧棕胺、三甲基(十四烷基)溴化铵、1，3，5_三嗪-1，3，5(2H，4H， 6H)_三乙醇、1-癸基铵、N-癸基-队^二甲基-氯化物、二癸基二甲基氯化铵、2-(2-( -(二 异丁基)甲酚)乙氧基)乙基二甲基苯甲基氯化铵、2-(2-(p-(二异丁基)苯氧基)乙 氧基) 乙基二甲基苯甲基氯化铵、烷基1或3苯甲基-l-(2-羟乙基)-2_咪唑啉氯化物、烷基二 (2-羟乙基)苯甲基氯化铵、烷基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基3，4_ 二氯苄基氯化铵 (100% C12)、烷基二甲基3，4-二氯苄基氯化铵(50% C14,40% C12U0% C16)、烷基二甲基 3，4-二氯苄基氯化铵(55% C14,23% C12,20% C16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲 基苯甲基氯化铵(100% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(100% C16)、烷基二甲基苯甲基氯 化铵(41% C14，28% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(47% C12，18% C14)、烷基二甲基苯 甲基氯化铵(55% C16，20% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(58% C14，28% C16)、烷基二 甲基苯甲基氯化铵(60% C14，25% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(61 % C11，23% C14)、 烷基二甲基苯甲基氯化铵(61% C12、23% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(65%C12，25% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(67% C12，24% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(67% C12、 25% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(90% C14,5% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(93% CUA0A C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(95% C16,5% C18)、烷基二癸基二甲基氯化铵、 烷基二甲基苯甲基氯化铵(C12-16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(C12-18)、二烷基二甲基苯 甲基氯化铵、烷基二甲基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基乙基溴化铵(90% C14,5% C16、 5% C12)、烷基二甲基乙基溴化铵(混合的烷基和烯基基团，如在大豆油的脂肪酸中一样)、烷基二甲基乙基苄基氯化铵、烷基二甲基乙基苄基氯化铵(60% C14)、烷基二甲基异丙基苄基氯化铵(50% C12,30% C14U7% C16,3% C18)、烷基三甲基氯化铵(58% C18,40% C16U% C14U% C12)、烷基三甲基氯化铵(90% C18U0% C16)、烷基二甲基(乙基苄基) 氯化铵(C12-18)、二 -(C8-10)-烷基二甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵、二烷基甲基苯甲 基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、二异癸基二甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵、十二烷基 二(2-羟乙基)辛基氯化氢铵、十二烷基二甲基苯甲基氯化铵、十二烷基氨基甲酰基甲基 二甲基苯甲基氯化铵、十七基羟基乙基咪唑啉氯化物、六氢-1，3，5-三(2-羟乙基)-s-三 嗪、Myristalkonium氯化物(和)Quat RNIUM 14、N，N-二甲基-2-羟基丙基铵氯化物聚合 物、η-十四烷基二甲基苯甲基氯化铵一水合物、辛基癸基二甲基氯化铵、辛基十二烷基二甲 基氯化铵、辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化铵、氧基二乙烯基二(烷基二甲基氯 化铵)、三甲氧基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵、三甲氧基甲硅烷基季铵盐、三甲基 十二烷基苄基氯化铵、其半合成衍生物和其组合；(j)所述表面活性剂为阴离子的，选自羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、鹅去氧胆酸、 鹅去氧胆酸钠盐、胆酸、牛或绵羊胆汁、去氢胆酸、去氧胆酸、去氧胆酸甲酯、毛地黄皂苷、毛 地黄毒苷配基、N，N- 二甲基十二烷基胺N-氧化物、多库酯钠盐、甘氨鹅去氧胆酸钠盐、甘氨 胆酸水合物，合成的甘氨胆酸钠盐水合物、合成的甘氨去氧胆酸一水合物、甘氨去氧胆酸钠 盐、甘氨石胆酸酸3-硫酸二钠盐、甘氨石胆酸酸乙酯、N-十二烷基肌氨酸钠盐、N-十二烷基 肌氨酸溶液、十二烷基硫酸锂、Lugol溶液、4型Niaproof 4、1_辛烷磺酸钠盐、1_ 丁烷磺酸 钠、1-癸烷磺酸钠、1-十二烷基磺酸钠、无水ι-庚烷磺酸钠、ι-壬烷磺酸钠、1-丙烷磺酸钠 一水合物、2-溴乙烷磺酸钠、胆酸钠水合物、络胆酸钠、去氧胆酸钠、去氧胆酸钠一水合物、 十二烷基硫酸钠、无水己烷磺酸钠、辛基硫酸钠、无水戊烷磺酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺鹅去氧 胆酸钠盐、牛磺去氧胆酸钠盐一水合物、牛磺猪去氧胆酸钠盐水合物、牛磺石胆酸3-硫酸 二钠盐、牛磺熊去氧胆酸钠盐、Trizma 十二烷基硫酸盐、熊去氧胆酸、其半合成衍生物和 其组合；(k)所述表面活性剂为两性的，选自N-烷基甜菜碱、月桂基氨基丙基二甲基甜菜碱、 烷基二甲基氨基乙酸、N-烷基氨基丙酸酯、CHAPS (最小值98% )、CHAPS (最小98% )、3_(癸 基二甲基铵)丙烷磺酸内盐、3_(十二烷基二甲基铵)丙烷磺酸内盐、3-(N，N-二甲基肉豆 蔻基铵)丙烷磺酸盐、3-(N，N-二甲基十八烷基铵)丙烷磺酸盐、3-(N，N-二甲基辛基铵) 丙烷磺酸内盐、3_(N，N- 二甲基棕榈基铵)丙烷磺酸盐、其半合成衍生物和其组合；或者(1)其任何组合。
