用于治疗急性和慢性炎性疾病的5-(4-甲基磺酰基-苯基)-噻唑衍生物的制作方法
专利名称：用于治疗急性和慢性炎性疾病的5-(4-甲基磺酰基-苯基)-噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及衍生自5- -甲基磺酰基-苯基)-噻唑的化合物在制备用于治疗急 性和慢性炎性疾病或症状、如类风湿性关节炎的药物产品中的用途。
背景技术：
免疫学是自我和非自我识别的科学研究。自我耐受的失衡是自身免疫疾病的起 因。此外，其他情况诸如移植、动脉粥样硬化、感染性的和非感染性的急性和慢性炎性病理 以及许多迄今不被认为是自身免疫的其他疾病，表现出免疫细胞介导的发病机理。大多数 作者认为免疫炎性效应物应答的激活基于两个信号-信号1意指克隆抗原的受体(TCR-CD3T细胞受体复合物)的触发，其识别嵌入在 主要组织相容性复合物(MHC)分子中的同源抗原。在B-细胞中，细胞外可溶性或膜结合抗 原与免疫球蛋白CD79(Ig/CD79)克隆受体复合物交联，以将信号1传递到抗体分泌型淋巴 细胞系。-除抗原传递信号1之外，第二信号必须避免因无反应性或克隆缺失导致的耐受。 信号2由共刺激物传递，例如在专职性抗原提呈细胞(APC)(如人单核细胞和它们的分化系 后代)表面表达的⑶86。在天然免疫炎症应答中，触发模式识别受体(PRR)的微生物和自我修正的抗原或 有丝分裂原促进了危险信号。PRR信号通路，例如TLR4 (革兰氏阴性壁细菌脂多糖或LPS的 受体)传递高水平的共刺激表面分子(也就是⑶80或⑶86)的表达。反过来，共刺激配体 ⑶80-⑶86在辅助T细胞表面交联⑶观。信号1 (也就是抗-⑶3抗体交联)加上信号2 (也 就是通过特异性抗体的CM8交联)的结合实验性地模拟了有效的炎性效应免疫应答的天 然条件。值得注意地，核准的免疫抑制药物在高水平共刺激物的情况下在抑制促炎细胞因 子级联的激活方面存在困难。后者发生在自免疫疾病和许多其他严重的急性和慢性炎性症 状中。APC不仅对于获得的免疫系统决定免疫应答种类中很关键，因为它们深深地影响 是否有由激发克隆介导的效应物(也就是τ细胞辅助、Th、细胞毒性、Th、抗体产生、B-细 胞)应答或是耐受应答(通过无反应性或细胞凋亡)。而且，APC本身还可以传递效应物即 时免疫应答。一个很好的证明例子是在癌症病人中单核细胞产生和释放大量的肿瘤坏死因 子α (TNF-Q)0在这些病人中，TNF-α促进血管内皮的增强应答和激活，伴随着白细胞介 素8(IL-8)和其他促炎细胞因子以及促凝血活性物质的分泌。总之，TNF-α促进伴随肿瘤 坏死的血栓形成和缺血性，这是肿瘤坏死因子或TNF-α的原始定义。但是，TNF-α是一种 与许多其他疾病症状有关的多效性细胞因子。长期的证据表明，在单核细胞中，LPS可能触 发大量TNF-α的分泌，这强烈地促进了感染性休克的发展。最近，不适当的大量的TNF-α 的产生和分泌被认为是自身免疫炎性疾病的治疗靶点，例如类风湿性关节炎、脊椎关节病、 克罗恩病、葡萄膜炎和牛皮癣。因此，目前已经广泛的认为使用抗TNF-α是治疗这些疾病的技术策略，其中通过减少生物活性TNF-α的可用水平可能会改善病人的症状。基于这点考虑，那些可能会受惠于用TNF-α拮抗剂治疗的疾病的数量快速增长， 包括动脉粥样硬化、代谢综合征、脑炎、病毒性肝炎、肾小球肾炎、对肿瘤的不适当的炎症应 答和感染性休克及其他。除由某些体细胞产生之外，TNF-α的产生有两个主要来源，单核细胞和Τ_淋巴 细胞。在获得性免疫应答的过程中，促炎症反应指导方案下，APC曝光于危险信号，这触发 IL-12p70(p35和p40的异源二聚体)的分泌，后者是一个极化活化的Th-细胞指向Th-I 型的细胞因子分泌特性的共刺激分子。Thl-细胞表现出独特的细胞因子特性，其中干扰素 Y (IFN-γ)的分泌是一个真正的足迹。