具有CB<sub>1</sub>-拮抗活性的氟-取代3,4-二芳基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(CARBOXAMIDINE)衍生物的制作方法
专利名称：具有CB<sub>1</sub>-拮抗活性的氟-取代3,4-二芳基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(CARBOXAMIDINE)衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物和有机化学，并且提供了氟-取代-3，4-二芳基-4，5-二氧-IH-吡唑-1-甲脒衍生物、中间体、制剂和方法。背景大麻素(CB)受体是内源性大麻素系统的一部分，该系统牵涉神经学病症、精神病学病症、心血管病症、胃肠病症、生殖病症和进食障碍病症以及癌症(De Petrocellis, 2004 ；Di Marzo,2004, 2008 ；Lambert,2005 ；Vandevoorde,2005)。已描述了来自不同结构种类的CB1受体拮抗剂(Lange，2004，2005b ；Barth,2005 ； Muccioli,2006 ；Hepworth, 2006 MgGnaUGΤ, 2007)。此类化合物以及 CB1 受体反激动剂(inverse agonist)据认为在治疗肥胖症和肥胖相关性心血管病症例如II型糖尿病以及几种其他病症(包括药瘾(drug addiction)、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患)中具有治疗价值(Colombo, 1998 ；Cooke, 2006 ；Van Gaal, 2005 ；Antel，2006 ；Le Foil, 2005 ； Maldonado,2006 ；CastelIano,2003 ；Wolff, 2003 ；Teixeira—Clerc,2006 ；Sarnataro, 2006 ；Lambert,2007 ；Costa,2007 ；Crozi，2007)。
权利要求
1.式⑴的化合物
2.式(I)的权利要求1中所述的化合物，或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中&是H，并且其他符号具有权利要求1中给出的意义ο
3.式(I)的权利要求1中所述的化合物，或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中R2选自甲基和乙基，R3是H，并且其他符号具有权利要求1中给出的意义。
4.权利要求1的化合物，或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其选自N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’ -甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4， 5-二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]_N’ -甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5- 二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]_N’ -甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5- 二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’ -甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N，-乙基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N2-[ (4，4- 二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N1- 二甲基-3- (4-氯苯基)-4-苯基-4，5- 二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒，(-)-(4S) -N- [ (4，4- 二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-3- (4-氯苯基)-4-苯基-4， 5-二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒，(-)-(4S) -N- [ (4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-3- (4-氯苯基)-4-苯基-4，5- 二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒，(+)44R)-N-K4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒。
5.权利要求1至4的任一项中所述的化合物或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，所述化合物是光学活性对映体。
6.权利要求1至4的任一项中所述的化合物或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中4，5- 二氢吡唑环的4位上的碳原子是⑶-对映体。
7.式(VII)的化合物
8.式(VIII)的化合物
9.制备权利要求1中所述的化合物的方法，其包括步骤 (i)使式(II)的氟化哌啶类似物
10.权利要求1至6的任一项中所述的化合物，其用作药物。
11.权利要求1至6的任一项中所述的化合物，其用于治疗肥胖症和肥胖相关的心血管病症、药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患。
12.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体、或至少一种药学上可接受的辅助物质、或其两种或更多种的组合；和药理学活性量的至少一种权利要求1至6的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及作为大麻素-CB1受体拮抗剂的氟化3，4-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒衍生物，用于制备此类化合物的方法，用于合成此类化合物的新型中间体，用于制备此类中间体的方法，包含作为活性成分的一种或多种此类二氢吡唑衍生物的药物组合物，以及此类药物组合物用于治疗肥胖症或肥胖相关性心血管病症、药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患的用途。化合物具有通式(I)其中符号具有说明书中给出的意义。
文档编号A61K31/4439GK102164910SQ200980122810
公开日2011年8月24日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年6月16日
发明者B·J·弗雷特梵, J·H·M·兰格 申请人:雅培卫生保健产品有限责任公司
技术领域：
本发明涉及药物和有机化学，并且提供了氟-取代-3，4-二芳基-4，5-二氧-IH-吡唑-1-甲脒衍生物、中间体、制剂和方法。背景大麻素(CB)受体是内源性大麻素系统的一部分，该系统牵涉神经学病症、精神病学病症、心血管病症、胃肠病症、生殖病症和进食障碍病症以及癌症(De Petrocellis, 2004 ；Di Marzo,2004, 2008 ；Lambert,2005 ；Vandevoorde,2005)。已描述了来自不同结构种类的CB1受体拮抗剂(Lange，2004，2005b ；Barth,2005 ； Muccioli,2006 ；Hepworth, 2006 MgGnaUGΤ, 2007)。此类化合物以及 CB1 受体反激动剂(inverse agonist)据认为在治疗肥胖症和肥胖相关性心血管病症例如II型糖尿病以及几种其他病症(包括药瘾(drug addiction)、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患)中具有治疗价值(Colombo, 1998 ；Cooke, 2006 ；Van Gaal, 2005 ；Antel，2006 ；Le Foil, 2005 ； Maldonado,2006 ；CastelIano,2003 ；Wolff, 2003 ；Teixeira—Clerc,2006 ；Sarnataro, 2006 ；Lambert,2007 ；Costa,2007 ；Crozi，2007)。
权利要求
1.式⑴的化合物
2.式(I)的权利要求1中所述的化合物，或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中&是H，并且其他符号具有权利要求1中给出的意义ο
3.式(I)的权利要求1中所述的化合物，或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中R2选自甲基和乙基，R3是H，并且其他符号具有权利要求1中给出的意义。
4.权利要求1的化合物，或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其选自N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’ -甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4， 5-二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]_N’ -甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5- 二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]_N’ -甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5- 二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’ -甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N，-乙基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氧-(IH)-吡唑-1-甲脒，N2-[ (4，4- 二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N1- 二甲基-3- (4-氯苯基)-4-苯基-4，5- 二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒，(-)-(4S) -N- [ (4，4- 二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-3- (4-氯苯基)-4-苯基-4， 5-二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒，(-)-(4S) -N- [ (4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-3- (4-氯苯基)-4-苯基-4，5- 二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒，(+)44R)-N-K4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(IH)-吡唑-1-甲脒。
5.权利要求1至4的任一项中所述的化合物或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，所述化合物是光学活性对映体。
6.权利要求1至4的任一项中所述的化合物或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中4，5- 二氢吡唑环的4位上的碳原子是⑶-对映体。
7.式(VII)的化合物
8.式(VIII)的化合物
9.制备权利要求1中所述的化合物的方法，其包括步骤 (i)使式(II)的氟化哌啶类似物
10.权利要求1至6的任一项中所述的化合物，其用作药物。
11.权利要求1至6的任一项中所述的化合物，其用于治疗肥胖症和肥胖相关的心血管病症、药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患。
12.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体、或至少一种药学上可接受的辅助物质、或其两种或更多种的组合；和药理学活性量的至少一种权利要求1至6的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及作为大麻素-CB1受体拮抗剂的氟化3，4-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒衍生物，用于制备此类化合物的方法，用于合成此类化合物的新型中间体，用于制备此类中间体的方法，包含作为活性成分的一种或多种此类二氢吡唑衍生物的药物组合物，以及此类药物组合物用于治疗肥胖症或肥胖相关性心血管病症、药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患的用途。化合物具有通式(I)其中符号具有说明书中给出的意义。
文档编号A61K31/4439GK102164910SQ200980122810
公开日2011年8月24日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年6月16日
发明者B·J·弗雷特梵, J·H·M·兰格 申请人:雅培卫生保健产品有限责任公司
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