22.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂(a)包括至少一种阳离子表面活性剂；(b)包括阳离子表面活性剂氯化十六烷基吡啶；(c)包括阳离子表面活性剂，并且其中所述阳离子表面活性剂的浓度为小于约5.0% 及大于约0. 001% ；(d)包括阳离子表面活性剂，并且其中所述阳离子表面活性剂的浓度选自小于约 5 %，小于约4. 5 %，小于约4. O %，小于约3. 5 %，小于约3. O %，小于约2. 5 %，小于约 2. 0%,小于约1.5%，小于约1.0%,小于约0. 90%,小于约0. 80%,小于约0. 70%,小于 约0. 60%，小于约0. 50%，小于约0. 40%，小于约0. 30%，小于约0. 20%，小于约0. 10%,大于约0. 001%，大于约0. 002%，大于约0. 001%，大于约0. 003%，大于约0. 004%，大于 约0. 005 %，大于约0. 006 %，大于约0. 007 %，大于约0. 008 %，大于约0. 009 %，大于约 0. 010% ；或者(e)其任何组合。
23.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂；(b)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂， 其中所述非阳离子表面活性剂为非离子型表面活性剂；(c)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂， 其中所述非阳离子表面活性剂为聚山梨酸酯非离子表面活性剂；(d)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非离子型表面活性剂， 所述非离子型表面活性剂为聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80 ；(e)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂， 其中所述非阳离子表面活性剂为非离子型表面活性剂，并且所述非离子型表面活性剂的浓 度为约0. 05%到约10%或约0. 到约7% ；(f)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非离子型表面活性剂， 其中所述阳离子表面活性剂的浓度为约0. 05%到约2% ；或(g)其任何组合。
24.如权利要求1所述的方法，其中，所述水存在于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。
25.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂局部或皮内单次施用；(b)所述纳米乳剂被局部施用，随后洗涤施用区域以除去任何残留的纳米乳剂；(c)所述纳米乳剂局部或皮内施用每周至少一次，每周至少两次，每天至少一次，每 天至少两次，每天三次，每天四次，每天多次，每周多次，双周地，每月至少一次或其任何组 合；(d)其中所述纳米乳剂局部或皮内施用一段时间，所述一段时间选自约一天，两天， 三天，四天，约一周，一个月，约两个月，约三个月，约四个月，约五个月，月六个月，约七个 月，约八个月，约九个月，约十个月，约十一个月，约一年，约1. 5年，约2年，约2. 5年，约3 年，约3. 5年，约4年，约4. 5年，及约5年；或(e)其任何组合。
26.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂显示出在人类受试者中极少的全身性吸收，这意味着在测量到受试 者的血浆中的表面活性剂小于约lOng/ml ；(b)所述纳米乳剂局部或皮内施用对人类受试者不是全身毒性的；(c)施用后，测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于5ng/ml；(d)施用后，测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于3ng/ml；(e)施用后，测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于lng/ml；(f)局部施用所述纳米乳剂后，所述纳米乳剂被封闭或半封闭；(g)局部施用所述纳米乳剂后，所述纳米乳剂被封闭或半封闭并且所述封闭或半封闭是通过将将绷带、聚乙烯膜、衣物、不可渗透的隔挡物或者半不可渗透的隔挡物覆盖于局部 制剂来进行；(h)所述纳米乳剂以物品或者载体的形式局部施用，所述物品或者载体例如绷带、插 入物、注射器样敷涂器、阴道栓剂、粉剂、滑石粉或其他固体、溶液、液体、喷雾剂、气雾剂、香 波、清洁剂(驻留和洗去产品)、软膏剂、泡沫、乳膏剂、凝胶、膏剂、洗液、微胶囊、生物粘附 凝胶或其组合；(i)所述纳米乳剂使用电泳设备来局部施用；(j)所述纳米乳剂为控制释放剂型，持续释放剂型、立即释放剂型或其任何组合；或(k)其任何组合。
27.如权利要求1所述的方法，其中(a)与对照相比，治疗后病变的平均治愈时间缩短；(b)与对照相比，治疗后病变的平均治愈时间缩短至少1天(24小时时间)；(c)与对照相比，治疗后中止的病变的发生率增加；(d)开始治疗后3天，受试者已完全治愈病变；(e)治疗后，受试者未显示出病毒扩散或具有降低的病毒扩散；或者(f)其任何组合。
28.如权利要求1所述的方法，其中，所述效力为(a)等于或优于口服施用的药物，所述药物用于治疗与疱疹病毒感染相关的病变；(b)等于或优于口服施用的药物，所述药物在产品标签中声称用作治疗与疱疹病毒感 染相关的病变；(c)优于任何商业上可获得的局部施用的药物，所述药物用于治疗与疱疹病毒感染相 关的病变；(d)优于任何商业上可获得的局部施用的药物，所述药物在产品标签中声称用于治疗 与疱疹病毒感染相关的病变；或(e)其任何组合。
全文摘要
本发明涉及用于治疗，杀死和/或抑制人类受试者中疱疹病毒生长的方法，所述方法包括将纳米乳剂组合物局部施用于有需要的人类受试者，所述纳米乳剂具有抗病毒性质。
文档编号A61K9/107GK102083415SQ200980122725
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月17日 优先权日2008年4月18日
发明者乔伊丝·A·萨克利夫, 塔里克·哈穆达, 玛丽·R·弗拉克, 玛丽·乔蒂, 詹姆斯·R·贝克 申请人:纳米生物公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗，杀死和/或抑制人类受试者中疱疹病毒的生长的方法，所 述方法包括将具有抗病毒性质的纳米乳剂组合物局部施用于有需要的人类受试者。本发明 还涉及用于治疗和/或预防人类和动物受试者中与疱疹病毒感染相关的病变的方法，所述 方法包括将具有抗病毒性质的纳米乳剂组合物局部施用于有需要的人类或动物受试者。
背景技术：
A.疱疹病毒感染疱疹病毒是人类病毒性疾病的重要原因，仅次于流感及感冒病毒。其能够导致显 性疾病或能够保持沉默多年而仅待再活化，例如带状疱疹。疱疹的名字来自拉丁文疱疹 (herpes)，这个拉丁文来自希腊语herpein，其意为蔓延。这反映了多种疱疹病毒引起的皮 肤病变的蔓延或者扩散的本质。疱疹病毒科中有至少25种病毒(目前划分为三个亚科；α、β以及γ )。已知八 种或更多的疱疹病毒感染人类，如表1所示。