这些细胞也分泌大量的TNF-α。Thl产生的IFN-Y促进许多与炎性疾病的认识有关的效应。一方面，它进一步激 活单核细胞并通过给定刺激物增加TNF-α分泌的水平。另一方面，它促进TNF-α受体下 游的更强的信号通路。总之，IFN-Y除其本身的直接效应如抗病毒活性外，还增加MHC-II 中的表达，并通过增加TNF-α仍然很强的效应而导致炎症和病变。促炎症级联由单核细胞中的TNF-α或Ilil-细胞中的IFN-γ和TNF-α的产生开 始，通过其他促炎细胞因子通路如IL-8而被放大。IL-8(不管其原始名称)被描述为一种 由巨噬细胞和其他细胞类型例如上皮细胞产生的趋化因子，它也由内皮细胞合成，因而相 应地也被命名为CXCL8。尽管中性粒细胞是IL-8的主要靶细胞，但也有比较宽范围的细胞 (内皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞、角化细胞)对该趋化因子有反应。IL-8的主要功能是在 其靶细胞(例如中性粒细胞)中诱导趋化作用。还诱导中性粒细胞系中迁移所需的系列细 胞生理反应和它的靶功能吞噬作用，像细胞内Ca2+、胞吐作用(例如组胺释放)、呼吸爆发的 增加。IL-8可以由任何具有与固有免疫反应有关的TLR的细胞分泌。IL-8的主要功能是 聚集中性粒细胞以吞噬触发抗原模式TLR的抗原。通过将IL-8靶细胞传送到内皮和其他 靶组织，因此除了 IL-8在机体防御中的作用，IL-8还与许多TNF-α的致病作用的扩增和 执行有关。白细胞迁移和回归不仅由趋化因子类和其受体调控，还由大量的粘附分子调控。 其中，选择蛋白CD62L是公认的阻止白细胞迁移至淋巴结的治疗靶点，并因此被认为是非 甾体抗炎药(NSAID)的体外效果分级的一个参数。许多免疫抑制因子和抗TNF-α分子影响正常免疫防御机制，因为它们促进对免 疫细胞的细胞毒性效应或抑制在成功的效应物免疫应答之前引起克隆扩增的增殖机制。鉴于细胞外间隙分泌TNF- α的重要性(无论是细胞质膜嵌入或分泌可溶形式)， 已经在设计治疗剂上花了许多努力，所述治疗剂阻断细胞外TNF-α与TNF-受体I和/或 TNF-受体II的相互作用。最相关的方法是使用可溶性诱饵TNF-受体，其俘获TNF-α并由 于长时间分离而阻止促炎配体与细胞受体的相互作用。第二策略是制造常规的或双特异单链分子的人源化抗人TNF-α抗体，其还靶向 特定疾病(也就是在类风湿性关节炎中抗VEGF/抗TNF-α)中的其他相关分子。鉴于上述 分子是TNF-α拮抗剂，限定了它们的作用机制是阻断细胞外分泌的TNF-α。驱使TNF- α产生和分泌的全面的但未穷尽的靶点清单可能是a)驱使TNF- α的 转录表达的分子；b)驱使从核到细胞质的TNF-α-RNA转运以及RNA剪接的分子；c)指导 TNF-α翻译的分子；d)调控TNF-α-mRNA稳定性的分子；e)指导高尔基小泡至促TNF-α
10表面形式所锚定的细胞膜的分子；f)和TNF-α的分泌脱落有关的分子如TNF-α转化酶 (TACE)；以及g)调控促-TNF-α的表面形式及其信号的内化作用的分子。所有这些涉及 TNF- α产生和分泌的细胞靶点。尽管设计阻断TNF-α产生的治疗剂的策略不同，但是非常需要找到选择性阻断 TNF-α产生和其他关键的促炎细胞因子如IFN-Y产生的新药物。发明概述本发明的作者意外地发现式(I)化合物显示出许多非常有趣的免疫调控作用，其 有可能有益于控制急性和慢性炎性疾病的发病机理，所以具有潜在的临床应用价值。特别 地，本发明所用的化合物能够抑制来自患慢性炎性疾病如类风湿性关节炎的病人的外周血 单核细胞(PBMC)的TNF-α的产生，以及抑制被T-细胞刺激后的那些细胞的IFN-γ的分 泌。此外，式(I)化合物能够调控趋化因子(也就是IL-8)和调控细胞因子(也就是IL-10) 的分泌的生物反应特性，并在健康和疾病中以不同的方式作用。