权利要求
1.一种在有需要的人类受试者中治疗疱疹病毒感染，预防疱疹病毒感染，预防疱疹病 毒感染复发，预防疱疹病毒再活化，使疱疹病毒的再活化最小化，或其组合的方法，所述方 法包括将纳米乳剂局部或皮内施用于所述人类受试者，其中(a)所述局部施用是施用于疱疹病变，疱疹病变周围的皮肤或其组合；(b)所述纳米乳剂包括具有平均直径小于约IOOOnm的液滴，以及(c)所述纳米乳剂包括水，至少一种油，至少一种表面活性剂以及至少一种有机溶剂， 其中，所述方法使得与使用载剂治疗，未治疗或使用非纳米乳剂组合物治疗相比，治愈时间缩短。
2.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂杀死、弱化疱疹病毒、使疱疹病毒失去能力或降低疱疹病毒的致病性；(b)所述纳米乳剂预防性地对抗疱疹感染，病毒的复发感染或病毒的再活化；或者(c)其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂对疱疹病毒是治疗有效的；(b)所述纳米乳剂对疱疹病毒是杀病毒的或者抑病毒的；(c)在治疗后，观察到病变部分或全部清除；(d)所述纳米乳剂预防病变的出现或发展；(e)当基线为前驱症状病变阶段时，所述纳米乳剂缩短治愈时间；(f)当基线为红斑病变阶段时，所述纳米乳剂缩短治愈时间；(g)当基线为丘疹病变阶段时，所述纳米乳剂缩短治愈时间；(h)当基线为水疱病变阶段时，所述纳米乳剂缩短治愈时间； 或(i)其任何组合
4.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂液滴与病毒结合，使得病毒死亡、抑制病毒生长、使病毒的致病性损 失或其任何组合；(b)所述纳米乳剂液滴治愈，预防或抑制病变发作；或者(c)其任何组合。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米乳剂施用于口面区域，眼，泌尿生殖器区域 (外部或内部，皮肤或粘膜)，阴道粘膜，直肠粘膜，肛门粘膜，口腔粘膜，四肢，皮肤，口咽， 浅表皮肤结构及附属物，唇，唇红缘，口腔的全部区域，脖颈，会阴，大腿，手，眼角膜，尿道或 其任何组合。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述疱疹感染由疱疹病毒引起，所述疱疹病毒选自 1型单纯疱疹病毒(HSV-I)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、艾伯斯 坦_巴而病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、疱疹淋巴病毒、7型人类疱疹病毒(HHV-7)、8型人 类疱疹病毒(HHV-8)及其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述方法用于治疗对一种或一种以上抗病毒剂 有抗性的受试者；(b)所述受试者对核苷类似物和/或膦甲酸有抗性；(c)所述受试者对阿 昔洛韦有抗性；或(d)其任何组合。
8.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述疱疹感染为潜在的，活动的或再活化的；(b)所述疱疹在三叉神经节、B型淋巴细胞、腰骶神经节、单核细胞、神经元、T型淋巴细 胞或上皮细胞中是潜在的；或(c)其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述疱疹感染为唇疱疹、生殖器疱疹、眼部疱疹、争 球疱疹、外伤性疱疹或疱疹瘭疽。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂液滴穿过和/或扩散通过毛囊、毛 孔、粘膜、眼角膜、损伤的皮肤、表皮、真皮、皮肤、头皮、受损的皮肤、患病的皮肤或其任何组合。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米乳剂液滴的平均直径选自小于约950nm， 小于约900nm，小于约850nm，小于约800nm，小于约750nm，小于约700nm，小于约650nm，小 于约600nm，小于约550nm，小于约500nm，小于约450nm，小于约400nm，小于约350nm，小于 约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约lOOnm，大于约50nm，大于约 70nm，大于约125nm及其任何组合。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂进一步包括(a)螯合剂；(b)硅氧烷组分；(c)至少一种防腐剂；(d)pH调节剂；(e)缓冲剂(f)另一种活性剂；或(g)其任何组合。
13.如权利要求12所述的方法，其中(a)所述螯合剂的量为约0.0005%到约；或者所述螯合剂选自乙二胺、乙二胺四 乙酸及二巯丙醇；或其组合；(b)所述硅氧烷组分(i)包括至少一种挥发性的硅氧烷油，其中所述挥发性的硅氧烷油可为硅氧烷组分中 的溶胶油，或者其可与其他硅氧烷和非硅氧烷油结合，并且其中，其他油可为挥发性的或者 非挥发性的；(ii)选自甲基苯基聚硅氧烷、西甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷苯基三甲基硅氧烷(或其 有机修饰的形式)、聚合硅氧烷的烷基化衍生物、十六烷基二甲基硅氧烷、月桂基三甲基硅 氧烷、聚合硅氧烷的羟基化衍生物，例如聚二甲基硅醇、挥发性硅氧烷油、环状和线性硅氧 烷，环甲基硅氧烷、环甲基硅氧烷的衍生物、六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基 环五硅氧烷、挥发性的线性二甲聚硅氧烷、异十六烷、异二十烷、异二十四烷、聚异丁烯、异 辛烷、异十二烷、其半合成衍生物和其组合；或(iii)其任何组合；(c)所述防腐剂选自氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、苯甲醇、氯己定、咪唑基脲、苯酚、 山梨酸钾、苯甲酸、溴硝丙二醇、氯甲酚、对羟苯甲酸酯、苯氧乙醇、山梨酸、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟茴醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、柠檬 酸、依地酸、氯苯甘醚(3-(-4-氯苯氧基)-丙烷-1，2-二醇)、Kathon CG(甲基和甲基氯 异噻唑啉酮)、对羟基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基对羟基苯甲酸酯)、苯氧乙醇(2-苯 氧乙醇)、山梨酸(山梨酸钾、山梨酸)、Phen0nip (苯氧乙醇、甲基、乙基、丁基、丙基对羟苯 甲酸酯)、Phenoroc (0. 73%苯氧乙醇，0. 2%对羟基苯甲酸甲酯，0. 07%对羟苯甲酸丙酯)、 Liquipar Oil (异丙基、异丁基、丁基对羟基苯甲酸酯)、Liquipar PE (70%苯氧乙醇，30% liquipar oil) ,Nipaguard MPA(苯甲醇(70% )、甲基&丙基对羟基苯甲酸酯)、Nipaguard MPS (丙二醇、甲基&丙基对羟基苯甲酸酯)、Nipas印t(甲基、乙基和丙基对羟苯甲酸酯)、 Nipastat (甲基、丁基、乙基和丙基对羟苯甲酸酯)、Elestab 388 (丙二醇中的苯氧乙醇加 氯苯甘醚和对羟基苯甲酸甲酯)和Killitol (7. 5%氯苯甘醚和7. 5%对羟基苯酸甲酯)、其 半合成衍生物和其组合；(d)所述pH调节剂选自二乙醇胺，乳酸，单乙醇胺，三乙醇胺，氢氧化钠，磷酸钠，其半 合成的衍生物及其组合；(e)所述缓冲剂选自2_氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-甲基丙醇、 L-(+)_酒石酸、ACES、ADA、乙酸、乙酸铵溶液、碳酸氢铵、柠檬酸二铵、甲酸铵、草酸铵一水 合物、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸氢钠铵四水合物、硫酸铵溶液、酒石酸二铵、BES缓冲盐 水、BES、BICINE、BIS-TRIS、碳酸氢盐缓冲溶液、硼酸、CAPS、CHES、乙酸钙水合物、碳酸钙、 柠檬酸三钙四水合物、柠檬酸盐浓缩溶液、含水的柠檬酸、二乙醇胺、EPPS、乙二胺四乙酸二 钠盐二水合物、甲酸溶液、Gly-Gly-Gly, Gly-Gly、甘氨酸、HEPES、咪唑、脂蛋白重折叠缓冲 液、醋酸锂二水合物、柠檬酸三锂四水合物、MES水合物、MES 一水合物、MES溶液、MOPS、乙 酸镁溶液、乙酸镁四水合物、非水合柠檬酸三镁、甲酸镁溶液、磷酸氢二镁三水合物、草酸二 水合物、PIPES、磷酸盐缓冲盐水、哌嗪、D-酒石酸氢钾、乙酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、氯化钾、 柠檬酸二氢钾、柠檬酸三钾溶液、甲酸钾、草酸钾一水合物、磷酸氢二钾、用于分子生物学的 无水的磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾、磷酸三钾一水合物、邻苯二甲酸氢钾、酒石酸 钠钾、酒石酸钠钾四水合物、四硼酸钾四水合物、四草酸钾二水合物、丙酸、STE缓冲液、STET 缓冲液、5，5-二乙基巴比土酸钠、乙酸钠、乙酸钠三水合物、碳酸氢钠、酒石酸氢钠一水合 物、碳酸钠十水合物、碳酸钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸三钠二水合物、甲酸钠溶液、草酸钠、磷 酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠十水合物、磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钠二水合物、磷酸二 氢钠一水合物、磷酸二氢钠溶液、焦磷酸二氢二钠、焦磷酸四钠十水合物、酒石酸二钠二水 合物、酒石酸二钠溶液、四硼酸钠十水合物、TAPS、TES、TM缓冲溶液、TNT缓冲溶液、TRIS 甘氨酸缓冲液、TRIS乙酸盐-EDTA缓冲溶液、TRIS缓冲盐水、TRIS甘氨酸SDS缓冲溶液、 TRIS磷酸盐-EDTA缓冲溶液、Tricine、三乙醇胺、三乙胺、三乙基乙酸铵缓冲液、三乙基磷 酸铵溶液、三甲基醋酸铵溶液、三甲基磷酸铵溶液、TriS-EDTA缓冲溶液、Trizma 乙酸盐、 Trizma 碱、Trizma 碳酸盐、Trizma 盐酸盐、Trizma 马来酸盐或其任何组合；( f)所述附加的抗病毒剂选自核苷类似物(例如阿昔洛韦(Zovirax )，泛西洛 维(Famvir )，以及伐昔洛韦(Valtrex ))，金刚烷胺(Symmetrel )，奥司他韦 (Tamiflu )，金刚乙胺(Flumadine )和扎那米韦(Relenza )，西多福韦(Vistide )，膦甲酸钠(Foscavir )，更昔洛韦(Cytovene )，利巴韦林(Virazole )，喷昔洛韦 (Denavir )，布昔洛韦，无环岛苷衍生物，(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷及其结构上相关的类似物[即胞嘧啶衍生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’ -脱氧胞苷以及4’ -巯基衍 生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’ -脱氧-4’ -巯基尿苷]，核苷/核苷酸类似物(例如，阿巴 卡韦(Ziagen，ABC)，地达诺新(Videx，ddl)，恩曲他滨(Emtriva，FTC)，拉米夫定(Epivir, 3TC)，司他夫定(Zerit，d4T)，泰诺福韦(Viread，TDF)，扎西他滨(Hivid, ddC)和齐多夫 定(Retrovir，AZT，ZDV))；非核苷类逆转录酶抑制剂(如，地拉夫定(Rescriptor，DLV)，依 法韦仑(Sustiva, Stocrin, EFV)，依曲韦林(Intelence, TMC 125)，奈韦拉平(Viramune, NVP))，蛋白酶抑制剂(安泼那韦(Agenerase, APV)，阿扎那韦(Reyataz, ATV)，地瑞拉韦 (Prezista,DRV,TMC 114)，膦沙那韦(Lexiva，Telzir，FPV)，茚地那韦(Crixivan，IDV)，洛 匹那韦/利托那韦(Kaletra)，奈非那韦(Virac印t，NFV)，利托那韦(Norvir，RTV)，沙奎那 韦(Invirase，SQV)和替拉那韦(Aptivus，TPV))；融合抑制剂(例如，恩夫韦地(Fuzeon， ENF, T-20))；趋化因子辅助受体拮抗剂(例如马拉维若(Selzentry，Celsentri，MVC))和 整合酶抑制剂(如雷特格韦(Isentress，RAL))。优选的用于掺入纳米乳剂中的抗病毒剂 包括，但不限于阿昔洛韦(Zovirax )，喷昔洛韦(Denavir )，泛西洛维(Famvir )， 以及伐昔洛韦(Valtrex )；(g)所述附加的试剂选自薄荷脑，樟脑，苯酚，尿囊素，苯佐卡因，皮质类固醇，苯酚， 氧化锌，樟脑，普莫卡因，二甲基硅氧烷，美拉地酯，甲氧基肉桂酸辛酯，水杨酸辛酯，氧苯 酮，达克罗宁，醇类，矿物油，丙二醇，二氧化钛，硬脂酸镁，以及十二醇；或者(h)其任何组合。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂包括(a)水相；(b)约的油到约80%的油；(c)约0.的有机溶剂到约50%的有机溶剂；(d)以约0.001%到约10%的量存在的至少一种表面活性剂；(e)以约0.0005%到约0. 的量存在的至少一种螯合剂；或者(f)其任何组合。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂包括(a)水相；(b)约5%的油到约80%的油；(c)约0.的有机溶剂到约10%的有机溶剂；(d)以约0.到约10%的量存在的至少一种非离子表面活性剂；(e)以约0.01%到约2%的量存在的至少一种阳离子试剂；(f)以约0.0005%到约的量存在的至少一种螯合剂；或者(g)其任何组合。