式(I)化合物的整个免疫 调节作用与来自外周血的单核细胞上的任何毒性作用无关，而且，促有丝分裂刺激后的活 化和增殖反应不受这些化合物的调节。在仅仅一个小分子中，由于它们在系统性和器官特异性自体免疫失调、移植、急性 和慢性炎性疾病、一些代谢和退行性疾病和动脉粥样硬化的病理生理中全都至关重要，若 干促炎细胞因子如TNF-α和IFN-Y的抑制作用的结合，以及调控IL-8趋化因子和/或 IL-10调控细胞因子的可能性，使式(I)化合物在各种可能的临床和治疗关联的重构水平 中，属于一类新的用于靶向促炎性/调控细胞因子和趋化因子的级联的免疫调节剂。值得注意地，免疫细胞是固着的，并进入器官以侦察遭受炎症的细胞组织，其中它 们聚集于根据疾病活性、靶器官和损伤扩增来分布的病灶中。由于本发明所用的化合物预 期能调控病理生理进程的某些方面，所以可以使用成像研究来描述受体数量、结合效率、受 体占有率和药物探针浓度。鉴于白细胞的复位特征，治疗靶点的检测集合了有关靶细胞和 病灶部位的位置的信息。因此，式(I)化合物还表现出在药物显影、临床试验和个体化用药中用作成像生 物标记的潜在用途，其不仅可以提供药物动力学、分布和定量信息，还可以提供临床前和临 床试验中的个体化反应模式的相关资料信息。后者可能导致给予需要该预测和个体化评价 的病人有效量的式(I)化合物或其药物组合的临床终点的有效的、可靠性的、个体化的替 代生物标记的确定，由此用于本领域技术人员已知的不同的生物成像技术的优化。根据第一方面，本发明涉及式(I)化合物的应用
权利要求
1.式(I)化合物或其药物学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物在制备用于治疗急性 或慢性炎性疾病的药物中的用途，其通过抑制至少一种选自TNF-α和IFN-Y的促炎细胞 因子的产生，或者通过免疫调节IL-8趋化因子和/或IL-IO调控细胞因子，
2.根据权利要求1的用途，其中急性或慢性炎性疾病选自急性和慢性血清阳性或血清 阴性的寡关节炎和多关节炎、脊椎关节炎、肾小球肾炎、胶原病、肾小管间质性肾炎、代谢综 合征、动脉粥样硬化、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、多发性硬化、脱髓鞘 疾病、脑膜炎、脑炎、脑膜脑炎、炎症性神经根病和周围神经病、发炎性肠病、肝硬化、肝炎、 心力衰竭、局部缺血疾病、肾衰竭、炎症性膀胱炎、良性前列腺增生症、前列腺炎、心肌炎、心 包炎、葡萄膜炎、异位性皮炎、湿疹、荨麻疹、牛皮癣、酒渣鼻、过敏性鼻炎、败血症、感染性休 克、多器官衰竭，系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、脉管炎、皮肌炎、淀粉样变性或 肉样瘤病，器官特异性自身免疫性疾病如重症肌无力、甲状腺炎或幼年型糖尿病、器官移 植、感染和肿瘤诱导的炎症、TNF-α依赖性细胞衰退、坏死、细胞凋亡、移植物抗宿主病、恶 病质和自分泌和旁分泌性病理细胞生长。
3.根据权利要求2所述的用途，其中慢性炎性疾病是血清阳性或血清阴性的慢性多关 节炎。
4.根据权利要求3所述的用途，其中慢性多关节炎是类风湿性关节炎。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的用途，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中R2是取代或未取代的环烷基。
8.根据权利要求7所述的用途，其中R2是环戊基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其中R3是甲基。
10.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中式(I)化合物选自以下化合物