16.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂是稳定的(a)在约40°C及约75%的相对湿度下稳定一段时间，所述一段时间选自约1个月，约 3个月，约6个月，约12个月，约18个月，约2年，约2. 5年，以及约3年；(b)在约25°C及约60%的相对湿度下稳定一段时间，所述一段时间选自约1个月，约 3个月，约6个月，约12个月，约18个月，约2年，约2. 5年，约3年，约3. 5年，约4年，约 4. 5年，以及约5年；或者(C)在约4°C下稳定一段时间，所述一段时间选自约1个月，约3个月，约6个月，约 12个月，约18个月，约2年，约2. 5年，约3年，约3. 5年，约4年，约4. 5年，约5年，约5. 5 年，约6年，约6. 5年，以及约7年。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂(a)选自=C1-C12醇，二醇，三醇，二烷基磷酸酯，三烷基磷酸酯及其组合；(b)选自非极性溶剂，极性溶剂，质子溶剂，非质子溶剂，其半合成的衍生物及其组合；(c)选自三-η-丁基磷酸酯、乙醇、甲醇、异丙醇、甘油、中等链的甘油三酯、乙醚、乙酸 乙酯、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、正丁醇、丁二醇、香料醇、异丙醇、正丙醇、甲酸、丙二 醇、甘油、山梨醇、工业甲基化的酒精、三醋精、己烷、苯、甲苯、乙醚、氯仿、1，4_ 二氧杂环、四 氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸，其半合成的衍生物及其任 何组合；和(d)其任何组合。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述油为(a)任意化妆品或药学上可接受的油；(b)非挥发性的；(c)选自动物油、植物油、天然油、合成油、烃油、硅氧烷油，其半合成的衍生物及其组合；(d)选自矿物油、角鲨烯油、香味油、硅油、精油、水不溶的维生素、异丙基硬脂酸酯、 硬脂酸丁酯、辛基棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、十三烷酸山嵛酯、二异丙基己二酸酯、癸二酸 二辛酯、薄荷基氨基苯甲酸酯、十六烷基辛酸酯、辛基水杨酸酯、十四烷酸异丙酯、新戊二醇 二癸酸酯鲸蜡醇、Ceraphyls 、癸基油酸酯、二异丙基己二酸酯、c12_15烷基乳酸酯、十六烷 基乳酸酯、月桂基乳酸酯、异硬脂醇新戊酸酯、十四烷基乳酸酯、异鲸蜡醇硬脂酰硬脂酸酯、 辛基十二醇硬脂酰硬脂酸酯、烃类油、异链烷烃、流体石蜡、异十二烷、矿脂、摩洛哥坚果油、 油菜油、辣椒油、椰子油、玉米油、棉花子油、亚麻籽油、葡萄籽油、芥子油、橄榄油、棕榈油、 棕榈坚果油、花生油、松籽油、罂粟籽油、南瓜子油、米糠油、红花油、茶油、块菌油、植物油、 杏(仁)油、希蒙德木油(加州希蒙得木种子油)、葡萄籽油、夏成夷果油、麦芽油、杏仁油、 菜籽油、葫芦油、大豆油、芝麻油、榛子油、玉米油、向日葵油、大麻籽油、白檀香油、kuki坚 果仁油、鳄梨油、核桃油、鱼油、刺柏子油、多香果油、桧油、籽油、杏仁籽油、茴香子油、芹菜 子油、枯茗籽油、肉豆蔻籽油、叶油、罗勒叶油、月桂叶油、肉桂叶油、荔枝草叶油、桉树叶油、 柠檬草叶油、白千层叶油、奥杜那干酪叶油、广藿香叶油、薄荷叶油、松叶油、迷迭香叶油、绿 薄荷叶油、茶树叶油、百里香叶油、鹿蹄草叶油、花油、春黄菊油、鼠尾草油、丁香油、天竺葵 花油、牛膝草花油、茉莉花油、熏衣草花油、松红梅花油、Marhoram花油、橙花油、玫瑰花油、 依兰树花油、栲皮油、肉桂皮油、桂皮油、黄樟树皮油、桐油、樟木油、柏木油、玫瑰木油、檀香 油、地下茎(姜)桐油、松香油、兰丹油、没药油、果皮油、香柠檬果皮油、葡萄柚果皮油、柠檬 皮油、石灰果皮油、橙皮油、柑桔皮油、根油、缬草油、油酸、亚油酸、油醇、异硬脂醇、其半合 成衍生物和其组合；或者(d)其任何组合。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米乳剂包括挥发性油，以及其中(a)所述挥发性油为有机溶剂；(b)除了有机溶剂之外存在所述挥发油；(c)用于硅氧烷组分中的挥发油与油相中的油不同；(d)所述挥发性油为萜烯，单萜，倍半萜，驱风剂，甘菊环烃，其半合成的衍生物或其组合；(e)所述挥发性油选自萜烯、单萜、倍半萜、排气剂、甘菊环烃、薄荷醇、樟脑、侧柏酮、 麝香草酚、橙花醇、芳樟醇、苎烯、香叶醇、紫苏子醇、橙花叔醇、法呢醇、依兰烯、没药醇、法 呢烯、驱蛔萜、土荆芥油、香茅醛、柠檬醛、香茅醇、母菊奥、蓍草、愈创烯、甘菊、其半合成衍 生物和其组合；或(f)其任何组合。
20.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述表面活性剂是药学上可接受的离子型表面活性剂、药学上可接受的离子型聚 合物表面活性剂、药学上可接受的非离子型表面活性剂、药学上可接受的非离子型聚合物 表面活性剂、药学上可接受的阳离子表面活性剂、药学上可接受的阳离子聚合物表面活性 齐U、药学上可接受的阴离子表面活性剂、药学上可接受的阴离子聚合物表面活性剂、药学上 可接受的两性离子表面活性剂或者药学上可接受的两性离子聚合物表面活性剂；(b)所述表面活性剂为聚合物表面活性剂，选自带有至少一个聚环氧乙烷(PEO)侧链 的聚(甲基丙烯酸甲酯)骨架的接枝共聚物，聚羟基硬脂酸、烷氧基化的烷基苯酚甲醛缩合 物、具有脂肪酸疏水端的聚烷基乙二醇修饰的聚酯、聚酯、其半合成的衍生物和其组合；或 者(c)其组合。
21.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述表面活性剂选自包含9到10个乙二醇单元的乙氧基化的壬基酚、包含8个乙 二醇单元的乙氧基化的十一醇、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失 水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨 糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂 酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、乙氧基化的氢化蓖麻油、月桂基硫酸钠、环氧乙烷和环氧丙 烷的二嵌段共聚物、环氧乙烷烯-环氧丙烷嵌段共聚物、基于环氧乙烷和环氧丙烷的四功 能嵌段共聚物、甘油基单酯、甘油基癸酸酯、甘油基辛酸酯、甘油基椰油酸酯、甘油芥酸酯、 甘油基羟基硬脂酸酯、甘油基异硬脂酸酯、甘油基羊毛脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基亚 油酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油基油酸酯、甘油基PABA、甘油基棕榈酸酯、甘油基蓖麻醇酸 酯、甘油基硬脂酸酯、甘油基巯基乙酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二油酸脂、甘油基二肉 豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、甘油基倍半油酸酯、甘油基硬脂酸酯乳酸酯、聚氧乙烯十六 烷基/硬脂酰基醚、聚氧乙烯胆固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂 酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯 十四烷基醚、类固醇、胆固醇、β谷固醇、没药醇、醇的脂肪酸酯、十四烷酸异丙酯、脂肪-异 丙基η- 丁酸酯、异丙基η-己酸酯、异丙基η-癸酸酯、异丙基棕榈酸酯、辛基十二基肉豆蔻 酸酯、烷氧基化的醇类、烷氧基化的酸、烷氧基化的酰胺、烷氧基化的糖类衍生物、天然油和 蜡的烷氧基化的衍生物、聚氧乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物、壬苯醇醚-14、PEG-8月桂酸酯、PEG-6可可酰胺、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG40羊毛脂、PEG-40蓖麻油、PEG-40 氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醚、甘油基二酯、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯十四烷基醚和 聚氧乙烯月桂基醚、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、其半合 成衍生物和其混合物；(b)所述表面活性剂为非离子脂质，选自甘油基月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油 基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、其半合成衍生物和其混合物；(c)所述表面活性剂是聚氧乙烯脂肪醚，所述聚氧乙烯脂肪醚具有约2个到约100个基 团的聚氧乙烯头部基团；(d)所述表面活性剂为烷氧基化的醇，其如下通式I所示的结构R5- (OCH2CH2) y—OH 式 I其中R5为分支的或不分支的具有约6个到约22个碳原子且y为约4到约100的烷基 以及优选地，y为约10到约100 ；(e)所述表面活性剂为根据(d)的烷氧基的醇，其中R5为月桂基，y具有23的平均值；(f)所述表面活性剂为烷氧基化的醇，所述烷氧基化的醇为羊毛醇的乙氧基化衍生物；(g)所述表面活性剂为烷氧基化的醇，所述烷氧基化的醇为羊毛醇的乙氧基化衍生物，其中，所述羊毛醇的乙氧基化衍生物为laneth-10，laneth-10为乙氧基化平均值为10的羊毛醇的聚乙二醇醚；(h)所述表面活性剂是非离子型，选自壬苯醇醚-9、乙氧基化的表面活 性齐U、乙氧基化的醇类、乙氧基化的烷基酚、乙氧基化的脂肪酸、乙氧基化的单 烷醇酰胺、乙氧基山梨糖醇酐酯、乙氧基化脂肪氨基、环氧乙烷-环氧丙烷共 聚物、二(聚乙 二醇二 [咪唑羰基])、Brif 35、Brij 56、Brij 72、Brij 76、Brij 92V、Brij 97、Brij 58P、Cremophor EL、十乙二醇单十二烷基醚、N-癸 酰基-N-甲基葡糖胺、η-癸基α -D-吡喃葡萄糖苷、癸基β -D-吡喃麦芽糖苷、η-十二烷 酰-N-甲基葡糖酰胺、η-十二烷基α-D-麦芽糖苷、η-十二烷基β-D-麦芽糖苷、七乙二醇 单癸基醚、七乙二醇单十四烷基醚、七乙二醇单十二烷基醚、正十六烷基β-D-麦芽糖苷、 六乙二醇单十二烷基醚、六乙二醇单十六烷基醚、六乙二醇单十八烷基醚、六乙二醇单十四 烷基醚、Igepal CA-630、甲基-6-0-(N-庚基氨基甲酰基)-a-D-吡喃葡萄糖苷、九乙二 醇单十二烷基醚、N-壬酰基-N-甲基葡糖胺、八乙二醇单癸基醚、八乙二醇单十二烷基醚、 八乙二醇单十六烷基醚、八乙二醇单十八烷基醚、八乙二醇单十四烷基醚、辛基-β -D-吡 喃葡萄糖苷、五乙二醇单癸基醚、五乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十六烷基醚、五乙二 醇单己基醚、五乙二醇单十八烷基醚、五乙二醇单辛基醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二 醇醚W-1、聚氧乙烯10十三烷基醚、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯20异十六烷基醚、 聚氧乙烯20油烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯8硬脂 酸酯、聚氧乙烯二(咪唑基羰基)、聚氧乙烯25丙二醇硬脂酸酯、来自皂树皮的皂角苷、 Span 20、Span 40、Span 60、Span 65、Span 80、Span 85、Tergitol, 15-S-12 型 Tergitol，15-S-30 型 Tergitol、15-S-5 型 Tergito、15-S-7 型 Tergitol、15-S-9 型 Tergitol、NP-10 型 Tergitol、NP-4 型 Tergitol、NP-40 型 Tergitol、NP-7 型 Tergitol、NP-9 型 Tergitol、TMN-IO 型 Tergitol、TMN-6 型 Tergitol、四癸基-β -D-麦芽糖苷、四乙 二醇单癸基醚、四乙二醇单十二烷基醚、四乙二醇单十四烷基醚、四乙二醇单癸基醚、三乙 二醇单十二烷基醚、三乙二醇单十六烷基醚、三乙二醇单辛基醚、三乙二醇单十四烷基醚、 Triton CF_21、Triton CF-32,Triton DF-12,Triton DF-16,Triton GR-5M,Triton QS-15、 Triton QS-44、Triton X-100、Triton X-102、TritonX-·15、Triton X-151、Triton X-200、 Triton X-207、Triton X_114、Triton X-165、Triton X-305、Triton X-405、Triton X-45、 Triton X-705-70.TWEEN 20、TWEEN 21、TWEEN 40、TWEEN 60、TWEEN 61、TWEEN 65、TWEEN ·80、TWEEN 81、TWEEN 85、Tyloxapol、正i^一烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、 泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊 洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛 沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙 姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙 姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆 403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105安息香酸酯、泊洛沙姆182、二安息香酸酯、其半合成的衍 生物及其组合；(i)所述表面活性剂为阳离子的，选自季铵化合物、烷基三甲基氯化铵化合物、二烷 基二甲基氯化铵化合物、苯扎氯铵、苄基二甲基十六烷基氯化铵、苄基二甲基十四烷基氯 化铵、苄基十二烷基二甲基溴化铵、苄基三甲基四氯碘酸铵、氯化十六烷基吡啶、二甲基 二十八烷基溴化铵、十二烷基乙基二甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、乙基十六烷基二 甲基溴化铵、Girard' s试剂T、十六烷基三甲基溴化铵、N，N'，N-聚氧乙烯(10)-N-牛羊 脂-1，3-二氨基丙烷、溴苄嘧棕胺、三甲基(十四烷基)溴化铵、1，3，5_三嗪-1，3，5(2H，4H， 6H)_三乙醇、1-癸基铵、N-癸基-队^二甲基-氯化物、二癸基二甲基氯化铵、2-(2-( -(二 异丁基)甲酚)乙氧基)乙基二甲基苯甲基氯化铵、2-(2-(p-(二异丁基)苯氧基)乙 氧基) 乙基二甲基苯甲基氯化铵、烷基1或3苯甲基-l-(2-羟乙基)-2_咪唑啉氯化物、烷基二 (2-羟乙基)苯甲基氯化铵、烷基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基3，4_ 二氯苄基氯化铵 (100% C12)、烷基二甲基3，4-二氯苄基氯化铵(50% C14,40% C12U0% C16)、烷基二甲基 3，4-二氯苄基氯化铵(55% C14,23% C12,20% C16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲 基苯甲基氯化铵(100% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(100% C16)、烷基二甲基苯甲基氯 化铵(41% C14，28% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(47% C12，18% C14)、烷基二甲基苯 甲基氯化铵(55% C16，20% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(58% C14，28% C16)、烷基二 甲基苯甲基氯化铵(60% C14，25% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(61 % C11，23% C14)、 烷基二甲基苯甲基氯化铵(61% C12、23% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(65%C12，25% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(67% C12，24% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(67% C12、 25% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(90% C14,5% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(93% CUA0A C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(95% C16,5% C18)、烷基二癸基二甲基氯化铵、 烷基二甲基苯甲基氯化铵(C12-16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(C12-18)、二烷基二甲基苯 甲基氯化铵、烷基二甲基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基乙基溴化铵(90% C14,5% C16、 5% C12)、烷基二甲基乙基溴化铵(混合的烷基和烯基基团，如在大豆油的脂肪酸中一样)、烷基二甲基乙基苄基氯化铵、烷基二甲基乙基苄基氯化铵(60% C14)、烷基二甲基异丙基苄基氯化铵(50% C12,30% C14U7% C16,3% C18)、烷基三甲基氯化铵(58% C18,40% C16U% C14U% C12)、烷基三甲基氯化铵(90% C18U0% C16)、烷基二甲基(乙基苄基) 氯化铵(C12-18)、二 -(C8-10)-烷基二甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵、二烷基甲基苯甲 基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、二异癸基二甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵、十二烷基 二(2-羟乙基)辛基氯化氢铵、十二烷基二甲基苯甲基氯化铵、十二烷基氨基甲酰基甲基 二甲基苯甲基氯化铵、十七基羟基乙基咪唑啉氯化物、六氢-1，3，5-三(2-羟乙基)-s-三 嗪、Myristalkonium氯化物(和)Quat RNIUM 14、N，N-二甲基-2-羟基丙基铵氯化物聚合 物、η-十四烷基二甲基苯甲基氯化铵一水合物、辛基癸基二甲基氯化铵、辛基十二烷基二甲 基氯化铵、辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化铵、氧基二乙烯基二(烷基二甲基氯 化铵)、三甲氧基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵、三甲氧基甲硅烷基季铵盐、三甲基 十二烷基苄基氯化铵、其半合成衍生物和其组合；(j)所述表面活性剂为阴离子的，选自羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、鹅去氧胆酸、 鹅去氧胆酸钠盐、胆酸、牛或绵羊胆汁、去氢胆酸、去氧胆酸、去氧胆酸甲酯、毛地黄皂苷、毛 地黄毒苷配基、N，N- 二甲基十二烷基胺N-氧化物、多库酯钠盐、甘氨鹅去氧胆酸钠盐、甘氨 胆酸水合物，合成的甘氨胆酸钠盐水合物、合成的甘氨去氧胆酸一水合物、甘氨去氧胆酸钠 盐、甘氨石胆酸酸3-硫酸二钠盐、甘氨石胆酸酸乙酯、N-十二烷基肌氨酸钠盐、N-十二烷基 肌氨酸溶液、十二烷基硫酸锂、Lugol溶液、4型Niaproof 4、1_辛烷磺酸钠盐、1_ 丁烷磺酸 钠、1-癸烷磺酸钠、1-十二烷基磺酸钠、无水ι-庚烷磺酸钠、ι-壬烷磺酸钠、1-丙烷磺酸钠 一水合物、2-溴乙烷磺酸钠、胆酸钠水合物、络胆酸钠、去氧胆酸钠、去氧胆酸钠一水合物、 十二烷基硫酸钠、无水己烷磺酸钠、辛基硫酸钠、无水戊烷磺酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺鹅去氧 胆酸钠盐、牛磺去氧胆酸钠盐一水合物、牛磺猪去氧胆酸钠盐水合物、牛磺石胆酸3-硫酸 二钠盐、牛磺熊去氧胆酸钠盐、Trizma 十二烷基硫酸盐、熊去氧胆酸、其半合成衍生物和 其组合；(k)所述表面活性剂为两性的，选自N-烷基甜菜碱、月桂基氨基丙基二甲基甜菜碱、 烷基二甲基氨基乙酸、N-烷基氨基丙酸酯、CHAPS (最小值98% )、CHAPS (最小98% )、3_(癸 基二甲基铵)丙烷磺酸内盐、3_(十二烷基二甲基铵)丙烷磺酸内盐、3-(N，N-二甲基肉豆 蔻基铵)丙烷磺酸盐、3-(N，N-二甲基十八烷基铵)丙烷磺酸盐、3-(N，N-二甲基辛基铵) 丙烷磺酸内盐、3_(N，N- 二甲基棕榈基铵)丙烷磺酸盐、其半合成衍生物和其组合；或者(1)其任何组合。