11.式(I’)化合物或其药物学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是甲基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其选自以下化合物
15. 一种药物组合物，包含如权利要求11-14任一项所述的式(I’)化合物或其药物学 上可接受的盐、前药或溶剂化物，和至少一种药物学上可接受的载体、佐剂和/或赋形剂。
16.如权利要求11-14任一项所述的式(I’)化合物作为药物的用途。
17.如权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其在成像和药物-成像技术中作为成像 生物标记，用于发现免疫病灶、靶细胞和靶分子。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其药物学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物在制备用于治疗急性或慢性炎性疾病的药物的应用，通过抑制至少一种选自TNF-α和IFN-γ的促炎性细胞因子，或通过免疫调节IL-8趋化因子和/或IL-10调控因子。本发明还涉及新的式(I’)化合物或其药物学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物，以及包含所述化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/425GK102083806SQ200980122682
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年6月16日
发明者安东尼奥·迪拉西拉马门尼兹, 安娜·慕诺兹慕诺兹, 梅尔秋·奥瓦兹迪默索托, 维克特·鲁华欧罗佑 申请人:费斯制药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及衍生自5- -甲基磺酰基-苯基)-噻唑的化合物在制备用于治疗急 性和慢性炎性疾病或症状、如类风湿性关节炎的药物产品中的用途。
背景技术：
免疫学是自我和非自我识别的科学研究。自我耐受的失衡是自身免疫疾病的起 因。此外，其他情况诸如移植、动脉粥样硬化、感染性的和非感染性的急性和慢性炎性病理 以及许多迄今不被认为是自身免疫的其他疾病，表现出免疫细胞介导的发病机理。大多数 作者认为免疫炎性效应物应答的激活基于两个信号-信号1意指克隆抗原的受体(TCR-CD3T细胞受体复合物)的触发，其识别嵌入在 主要组织相容性复合物(MHC)分子中的同源抗原。在B-细胞中，细胞外可溶性或膜结合抗 原与免疫球蛋白CD79(Ig/CD79)克隆受体复合物交联，以将信号1传递到抗体分泌型淋巴 细胞系。-除抗原传递信号1之外，第二信号必须避免因无反应性或克隆缺失导致的耐受。 信号2由共刺激物传递，例如在专职性抗原提呈细胞(APC)(如人单核细胞和它们的分化系 后代)表面表达的⑶86。在天然免疫炎症应答中，触发模式识别受体(PRR)的微生物和自我修正的抗原或 有丝分裂原促进了危险信号。PRR信号通路，例如TLR4 (革兰氏阴性壁细菌脂多糖或LPS的 受体)传递高水平的共刺激表面分子(也就是⑶80或⑶86)的表达。反过来，共刺激配体 ⑶80-⑶86在辅助T细胞表面交联⑶观。信号1 (也就是抗-⑶3抗体交联)加上信号2 (也 就是通过特异性抗体的CM8交联)的结合实验性地模拟了有效的炎性效应免疫应答的天 然条件。值得注意地，核准的免疫抑制药物在高水平共刺激物的情况下在抑制促炎细胞因 子级联的激活方面存在困难。后者发生在自免疫疾病和许多其他严重的急性和慢性炎性症 状中。