22.如权利要求1所述的方法，其中，所述纳米乳剂(a)包括至少一种阳离子表面活性剂；(b)包括阳离子表面活性剂氯化十六烷基吡啶；(c)包括阳离子表面活性剂，并且其中所述阳离子表面活性剂的浓度为小于约5.0% 及大于约0. 001% ；(d)包括阳离子表面活性剂，并且其中所述阳离子表面活性剂的浓度选自小于约 5 %，小于约4. 5 %，小于约4. O %，小于约3. 5 %，小于约3. O %，小于约2. 5 %，小于约 2. 0%,小于约1.5%，小于约1.0%,小于约0. 90%,小于约0. 80%,小于约0. 70%,小于 约0. 60%，小于约0. 50%，小于约0. 40%，小于约0. 30%，小于约0. 20%，小于约0. 10%,大于约0. 001%，大于约0. 002%，大于约0. 001%，大于约0. 003%，大于约0. 004%，大于 约0. 005 %，大于约0. 006 %，大于约0. 007 %，大于约0. 008 %，大于约0. 009 %，大于约 0. 010% ；或者(e)其任何组合。
23.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂；(b)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂， 其中所述非阳离子表面活性剂为非离子型表面活性剂；(c)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂， 其中所述非阳离子表面活性剂为聚山梨酸酯非离子表面活性剂；(d)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非离子型表面活性剂， 所述非离子型表面活性剂为聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80 ；(e)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂， 其中所述非阳离子表面活性剂为非离子型表面活性剂，并且所述非离子型表面活性剂的浓 度为约0. 05%到约10%或约0. 到约7% ；(f)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非离子型表面活性剂， 其中所述阳离子表面活性剂的浓度为约0. 05%到约2% ；或(g)其任何组合。
24.如权利要求1所述的方法，其中，所述水存在于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。
25.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂局部或皮内单次施用；(b)所述纳米乳剂被局部施用，随后洗涤施用区域以除去任何残留的纳米乳剂；(c)所述纳米乳剂局部或皮内施用每周至少一次，每周至少两次，每天至少一次，每 天至少两次，每天三次，每天四次，每天多次，每周多次，双周地，每月至少一次或其任何组 合；(d)其中所述纳米乳剂局部或皮内施用一段时间，所述一段时间选自约一天，两天， 三天，四天，约一周，一个月，约两个月，约三个月，约四个月，约五个月，月六个月，约七个 月，约八个月，约九个月，约十个月，约十一个月，约一年，约1. 5年，约2年，约2. 5年，约3 年，约3. 5年，约4年，约4. 5年，及约5年；或(e)其任何组合。
26.如权利要求1所述的方法，其中(a)所述纳米乳剂显示出在人类受试者中极少的全身性吸收，这意味着在测量到受试 者的血浆中的表面活性剂小于约lOng/ml ；(b)所述纳米乳剂局部或皮内施用对人类受试者不是全身毒性的；(c)施用后，测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于5ng/ml；(d)施用后，测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于3ng/ml；(e)施用后，测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于lng/ml；(f)局部施用所述纳米乳剂后，所述纳米乳剂被封闭或半封闭；(g)局部施用所述纳米乳剂后，所述纳米乳剂被封闭或半封闭并且所述封闭或半封闭是通过将将绷带、聚乙烯膜、衣物、不可渗透的隔挡物或者半不可渗透的隔挡物覆盖于局部 制剂来进行；(h)所述纳米乳剂以物品或者载体的形式局部施用，所述物品或者载体例如绷带、插 入物、注射器样敷涂器、阴道栓剂、粉剂、滑石粉或其他固体、溶液、液体、喷雾剂、气雾剂、香 波、清洁剂(驻留和洗去产品)、软膏剂、泡沫、乳膏剂、凝胶、膏剂、洗液、微胶囊、生物粘附 凝胶或其组合；(i)所述纳米乳剂使用电泳设备来局部施用；(j)所述纳米乳剂为控制释放剂型，持续释放剂型、立即释放剂型或其任何组合；或(k)其任何组合。
27.如权利要求1所述的方法，其中(a)与对照相比，治疗后病变的平均治愈时间缩短；(b)与对照相比，治疗后病变的平均治愈时间缩短至少1天(24小时时间)；(c)与对照相比，治疗后中止的病变的发生率增加；(d)开始治疗后3天，受试者已完全治愈病变；(e)治疗后，受试者未显示出病毒扩散或具有降低的病毒扩散；或者(f)其任何组合。
28.如权利要求1所述的方法，其中，所述效力为(a)等于或优于口服施用的药物，所述药物用于治疗与疱疹病毒感染相关的病变；(b)等于或优于口服施用的药物，所述药物在产品标签中声称用作治疗与疱疹病毒感 染相关的病变；(c)优于任何商业上可获得的局部施用的药物，所述药物用于治疗与疱疹病毒感染相 关的病变；(d)优于任何商业上可获得的局部施用的药物，所述药物在产品标签中声称用于治疗 与疱疹病毒感染相关的病变；或(e)其任何组合。
全文摘要
本发明涉及用于治疗，杀死和/或抑制人类受试者中疱疹病毒生长的方法，所述方法包括将纳米乳剂组合物局部施用于有需要的人类受试者，所述纳米乳剂具有抗病毒性质。
文档编号A61K9/107GK102083415SQ200980122725
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月17日 优先权日2008年4月18日
发明者乔伊丝·A·萨克利夫, 塔里克·哈穆达, 玛丽·R·弗拉克, 玛丽·乔蒂, 詹姆斯·R·贝克 申请人:纳米生物公司
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