APC不仅对于获得的免疫系统决定免疫应答种类中很关键，因为它们深深地影响 是否有由激发克隆介导的效应物(也就是τ细胞辅助、Th、细胞毒性、Th、抗体产生、B-细 胞)应答或是耐受应答(通过无反应性或细胞凋亡)。而且，APC本身还可以传递效应物即 时免疫应答。一个很好的证明例子是在癌症病人中单核细胞产生和释放大量的肿瘤坏死因 子α (TNF-Q)0在这些病人中，TNF-α促进血管内皮的增强应答和激活，伴随着白细胞介 素8(IL-8)和其他促炎细胞因子以及促凝血活性物质的分泌。总之，TNF-α促进伴随肿瘤 坏死的血栓形成和缺血性，这是肿瘤坏死因子或TNF-α的原始定义。但是，TNF-α是一种 与许多其他疾病症状有关的多效性细胞因子。长期的证据表明，在单核细胞中，LPS可能触 发大量TNF-α的分泌，这强烈地促进了感染性休克的发展。最近，不适当的大量的TNF-α 的产生和分泌被认为是自身免疫炎性疾病的治疗靶点，例如类风湿性关节炎、脊椎关节病、 克罗恩病、葡萄膜炎和牛皮癣。因此，目前已经广泛的认为使用抗TNF-α是治疗这些疾病的技术策略，其中通过减少生物活性TNF-α的可用水平可能会改善病人的症状。基于这点考虑，那些可能会受惠于用TNF-α拮抗剂治疗的疾病的数量快速增长， 包括动脉粥样硬化、代谢综合征、脑炎、病毒性肝炎、肾小球肾炎、对肿瘤的不适当的炎症应 答和感染性休克及其他。除由某些体细胞产生之外，TNF-α的产生有两个主要来源，单核细胞和Τ_淋巴 细胞。在获得性免疫应答的过程中，促炎症反应指导方案下，APC曝光于危险信号，这触发 IL-12p70(p35和p40的异源二聚体)的分泌，后者是一个极化活化的Th-细胞指向Th-I 型的细胞因子分泌特性的共刺激分子。Thl-细胞表现出独特的细胞因子特性，其中干扰素 Y (IFN-γ)的分泌是一个真正的足迹。这些细胞也分泌大量的TNF-α。Thl产生的IFN-Y促进许多与炎性疾病的认识有关的效应。一方面，它进一步激 活单核细胞并通过给定刺激物增加TNF-α分泌的水平。另一方面，它促进TNF-α受体下 游的更强的信号通路。总之，IFN-Y除其本身的直接效应如抗病毒活性外，还增加MHC-II 中的表达，并通过增加TNF-α仍然很强的效应而导致炎症和病变。促炎症级联由单核细胞中的TNF-α或Ilil-细胞中的IFN-γ和TNF-α的产生开 始，通过其他促炎细胞因子通路如IL-8而被放大。IL-8(不管其原始名称)被描述为一种 由巨噬细胞和其他细胞类型例如上皮细胞产生的趋化因子，它也由内皮细胞合成，因而相 应地也被命名为CXCL8。尽管中性粒细胞是IL-8的主要靶细胞，但也有比较宽范围的细胞 (内皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞、角化细胞)对该趋化因子有反应。IL-8的主要功能是在 其靶细胞(例如中性粒细胞)中诱导趋化作用。还诱导中性粒细胞系中迁移所需的系列细 胞生理反应和它的靶功能吞噬作用，像细胞内Ca2+、胞吐作用(例如组胺释放)、呼吸爆发的 增加。IL-8可以由任何具有与固有免疫反应有关的TLR的细胞分泌。IL-8的主要功能是 聚集中性粒细胞以吞噬触发抗原模式TLR的抗原。通过将IL-8靶细胞传送到内皮和其他 靶组织，因此除了 IL-8在机体防御中的作用，IL-8还与许多TNF-α的致病作用的扩增和 执行有关。白细胞迁移和回归不仅由趋化因子类和其受体调控，还由大量的粘附分子调控。 其中，选择蛋白CD62L是公认的阻止白细胞迁移至淋巴结的治疗靶点，并因此被认为是非 甾体抗炎药(NSAID)的体外效果分级的一个参数。许多免疫抑制因子和抗TNF-α分子影响正常免疫防御机制，因为它们促进对免 疫细胞的细胞毒性效应或抑制在成功的效应物免疫应答之前引起克隆扩增的增殖机制。鉴于细胞外间隙分泌TNF- α的重要性(无论是细胞质膜嵌入或分泌可溶形式)， 已经在设计治疗剂上花了许多努力，所述治疗剂阻断细胞外TNF-α与TNF-受体I和/或 TNF-受体II的相互作用。最相关的方法是使用可溶性诱饵TNF-受体，其俘获TNF-α并由 于长时间分离而阻止促炎配体与细胞受体的相互作用。第二策略是制造常规的或双特异单链分子的人源化抗人TNF-α抗体，其还靶向 特定疾病(也就是在类风湿性关节炎中抗VEGF/抗TNF-α)中的其他相关分子。鉴于上述 分子是TNF-α拮抗剂，限定了它们的作用机制是阻断细胞外分泌的TNF-α。驱使TNF- α产生和分泌的全面的但未穷尽的靶点清单可能是a)驱使TNF- α的 转录表达的分子；b)驱使从核到细胞质的TNF-α-RNA转运以及RNA剪接的分子；c)指导 TNF-α翻译的分子；d)调控TNF-α-mRNA稳定性的分子；e)指导高尔基小泡至促TNF-α
10表面形式所锚定的细胞膜的分子；f)和TNF-α的分泌脱落有关的分子如TNF-α转化酶 (TACE)；以及g)调控促-TNF-α的表面形式及其信号的内化作用的分子。所有这些涉及 TNF- α产生和分泌的细胞靶点。尽管设计阻断TNF-α产生的治疗剂的策略不同，但是非常需要找到选择性阻断 TNF-α产生和其他关键的促炎细胞因子如IFN-Y产生的新药物。发明概述本发明的作者意外地发现式(I)化合物显示出许多非常有趣的免疫调控作用，其 有可能有益于控制急性和慢性炎性疾病的发病机理，所以具有潜在的临床应用价值。特别 地，本发明所用的化合物能够抑制来自患慢性炎性疾病如类风湿性关节炎的病人的外周血 单核细胞(PBMC)的TNF-α的产生，以及抑制被T-细胞刺激后的那些细胞的IFN-γ的分 泌。此外，式(I)化合物能够调控趋化因子(也就是IL-8)和调控细胞因子(也就是IL-10) 的分泌的生物反应特性，并在健康和疾病中以不同的方式作用。式(I)化合物的整个免疫 调节作用与来自外周血的单核细胞上的任何毒性作用无关，而且，促有丝分裂刺激后的活 化和增殖反应不受这些化合物的调节。在仅仅一个小分子中，由于它们在系统性和器官特异性自体免疫失调、移植、急性 和慢性炎性疾病、一些代谢和退行性疾病和动脉粥样硬化的病理生理中全都至关重要，若 干促炎细胞因子如TNF-α和IFN-Y的抑制作用的结合，以及调控IL-8趋化因子和/或 IL-10调控细胞因子的可能性，使式(I)化合物在各种可能的临床和治疗关联的重构水平 中，属于一类新的用于靶向促炎性/调控细胞因子和趋化因子的级联的免疫调节剂。值得注意地，免疫细胞是固着的，并进入器官以侦察遭受炎症的细胞组织，其中它 们聚集于根据疾病活性、靶器官和损伤扩增来分布的病灶中。由于本发明所用的化合物预 期能调控病理生理进程的某些方面，所以可以使用成像研究来描述受体数量、结合效率、受 体占有率和药物探针浓度。鉴于白细胞的复位特征，治疗靶点的检测集合了有关靶细胞和 病灶部位的位置的信息。因此，式(I)化合物还表现出在药物显影、临床试验和个体化用药中用作成像生 物标记的潜在用途，其不仅可以提供药物动力学、分布和定量信息，还可以提供临床前和临 床试验中的个体化反应模式的相关资料信息。后者可能导致给予需要该预测和个体化评价 的病人有效量的式(I)化合物或其药物组合的临床终点的有效的、可靠性的、个体化的替 代生物标记的确定，由此用于本领域技术人员已知的不同的生物成像技术的优化。根据第一方面，本发明涉及式(I)化合物的应用
权利要求
1.式(I)化合物或其药物学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物在制备用于治疗急性 或慢性炎性疾病的药物中的用途，其通过抑制至少一种选自TNF-α和IFN-Y的促炎细胞 因子的产生，或者通过免疫调节IL-8趋化因子和/或IL-IO调控细胞因子，
2.根据权利要求1的用途，其中急性或慢性炎性疾病选自急性和慢性血清阳性或血清 阴性的寡关节炎和多关节炎、脊椎关节炎、肾小球肾炎、胶原病、肾小管间质性肾炎、代谢综 合征、动脉粥样硬化、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、多发性硬化、脱髓鞘 疾病、脑膜炎、脑炎、脑膜脑炎、炎症性神经根病和周围神经病、发炎性肠病、肝硬化、肝炎、 心力衰竭、局部缺血疾病、肾衰竭、炎症性膀胱炎、良性前列腺增生症、前列腺炎、心肌炎、心 包炎、葡萄膜炎、异位性皮炎、湿疹、荨麻疹、牛皮癣、酒渣鼻、过敏性鼻炎、败血症、感染性休 克、多器官衰竭，系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、脉管炎、皮肌炎、淀粉样变性或 肉样瘤病，器官特异性自身免疫性疾病如重症肌无力、甲状腺炎或幼年型糖尿病、器官移 植、感染和肿瘤诱导的炎症、TNF-α依赖性细胞衰退、坏死、细胞凋亡、移植物抗宿主病、恶 病质和自分泌和旁分泌性病理细胞生长。
3.根据权利要求2所述的用途，其中慢性炎性疾病是血清阳性或血清阴性的慢性多关 节炎。
4.根据权利要求3所述的用途，其中慢性多关节炎是类风湿性关节炎。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的用途，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中R2是取代或未取代的环烷基。
8.根据权利要求7所述的用途，其中R2是环戊基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其中R3是甲基。
10.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中式(I)化合物选自以下化合物
11.式(I’)化合物或其药物学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是甲基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其选自以下化合物
15. 一种药物组合物，包含如权利要求11-14任一项所述的式(I’)化合物或其药物学 上可接受的盐、前药或溶剂化物，和至少一种药物学上可接受的载体、佐剂和/或赋形剂。
16.如权利要求11-14任一项所述的式(I’)化合物作为药物的用途。
17.如权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其在成像和药物-成像技术中作为成像 生物标记，用于发现免疫病灶、靶细胞和靶分子。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其药物学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物在制备用于治疗急性或慢性炎性疾病的药物的应用，通过抑制至少一种选自TNF-α和IFN-γ的促炎性细胞因子，或通过免疫调节IL-8趋化因子和/或IL-10调控因子。本发明还涉及新的式(I’)化合物或其药物学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物，以及包含所述化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/425GK102083806SQ200980122682
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年6月16日
发明者安东尼奥·迪拉西拉马门尼兹, 安娜·慕诺兹慕诺兹, 梅尔秋·奥瓦兹迪默索托, 维克特·鲁华欧罗佑 申请人:费斯制药股份有限公司
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